CN101970396B - 用作复分解反应催化剂的新的钌配合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式(I)的新的复分解反应催化剂、制备这些催化剂的方法以及它们在复分解反应如环合或交联复分解反应中的用途。本发明还涉及生产下式(VII)的大环化合物的方法，它们为HCV蛋白酶抑制剂。
Description
本发明涉及新的下式的复分解反应催化剂：
涉及其制备方法及其在复分解反应中的用途，例如在环合(RCM)或交联复分解反应中。
本发明还涉及生产下式大环化合物的方法：
其中R4为氨基保护基团，X为卤素原子。特别的是，下式的HCV蛋白酶抑制剂化合物：
已经被批准用于临床前研究。
采用钌或其它过渡金属配合物作为催化剂的复分解反应是众所周知的，广泛应用于大环化合物的合成中。
例如PCT公布WO 2005/037214或PCT公布WO 2007/015824中公开了下式双烯化合物的RCM：
在Nolan或Hoveyda催化剂的存在下，形成下式的大环化合物：
已经发现，由于收率一般并且催化剂选择性较低，本领域中公开的RCM具有较低的反应性能，这就使得反应效率较低并且成本较高。
因此，本发明的目的是发现能够以技术规模应用并能够克服本领域中已知缺点的优良的复分解反应催化剂和改进的方法。
已经发现，式I的Ru-配合物可以在复分解反应中用作有效的催化剂，例如在环合复分解和交叉复分解反应中。
本发明化合物的特征在于具有下式结构：
其中虚线表示存在键或者不存在键；
L为中性配体；
X1和X2相互独立为阴离子配体；
Y1为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、芳基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基；
a、b、c和d相互独立为：氢、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、C1-6-烷基羰基、芳基、羟基、芳基氧基、硝基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、单-C1-6-烷基-或二-C1-6-烷基氨基、卤素、硫代、C1-6-烷硫基、芳硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO3H、C1-6-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤素-C1-6-烷基磺酰基氨基、SO3-C1-6-烷基或OSi(C1-6-烷基)3和SO2-NR’R”，其中R’和R”相互独立为：氢、芳基或C1-6-烷基，或者R’和R”与N原子一起形成环；
R1和R2相互独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基，或者
R1和R2与N原子一起形成可以含有氮、氧或硫作为其它杂原子的5-8元环；
R3’和R3”相互独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基。
该目的可以通过下述方法达到。
本发明还涉及生产下式(III)的大环化合物的方法：
其中R4为氨基保护基，且X为卤素原子，
该方法包括下列步骤：
a)使下式的二烯化合物：
其中R4为氨基保护基，R5为C1-4-烷基且X为卤素，
在选自下列的钌(II)卡宾配合物催化剂存在下进行环合复分解反应：
其中虚线表示存在键或者不存在键；
L、L1和L2为中性配体；
X1和X2相互独立为阴离子配体；
Y1和Y2相互独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔氧基、芳氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基；
a、b、c和d相互独立为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔氧基、C1-6-烷基羰基、芳基、羟基、芳氧基、硝基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、单-C1-6-烷基-或二-C1-6-烷基氨基、卤素、硫代、C1-6-烷硫基、芳硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO3H、C1-6-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤代-C1-6-烷基磺酰基氨基、SO3-C1-6-烷基或OSi(C1-6-烷基)3和SO2-NR’R”，其中R’和R”独立为氢、芳基或C1-6-烷基，或者
R’和R”与N原子一起形成环；
芳烃代表任选被下列基团单、二、三或多-取代的苯基或萘基：卤素、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、NO2、氨基、单-C1-6-烷基-或二-C1-6-烷基氨基、羧基、氨基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基、芳氧基SO2-芳基、SO3H、SO3-C1-6-烷基、SO2-NR’R”，其中R’和R”相互独立为氢或C1-6-烷基；
R1a为氢、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C3-8-环烷基氧基、卤代-C1-6-烷基氧基、芳基、芳氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或-NR’R”，其中R’和R”相互独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基，或者其中R’和R”与N原子一起形成可以含有氮、氧或硫作为另外的杂原子的5-8元环；
R3和R3”相互独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基，或者
R1a和R3’一起形成5-12元环；
形成下式的大环酯：
其中R4为氨基保护基，R5为C1-4-烷基且X为卤素；
b)在碱存在下，水解式(V)的大环酯形成下式的大环酸：
其中R4为氨基保护基，且X为卤素；
c)通过使式(VI)的大环酸与环丙基磺酰胺偶合，形成下式的大环磺酰胺：
其中R4为氨基保护基，且X为卤素，并且
d)用钠碱处理式(VII)的大环磺酰胺，形成式(III)的大环化合物。
下列定义用于说明并限定描述本发明时采用的各种术语的含义和范围。
术语“氨基保护基团”是指常规用于阻碍氨基反应活性的任何取代基。适当的氨基保护基团描述于Green T.，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，309-385。适当的氨基保护基团为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc。如R4中所定义，优选的氨基保护基团为Boc。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。就X而言，优选的卤素为氟，对于X1和X2而言，优选的卤素为氯。
在优选的实施方案中，式的下面部分
代表：
术语“C1-6-烷基”(无论是单独存在还是与其它基团组合存在)是指1-6个碳原子(优选1-4个碳原子)的支链或直链单价饱和脂肪族烃基。该术语进一步的示例为：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基和戊基或己基及其异构体。
本文中所使用的用于R5的术语“C1-4-烷基”是指1-4个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪族烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基，优选乙基。
术语“C2-6-链烯基”(无论是单独存在还是与其它基团组合存在)是指2-6个碳原子(优选2-4个碳原子)的支链或直链单价不饱和脂肪族烃基。该术语还可以由下列基团所代表：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基及其异构体。优选的链烯基为乙烯基。
术语“C2-6-炔基”(无论是单独存在还是与其它基团组合存在)是指2-6个碳原子(优选2-4个碳原子)的支链或直链单价不饱和脂肪族烃基。该术语还可以由下列基团所代表：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基及其异构体。
术语“卤代-C1-6-烷基”是指卤素取代的C1-6-烷基，其中卤素如上所定义。优选的“卤代-C1-6-烷基”基团为氟代C1-6-烷基，例如CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、CH(CH3)(CF3)、C4F9。
术语“C1-6-烷氧基”是指与氧原子连接的1-6个碳原子(优选1-4个碳原子)的支链或直链单价饱和脂肪族烃基。“烷氧基”的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选本文中所特别举例说明的烷氧基。
烷氧基的烷基链可以任选被如上文所定义的烷氧基或芳基所取代，特别是单、二或三取代，优选所述烷氧基为甲氧基或乙氧基，所述芳基优选为苯基。优选的取代的烷氧基为苄氧基。
术语“C1-6-烷基羰基”是指被羰基取代的C1-6-烷基，优选C1-4-烷基羰基。它包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基或戊酰基。优选的烷基羰基为乙酰基。
术语“C1-6-烷硫基”是指基团C1-6-烷基-S-，优选C1-4-烷基，例如甲硫基或乙硫基。优选本文中特别举例说明的烷硫基基团。
术语“芳硫基”是指基团芳基-S-，优选苯硫基。
术语“C1-6-烷基磺酰基”是指被磺酰基取代的C1-6-烷基，优选甲基磺酰基。
术语“C1-6-烷基亚磺酰基”是指被亚磺酰基取代的C1-6-烷基，优选甲基亚磺酰基。
术语“SO2-芳基”是指被芳基取代的磺酰基。优选的SO2-芳基为SO2-苯基。
术语“SO2-NR’R””是指被氨基基团NR’R”取代的磺酰基，其中R’和R”相互独立为氢或C1-6-烷基，或者R’和R”与N原子一起形成环，例如-(CH2)4-或-(CH)4-。优选的SO2-NR’R”基团为SO2-N(CH3)2。
术语“单-或二-C1-6-烷基-氨基”是指被C1-6-烷基(优选C1-4-烷基)单或二取代的氨基。单-C1-6-烷基-氨基包括例如甲基氨基或乙基氨基。术语“二-C1-6-烷基-氨基”包括例如二甲基氨基、二乙基氨基或乙基甲基氨基。优选本文中特别举例说明的单-或二-C1-4-烷基氨基。可以理解，术语“二-C1-6-烷基-氨基”包括其中两个烷基与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环的环系，该杂环也可以携有一个选自氮、氧或硫的其他杂原子。
术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的“C3-8-环烷基”，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“芳基”是指苯基或萘基，它们可以任选被下列基团单、二、三或多次取代：卤素、羟基、CN、卤代-C1-6-烷基、NO2、NH2、N(H，烷基)、N(烷基)2、羧基、氨基羰基、烷基、烷氧基、烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基、SO2-芳基、SO3H、SO3-烷基、SO2-NR’R”、芳基和/或芳氧基。优选的芳基通常为苯基，然而优选的芳基取决于下文中的某些取代基。
术语“芳氧基”是指与氧原子连接的芳基。术语“芳基”如上文所定义。优选的芳氧基为苯氧基。
术语“芳烷基”是指与烷基连接的芳基。术语“芳基”如上文所定义。优选的芳烷基为苄基。
术语“杂芳基”是指在环中含有1-3个杂原子并且其余为碳原子的杂环芳基。适当的杂原子包括但不限于氧、硫和氮。代表性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯并、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基和吲哚基。与芳基相同，杂芳基可以任选被下列基团单、二、三或多次取代：卤素、羟基、CN、NO2、NH2、N(H，烷基)、N(烷基)2、羧基、氨基羰基、烷基、烷氧基、烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基、SO2-芳基、SO3H、SO3-烷基、SO2-NR’R”、芳基和/或芳氧基。
式(I)化合物：
可以优选以下列定义为特征。
当虚线表示存在键时，即酰胺(amidic)羰基与钌(II)配位，产生六配位的环境。
优选具有六配位环境的式(I)化合物。
当虚线表示没有键存在时，即在酰胺羰基与钌(II)原子之间没有配位存在，由此存在五配位的环境。
配体L为中性配体，优选选自：
其中R7和R8相互独立为C1-6-烷基、芳基、C2-6-链烯基或1-金刚烷基，并且
R9a-d相互独立为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基或芳基，或者R9b和R9c或R9a和R9d一起形成-(CH2)4-桥；
或者式IIc中的R9a和R9d两者均为卤素，优选氯；
Ra1、Ra2和Ra3相互独立为C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基，或者Ra1和Ra2或Ra2和Ra3或Ra1和Ra3一起形成1，5-桥环辛基。
在优选的实施方案中，R7和R8为C1-6-烷基、1-金刚烷基、苯基(它被C1-6-烷基二或三取代)或萘基(它被C1-6-烷基二或三取代)。
R7和R8更优选为叔-丁基、1-金刚烷基、异丙基、2，6-二异丙基苯基、2，7-二异丙基萘基或2，4，6-三甲基苯基，最优选2，4，6-三甲基苯基或2，7-二异丙基萘基。
在优选的实施方案中，R9a和R9c为甲基或苯基，R9b和R9d为氢，或者R9a和R9c或R9b和R9d一起形成-(CH2)n-桥，其中n为5或6。可以理解，如果存在手性碳原子，则包含外消旋体纯和对映体纯形式。
在另外优选的实施方案中，R9a-d为氢。
在优选的实施方案中，Ra1、Ra2和Ra3相互独立为C1-6-烷基、C3-8-环烷基或苯基。
在更优选的实施方案中，Ra1、Ra2和Ra3相互独立为环己基、环戊基、异丙基和苯基。
式(IId)的适当的具有代表性的配体L为Cy3P、iPr3P、Cyp3P或Ph3P，其中Cy表示环己基，Cyp表示环戊基，iPr表示异丙基。
在另外优选的实施方案中，L为
其中R7和R8与上述定义相同。
对于阴离子配体X1和X2而言，可以选自卤化物或伪卤化物，例如氰化物、硫氰酸盐(rhodanide)、氰酸盐、异氰酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐。优选X1和X2的阴离子配体为卤化物，其中氯为最优选的阴离子配体。
Y1优选为氢。
A、b和d优选为氢。
c优选为氢、卤素、硝基、C1-6-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、卤代-C1-6-烷基磺酰基氨基、SO2-NR’R”，其中R’和R”相互独立为氢、C1-6-烷基、芳基，或者R’和R”与N原子一起形成环。
更优选c为氢、Cl、硝基、SO2-NR’R”。
在优选的实施方案中，R1和R2相互独立为氢、C1-6-烷基，或者
R1和R2与N原子一起形成含有氧作为另外的杂原子的6元环。
更优选R1和R2独立为氢或C1-6-烷基。
优选R3’和R3”相互独立为氢或C1-6-烷基，更优选氢或甲基。
下列化合物代表本发明优选的化合物：
更优选式(D)、(F)、(J)、(L)、(M)和(N)的六配位的Ru(II)配合物。
新的式(I)化合物可以通过如下方法获得，使下式(1)的前配体(pre-ligand)
与下式的钌配合物反应：
或者使式(1)的前配体与式(2.2)的钌配合物反应：
该反应通过式(2.3)的钌配合物中间体：
然后通过用(IIa)-(IIc)型的配体处理，转化为式(I)化合物。
在上述方法中，取代基L、X1、X2、Y1、a、b、c、d、R1、R2、R3’和R3”如上文所定义；
Y2和Y3相互独立为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基，或者Y2和Y3一起形成下面结构的环：
其中G为氢或芳基；
或者
Y2和Y3一起形成下面结构的累积三烯基(cumulenyl)基团：
Rx和Ry相互独立代表氢、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷基或任选被一个或多个卤素原子或被C1-6-烷基取代的芳基；
Ra1、Ra2和Ra3相互独立为C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基，或者Ra1和Ra2或Ra2和Ra3或Ra1和Ra3一起形成1，5-桥环辛基。
原则上而言，式(1)的前配体与式(2.1)或(2.2)的钌配合物的反应可以根据PCT公布2005/0016944中所述进行。
下式(1)的前配体
是新化合物，因此是本发明另外优选的实施方案。上述关于式(I)化合物的优选的含义也适用于式(1)的前配体。
优选的式(1)的前配体选自：
配体和配合物可以以纯对映体或对映体混合物存在。用于1和2的反应的适当的溶剂为惰性溶剂，例如卤代烃类，如二氯甲烷。
反应温度可以在0℃和80℃之间。
对于采用式(1a)-(1e)的前配体进行的转化而言，向反应混合物中加入CuCl应当是有益的。在此情况下，反应物可以等量使用，但是增加反应物之一的量以提高产率也应当是有益的。
式(I)化合物可以自其它反应产物中分离，例如通过过滤分离，可以通过色谱或结晶获得纯品。也可以采用在位产生的粗品产物或催化剂直接进行(环合)复分解反应。
式(I)化合物可以有益地用于复分解反应中，特别是环合复分解反应或者交联复分解反应。
为了确定六配体，可以通过于室温下将戊烷蒸气扩散到饱和的四氢呋喃溶液中使适合于X-射线结晶结构分析的配合物D的结晶生长。
图1
图1显示标记的式(D)配合物的视图
用于晶体结构分析的参数的收集和精修总结于表X1，代表性的键长和键角如实施例部分中表X2所示。
为了确定六配体，可以通过于室温下将戊烷蒸气扩散到饱和的二氯甲烷溶液中使适合于X-射线结晶结构分析的配合物F的结晶生长。
图2
图2显示标记的式(F)配合物的视图
用于晶体结构分析的参数的收集和精修总结于表X3，代表性的键长和键角如实施例部分中表X4所示。
为了确定六配体，可以于室温下通过将戊烷蒸气扩散到饱和的四氢呋喃溶液中使适合于X-射线结晶结构分析的配合物E的结晶生长。
图3
图3显示标记的式(E)配合物的视图
用于晶体结构分析的参数的收集和精修总结于表X5，代表性的键长和键角如实施例部分中表X6所示。
步骤a)
步骤a)需要通过RCM反应将式(IV)的二烯化合物转化为式(V)的大环酯。
RCM反应如下所示，它采用选自下式化合物的钌(II)卡宾配合物催化剂进行：
其中虚线表示存在键或者不存在键；
L、L1和L2为中性配体；
X1和X2相互独立为阴离子配体；
Y1和Y2相互独立为为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔氧基、芳氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基；
a、b、c和d相互独立为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔氧基、C1-6-烷基羰基、芳基、羟基、芳氧基、硝基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、单-C1-6-烷基-或二-C1-6-烷基氨基、卤素、硫代、C1-6-烷硫基、芳硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO3H、C1-6-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤代-C1-6-烷基磺酰基氨基、SO3-C1-6-烷基或OSi(C1-6-烷基)3和SO2-NR’R”，其中R’和R”相互独立为氢、芳基或C1-6-烷基，或者R’和R”与N原子一起形成环；
芳烃代表任选被下列基团单、二、三或多-取代的苯基或萘基：卤素、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、NO2、氨基、单-C1-6-烷基-或二-C1-6-烷基氨基、羧基、氨基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基、芳氧基SO2-芳基、SO3H、SO3-C1-6-烷基、SO2-NR’R”，其中R’和R”相互独立为氢或C1-6-烷基；
R1a为氢、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C3-8-环烷基氧基、卤代-C1-6-烷基氧基、芳基、芳氧基、C1-6-烷硫基、芳硫基或-NR’R”，其中R’和R”相互独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基，或者其中R’和R”与N原子一起形成可以含有氮、氧或硫作为另外的杂原子的5-8元环；
R3和R3”相互独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基，或者R1a和R3’一起形成5-12元环。
在优选的实施方案中，X1和X2相互独立为卤素，优选氯。
优选Y1和Y2相互独立为氢、C1-6-烷基、芳基或芳硫基。
优选a、b和d为氢，c为氢、卤素、硝基、C1-6-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、卤代-C1-6-烷基磺酰基氨基、SO2-NR’R”，其中R’和R”相互独立为氢、C1-6-烷基、芳基，或者其中R’和R”与N原子一起形成环。
在优选的实施方案中，芳烃为苯、对异丙基甲苯、均三甲苯或对-二甲苯，但优选对异丙基甲苯。
在优选的本发明实施方案中，选择式(Ia)、(Ib)或(Ic)催化剂。
在另外优选的本发明实施方案中，选择式(Ia)催化剂。
在优选的实施方案中，L、L1和L2相同或不同，并且L、L1和L2中至少一个为N-杂环卡宾配体。
优选L选自：
其中R7和R8相互独立为C1-6-烷基、芳基、C2-6-链烯基或1-金刚烷基；
R9a-d相互独立为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基或芳基，或者R9b和R9c或R9a和R9d一起形成-(CH2)4-桥；
或者式(IIc)中的R9a和R9d均为卤素，优选氯。
Ra1、Ra2和Ra3相互独立为C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基，或者Ra1和Ra2或Ra2和Ra3或Ra1和Ra3一起形成1，5-桥环辛基。
在优选的实施方案中，R7和R8为C1-6-烷基、1-金刚烷基、被C1-6-烷基二或三取代的苯基或被C1-6-烷基二或三取代的萘基。
更优选R7和R8为叔-丁基、1-金刚烷基、异丙基、2，6-二异丙基苯基、2，7-二异丙基萘基或2，4，6-三甲基苯基，最优选2，4，6-三甲基苯基。
在另外优选的实施方案中，R9a-d为氢。
更优选L为
其中R7和R8与上述定义相同。
优选L1和L2相互独立选自N-杂芳基，特别是被如上关于杂芳基中所述的取代基任选取代的吡啶基。
更加优选的化合物为下列具有代表性的式(Ia)化合物：
最优选式(D)、(F)、(J)、(M)、(L)和(N)的六配位的Ru(II)配合物。
RCM反应通常在有机溶剂中进行，所述溶剂优选：芳族有机溶剂，例如苯、甲苯或均三甲苯；或卤代芳族溶剂，例如多氟苯或甲苯。卤代烃类例如二氯甲烷或二氯乙烷也是适当的溶剂。溶剂可以单独使用或者以不同溶剂的混合物使用。此外，也可以采用选自脂肪族烃的共溶剂，例如戊烷、己烷或庚烷。
反应温度通常在20℃-140℃的范围内选择，优选40℃-100℃，更优选50℃-90℃。
底物与催化剂的摩尔比S/C通常在20-10000的范围内选择，但优选200-4000的范围。
在向反应混合物中通入惰性气体的情况下或在轻度真空的情况下进行反应是有利的。
式I的大环酯可以通过本领域技术人员已知的方法分离，例如通过柱色谱方法或者通过结晶方法分离。复分解反应混合物在经过简单的萃取处理后也可以直接用于下一步骤。
为了自大环酯溶液中除去大部分催化剂，采用络合剂如乙二胺处理反应混合物并将所获得的可溶性钌类萃取到酸性水中是有利的。乙二胺的量不是关键因素；它可以以相对于催化剂的1∶1-100∶1的摩尔比使用，优选20∶1-70∶1摩尔比。
步骤b)
步骤b)需要将式(V)的大环酯水解为式(VI)的大环酸。
在优选的实施方案中，采用下式的大环酯：
该水解通常可以在溶剂(如甲醇或乙醇)中于0℃-40℃的温度下通过采用碱金属氢氧化物水溶液(例如氢氧化钠水溶液)处理完成。
通常将反应混合物采用盐酸中和后，式(VI)的大环酸可以通过采用适当的溶剂例如二氯甲烷萃取而分离。在适当的溶剂(优选四氢呋喃)中结晶获得纯度超过98％的结晶产物。
步骤c)
步骤c)需要将式(VI)的大环酸与环丙基磺酰胺偶合，形成式(VII)的大环磺酰胺。
在优选的实施方案中，采用下式的大环酸：
在第一步骤中，将式(VI)大环酸与乙酸酐在无机碱(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠)存在下并在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中反应，形成下式的吖内酯中间体：
其中R4为氨基保护基，X为卤素。
该反应可以于10℃-50℃的温度下方便地进行。
通常，吖内酯中间体无需分离，可以在位与环丙基磺酰胺在无机碱(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾)存在下进一步反应，形成式(VII)的大环磺酰胺。
在第二步骤中，该反应可以于50℃-70℃的温度下方便地进行。
反应完成后，反应混合物可以采用水处理。分离并除去水相后，有机相可以采用适当的有机溶剂(如乙酸乙酯或甲苯)进一步稀释并采用例如硫酸水溶液和水洗涤。
然后，通过将溶剂转换为乙醇，随后向水中加入乙醇制溶液从而导致目标产物的沉淀，可以分离式(VII)的大环磺酰胺。
然而，在优选的实施方案中，式(VII)的大环磺酰胺无需分离，但是如上文所述经处理的有机相可以通过连续的共沸蒸馏而除去残留的水。
然后可以将混合物直接用于随后的步骤d)。
步骤d)
步骤d)需要采用钠碱盐处理式(VII)的大环磺酰胺以形成终产物，即式(III)的大环化合物。
在优选的实施方案中，采用下述的大环磺酰胺：
通常，将获自步骤c)的无水混合物在甲醇存在下于0-50℃的温度下采用钠碱(优选其水溶液)处理，所述钠碱如氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，优选甲醇钠。
反应完成后，反应混合物可以采用适当的有机溶剂混合物(例如乙酸乙酯和水的混合物)处理，然后，在钠结晶后，式(III)的化合物、优选式(VIII)化合物以优良的纯度和产率收集。
下列实施例用于说明本发明而非用于限制本发明。
实施例
缩写：
r.t.＝室温
ImH2Mes＝1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基
ImMes＝1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑亚基
ImH2Pr＝1，3-双-(2，6-二异丙基苯基)-2-咪唑烷亚基
SIPrNap＝1，3-双(2，7-二异丙基萘-1-基)-2-咪唑烷亚基
RCM＝环合复分解反应
RP柱＝反相柱
S/C＝底物与催化剂的摩尔比
Mes＝2，4，6-三甲基苯基
Cy＝环己基
Cyp＝环戊基
二烯IVb＝下式的4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酰基)-5-((1R，2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯
RCM-酯Vb＝(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-环丙并(cyclopropa)[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯(cyclo-pentadecine)-14a(5H)-甲酸，6-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基]-1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十六氢-5，16-二氧代-，乙基酯
原子编号如下图所示：
Epi-Vb＝式(Vb)的RCM酯的13aR差向异构体
Epi-IVb：(IVb)的环丙基单元的乙烯基取代的碳原子上的差向异构体
a％＝HPLC面积％
a)购自Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Postfach，CH-9471Buchs，瑞士
实施例1
在手套箱(O2＜2ppm)中，将50.0mg(0.073mmol，含量校正)二烯IVb和2.62mg(0.0036mmol)催化剂D在6.5ml甲苯(在氩气环境中蒸馏)中的溶液于65℃在15ml的螺旋帽烧瓶中搅拌，4小时后，加入1滴乙二胺，在手套箱外将混合物搅拌10min，再加入1ml 1M的盐酸水溶液，将两相混合物搅拌10min，取出0.5ml/份的有机相，蒸发至干，将油状残留物溶于1ml乙腈，经HPLC分析，转化＞99面积％，所需产物(RCM-酯Vb)的纯度为67面积％。
反相(RP)柱HPLC的条件如下：Waters XBridge C18柱，4.6×150mm，溶剂A：水/乙腈95/5，溶剂B：乙腈，梯度为A/B 50/50至10/90，11min，然后于10/904min，40℃，210nm，1ml/min，保留时间：甲苯5.2min，二烯IVb 8.85min，RCM-酯Ib 6.97min(经HPLC/MS鉴定，[MH]+657.4u)，二聚副产物的峰为10.2、10.4、12.1和13.1min(MS：[MH]+1313u)。在表和实验中仅给出二聚物峰的总和。
手性柱HPLC的条件如下：Chiralcel OD-RH，4.6-150mm，溶剂A：水+5％乙腈(62％)，乙腈(38％)，没有梯度，40℃，1ml/min，210nm，保留时间：二烯IVb 3.4min，2R差向异构二烯epi-IVb74.2min，RCM酯Vb 47.6min，13a差向异构RCM-酯V(EpiVb)33.9min。
实施例2a-2i
表1中的实施例采用实施例1中给出的方法和条件进行(除在注释中特别指明外)，但是反应在各种催化剂存在下进行。
表1
％y.＝采用具有内标的HPLC测定的％产率：a％；HPLC面积％；n.d.：未测定。反应编号2g在80℃并加入0.007mmol苯基乙炔的条件下进行。
实施例3(S/C 135-200)
于通入氩气(33ml/min)、60℃下，向2.67g(2.00mmol)的二烯IVb(为51.4％的甲苯溶液)的155ml甲苯溶液中加入6.58mg(0.005mmol)催化剂E。于该温度下搅拌2h(如果需要，取分析样品)，加入3.26mg催化剂E。共5h后，加入50μl(0.74mmol)乙二胺，于室温搅拌混合物10min，然后用1M的盐酸水溶液和水萃取混合物，蒸发有机相，得到1.32g RCM-酯Vb，纯度为78.5％。
实施例4a-4f(S/C 135-200)
表2中实验在与实施例3相同的方法和条件下进行，但是在各种催化剂存在下。
表2
％y.＝采用具有内标的HPLC测定的％产率；a％：HPLC面积％；
反应编号4a-4f采用粗品二烯IVb于60℃进行；反应4g-4j于50℃采用二烯IVb进行，经凝胶色谱和从甲苯/乙醚中重结晶纯化。
＊)2h后不加入催化剂。
实施例5(S/C1000，真空，P＝0.26bar)
于真空(压力＝约0.26bar)、70℃下，通过加液漏斗向6.60g(5.00mmol)的二烯IVb(为51.4％的甲苯溶液)在390ml甲苯中的溶液中加入3.59mg(0.005mmol)催化剂D在20ml甲苯中的溶液。用约1h加入所述催化剂，在上述条件下，在反应过程中蒸发少量的甲苯(19ml)，总共2h的反应时间后，于环境压力下，加入17μl(0.252mmol)乙二胺，真空浓缩反应混合物，用0.5M盐酸水溶液洗涤，用脱色活性炭处理并蒸发至干。分离RCM-酯Vb，为灰白色固体(3.58g)，84.2a％纯度(75.7％含量，82.5％产率)。
实施例6a-f
表3中的实验以与实施例5类似的方法进行，催化剂编号、温度、反应时间、RCM酯Vb的产率以及纯度在表中给出。
表3
％y.＝采用具有内标的HPLC测定的％产率；a％：HPLC面积％
$总反应时间为4h.
实施例7a-e
表4中的实验以与实施例5类似的方法进行，但是进行如下改变：10mmol二烯IVb在780ml甲苯中，用约1.5h加入催化剂(类型和用量参见表4)在40ml甲苯中的溶液，温度为70℃。
表4
％y.＝采用具有内标的HPLC测定的％产率；a％：HPLC面积％
$总反应时间为2.5h，用约1.5h加入催化剂
#总反应时间为4h.
￡总反应时间为5h.
实施例8
2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺
向12.24g(87.6mmol)碳酸钾和5.78g(17.7mmol)碳酸铯的200ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入6.00g(43.8mmol)(E，Z)-2-丙烯基苯酚(4∶1E/Z-异构体混合物)。于室温搅拌30min后，加入6.73g(43.8mmol)2-溴-丙酰胺，于40℃搅拌反应混合物2天，过滤反应混合物，于50℃/10bar浓缩，向残留物中加入150ml乙醚和150ml水，分离各层，用200ml乙醚萃取水层，合并有机层，依次用100ml水和100ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，于40℃/10mbar蒸发至干，得到9.44g(96％)目标化合物，为3.5∶1E/Z-异构体混合物，91％纯度(GC-面积％)，为白色结晶。(GC方法：柱HP-5，5％苯基甲基硅氧烷，30m×0.32mm，df：0.25m；注射温度：250℃；检测温度：250℃；柱温箱温度：50℃-300℃(10℃/min)，然后300℃5min；保留时间：2-溴-丙酰胺4.8min，(Z)-2-丙烯基苯酚6.7min，(E)-2-丙烯基苯酚8.5min，2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺14.3min，2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺15.0min。)
MS：206.0(M+H+)。
实施例9
2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸
向0.50g(2.2mmol)2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸甲酯(4∶1E/Z-异构体混合物，根据D.Arlt，K.Grela等在J.Am.Chem.Soc.2006，128，13652-13653中描述的方法制备)在二氧六环中的溶液中加入11ml(20.0mmol)2M氢氧化钠水溶液，于室温搅拌反应混合物16h，向反应混合物中加入50ml水和100ml叔-丁基甲基醚，用40ml水洗涤有机层，用25％盐酸水溶液将合并的水层的pH调至1，加入150ml二氯甲烷，用100ml盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，于40℃/10mbar蒸发至干，得到0.50g(99％产率)目标化合物，为3∶1E/Z-异构体混合物，＞99.9％纯度(GC-面积％)，为白色结晶(根据实施例7中所述方法进行GC。保留时间：2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸甲酯12.2min，2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸甲酯12.9min，2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸13.3min，2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸14.0min)。
Mp.：96℃。MS：206.0(M+).
实施例10
N，N-二乙基-2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺
向1.26ml(12.1mmol)二乙胺的100ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2.12ml(12.1mmol)N，N-二异丙基乙基胺、0.50g(2.4mmol)2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸(3∶1E/Z-异构体混合物)和1.01g(3.0mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N`，N`-四甲基脲
四氟硼酸盐(TBTU)，于室温搅拌反应混合物16h，向反应混合物中加入100ml水和200ml乙酸乙酯，分离有机层，用50ml水洗涤，经硫酸钠干燥，于40℃/10mbar蒸发至干。粗品目标产物经硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯3∶1)，得到0.57g(87％产率)目标化合物，为4∶1E/Z-异构体混合物，纯度96.2％(GC-面积％)，为无色油状物(根据实施例7中所述方法进行GC。保留时间：2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸13.9min，2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸14.0min，N，N-二乙基-2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺16.2min，N，N-二乙基-2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺16.6min)。
MS：262.0(M+H+)。
实施例11
1-吗啉-4-基-2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙-1-酮
向0.21ml(2.4mmol)吗啉的13ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.42ml(2.4mmol)N，N-二异丙基乙基胺、0.10g(0.5mmol)的2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸(3∶1E/Z-异构体混合物)和0.20g(0.6mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N`，N`-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，将反应混合物于室温下搅拌45min。向反应混合物中加入20ml水和40ml乙酸乙酯。分离有机层，采用10ml水洗涤，经硫酸钠干燥并于40℃/10mbar蒸发至干。粗品目标产物经硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯3∶1)，得到71mg(53％产率)目标化合物，为4∶1的E/Z-异构体混合物，纯度＞99.9％(GC-面积％)，为白色粉末(根据实施例7中所述方法进行GC。保留时间：2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸13.9min，2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸14.0min，1-吗啉-4-基-2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙-1-酮18.4min，1-吗啉-4-基-2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙-1-酮18.7min)。
MS：276.1(M+H+)。
实施例12
N-苯基-2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺
向0.11ml(1.2mmol)苯胺的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.21ml(1.2mmol)N，N-二异丙基乙基胺、0.05g(0.3mmol)2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸(3∶1的E/Z-异构体混合物)和0.10g(0.3mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N`，N`-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，于室温搅拌反应混合物2h，向反应混合物中加入10ml水和20ml乙酸乙酯，分离有机层，用10ml水洗涤，经硫酸钠干燥并于40℃/10mbar蒸发至干，粗品目标产物经硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯3∶1)，得到58mg(85％产率)目标化合物，为4∶1的E/Z-异构体混合物，纯度＞99.9％(GC-面积％)，为白色粉末(根据实施例7中所述方法进行GC。保留时间：2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸13.9min，2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸14.0min，N-苯基-2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺19.9min，N-苯基-2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺20.3min)。
MS：282.3(M+H+)。
实施例13a
2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮
向1.92ml(23.0mmol)吡咯烷的200ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4.02ml(23.0mmol)N，N-二异丙基乙基胺、1.00g(4.6mmol)2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸(3∶1的E/Z-异构体混合物)和1.92g(5.8mmol)O-苯并三唑-1-基-N，N，N`，N`-四甲基脲
四氟硼酸盐(TBTU)，于室温搅拌反应混合物2h，向反应混合物中加入200ml水和400ml乙酸乙酯，分离有机层，用100ml水洗涤，经硫酸钠干燥并于40℃/10mbar蒸发至干，粗品目标产物经硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯3∶1)，得到0.69g(57％产率)目标化合物，为4∶1E/Z-异构体混合物，98.1％纯度(GC-面积％)，为白色粉末(根据实施例7中所述方法进行GC。保留时间：2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸13.9min，2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酸14.0min，2-[((Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮18.0min，2-[((E)-2-丙烯基)-苯氧基]-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮18.4min)。
MS：260.0(M+H+)。
实施例13b
1-吡咯烷-1-基-2-(2-乙烯基苯氧基)-丙-1-酮
向7.00g(30.47mmol，经GC分析纯度为89.4％)2-溴-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮和3.7g(30.49mmol)2-羟基苯乙烯的120ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入8.20g(59.33mmol)碳酸钾和3.90g(11.91mmol)碳酸铯，于45℃搅拌该黄色悬浮液3.5h，过滤反应混合物，滤液于60℃/10bar浓缩，在乙酸乙酯和去离子水混合物中剧烈搅拌产生的浓悬浮液，用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干。淡棕色半固体残留物从叔-丁基甲基醚/庚烷中结晶并干燥(50℃/10mbar)，得到5.4g目标化合物，为白色粉末，熔点为84-85℃。
MS：246.1496(M+H)+，268.1317(M+Na)+。
实施例13c
2-甲基-1-吡咯烷-1-基-2-(2-乙烯基苯氧基)-丙-1-酮
于-40℃，向二异丙基氨化锂(于-40℃，通过用14.0ml(22.42mmol)1.6M的n-丁基锂的己烷溶液处理3.492ml(24.46mmol)二异丙基胺制备)的100ml四氢呋喃溶液中加入5.00g(20.38mmol)1-吡咯烷-1-基-2-(2-乙烯基苯氧基)-丙-1-酮的20ml四氢呋喃溶液。于室温搅拌混合物30min，然后滴加1.55ml(25.0mmol)碘甲烷，1h后加入水，于室温用1M HCl溶液、1MNaOH溶液萃取有机相，干燥(硫酸钠)后得到粗品产物，经柱硅胶色谱纯化，得到4.5g目标化合物，为淡黄色油状物，放置后变为固体。
MS：260.1(M+H)+，282.5(M+Na)+。
实施例13d
吡咯烷-1-基-2-(2-乙烯基苯氧基)-乙酮
向12.7g(80.2mmol)2-羟基苯乙烯钾盐(通过用氢氧化钾在水中处理2-羟基苯乙烯获得)的180ml水溶液中加入300ml甲苯和1.0g(3.07mmol)四丁基溴化铵。然后，加入16.3g(81.6mmol)2-溴-1-(1-吡咯烷基)-乙酮的14ml甲苯溶液，于40℃剧烈搅拌两相混合物，16小时后，将反应混合物冷却至室温，用2M NaOH溶液、1M HCl溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到目标化合物，GC检测为99.9％纯度。
MS：232.1327(M+H)+，254.1150(M+Na)+。
实施例14
催化剂编号D，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CONEt
2
)Ph)(ImH
2
Mes)]
于40℃搅拌1.50g(1.77mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(苯基亚甲基)](购自Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，USA)、0.19g(1.94mmol)氯化铜和0.51g(1.94mmol)N，N-二乙基-2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺(为4∶1的E/Z-异构体混合物)的110ml二氯甲烷悬浮液40分钟，于40℃/10mbar蒸发反应混合物至干，粗品目标产物经重复用乙酸乙酯/戊烷/四氢呋喃处理纯化，得到0.73g(58％)目标化合物，为绿色结晶固体。
MS：711.2(M+)。C35H45Cl2N3O2Ru计算值：C，59.06；H，6.37；N，5.90；Cl，9.96.实测值：C，58.56；H，6.44；N，5.23；Cl，9.86.
适于X-射线结晶结构分析的目标化合物的结晶于室温下通过戊烷蒸气扩散到20mg[RuCl2(＝CH(o-OCH(Me)CONEt2)Ph)(ImH2Mes)]的2ml四氢呋喃溶液中生长。
图1显示式(D)配合物的标记视图。
表X1
配合物D的结晶数据和结构精修
表X2
对于配合物D而言，选择的键长
和键角(deg)
实施例15
催化剂编号D，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CONEt
2
)Ph)(ImH
2
Mes)]
于40℃，将0.50g(0.53mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-亚茚基)](购自Umicore AG，D-63457Hanau-Wolfgang)、0.06g(0.59mmol)氯化铜和0.16g(0.53mmol)N，N-二乙基-2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺(4∶1E/Z-异构体混合物)的16ml二氯甲烷悬浮液搅拌40min，于40℃/10mbar蒸发反应混合物至干。于室温在45ml四氢呋喃搅拌15min，过滤深绿色悬浮液，于40℃/10mbar蒸发滤液至干，粗品产物经乙酸乙酯/戊烷重复处理纯化，得到0.29g(76％)目标化合物，为绿色结晶。
MS：711.2(M+)。
实施例16
催化剂编号F，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吗啉)Ph)(ImH
2
Mes)]
于40℃，将1.00g(1.18mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(苯基亚甲基)](购自Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，USA)、0.13g(1.30mmol)氯化铜和0.36g(1.30mmol)1-吗啉-4-基-2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙-1-酮(为4∶1的E/Z-异构体混合物)的75ml二氯甲烷悬浮液搅拌30min，于40℃/10mbar蒸发反应混合物至干，于室温将残留物在250ml乙酸乙酯中搅拌30min。过滤深绿色悬浮液，于40℃/10mbar蒸发滤液至干，粗品目标产物经硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到0.38g(45％产率)目标化合物，为绿色粉末。
MS：725.2(M+)。C35H43Cl2N3O3Ru·1/2CH2Cl2计算值：C，55.51；H，5.77；N，5.47；Cl，13.85。实测值：C，54.75；H，5.76；N，5.30；Cl，13.71。
适于X-射线结晶结构分析的目标化合物的结晶于室温下通过戊烷蒸气扩散到10mg[RuCl2(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吗啉)Ph)(ImH2Mes)]的0.5ml二氯甲烷溶液中生长。
图2显示式F配合物的标记视图
表X3
配合物的结晶数据和结构精修F
表X4
对于配合物F而言，选择的键长
和键角(deg)
实施例17
催化剂E，[RuCl
2
(＝CH(o-CH(Me)CONH
2
)Ph)(ImH
2
Mes)]
于40℃，将1.00g(1.19mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(苯基亚甲基)](购自Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，USA)、0.15g(1.47mmol)氯化铜和0.30g(1.47mmol)2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺(3.5∶1的E/Z-异构体混合物)的75ml二氯甲烷悬浮液搅拌30min。于40℃/10mbar蒸发反应混合物至干，将粗品目标产物溶于100ml乙酸乙酯，过滤形成的悬浮液，于40℃/10mbar蒸发滤液至干，粗品目标产物经重复用戊烷/THF处理纯化，得到0.41g(53％)目标化合物，为绿色固体。
MS：655.1(M+)。C31H37Cl2N3O2Ru计算值：C，56.79；H，5.69；N，6.41；Cl，10.81。实测值：C，56.23；H，5.59；N，6.16；Cl，10.84。
适于X-射线结晶结构分析的目标化合物的结晶于室温下通过戊烷蒸气扩散到10mg[RuCl2(＝CH(o-OCH(Me)CONH2)Ph)(ImH2Mes)]的0.5ml四氢呋喃溶液中生长。
图3显示了式E配合物的标记视图。
表X5
配合物E的结晶数据和结构精修E
表X6
对于配合物E而言，选择的键长和键角(deg)E
实施例18
催化剂编号G，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CONHPb)Ph)(ImH
2
Mes)]
于40℃，将1.00g(1.18mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(苯基亚甲基)](购自Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，USA)、0.13g(1.30mmol)氯化铜和0.38g(1.30mmol)N-苯基-2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-丙酰胺(为4∶1的E/Z-异构体混合物)的75ml二氯甲烷悬浮液搅拌30min，将反应混合物于40℃/10mbar蒸发至干，于室温在75ml乙酸乙酯中搅拌残留物30分钟，过滤深绿色悬浮液，于40℃/10mbar蒸发滤液至干，粗品目标产物经硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到0.75g(88％产率)目标化合物，为绿色粉末。
MS：731.1(M+)。C37H41Cl2N3O2Ru·1/3C6H12计算值：C，61.65；H，5.97；N，5.53；Cl，9.33。实测值：C，61.83；H，6.71；N，5.35；Cl，8.93。
实施例19a
催化剂编号J，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(ImH
2
Mes)]
于40℃，将1.00g(1.18mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(苯基亚甲基)](购自Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，USA)、0.13g(1.30mmol)氯化铜和0.36g(1.30mmol)2-[((E，Z)-2-丙烯基)-苯氧基]-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(4∶1的E/Z-异构体混合物)的75ml二氯甲烷悬浮液搅拌30min，于40℃/10mbar蒸发反应混合物，于室温在60ml乙酸乙酯搅拌30min，过滤深绿色悬浮液，于40℃/10mbar蒸发滤液至干，粗品目标产物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇98∶2)，得到0.52g(62％产率)目标化合物，为绿色粉末。
MS：709.2(M+)。C35H43Cl2N3O2Ru·0.85CH2Cl2计算值：C，55.04；H，5.76；N，5.37，Cl 16.83.实测值：C，54.52；H，5.74；N，5.29，Cl 16.82。
实施例19b
催化剂编号J，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(ImH
2
Mes)]
于60℃，将2.00g(2.11mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-亚茚基)](购自Umicore AG，D-63457Hanau-Wolfgang)、0.52g(2.11mmol)1-吡咯烷-1-基-2-(2-乙烯基苯氧基)-丙-1-酮的60ml甲苯溶液搅拌6h，蒸发反应混合物至干，将残留的粗品产物于室温用80ml乙酸乙酯/戊烷3∶5处理30min，过滤并用50ml乙酸乙酯/戊烷1∶4洗涤，于0-5℃在10ml甲苯中处理粗品产物30min，于0-5℃过滤并用5ml甲苯洗涤，随后于室温用30ml己烷洗涤，得到0.52g(34％产率)目标化合物，为绿色粉末。
MS：709.2(M+)。C35H43Cl2N3O2Ru计算值：C，59.23；H，6.11；N，5.92，Cl 9.99.实测值：C，58.92；H，5.98；N，5.36，Cl 9.14。
实施例19c
催化剂编号K，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(PCy
3
)]
步骤1：[RuCl2(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(PCy3)]
于100℃，将20.00g(21.70mmol)[RuCl2(PCy3)2(3-苯基-亚茚基)](购自Umicore AG，D-63457Hanau-Wolfgang)和5.32g(21.70mmol)1-吡咯烷-1-基-2-(2-乙烯基苯氧基)-丙-1-酮的200ml甲苯溶液搅拌16h。将深绿色溶液浓缩至总体积为100ml，加入200ml戊烷，于冰浴上搅拌形成的深绿色悬浮液30min，过滤后，依次用110ml戊烷/甲苯11∶1和100ml戊烷洗涤残留粗品产物K，于室温真空干燥，得到8.93g(60％)目标化合物，为绿色粉末。
MS：683.2(M+)。31P-NMR(CDCl3)：δ56.6ppm.
实施例19d
催化剂编号J，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(ImH
2
Mes)]
于50℃，将6.52g(17.55mmol)1，3-双2，4，6-三甲基苯基)-咪唑烷
氯化物(购自Umicore AG，D-63457Hanau-Wolfgang)和11.40ml(19.38mmol)叔-戊基钾(1.7M的甲苯溶液)的400ml己烷悬浮液搅拌10min，蒸发反应混合物至干，残留物再溶于400ml己烷中，将形成的悬浮液转移至4.00g(5.85mmol)[RuCl2(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(PCy3)]的400ml己烷悬浮液中，于50℃搅拌产生的反应混合物23h，过滤形成的绿色悬浮液，用60ml己烷洗涤滤饼，将其溶于50ml二氯甲烷，加入140ml水，分离有机层，经Na2SO4干燥并蒸发至干。粗品产物用70ml乙酸乙酯/戊烷1∶5洗涤、随后用50ml戊烷洗涤两次，于室温真空干燥，得到2.75g(66％产率)目标化合物，为绿色粉末。
MS：709.2(M+)。C35H43Cl2N3O2Ru·0.9CH2Cl2计算值：C，54.80；H，5.74；N，5.34，Cl 17.10。实测值：C，54.77；H，5.76；N，5.30，Cl 16.30。
实施例20a
催化剂编号L，[RuCl
2
(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(SIPrNap)]
于50℃，将0.50g(0.73mmol)[RuCl2(＝CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(PCy3)]和0.54g(1.09mmol)SIPrNap(根据R.Dorta等，JACS 2008，130，6848所述制备)的100ml己烷悬浮液搅拌23h。过滤深绿色悬浮液，将残留物溶于20ml二氯甲烷，过滤，蒸发溶剂，粗品产物用12ml乙酸乙酯/戊烷1∶2和10ml戊烷洗涤两次，于室温真空干燥，得到0.45g(69％)目标化合物，为绿色粉末。
MS：893.3(M+)。C49H59Cl2N3O2Ru计算值：C，65.83；H，6.65；N，4.70，Cl 7.93.实测值：C，66.04；H，6.74；N，4.50，Cl 7.75.
实施例20b
催化剂编号M，[RuCl2(＝CH(o-OCMe2CO-N-吡咯烷)Ph)(ImH2Mes)]
于40℃，将1.00g(1.18mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(苯基亚甲基)](购自Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，USA)、0.14g(1.41mmol)氯化铜和0.37g(1.41mmol)2-甲基-1-吡咯烷-1-基-2-(2-乙烯基-苯氧基)-丙-1-酮的80ml二氯甲烷悬浮液搅拌90min，于40℃/10mbar蒸发反应混合物至干，于室温将残留物在25ml乙酸乙酯搅拌15min，过滤深绿色悬浮液，浓缩滤液至总体积为5ml，向绿色溶液中加入15ml戊烷，于室温搅拌形成的悬浮液30min并过滤。用40ml戊烷洗涤滤饼，于25℃/10mbar干燥过夜，得到0.68g(80％产率)目标化合物，为绿色粉末。
MS：723.2(M+)。
实施例20c
催化剂编号N，[RuCl2(＝CH(o-OCH2CO-N-吡咯烷)Ph)(ImH2Mes)]
于60℃，将1.00g(1.18mmol)[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(苯基亚甲基)](购自Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，USA)和0.28g(1.20mmol)1-吡咯烷-1-基-2-(2-乙烯基-苯氧基)-乙酮的30ml甲苯溶液搅拌6h。将形成的绿色悬浮液冷却至室温，加入50ml戊烷使得产物沉淀完全。于室温搅拌悬浮液30min，过滤，滤饼用100ml戊烷洗涤，于25℃/10mbar干燥过夜，得到0.59g(72％产率)目标化合物，为绿色固体。
MS：695.2(M+)。C34H41Cl2N3O2Ru计算值：C，58.70；H，5.94；N，6.04，Cl 10.19.实测值：C，58.56；H，5.82；N，5.90，Cl 10.14.
实施例21
制备(2R，6S，12Z，13aS，14aR，16aS)-6-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基]-1，2，3，6，7，8，9，10，11，13a，14，15，16，16a-十六氢-5，16-二氧代]-环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-14a(5H)-甲酸。
于7℃，用1小时向59.7g(90.9mmol)RCM-酯Vb的350g乙醇溶液中加入231g氢氧化钠溶液(20％水溶液)，于5-10℃搅拌得到的混合物6小时，于10℃用110g浓盐酸(37％)处理混合物，自产生的混合物中蒸发除去(约800ml)乙醇/水，使反应器中残留体积为350-400ml，于40℃用320g二氯甲烷和55g水处理残留物，于40℃搅拌产生的两相混合物20分钟，停止搅拌，使分层进行15分钟，分离下面的有机层，水层用64g二氯甲烷萃取，合并的有机层用水洗涤(1×55g)。于大气压下从有机层中蒸发二氯甲烷，通过用四氢呋喃代替继续除去溶剂，此时产物结晶出来。总共加入600g四氢呋喃，蒸馏结束后，将反应器中的体积调为约700ml，蒸馏后，将悬浮液加热至回流5小时。用2小时将悬浮液冷却至0℃，于室温再搅拌3小时。滤出结晶，用95g四氢呋喃洗涤，于50℃/＜30mbar干燥10小时，得到55.20g(87％校正产率)目标化合物，为白色结晶，纯度98.4％(面积)，测定为90.2％(m/m)，THF含量为8.5％。
MS：627.3(M+-H)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.2(s，1H)，8.73-8.66(m，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.22-7.02(m，3H)，5.57-5.46(m，1H)，5.31-5.21(m，2H)，4.67(s，br，4H)，4.47-4.38(m，1H)，4.29-4.20(m，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，2.70-2.55(m，1H)，2.29-2.08(m，3H)，1.75-1.0(m，11H)，1.10和1.07(2s，9H)。
实施例22
制备((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，15，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-14a-羰基)(环丙基磺酰基)酰胺(HCV蛋白酶抑制剂；化合物VIII).
于45℃，用30分钟向30.0g(0.043mol)甲酸(实施例20的产物，测定为90.2％(m/m))和14.0g碳酸钠的225g四氢呋喃悬浮液中加入7.60g(0.074mol)乙酸酐，于45℃搅拌产生的混合物8小时。然后向产生的悬浮液中加入30.2g(0.17mol)碳酸钾和8.0g(0.065mol)环丙基磺酰胺。将混合物加热至62℃，于该温度下搅拌17小时。将混合物浓缩至残留体积为200ml，然后用200g水处理，搅拌双相混合物15分钟，使层分离，去除下面的水层，有机相用90g乙酸乙酯稀释，用3％硫酸(1×140g)和水(3×130g)洗涤，将有机层浓缩至干，然后用400ml乙酸乙酯稀释，通过与乙酸乙酯一起共沸除去残留的水，然后于10℃用20ml甲醇处理混合物，随后用10.0g甲基钠(30％的甲醇溶液)处理。从产生的混合物中蒸除约300ml乙酸乙酯/甲醇，于34℃、在1小时内用300ml乙酸乙酯和5g水处理残留物，使产生的混合物在4小时内冷却至室温，滤出结晶，用80ml乙酸乙酯洗涤，于80℃/＜30mbar干燥20小时，得到30.4g(87％校正产率)目标化合物，为白色结晶，测定为92.7％(m/m)。
MS：732.28(M++H)，676.23，632.25。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.89-7.80(m，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.21-7.06(m，2H)，6.97-6.90(m，1H)，5.49-4.41(m，1H)，5.31-5.21(m，2H)，4.66(s，br，4H)，4.45-4.35(m，1H)，4.19-4.08(m，2H)，3.91-3.81(m，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.30-2.14(m，3H)，2.0-1.2(m，12H)，1.17和1.14(2s，9H)，0.78-0.69(m，2H)，0.62-0.53(m，2H)。
Claims (27)
1.式(I)化合物：
其中虚线代表存在键或者不存在键；
L为选自下列的中性配体：
其中R7和R8相互独立为C1-6-烷基、被C1-6-烷基二取代或三取代的苯基或者被C1-6-烷基二取代或三取代的萘基、C2-6-链烯基或1-金刚烷基，且
R9a-d相互独立为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基或苯基，或者R9b和R9c或R9a和R9d一起形成(CH2)4-桥；
或者在式IIc中，R9a和R9d均为卤素；
Ra1、Ra2和Ra3相互独立为C1-6-烷基、C3-8-环烷基、苯基、或者Ra1和Ra2或者Ra2和Ra3或Ra1和Ra3一起形成1,5-桥环辛基；
X1和X2相互独立为阴离子配体；
Y1为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔氧基、苯基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷硫基、苯基、苯硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基；
a、b、c和d独立为氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔氧基、C1-6-烷基羰基、苯基、羟基、苯基氧基、硝基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、单-C1-6-烷基-或二-C1-6-烷基氨基、卤素、硫代、C1-6-烷硫基、苯硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基、苯基磺酰基、SO3H、C1-6-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、 C1-6-烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、卤代-C1-6-烷基磺酰基氨基、SO3-C1-6-烷基或OSi(C1-6-烷基)3和SO2-NR'R”，其中R’和R”相互独立为氢、苯基或C1-6-烷基，或者R’和R”与N原子一起形成环-(CH2)4-或-(CH)4-；
R1和R2独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、苯基、苯基-C1-6-烷基，或者
R1和R2与氮原子一起形成可以含有氮、氧或硫作为另外的杂原子的5-8元环；
R3’和R3”独立为氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、苯基、苯基-C1-6-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中虚线代表键，从而为六配位Ru(II)配合物。
3.权利要求2的化合物，其中L为
其中R7和R8相互独立为C1-6-烷基、1-金刚烷基、被C1-6-烷基二或三取代的苯基或被C1-6-烷基二或三取代的萘基。
4.权利要求3的化合物，其中R7和R8为2,4,6-三甲基苯基或2,7-二异丙基萘基。
5.权利要求1或2的化合物，其中X1和X2相互独立为卤素。
6.权利要求5的化合物，其中X1和X2为氯代。
7.权利要求1或2的化合物，其中Y1为氢。
8.权利要求1或2的化合物，其中a、b和d为氢。
9.权利要求1或2的化合物，其中c为氢、卤素、硝基、C1-6-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、卤代-C1-6-烷基磺酰基氨基、SO2-NR'R”其中R’和R”相互独立为氢、C1-6-烷基、苯基，或者R’和R”与N原子一起形成环-(CH2)4-或-(CH)4-。
10.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2相互独立为氢、C1-6-烷基，或者R1和R2与N原子一起形成含有氧作为另外的杂原子的6元环。
11.权利要求1或2的化合物，其中R3’和R3”相互独立为氢或C1-6-烷基。
12.权利要求1-11的化合物，所述化合物选自：
13.制备式(I)化合物的方法，该方法包括将下式(1)的前配体转化：
其中R1、R2、R3’、R3”、Y1、a、b、c和d与权利要求1中定义相同；
Rx和Ry相互独立代表氢、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷基或任选被一个或多个卤素原子或C1-6-烷基取代的苯基，
该转化采用选自下列的Ru-配合物进行：
其中L、X1和X2与权利要求1中定义相同；
Y2和Y3相互独立为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷硫基、苯基、苯硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亚磺酰基，
或者Y2和Y3一起形成下列类型的环：
其中G为氢或苯基；
或者
Y2和Y3一起形成下列类型的累积多烯基：
其中芳基为苯基，
Ra1、Ra2和Ra3相互独立为C1-6-烷基、C3-8-环烷基、苯基、或者Ra1和Ra2或Ra2和Ra3或者Ra1和Ra3形成1，5-桥环辛基。
14.权利要求13的方法，其特征在于所述转化于0℃-80℃在惰性溶剂中进行。
15.权利要求13或14的方法，其特征在于所述转化在CuCl存在下进行。
16.下式的前配体：
其中R1、R2、R3’、R3”、Y1、a、b、c和d与权利要求1中定义相同；
该前配体选自：
17.权利要求1-12中任一项的化合物在环合或交联复分解反应中的用途。
18.生产下式的大环化合物的方法：
其中R4为氨基保护基，且X为卤素原子，该方法包括使下式的二烯化合物：
其中R4为氨基保护基，R5为C1-4-烷基且X为卤素，
在权利要求1-12中任一项的化合物的存在下经历环合复分解反应。
19.生产下式的大环化合物的方法：
其中R4为氨基保护基，且X为卤素原子，该方法包括下列步骤：
a)使下式的二烯化合物：
其中R4为氨基保护基，R5为C1-4-烷基且X为卤素，
在权利要求1-12中任一项的化合物的存在下经历环合复分解反应形成下式的大环酯：
其中R4为氨基保护基，R5为C1-4-烷基，且X为卤素；
b)在碱存在下，水解式(V)的大环酯形成下式的大环酸：
其中R4为氨基保护基，且X为卤素；
c)通过使式(VI)的大环酸与环丙基磺酰胺偶合，形成下式的大环磺酰胺：
其中R4为氨基保护基，且X为卤素，并且
d)用钠碱处理式(XXI)的大环磺酰胺，形成式(III)的大环化合物。
20.权利要求18或19的方法，其中所述权利要求1-12中任一项的化合物选自：
21.权利要求18或19的方法，其中所述步骤a)的环合复分解反应在有机溶剂中于20℃-140℃进行。
22.权利要求18或19的方法，其中所述步骤a)的环合复分解反应在底物与催化剂的摩尔比在20-10000范围内进行。
23.权利要求19的方法，其中所述步骤b)的水解步骤采用碱金属氢氧化物水溶液在0℃-40℃温度下进行。
24.权利要求19的方法，其中所述步骤b)获得的式(VI)的大环酸通过先用二氯甲烷萃取、随后在四氢呋喃中结晶进行分离。
25.权利要求19的方法，其中步骤c)中式(VII)的大环磺酰胺的形成是在式(VI)的大环酸与乙酸酐在无机碱以及适当的有机溶剂存在下反应形成下式的吖内酯中间体的第1步：
其中R4为氨基保护基，且X为卤素，
随后吖内酯与环丙基磺酰胺在无机碱存在下反应，形成式(VII)的大环磺酰胺。
26.权利要求19的方法，其中所述用于在步骤d)中处理式(VII)的大环磺酰胺的钠碱为氢氧化钠、甲基钠或乙醇钠。
27.权利要求18或19的方法，其中
R4为Boc；
R5为乙基；
且下式部分
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