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ES2338666T3 - Procedimiento para la preparacion de dipeptidos macrociclicos adecuados para el tratamiento de infecciones viricas de la hepatitis c. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de dipeptidos macrociclicos adecuados para el tratamiento de infecciones viricas de la hepatitis c. Download PDF

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ES2338666T3
ES2338666T3 ES05725498T ES05725498T ES2338666T3 ES 2338666 T3 ES2338666 T3 ES 2338666T3 ES 05725498 T ES05725498 T ES 05725498T ES 05725498 T ES05725498 T ES 05725498T ES 2338666 T3 ES2338666 T3 ES 2338666T3
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ES
Spain
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baselineskip
formula
compound
carbon atoms
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES05725498T
Other languages
English (en)
Inventor
Carl Alan Busacca
Vittorio Farina
Fabrice Gallou
Nizar Haddad
Xiao-Jun Wang
Xudong Wei
Jinghua Xu
Yibo Xu
Nathan K. Yee
Li Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** el grupo olefina unido al anillo del ciclopropilo está en la configuración sin respecto al grupo A, como está representado en la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** W es N; L0 se selecciona de -OH, -OCH3, y -N(CH3)2; Uno de L1 y L2 es -CH3, -F, -Cl, ó -Br y el otro de L1 y L2 es H; R2 es **(Ver fórmula)** en donde R6 es NH-R7 ó NH-C(O)-R7, en donde R7 es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es NH-C(O)-OR10, en donde R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R4 es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho proceso el paso de ciclación de un compuesto dieno de fórmula (IX) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo, hidrólisis) para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11ASO2NH2 en presencia de un agente copulante, como por ejemplo TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)-NH-SO2R11A, y en donde el catalizador es un catalizador Hoveyda de 2ª generación **(Ver fórmula)**

Description

Procedimiento para la preparación de dipéptidos macrocíclicos adecuados para el tratamiento de infecciones víricas de la hepatitis C.
Antecedentes de la invención 1. Ámbito técnico
La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos macrocíclicos de utilidad como agentes para el tratamiento de infecciones víricas de la hepatitis C (HCV).
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2. Información de los antecedentes
Los inhibidores macrocíclicos de la hepatitis C están descritos en la patente WO 03/053349. Los compuestos macrocíclicos de la siguiente fórmula (I) y métodos para su preparación son ya conocidos a partir de: Tsantrizos et al., patente U.S. nº 6.608.027 B1; Llinas Brunet et al., publicación de la solicitud de patente U.S. nº 2003/0224977 A1; Llinas Brunet et al., WO 2004/037855; Llinas Brunet et al., solicitud de patente U.S. nº 10/945.518, registrada el 20 de Septiembre de 2004; Brandenburg et al., WO 2004/092203, y Samstag et al., publicación de la solicitud de patente U.S. nº 2004/0248779 A1:
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en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula:
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y las otras variables son como se definen en la presente.
Los compuestos de fórmula (I) están descritos en los documentos de las patentes más arriba mencionados, como agentes activos para el tratamiento de las infecciones del virus de la hepatitis C (HCV). Los métodos descritos para la preparación de estos compuestos incluyen muchos pasos sintéticos, que pueden abarcar la protección y la desprotección de ciertos grupos reactivos. El problema que presenta la presente invención es el de proporcionar un procedimiento que permita la fabricación de estos compuestos con un mínimo número de pasos en una escala técnica con un rendimiento global suficiente.
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Breve resumen de la invención
Sorprendentemente, se ha descubierto que puede efectuarse con éxito un paso de reacción de metátesis de cierre de un anillo clave "RCM", en presencia del substituyente "Q" de quinolona que potencialmente podría haber interferido con la actividad catalítica, sirviendo como un ligando. En base a este descubrimiento, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) descritos más arriba pueden prepararse empleando unos pocos pasos sintéticos, si la síntesis se efectúa empleando la siguiente secuencia general de pasos como se describe en la presente:
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Paso 1
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Paso 2
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Paso 3
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Paso 4
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Paso 5
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en presencia de un catalizador Hoveyda de 2ª generación
y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a las condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde A es un grupo ácido carboxílico;
y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este compuesto con una sulfonamida de fórmula R^{11A}SO_{2}NH_{2} en presencia de de un agente de copulación adecuado como por ejemplo los reactivos de la carbodiimida, TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)-NH-SO_{2}R^{11A}.
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Descripción detallada de la invención Definición de términos y convenciones empleadas
A los términos no específicamente definidos en la presente especificación deben darse los significados que serían dados a los mismos por los expertos en la técnica a la luz de la descripción y del contexto. Sin embargo, cuando se emplean en la presente especificación los términos definidos a continuación, éstos tienen el significado que se indica, y los siguientes convenios van unidos a los mismos, a no ser que se especifique lo contrario.
En los grupos, radicales, o agrupaciones que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo a continuación del grupo, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo nombrado es el punto de unión al radical, por ejemplo, "tioalquilo" significa un radical monovalente de fórmula HS-alquilo. A no ser que se especifique otra cosa, se adoptan las definiciones convencionales de control de términos y se asumen las valencias convencionales de los átomos estables, en todas las fórmulas y grupos.
El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se emplea en la presente, bien sea solo o bien sea en combinación con otros substituyentes, significa substituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono e incluye por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, y 1,1-dimetiletilo.
La expresión cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, como se emplea en la presente, bien sea sola o en combinación con otros substituyente, significa un substituyente cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono e incluye, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
La expresión "cadena saturada de alquileno" como se emplea en la presente, significa un substituyente alquilo divalente, resultante de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada extremo de un hidrocarburo alifático de cadena saturada lineal o ramificada, e incluye por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-.
La expresión alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono como se emplea en la presente, bien sea solo o en combinación con otro substituyente, significa el substituyente -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo es como se ha definido más arriba, y contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxilo incluye metoxilo, etoxilo, propoxilo, 1-metiletoxilo, butoxilo y 1,1-dimetiletoxilo. Este último substituyente se conoce corrientemente como terc-butoxilo.
El término "cicloalcoxilo de 3 a 6 átomos de carbono", como se emplea en la presente, bien sea solo o en combinación con otro substituyente, significa el substituyente -O-ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono que contiene de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alcoxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se emplea en la presente, significa el substituyente alquilo de 2 a 7 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo, como se ha definido más arriba, contiene hasta 6 átomos de carbono.
El término "halo", como se emplea en la presente, significa un substituyente halógeno seleccionado entre bromo, cloro, flúor, o yodo.
El término "haloalquilo", como se emplea en la presente, o bien solo o bien en combinación con otros substituyentes, significa substituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que tienen uno o más hidrógenos substituidos con un halógeno seleccionado de bromo, cloro, flúor o yodo.
El término "tioalquilo" como se emplea en la presente, o bien solo o en combinación con otros substituyentes, significa substituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, que contienen un grupo tiol (HS) como substituyente. Un ejemplo de un grupo tioalquilo es un tiopropilo, por ejemplo, HS-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, es un ejemplo de un grupo tiopropilo.
El término "arilo de 6 ó 10 átomos de carbono", como se emplea en la presente, o bien solo o bien en combinación con otros substituyentes, significa o bien un sistema monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono, o un sistema bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye un sistema anular fenilo o un sistema anular naftilo.
El término "aralquilo del 7 a 16 átomos de carbono", como se emplea en la presente, o bien solo o bien en combinación con otros substituyentes significa un arilo como se ha definido más arriba unido a través de un grupo alquilo, en donde alquilo contiene, como se ha definido más arriba, de 1 a 6 átomos de carbono. Aralquilo incluye por ejemplo, bencilo y butilfenilo.
El término "Het" como se emplea en la presente, o bien solo o bien en combinación con otro substituyente, significa un substituyente monovalente resultante de la eliminación de un hidrógeno de un heterociclo saturado o sin saturar (incluyendo aromático) de cinco, seis, o siete miembros, el cual contiene átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos anulares seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterociclos adecuados incluyen: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano, morfolina, pirimidina, o
8
El término "Het" incluye también un heterociclo como se ha definido más arriba, fusionado con uno o más ciclos, bien sea un heterociclo o un carbociclo, cada uno de los cuales puede estar saturado o sin saturar. Un ejemplo de los mismos incluye la tiazol[4,5-b]-piridina. Aunque generalmente cubierto por el término "Het", el término "heteroarilo" como se emplea en la presente, define precisamente un heterociclo sin saturar, para lo cual los dobles enlaces forman un sistema aromático. Un ejemplo adecuado de un sistema heteroaromático incluye: quinolina, indol, piridina,
9
El término "oxo" significa el grupo de doble enlace (=O) unido como substituyente.
El término "tio" significa el grupo de doble enlace (=S) unido como substituyente.
En general, están comprendidas todas las formas tautómeras y las formas isómeras, y mezclas, tanto los isómeros geométricos individuales como los isómeros ópticos o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura o compuesto químico, a no ser que la estereoquímica específica o la forma isomérica se indique específicamente en el nombre o estructura del compuesto.
La expresión "éster farmacéuticamente aceptable", como se emplea en la presente, bien sea solo o bien en combinación con otros substituyentes, significa ésteres del compuesto de fórmula I en la cual cualquiera de las funciones carboxilo de la molécula, pero preferentemente el terminal carboxilo, es reemplazada por una función alcoxi-
carbonilo:
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10 
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en el cual el grupo R del éster se selecciona de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, t-butinilo, n-butilo); alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo); alcoxiacilo (por ejemplo, acetoximetilo); aralquilo (por ejemplo, bencilo); ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo); arilo (por ejemplo, fenilo), opcionalmente substituido con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Otros ésteres profármacos adecuados se encuentran en Design of Prodrugs o la de la de los día de ("Diseño de profármacos"), Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985), que se incorpora a la presente como referencia. Dichos ésteres farmacéuticamente aceptables se hidrolizan habitualmente in vivo cuando se inyectan en un mamífero y se transforman en la forma ácida del compuesto de fórmula I. Con respecto a los ésteres descritos más arriba, a no ser que se especifique otra cosa, cualquier grupo alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 16 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier grupo arilo presente en dichos ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo. En particular, los ésteres pueden ser un éster alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un éster bencilo no substituido, o un éster bencilo substituido por lo menos con un halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro o trifluorometilo.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se emplea en la presente, incluye aquellas sales derivadas de bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de bases adecuadas incluyen la colina, etanolamina y etilendiamina. Las sales de Na^{+}, K^{+}, y Ca^{++} se contemplan también como dentro del ámbito de la invención (ver también Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Los siguientes productos químicos pueden referirse a estas abreviaturas:
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12
En los esquemas sintéticos que siguen más adelante, a no ser que se especifique de otra manera, todos los grupos substituyentes de las fórmulas químicas tendrán los mismos significados que en la fórmula (I). Los reactantes empleados en los esquemas sintéticos descritos más adelante, pueden obtenerse, o bien como se describe en la presente, o bien si no están descritos, pueden adquirirse ellos mismos comercialmente o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente adquiribles mediante métodos conocidos en la técnica. Ciertos materiales de partida, por ejemplo, pueden obtenerse mediante métodos descritos en las solicitudes de las patentes internacionales WO 00/59929, WO 00/09543, y WO 00/09558, patente U.S. 6.323.180 B1 y patente U.S. 6.608.027 B1.
Las condiciones óptimas de reacción y los tiempos de reacción pueden variar en función de los reactantes particulares empleados. A no ser que se especifique otra cosa, los disolventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto corriente en la técnica. Procedimientos específicos están proporcionados en la sección de ejemplos de síntesis. Típicamente, el progreso de la reacción puede monitorizarse por cromatografía líquida de alta presión (HPLC), si se desea, y los productos intermedios y los productos pueden purificarse por cromatografía sobre silicagel y/o por recristalización.
La presente invención describe un método de síntesis general de múltiples pasos, para la preparación de compuestos de fórmula (I). Específicamente, esta versión se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula (I):
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en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula:
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en donde el grupo olefina está unido al anillo ciclopropilo en la configuración sin respecto al grupo A, como está representado por la estructura (ii)
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W es N;
L^{0} se selecciona entre -OH, -OCH_{3} y -N(CH_{3})_{2};
uno de L^{1} y L^{2} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y el otro de L^{1} y L^{2} es H.
R^{2} es
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en donde
R^{6} es NH-R^{7} ó NH-C(O)-R^{7}, en donde R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es NH-C(O)-R^{10}, en donde R^{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbo-
no;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
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En otra versión específica de los compuestos de fórmula (I), el grupo olefina está en la configuración sin con respecto al grupo A como está representado por la estructura (ii) de más arriba;
W es N;
L^{0} es -OCH_{3};
L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br, y L^{2} es H;
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R^{2} es
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17 
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en donde
R^{6} es NH-R^{7} ó NH-C(O)-R^{7}, en donde R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es NH-C(O)-R^{10}, en donde R^{10} es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
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La tabla siguiente es un listado de compuestos representativos de los compuestos de fórmula (I). Un compuesto de la fórmula siguiente:
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en donde L^{0} L^{1}, L^{2} y R^{2} son como se define a continuación:
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La tabla siguiente es un listado de compuestos adicionales representativos de los compuestos de fórmula (I). Un compuesto de la fórmula siguiente:
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en donde el enlace de la posición 14 al grupo ciclopropilo es sin respecto al COOH, dicho doble enlace 13, 14 es cis, R^{13}, R^{14} y R^{2} se definen como sigue:
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Compuestos específicos adicionales que son representativos de los compuestos de fórmula (I) pueden encontrarse en la patente U.S. 6.608.027 B1.
En particular, el procedimiento reivindicado comprende el siguiente paso:
ciclación de un compuesto dieno de fórmula (IX) en presencia de un catalizador Hoveyda de 2ª generación para obtener un compuesto de fórmula (I):
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y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo, hidrólisis), para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde A es un grupo ácido carboxílico;
y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este compuesto con una sulfonamida de fórmula R^{11A}SO_{2}NH_{2} en presencia de un agente de copulación adecuado, como por ejemplo TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)-NH-SO_{2}R^{11A}.
Los pasos individuales y los productos intermedios están descritos en detalle a continuación. Todos los grupos substituyentes son como se ha definido anteriormente en el método general de múltiples pasos.
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Paso (i)
Este paso es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV), el cual procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):
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La reacción de copulación entre los compuestos de fórmulas (II) y (III) tiene lugar típicamente en presencia de una base en un disolvente adecuado. Ejemplos de bases adecuadas para esta reacción, incluyen el t-BuOK, t-BuONa, bis(trimetilsilil)amida de sodio, KDMO, siendo el t-BuOK una base preferida. Ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen los disolventes polares apróticos, por ejemplo, el DMSO, DMF, NMP u otros disolventes polares apróticos corrientes.
El grupo PG amino protector, puede ser cualquier grupo amino protector adecuado de los ya bien conocidos en la técnica. Véanse por ejemplo, las memorias de las patentes WO 00/09543, WO 00/09558. Ejemplos típicos de grupos protectores que pueden emplearse son los grupos protectores carbamato tales como los grupos Boc, ó CBZ.
El grupo X de la fórmula (III) es cualquier átomo de halógeno, con preferencia el cloro.
Los compuestos de fórmula (II) empleados como material de partida, son o bien comercialmente adquiribles, como por ejemplo la Boc-4(R)-hidroxiprolina, o pueden prepararse a partir de materiales conocidos empleando técnicas convencionales. En un ejemplo, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse mediante la amino protección de los compuestos de 4-hidroxiprolina de fórmula (X):
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27 
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En el primer paso, se introduce un grupo amino protector apropiado sobre el anillo del átomo de nitrógeno del compuesto 4-hidroxiprolina de fórmula (X) empleando procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (X) puede disolverse en un disolvente adecuado y reaccionar con un reactivo para introducir el grupo amino protector apropiado. Por ejemplo, sin que se pretenda limitar el ámbito de la invención, cuando el grupo protector deseado es el Boc (terc-butiloxicarbonilo), el compuesto (X) se hace reaccionar con el anhídrido Boc_{2}O (ó Boc-ON) en una mezcla de disolventes como por ejemplo, acetona/agua, MIBK/agua ó THF/agua, a la cual se añade una base como por ejemplo NaOH, KOH, LiOH, trietilamina, diisopropiletilamina ó N-metil-pirrolidina, efectuándose la reacción a una temperatura entre 20ºC y 60ºC.
\newpage
Los compuestos de quinolina halógeno-substituidos de fórmula (III), pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de quinolina hidroxi-substituidos de la siguiente fórmula (III'), siguiendo los procedimientos de halogenación ya bien conocidos empleando varios reactivos de halogenación en una variedad de condiciones ya conocidas en la técnica. Ejemplos de dichos reactivos incluyen los empleados habitualmente POX_{3} y PX_{5}, en donde X = F, Cl, Br ó I, en donde estos reactivos pueden ser empleados en algunos casos como disolventes o en combinación con disolventes polares apróticos, como por ejemplo el DMF ó acetonitrilo.
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Como ejemplos de condiciones de halogenación que pueden emplearse, véase, por ejemplo:
Cloración: Outt, P.E. et al., J Org Chem 1998, 63 (17), 5762-5768, y otras referencias en la presente;
Bromación: Nakahara, S. et al., Tetrahedron Lett 1998, 39(31), 5521-5522, y otras referencias en la presente
Disolvente adicional: Nomoto, Y., et al., Chem Pharm Bull 1990, 38 (8), 2179-2183.
Los compuestos de quinolina hidroxi-substituidos, de fórmula (III') pueden sintetizarse a partir de materiales comercialmente adquiribles empleando las técnicas descritas en las patentes WO 00/59929, WO 00/09543 y WO 00/09558, U.S. 6.323.180 B1, U.S. 6.608.027 B1 y U.S. publicación de la solicitud de patente nº 2005/0020503
A1.
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Paso (ii)
El paso (ii) es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VI), el cual procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):
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en donde A es una amida de fórmula -C(O)-NH-R^{11}, en donde R^{11} se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 ó 10 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono y SO_{2}R^{11A}, en donde R^{11A} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; ó A es un grupo ácido carboxílico protegido.
En este paso, los compuestos de fórmulas (IV) y (V) pueden unirse entre sí mediante técnicas de copulación de péptidos ya bien conocidas. Véanse por ejemplo, las técnicas descritas en la patente WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6.608. 027 B1. Los péptidos que copulan entre los compuestos de fórmula (IV) y (V), pueden obtenerse por ejemplo, bajo una variedad de condiciones ya conocidas en la técnica, empleando reactivos convencionales de copulación de péptidos como por ejemplo, DCC, EDC, TBTU, HBTU, HATU, DMTMM, HOBT, ó HOAT, en disolventes apróticos como por ejemplo el diclorometano, cloroformo, THF, DMF, NMP, DMSO.
Los compuestos de fórmula (V) son ya conocidos a partir de las patentes WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6.608.027 B1, y pueden prepararse mediante técnicas como se describe en la presente.
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Paso (iii)
El paso (iii) es un procedimiento para la eliminación del grupo de protección del nitrógeno en el compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII):
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30 
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Este paso de unión del grupo protector del nitrógeno en el compuesto de fórmula (VI), puede efectuarse también mediante técnicas ya bien conocidas como por ejemplo las descritas en la patente 00/09543, WO 00/09558 y US 6.608.027 B1. En particular, este procedimiento implica la hidrólisis ácida del compuesto de fórmula (VI) con un ácido orgánico o inorgánico, como por ejemplo HCl, SO_{4}H_{2}, TFA, AcOH, MeSO_{3}H, en una variedad de disolventes próticos o polares no próticos, como por ejemplo alcoholes, éteres, ACN ó DCM.
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Paso (iv)
El paso (iv) es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IX), el cual procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII):
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31 
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En este paso, los compuestos de fórmulas (VII) y (VIII), pueden unirse entre sí mediante las mismas técnicas de copulación de péptidos ya bien conocidas como se ha descrito más arriba en el paso (ii) para la copulación de péptidos de las fórmulas (IV) y (V). Las condiciones del ejemplo son las mismas que las descritas más arriba para el paso (ii).
Los compuestos ácidos substituidos de fórmula (VIII) empleados como material de partida son ya bien conocidos a partir de la patente US 6.608.027 B1, y pueden ser obtenidos a partir de materiales comercialmente adquiribles, empleando las técnicas como se han descrito en la presente.
Paso (v)
El paso (v) es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la ciclación del compuesto dieno resultante de fórmula (IX) en presencia de un catalizador Hoyveda de 2ª generación para obtener un compuesto de fórmula (I):
32
y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, se somete opcionalmente al compuesto de fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo, hidrólisis), para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico;
y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), se copula opcionalmente este compuesto con una sulfonamida de fórmula R^{11A}SO_{2}NH_{2} en presencia de un agente de copulación adecuado como por ejemplo el TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde A es -C(O)-NH-SO_{2}R^{11A}.
Un catalizador Hoveyda de 2^{a} generación es un catalizador de rutenio, seleccionado de:
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33 
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Ó
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34 
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En una versión específica de la presente invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa en presencia de un diluyente en un margen de temperatura de aproximadamente 30º a aproximadamente 120ºC, de preferencia de aproximadamente 90º a aproximadamente 108ºC, en particular, a aproximadamente 100ºC.
En otra versión específica de la presente invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa en presencia de un diluyente seleccionado entre los alcanos como por ejemplo el n-pentano, n-hexano ó n-heptano, hidrocarburos aromáticos como por ejemplo el benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos clorados como por ejemplo el diclorometano, el triclorometano, tetraclorometano o dicloroetano, disolventes éteres, como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 3-metil-tetrahidrofurano, ciclopentil metil éter, metil terc-butil éter, dimetil éter, dietil éter o di-oxano y alcohol metílico.
En otra versión específica de la presente invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa con un ratio molar del compuesto dieno de fórmula IX al catalizador, que oscila de 1000:1 a 100:1, de preferencia de 500:1 a 110:1, en particular, de 250:1 a 150:1.
En otra versión específica de la presente invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa con un ratio del compuesto de dieno de fórmula IX al diluyente, en el margen de 1:400 en peso a 1:25 en peso, de preferencia de 1:200 en peso a 1:50 en peso, en particular de 1:150 en peso a 1:75 en peso.
En otra versión específica de la presente invención, la reacción de cierre del anillo del paso (v), se efectúa añadiendo porciones del catalizador en el margen de 2 a 6 porciones, de preferencia de 3 a 5 porciones, en particular 4 porciones.
En otra versión específica, esta reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa a una temperatura en el margen de aproximadamente 90º a aproximadamente 108ºC, por ejemplo a aproximadamente 100ºC, en presencia de un diluyente hidrocarburo aromático, por ejemplo el tolueno, añadiendo en porciones el catalizador en el margen de 2 a 6 porciones, por ejemplo de 3 a 5 porciones, en particular 4 porciones.
Alternativamente, esta reacción de cierre del anillo del paso (v) se efectúa a una temperatura en el margen de aproximadamente 30º a aproximadamente 45ºC, por ejemplo a aproximadamente 40ºC, en presencia de un activador adecuado tal como por ejemplo el yoduro de cobre, en un diluyente hidrocarburo clorado o un diluyente hidrocarburo aromático, por ejemplo el diclorometano, añadiendo el catalizador o bien de una sola vez o en porciones en el margen de 2 a 4 porciones, en particular, la adición de una sola vez.
En una particular versión de este paso, el compuesto de fórmula (IX), se disuelve en un disolvente orgánico desgasificado (por ejemplo el tolueno o el diclorometano) a una concentración por debajo de aproximadamente 0,02M, a continuación se trata con un catalizador Hoveyda a base de rutenio, a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 110ºC hasta la finalización de la reacción. Una parte de todo el rutenio metal puede ser eliminada de la mezcla de reacción mediante tratamiento con un secuestrante de metales pesados adecuado, tal como por ejemplo el THP u otros agentes conocidos como secuestrantes de metales pesados. La mezcla de reacción se lava con agua, seguido de una concentración parcial de la solución orgánica (por ejemplo mediante el procedimiento de destilación). La solución orgánica puede decolorarse, como por ejemplo mediante la adición de carbón activo con la subsiguiente filtración, y a continuación se añade un disolvente adecuado a una temperatura adecuada como por ejemplo el metilciclohexano previamente enfriado, que ocasiona la precipitación del compuesto del producto de fórmula (I), que se recoge por filtración.
Cuando A es un grupo éster de ácido carboxílico en la fórmula (I), el compuesto esterificado de fórmula (I) puede opcionalmente someterse a las condiciones de hidrólisis para obtener el correspondiente compuesto de ácido carboxílico libre. La hidrólisis puede efectuarse empleando las condiciones convencionales de hidrólisis ya conocidas en la técnica. En una versión particular, por ejemplo, el compuesto esterificado de fórmula (I), se disuelve en un disolvente orgánico como el THF, y se añade un agente hidrolizante adecuado, como por ejemplo el hidróxido de litio monohidrato (LiOH\cdotH_{2}O), seguido por la adición de agua. La solución resultante se agita a una temperatura de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 50ºC. Al final de la reacción, la solución se enfría, y la capa orgánica se recoge. Un disolvente adecuado como por ejemplo el etanol, se añade a la capa orgánica y el pH se ajusta desde aproximadamente pH 5 hasta aproximadamente pH 6. A continuación, se calienta la mezcla a una temperatura desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 50ºC en cuyo momento se añade agua y la solución se agita hasta que el compuesto de fórmula (I) empieza a precipitar. Una vez completada la precipitación, la solución se enfría a temperatura ambiente y el compuesto de fórmula (I) se recoge por filtración, se lava y se seca.

Claims (12)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la siguiente fórmula (I):
35
en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula:
36
el grupo olefina unido al anillo del ciclopropilo está en la configuración sin respecto al grupo A, como está representado en la siguiente estructura:
37
W es N;
L^{0} se selecciona de -OH, -OCH_{3}, y -N(CH_{3})_{2};
Uno de L^{1} y L^{2} es -CH_{3}, -F, -Cl, ó -Br y el otro de L^{1} y L^{2} es H;
R^{2} es
38
en donde
R^{6} es NH-R^{7} ó NH-C(O)-R^{7}, en donde R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es NH-C(O)-OR^{10}, en donde R^{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho proceso el paso de ciclación de un compuesto dieno de fórmula (IX) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (I):
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39 
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y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a las condiciones de desprotección (por ejemplo, hidrólisis) para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico;
y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), copulando opcionalmente este compuesto con una sulfonamida de fórmula R^{11A}SO_{2}NH_{2} en presencia de un agente copulante, como por ejemplo TBTU ó HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)-NH-SO_{2}R^{11A}, y
en donde el catalizador es un catalizador Hoveyda de 2ª generación
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40 
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2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa en presencia de un diluyente en un margen de temperaturas de 30º a 120ºC.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el diluyente se selecciona de alcanos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, disolventes éteres y alcohol etílico.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa a una temperatura en el margen de 90º a 108ºC, en presencia de un diluyente hidrocarburo aromático, y empleando una adición en porciones del catalizador en el margen de 2 a 6 porciones.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se efectúa a una temperatura en el margen de 30º a 45ºC, en presencia de un activador, en un diluyente hidrocarburo clorado o un diluyente hidrocarburo aromático, empleando una adición de catalizador de una sola vez o una adición en porciones del catalizador en el margen de 2 a 4 porciones.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto dieno (IX) se prepara mediante un procedimiento que comprende los siguientes pasos:
(i)
reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (IV):
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41 
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\quad
en donde PG es un grupo amino protector, X es un átomo de halógeno y Q es un substituyente de la siguiente fórmula:
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42 
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(ii)
reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (VI):
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43 
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\quad
en donde A es una amida de fórmula -C(O)-NH-R^{11}, en donde R^{11} se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 ó 10 átomos de carbono; aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono y SO_{2}R^{11A}, en donde R^{11A} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
\quad
ó A es un grupo ácido carboxílico protegido;
\newpage
(iii)
eliminación del grupo de protección del nitrógeno en el compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII):
44
\quad
y
(IV)
reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) para obtener un compuesto de fórmula (IX):
45
\quad
en donde W, L^{0}, L^{1}, L^{2}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, D y A en cada uno de los pasos anteriores son como se ha definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
W es N;
L^{0} es -OCH_{3};
L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y L^{2} es H;
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46 
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en donde
R^{6} es NH-R^{7} ó NH-C(O)-R^{7}, en donde R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es NH-C(O)-OR^{10}, en donde R^{10} es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
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8. Un compuesto de la siguiente fórmula (IV):
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47 
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en donde PG es un grupo amino protector y Q es un substituyente de la siguiente fórmula:
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48 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
W es N;
L^{0} se selecciona de -OH, -OCH_{3} y -N(CH_{3})_{2};
uno de L^{1} y L^{2} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y el otro de L^{1} y L^{2} es H; y
R^{2} es
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49 
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en donde R^{6} es NH-R^{7} ó NH-C(O)-R^{7}, en donde R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 8, en donde
W es N;
L^{0} es -OCH_{3};
L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y L^{2} es H;
R^{2} es
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50 
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en donde
R^{6} es NH-R^{7} ó NH-C (O) -R^{7}, en donde R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es NH-C(O)-OR^{10}, en donde R^{10} es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
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10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 8, el cual procedimiento comprende el paso de la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (IV);
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51 
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en donde PG es un grupo amino protector, X es un átomo de halógeno y Q es un substituyente de la siguiente fórmula:
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52 
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en donde W, L^{0}, L^{1}, L^{2} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 8.
\newpage
11. Un compuesto de la siguiente fórmula (IX):
53
en donde Q es un substituyente de la siguiente fórmula:
54
el grupo olefina unido al anillo de ciclopropilo está en la configuración sin respecto al grupo A
como se representa mediante la siguiente estructura:
55
W es N;
L^{0} se selecciona de -OH, -OCH_{3} y -N(CH_{3})_{2};
uno de L^{1} y L^{2} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y el otro de L^{1} y L^{2} es H;
R^{2} es
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56 
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en donde
R^{6} es NH-R^{7} ó NH-C(O)-R^{7}, en donde R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es NH-C(O)-OR^{10}, en donde R^{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
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12. Un compuesto de fórmula (IX) de acuerdo con la reivindicación 11, en donde:
W es N;
L^{0} es -OCH_{3};
L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl ó -Br y L^{2} es H;
R^{2} es
57
en donde
R^{6} es NH-R^{7} ó NH-C(O)-R^{7}, en donde R^{7} es independientemente: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{3} es NH-C(O)-OR^{10}, en donde R^{10} es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
R^{4} es H ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
D es una cadena de alquileno saturado de 5 átomos; y
A es un ácido carboxílico o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
ES05725498T 2004-03-15 2005-03-11 Procedimiento para la preparacion de dipeptidos macrociclicos adecuados para el tratamiento de infecciones viricas de la hepatitis c. Expired - Lifetime ES2338666T3 (es)

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