CN103601685A

CN103601685A - 一种丙氧咪唑的制备方法

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Publication number: CN103601685A
Application number: CN201310654206.1A
Authority: CN
Inventors: 苏文杰; 朱建民; 吴建才; 王四香; 王学成
Original assignee: CHANGZHOU YABANG QIHUI FINE CHEMICALS Co Ltd
Current assignee: CHANGZHOU YABANG QIHUI FINE CHEMICALS Co Ltd
Priority date: 2013-12-05
Filing date: 2013-12-05
Publication date: 2014-02-26

Abstract

本发明涉及化学或药物领域，特别是一种丙氧咪唑的制备方法。本发明提供了一条全新的丙氧咪唑的合成路线，以间二氯苯为起始原料，经过硝化、氨化、缩合、还原、环合反应得到丙氧咪唑。将现有工业化路线中的起始原料对乙酰氨基苯酚改为廉价的间二氯苯；缩合采用正丙醇或正丙醇的碱金属盐，避免使用溴丙烷产生含溴废水，环境友好；还原工艺由硫化碱改为清洁高效的还原工艺。该合成新工艺简洁高效、污染少、质量高，适合工业化生产。

Description

一种丙氧咪唑的制备方法

技术领域

本发明涉及化学或药物领域，特别是一种丙氧咪唑的制备方法。

背景技术

丙氧咪唑（Oxibendazole）,又名丙氧苯咪唑、奥苯达唑，是一种苯并咪唑类广谱驱虫药，首先由美国史克制药公司研制成功并作为兽药上市，对马、羊、狗、猫。大白鼠及小鼠体内自然、继发感染线虫、蛔虫、钩虫、丝虫、孢虫及绦虫均有显著的杀虫作用。丙氧咪唑的杀虫机理为抑制虫体对糖元的利用，导致糖元的枯竭，使寄生虫无法生存和发育。最近，有报道介绍了丙氧咪唑在抗血管生成类药物、抗肿瘤药物及抗湿性老年视黄斑变性药物中的应用，以及在治疗鼻炎、鼻窦炎新剂型的应用。因此，丙氧咪唑的研制生产一直受到国内外广泛的关注。

目前，关于丙氧咪唑的合成路线的报道比较少：（1）专利GB1123317以对乙酰氨基苯酚（2）为原料，与溴丙烷在氢氧化钾作用下在乙醇中回流3小时得到4-丙氧基乙酰苯胺（3），所得中间体在冰醋酸/醋酐/水的混合溶剂中经浓硝酸硝化得到4-丙氧基-2-硝基乙酰苯胺（4），进一步克莱森碱作用下水解脱乙酰基得到4-丙氧基-2-硝基苯胺（5），本中间体在盐酸溶液中经氯化亚锡还原得到4-丙氧基-1,2-苯二胺（6），最后依次与硫甲基异脲和氯甲酸甲酯反应得到丙氧咪唑粗品（1），并经精制得到丙氧咪唑。具体路线如下：

（2）专利CN1022050012与专利GB1123317所介绍路线基本一致，不同点在于①利用相转移催化剂，将缩合和硝化进行一勺烩；②还原采用硫化碱，将水解脱乙酰基和还原合并为一步；③环合剂采用的是硫甲基异脲甲酸甲酯。具体路线如下：

上述方法有以下弊端：（1）原料对乙酰氨基苯酚价格高，路线成本高；（2）缩合用到的原料为溴丙烷，含溴废水对环境危害较大，后处理复杂；（3）还原采用氯化亚锡或硫化碱，污染大；（4）采用了含硫的环合剂，副产物为甲硫醇，除臭味对大气和水体均造成污染外，也会由于其具有麻醉作用对人体造成伤害。

发明内容

本发明的目的是：针对现有技术中的不足，提供一种成本低、污染小的丙氧咪唑的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种丙氧咪唑的制备方法，包括如下步骤：

（1）硝化：以间二氯苯为原料，在浓硫酸催化下经硝酸硝化，反应结束分去废酸层，碱中和，水洗有机层得到2,4-二氯硝基苯；

（2）氨化：2,4-二氯硝基苯在与氨化试剂反应得到2-硝基-5-氯苯胺；

（3）缩合：2-硝基-5-氯苯胺与正丙醇或正丙醇的碱金属盐缩合得到2-硝基-5-丙氧基苯胺；

（4）还原：2-硝基-5-丙氧基苯胺经催化氢化还原法或是水合肼还原法还原得到4-丙氧基-1,2-苯二胺；

（5）环合：4-丙氧基-1,2-苯二胺在环合剂作用下进行环合得到丙氧咪唑。

进一步的，步骤（1）的反应条件为：以间二氯苯为原料，在浓硫酸催化下经硝酸硝化，所述浓硫酸与间二氯苯的摩尔比例为0.5～5:1，硝酸与间二氯苯的摩尔比为0.8～1.5:1，反应温度为0～20℃，硝化反应时间为1～5h，反应结束分层去废酸层，碱中和，水洗有机层至中性，得到2,4-二氯硝基苯，所用的碱选自浓度为1%～50%的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾水溶液或它们的混合物。

进一步的，步骤（2）的反应条件为：氨化试剂与2,4-二氯硝基苯的摩尔比例为4～16︰1，所述氨化试剂选自液氨或是氨水，溶剂与2,4-二氯硝基的质量比为1.5～5:1，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲苯、甲苯、水或它们的混合物，反应温度为80～250℃，反应压力为0.8～10.0MPa。

更进一步的，所述步骤（2）的反应条件为：氨化试剂为液氨，氨化试剂与2,4-二氯硝基苯的摩尔比例为6～10:1，溶剂为甲醇或乙醇，溶剂与2,4-二氯硝基苯的质量比为2～3.0:1，反应温度为120～160℃，反应压力2.0～4.0MPa。

进一步的，步骤（3）中2-硝基-5-氯苯胺与正丙醇缩合的反应条件为：碱与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为1～5:1，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物，正丙醇与2-硝基-5-氯苯胺的质量比为3～20:1，反应温度为30～100℃。

更进一步的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾，碱与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为1～1.5:1，反应温度70～100℃。

进一步的，步骤（3）中2-硝基-5-氯苯胺与正丙醇的碱金属盐缩合的反应条件为：正丙醇的碱金属盐与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为0.8～3:1，所述正丙醇的碱金属盐选自正丙醇钠、正丙醇钾或它们的混合物，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯或它们的混合物，反应温度为30～150℃。

进一步的，所述正丙醇的碱金属盐与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为1～1.5:1，溶剂为正丙醇、甲苯、二甲苯，反应温度为70～120℃。

进一步的，所述步骤（4）中催化氢化还原法中的催化剂选自金属Pt、Pd、Ru、Raney Ni，催化剂与2-硝基-5-丙氧基苯胺的质量比为2～20%:1，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、水或它们的混合物，反应温度为20～140℃，反应压力为0.1～5MPa；所述水合肼还原法中的水合肼与2-硝基-5-丙氧基苯胺的摩尔比例为1.5～4:1，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水或它们的混合物，反应温度为20～110℃。

进一步的，所述步骤（5）的反应条件为：环合剂与4-丙氧基-1,2-苯二胺的摩尔比例为1～2.5:1，溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的混合物，反应温度为60～120℃。

采用本发明的技术方案的有益效果是：

（1）本发明提供了一条全新的丙氧咪唑的合成路线，将现有工业化路线中起始原料间氯苯胺改为廉价的间二氯苯；

（2）缩合采用正丙醇或正丙醇的碱金属盐，避免使用溴丙烷产生含溴废水，环境友好；

（3）还原方法采用催化氢化还原法或水合肼还原法，绿色无污染；

（4）环合剂采用O-甲基异脲甲酸甲酯或氰胺基甲酸甲酯，代替含硫环合剂，对环境和人身危害小。

附图说明

图1为丙氧咪唑核磁氢谱(¹HNMR)谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

步骤12,4-二氯硝基苯的制备

在500ml四口烧瓶中，加入间二氯苯100.0g（0.68mol），浓硫酸90.0g（0.90mol），硝酸48.1g（0.75mol），在5～10℃保温反应3小时，分去下层废酸层，加入5%的氢氧化钠水溶液100g搅拌洗涤，并用100ml水洗两次，分出下层得2,4-二氯硝基苯125.0（0.65mol）g，直接用于下一步反应。此步收率为95.7%，含量为98.7%。

步骤22-硝基-5-氯苯胺的制备

在1000ml的高压釜中加入上一步得的2,4-二氯硝基苯100.0g（0.52mol），甲醇350g，液氨88.4g（5.2mol），温度控制在130～140℃，反应压力2.5～3.0MPa，反应12小时后冷却，泄氨，缓慢加入水350ml结晶。过滤，水洗至中性，干燥得2-硝基-5-氯苯胺干品76.0g（0.44mol），收率为84.6%，含量为98.6%。

步骤32-硝基-5-丙氧基苯胺

在500ml的四口烧瓶中加入正丙醇78.0g，2-硝基-5-氯苯胺26.0g（0.15mol）和氢氧化钠6.0g（0.15mol）。升温至97℃回流5小时，降温至60℃，缓慢加入水240ml，继续降温至25℃并保温搅拌3小时。过滤，水洗至中性，干燥得2-硝基-5-丙氧基苯胺23.9g（0.12mol）。收率为81.2%，含量为98.2%。

步骤44-丙氧基-1,2-苯二胺

在500ml的四口烧瓶中加入甲醇120.0g，4-丙氧基-1,2-苯二胺23.5g（0.12mol），三氯化铁0.6g，活性炭1.0g。升温至回流，缓慢滴加水合肼20.7g（0.29mol），滴毕，继续保温反应1小时。过滤去除活性炭，蒸馏蒸去甲醇130ml，加入水120ml结晶。过滤，洗涤，干燥得4-丙氧基-1,2-苯二胺18.3g。收率为91.7%，含量为98.7%。

步骤5丙氧咪唑的制备

在250ml的四口烧瓶中加入O-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液105.0g（0.12mol），4-丙氧基-1,2-苯二胺16.6g（0.10mol），醋酸15.0g（0.25mol）。升温至110℃回流并回流反应6小时。回流结束，降温至25℃，过滤，甲醇洗涤至中性，干燥得丙氧咪唑22.9g。收率为92.0%，含量为99.5%。

¹HNMR(400MHZ,Acetone-d6):δ0.98(3H,m),1.71(2H,m),3.73(3H,m),3.96(2H,m),6.66(1H,d),6.92(1H,s),7.23(1H,d)。

实施例2

步骤1 2,4-二氯硝基苯的制备，具体操作步骤同实施例1，数据见表1；

步骤2 2-硝基-5-氯苯胺的制备，具体操作步骤同实施例1，数据见表1；

步骤3 2-硝基-5-丙氧基苯胺的制备

在500ml的四口烧瓶中加入正丙醇80.0g，2-硝基-5-氯苯胺26.0g（0.15mol）和正丙醇钠14.8g（0.18mol）。升温至97℃回流5小时，降温至60℃，缓慢加入水240ml，继续降温至25℃并保温搅拌3小时。过滤，水洗至中性，干燥得2-硝基-5-丙氧基苯胺25.1g。收率为85.2%，含量为97.5%。

步骤4 4-丙氧基-1,2-苯二胺

在500ml带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入重量比为2-硝基-5-丙氧基苯胺5倍的异丙醇、23.5g的2-硝基-5-丙氧基苯胺，重量比为2-硝基-5-丙氧基苯胺0.06倍的钯炭，开启搅拌，加热至85-95℃通氢气至压力0.1-2.3MPa，加氢还原反应8小时，滤掉催化剂钯炭，蒸去异丙醇得4-丙氧基-1,2-苯二胺21.7g，直接用于下一步反应。

步骤5 丙氧咪唑的制备

在500ml带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入上一步得到的4-丙氧基-1,2-苯二胺和100ml甲苯，开启搅拌，加入重量比为4-丙氧基-1,2-苯二胺0.8倍的乙酸，加入摩尔比为4-丙氧基-1,2-苯二胺1.05倍的氰胺基甲酸甲酯，75℃反应3小时，冷却至常温，离心，洗涤，烘干得23.2g，还原和环合两步收率为93.2%，含量99.6%。

实施例3

步骤2 2-硝基-5-氯苯胺的制备，具体操作步骤同实施例1，数据见表2；

步骤3 2-硝基-5-丙氧基苯胺的制备，具体操作同实施例1，数据见表3；

步骤4 4-丙氧基-1,2-苯二胺的制备，具体操作同实施例1，数据见表4；

步骤5 丙氧咪唑的制备，具体操作同实施例1，数据见表5；

实施例4

步骤3 2-硝基-5-丙氧基苯胺的制备，具体操作同实施例2，数据见表3；

步骤4 4-丙氧基-1,2-苯二胺的制备，具体操作同实施例2，数据见表4；

步骤5 丙氧咪唑的制备，具体操作同实施例2，数据见表5；

实施例5

步骤5 丙氧咪唑的制备，具体操作同实施例1，数据见表5；

表1实施例1～5中步骤1的实验数据

表2实施例1～5中步骤2的实验数据

表3实施例1～5中步骤3的实验数据

表4实施例1～5中步骤4的实验数据

表5实施例1～5中步骤5的实验数据

实施例4为最佳实施方式。

本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims

1.一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（4）还原：2-硝基-5-丙氧基苯胺经催化氢化还原法或水合肼还原法还原得到4-丙氧基-1,2-苯二胺；

2.根据权利要求1所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应条件为：以间二氯苯为原料，在浓硫酸催化下经硝酸硝化，所述浓硫酸与间二氯苯的摩尔比例为0.5～5:1，硝酸与间二氯苯的摩尔比为0.8～1.5:1，反应温度为0～20℃，硝化反应时间为1～5h，反应结束分层去废酸层，碱中和，水洗有机层至中性，得到2,4-二氯硝基苯，所用的碱选自浓度为1%～50%的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾水溶液或它们的混合物。

3.根据权利要求1所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于，步骤（2）的反应条件为：氨化试剂与2,4-二氯硝基苯的摩尔比例为4～16︰1，所述氨化试剂选自液氨或是氨水，溶剂与2,4-二氯硝基的质量比为1.5～5:1，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲苯、甲苯、水或它们的混合物，反应温度为80～250℃，反应压力为0.8～10.0MPa。

4.根据权利要求3所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应条件为：氨化试剂为液氨，氨化试剂与2,4-二氯硝基苯的摩尔比例为6～10:1，溶剂为甲醇或乙醇，溶剂与2,4-二氯硝基苯的质量比为2～3.0:1，反应温度为120～160℃，反应压力2.0～4.0MPa。

5.根据权利要求1所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于，步骤（3）中2-硝基-5-氯苯胺与正丙醇缩合的反应条件为：碱与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为1～5:1，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物，正丙醇与2-硝基-5-氯苯胺的质量比为3～20:1，反应温度为30～100℃。

6.根据权利要求5所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾，碱与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为1～1.5:1，反应温度70～100℃。

7.根据权利要求1所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于，步骤（3）中2-硝基-5-氯苯胺与正丙醇的碱金属盐缩合的反应条件为：正丙醇的碱金属盐与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为0.8～3:1，所述正丙醇的碱金属盐选自正丙醇钠、正丙醇钾或它们的混合物，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯或它们的混合物，反应温度为30～150℃。

8.根据权利要求7所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于，步骤（3）中2-硝基-5-氯苯胺与正丙醇的碱金属盐缩合的反应条件为：所述正丙醇的碱金属盐与2-硝基-5-氯苯胺的摩尔比例为1～1.5:1，溶剂为正丙醇、甲苯、二甲苯，反应温度为70～120℃。

9.根据权利要求1所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中催化氢化还原法中的催化剂选自金属Pt、Pd、Ru、Raney Ni，催化剂与2-硝基-5-丙氧基苯胺的质量比为2～20%:1，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、水或它们的混合物，反应温度为20～140℃，反应压力为0.1～5MPa；所述水合肼还原法中的水合肼与2-硝基-5-丙氧基苯胺的摩尔比例为1.5～4:1，溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水或它们的混合物，反应温度为20～110℃。

10.根据权利要求1所述的一种丙氧咪唑的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）的反应条件为：环合剂与4-丙氧基-1,2-苯二胺的摩尔比例为1～2.5:1，溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的混合物，反应温度为60～120℃。