CN102250012B - 一种苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其制备过程是经过缩合、硝化、还原、环合反应制得丙氧咪唑产品。本方法利用相转移催化剂，对丙氧咪唑的缩合和硝工艺方案进行一勺烩工艺改进，该合成新工艺省去了缩合中间体出料的步骤，提升收率，降低物料的单耗，硝化反应操作的安全性得到了有效的改善，适合工业化生产。

Description

一种苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺

技术领域

本发明涉及一种苯并咪唑类驱虫药的制备工艺，具体涉及一种采用缩合、硝化、还原、环合反应制得丙氧咪唑产品的工艺。

背景技术

丙氧咪唑，又名奥苯达唑，化学名为5-丙氧基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种兽用的广谱高效的抗寄生虫药物。丙氧咪唑能阻止虫体内三磷酸腺甙（ATP）的合成，不可逆性地抑制虫体从肠道内摄取葡萄糖，最后导致虫体 因摄取能量不足而逐渐死亡。用于治疗马和其他反刍动物（牛羊等）的蛔虫、圆线虫、线虫、 蛲虫以及肺蠕虫。丙氧咪唑对大型马类圆线虫成虫、 小型马类 圆线虫成虫以及大型蛲虫的成虫和幼虫均有良效。丙氧咪唑不仅对勾虫和蛔虫有效，驱鞭虫的疗效也可达70%左右。

丙氧咪唑最初由美国史克福制药公司研制成功。1980年上海医药工业研究院开始仿制，并与江苏金坛县兽药厂联合开发成功。

目前国内外报道的合成路线如下：

该路线是目前国内外工业化生产丙氧咪唑的主要工艺路线。但这一合成路线主要存在如下不足：本工艺缩合步骤为均相反应，反应结束后须将溶剂蒸干，拿出物料，再进入下一步硝化步骤，操作繁琐且损失物料，收率偏低。

发明内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供制备丙氧咪唑的一个新的工艺路线，旨在克服以上合成工艺中的缺点、降低成本、使之操作简洁安全、更适合工业化生产。

  本发明的技术内容为：一种丙氧咪唑的制备新工艺，本发明利用相转移催化剂，对缩合和硝工艺方案进行一勺烩工艺改进，该合成新工艺省去了缩合中间体出料的步骤，提升收率，降低物料的单耗，硝化反应操作的安全性得到了有效的改善，适合工业化生产。以对乙酰氨基酚（扑热息痛）为原料，经过缩合、硝化、还原、闭环得丙氧咪唑。

具体合成步骤详述如下：

（1）对丙氧基乙酰苯胺的制备：以对乙酰氨基酚为原料，在有机溶剂中加入水、无机碱，在相转移催化剂催化作用下与卤代丙烷缩合得对丙氧基乙酰苯胺。缩合反应有机溶剂选自氯苯、硝基苯等，优选氯苯；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等无机碱，优选氢氧化钠；卤代丙烷选自氯丙烷、溴丙烷等，优选溴丙烷；相转移催化剂选自多聚二乙醇、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化钠、α-磷酰基亚砜、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、六甲基磷磺胺等，优选苄基三乙基氯化铵；有机溶剂的量为对乙酰氨基酚（扑热息痛）的重量比的3～5倍，优选4倍；水为重量比的2～4倍，优选2倍；碱为1.1～1.5倍的摩尔比，优选1.3倍；卤代丙烷为1.1～1.5倍摩尔比，优选1.3倍；相转移催化剂为0.001～0.05倍重量比 ，优选0.02倍；反应温度为20℃至回流温度，优选回流温度；反应时间为1～50小时，优选24小时。

（2）对丙氧基邻硝基乙酰苯胺的制备：对丙氧基乙酰苯胺经硝化反应得对丙氧基邻硝基乙酰苯胺，脱去溶剂得干品。硝化试剂为硝酸，硝酸的浓度为40%～98%，优选67%；硝酸量为乙酰氨基酚1.02～1.06倍摩尔量，优选1.05倍，硝化反应温度为 -6℃～50℃，优选20℃；保温温度20～60℃，优选35℃；保温时间0.5～3小时，优选2小时。

（3）对丙氧基邻苯二胺的制备：对丙氧基邻硝基乙酰苯胺经还原反应得对丙氧基邻苯二胺。碱选自氢氧化钠、氢氧化钾等，碱优选氢氧化钠；还原剂选自硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾等硫化碱以及水合肼等，优选硫化钠；还原剂为对丙氧基邻硝基乙酰苯胺1.2～3倍摩尔比，优选2倍；反应温度为20℃～回流温度，优选回流温度，反应时间1～24小时，优选10小时。

（4）丙氧咪唑的制备：对丙氧基邻苯二胺在在酸性条件下与闭环剂闭环得丙氧咪唑。酸类选自乙二酸、乙酸、甲酸、酒石酸等有机酸类，优选甲酸；反应溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂，优选甲苯；重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，优选甲醇；环合试剂选自S-甲基异脲甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯等，优选S-甲基异脲甲酸甲酯；反应温度为40℃～80℃，优选55℃；反应时间 1～8小时，优选5小时。

上述具体制作苯硫咪唑步骤的反应式如下：

 1.缩合：

 

2.硝化：

3.还原：

4.闭环：

 

本发明的优点在于：本方法利用相转移催化剂，对丙氧咪唑的缩合和硝工艺方案进行一勺烩工艺改进，该合成新工艺省去了缩合中间体出料的步骤，提升收率，降低物料的单耗，硝化反应操作的安全性得到了有效的改善，适合工业化生产。

 具体实施方式

以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例1. 

步骤1：对丙氧基乙酰苯胺的制备

在1000毫升的四口烧瓶中依次加入60g对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚4倍重量比的氯苯溶剂，对乙酰氨基酚3倍重量比的水，对乙酰氨基酚1.3倍摩尔量的氢氧化钠，对乙酰氨基酚1.3倍摩尔比的溴丙烷，对乙酰氨基酚0.02倍重量比的相转移催化剂苄基三乙基氯化铵；升温至回流，保温24小时，GC跟踪至反应完毕，冷却至20℃，分层舍去水层，有机层直接进入下一步反应。

步骤2：对丙氧基邻硝基乙酰苯胺的制备

在1000毫升的四口烧瓶中加入上一步得的有机层，控制温度在20℃左右，滴加对乙酰氨基酚1.05倍摩尔量的硝酸（67%）；滴毕升温至35℃，保温2小时，减压蒸干溶剂得干品78.2g，收率为 82.66%。

步骤3：对丙氧基邻苯二胺的制备

在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入78.2g 对丙氧基邻硝基乙酰苯胺， 2倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺的摩尔量的氢氧化钠溶液，2倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺摩尔量的硫化钠，加热升温至回流，保温反应10小时。反应完毕降温至室温，加入3倍重量比的甲苯萃取，分去水层，有机层直接进入下一步反应。

步骤4：丙氧咪唑的制备

在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入上一步得到的甲苯有机层，加入1.5倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺摩尔量的S-甲基异脲甲酸甲酯，1.1倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺重量比的甲酸，升温至55℃，保温反应5小时，蒸掉溶剂，加入3倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺重量比的甲醇，回流1小时，冷却 过滤，洗涤，烘干得60.7g，收率为79.27%。

实施例2.

步骤1：对丙氧基乙酰苯胺的制备

在1000毫升的四口烧瓶中依次加入60g对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚4倍重量比的硝基苯溶剂，对乙酰氨基酚3倍重量比的水，对乙酰氨基酚1.3倍摩尔量的氢氧化钾，对乙酰氨基酚1.3倍摩尔比的溴丙烷，对乙酰氨基酚0.02倍重量比的相转移催化剂苄基三乙基氯化铵；升温至回流，保温24小时，GC跟踪至反应完毕，冷却至20℃，分层舍去水层，有机层直接进入下一步反应。

步骤2：对丙氧基邻硝基乙酰苯胺的制备

在1000毫升的四口烧瓶中加入上一步得的有机层，控制温度在20℃左右，滴加对乙酰氨基酚1.05倍摩尔量的硝酸（70%）；滴毕升温至35℃，保温2小时，减压蒸干溶剂得干品77.8g，收率为 82.24%。

步骤3：对丙氧基邻苯二胺的制备

在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入77.8g 对丙氧基邻硝基乙酰苯胺， 2倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺的摩尔量的氢氧化钠溶液，2倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺摩尔量的硫氢化钠，加热升温至回流，保温反应10小时。反应完毕降温至室温，加入3倍重量比的甲苯萃取，分去水层，有机层直接进入下一步反应。

步骤4：丙氧咪唑的制备

在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入上一步得到的甲苯有机层，加入1.5倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺摩尔量的O-甲基异脲甲酸甲酯，1.1倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺重量比的乙酸，升温至55℃，保温反应5小时，蒸掉溶剂，加入3倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺重量比的甲醇，回流1小时，冷却 过滤，洗涤，烘干得59.7g，收率为78.37%。

实施例3. 

步骤1：对丙氧基乙酰苯胺的制备

在2000毫升的四口烧瓶中依次加入120g对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚4倍重量比的氯苯溶剂，对乙酰氨基酚3倍重量比的水，对乙酰氨基酚1.3倍摩尔量的氢氧化钠，对乙酰氨基酚1.3倍摩尔比的溴丙烷，对乙酰氨基酚0.02倍重量比的相转移催化剂苄基三乙基溴化铵；升温至回流，保温24小时，GC跟踪至反应完毕，冷却至20℃，分层舍去水层，有机层直接进入下一步反应。

步骤2：对丙氧基邻硝基乙酰苯胺的制备

在2000毫升的四口烧瓶中加入上一步得的有机层，控制温度在20℃左右，滴加对乙酰氨基酚1.05倍摩尔量的硝酸（67%）；滴毕升温至35℃，保温2小时，减压蒸干溶剂得干品157.1g，收率为 83.03%。

步骤3：对丙氧基邻苯二胺的制备

在2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入157.1g 对丙氧基邻硝基乙酰苯胺， 2倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺的摩尔量的氢氧化钠溶液，2倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺摩尔量的硫化钠，加热升温至回流，保温反应10小时。反应完毕降温至室温，加入3倍重量比的甲苯萃取，分去水层，有机层直接进入下一步反应。

步骤4：丙氧咪唑的制备

在2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入上一步得到的甲苯有机层，加入1.5倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺摩尔量的O-甲基异脲甲酸甲酯，1.1倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺重量比的甲酸，升温至55℃，保温反应5小时，蒸掉溶剂，加入3倍对丙氧基邻硝基乙酰苯胺重量比的乙醇，回流1小时，冷却 过滤，洗涤，烘干得122.8g，收率为79.83%。

Claims (3)

1.一种苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，主要以合成的方法制得，其特征在于：步骤如下：

（1）以对乙酰氨基酚为原料，在有机溶剂、水碱中，在相转移催化剂的作用下，与卤代丙烷经缩合反应，得对丙氧基乙酰苯胺；

（2）对丙氧基乙酰苯胺经硝化反应得到对丙氧基邻硝基乙酰苯胺；

（3）对丙氧基邻硝基乙酰苯胺，经还原反应得到对丙氧基邻苯二胺；

（4）对丙氧基邻苯二胺经环合反应得到丙氧咪唑；

     步骤（1）所述各成分的配比如下：以对乙酰氨基酚为基数，有机溶剂的量为对乙酰氨基酚的重量比的3～5倍，水为重量比的2～4倍，碱为1.1～1.5倍的摩尔比，卤代丙烷为1.1～1.5倍摩尔比，相转移催化剂为0.001～0.05倍重量比 ，反应温度为20℃至回流温度，反应时间为1～50小时；

反应步骤（1）中，缩合反应有机溶剂选自氯苯或硝基苯；碱选自氢氧化钠或氢氧化钾 ，卤代丙烷选自溴丙烷，相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵；

反应步骤（2）中，硝化反应有机溶剂选自氯苯或硝基苯；硝化试剂为硝酸，硝酸的浓度为40%～98%；硝酸量为1.02～1.06倍摩尔量，硝化反应温度为-6℃～50℃，保温温度20～60℃，保温时间0.5～3小时；

反应步骤（3）中, 反应所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，还原剂选自硫化钠或硫氢化钠，还原剂为1.2～3倍摩尔比，反应温度为20℃～回流温度，反应时间1～24小时；

反应步骤（4）中，反应溶剂选自甲苯，重结晶溶剂选自甲醇或乙醇，反应所用的酸为甲酸或乙酸，环合试剂选自S-甲基异脲甲酸甲酯或O-甲基异脲甲酸甲酯，反应温度为40℃～80℃，反应时间 1～8小时。

2.根据权利要求1所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于，反应步骤（1）中，溶剂的量选4倍重量比，水选2倍的重量比，碱选1.3倍的摩尔比，卤代丙烷选1.3倍摩尔比，相转移催化剂选0.02倍重量比，反应温度为回流温度，反应时间选24小时。

3.根据权利要求1所述的苯并咪唑类驱虫药丙氧咪唑的制备工艺，其特征在于：反应步骤（2）中，硝酸浓度选67%，硝酸量选为1.05倍摩尔量，硝化温度选25℃，保温温度选45℃，保温时间选1小时。