CN108329276A - 杂环衍生物及其制备和用途 - Google Patents
杂环衍生物及其制备和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108329276A CN108329276A CN201810366547.1A CN201810366547A CN108329276A CN 108329276 A CN108329276 A CN 108329276A CN 201810366547 A CN201810366547 A CN 201810366547A CN 108329276 A CN108329276 A CN 108329276A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- derivatives
- solvent
- condensation reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 0 Cc1cccc(Nc2c(cc(*)c(OC)c3)c3ncn2)c1F Chemical compound Cc1cccc(Nc2c(cc(*)c(OC)c3)c3ncn2)c1F 0.000 description 8
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFVCIWXULGDAGM-UHFFFAOYSA-N CC(CC=C1C)C(Nc2c(cc(c(OC)c3)O)c3ncn2)=C1F Chemical compound CC(CC=C1C)C(Nc2c(cc(c(OC)c3)O)c3ncn2)=C1F ZFVCIWXULGDAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTWFRIMXAGQJK-CQSZACIVSA-N C[C@H](CNCC1)N1C(Oc(cc1C(Nc(cccc2C)c2F)=NCNc1c1)c1OC)=O Chemical compound C[C@H](CNCC1)N1C(Oc(cc1C(Nc(cccc2C)c2F)=NCNc1c1)c1OC)=O XFTWFRIMXAGQJK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备杂环衍生物1及其金属盐2的方法。化合物1或2可用于制备抗肿瘤药物；杂环衍生物1及其金属衍生物2，将化合物3在氨的甲醇溶液中脱乙酰，得到化合物1；将步骤（1）中得到的化合物1与MOH成盐得到2；以本方法制得的纯化合物1或化合物2为原料，与化合物4进行缩合反应，得到化合物5；根据本发明的方法，可获得原来无法获得的高纯度化合物1及原来无法获得的高纯度金属盐衍生物2，化合物5的生产成本也得到显著降低。
Description
技术领域
本发明涉及本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备杂环衍生物1及其金属盐2的方法。化合物1或2可用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
根据文献报道【1)Li,D.Y.；Wang,J.；Yang,Z.；Zeng,Q.；Zhang,X.US20140255428A1,2014；2)Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.】，将化合物3与碳酸钾在甲醇中脱乙酰后，过滤旋干即可得到化合物1和碳酸钾的混合物，其中1的含量约60％；将此混合物与1.25倍摩尔量的化合物4在额外的碳酸钾存在下于二甲基甲酰胺中反应得到化合物5，再经多步反应制得抗肿瘤药物。
申请人发现：
1)根据文献方法脱乙酰所得混合物实际上是化合物2a，即化合物1的钾盐，与碳酸钾的混合物。前述参考文献中的核磁数据均为钾盐2a的数据一致。
2)根据文献方法，不能获得化合物1，难以获得纯的金属盐2a；因此，化合物1是全新化合物。
3)根据文献方法脱乙酰所得混合物中的化合物2a的含量不稳定，且含有大量的碳酸钾，因此难以确定下一步反应中手性组分4的使用量，进而导致较昂贵的化合物4的浪费。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种杂环衍生物及其制备方法，采用该方法能制得高纯度的化合物1及其金属盐衍生物2；本发明的其他目的是提供一种杂环衍生物的用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
杂环衍生物1及其金属衍生物2：
制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物3在氨的甲醇溶液中脱乙酰，得到化合物1；
其中，
所述甲醇溶液选用甲醇与另外一种或几种溶剂的混合物，所述另外一种或几种溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；质子溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种；
脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为0.1-10M，
脱乙酰反应的反应温度为-40℃～80℃，
脱乙酰反应的时间为1-24h；
(2)将步骤(1)中得到的化合物1与MOH成盐得到2；
成盐反应的MOH中的M选自Na、Li、K、四正丁基铵，
成盐反应的MOH的摩尔量与化合物1的摩尔量相等；
成盐反应的温度为-50℃～100℃；
成盐反应的时间为0.5h-24h。
优选的，所述脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为1-2M，反应温度为0℃～35℃。
优选的，所述M选用Na或K。
优选的，所述成盐反应的温度为0℃～35℃。
优选的，所述步骤(2)中的化合物1换为步骤(1)反应后不作后处理的反应液，然后直接加入与化合物3等摩尔量的MOH，连续进行步骤(2)的反应。
杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成抗肿瘤药物化合物5的用途，
合成方法包括以下步骤：
(1)以本方法制得的纯化合物1或化合物2为原料，与化合物4进行缩合反应，得到化合物5；
其中，缩合反应优选在溶剂存在下进行，所述溶剂为以下一种或几种溶剂的混合物，所述溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；
缩合反应在碱的存在下进行，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等，所述碱优选为碳酸钾或碳酸钠；
缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为0.8:1-1.2:1；
缩合反应的温度为-50℃～100℃；
缩合反应的时间在0.5h-24h。
优选的，所述缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为1:1。
优选的，缩合反应的温度为0℃～35℃。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
根据本发明的方法，可获得原来无法获得的高纯度化合物1及原来无法获得的高纯度金属盐衍生物2，化合物5的生产成本也得到显著降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
杂环衍生物1及其金属衍生物2：
制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物3在氨的甲醇溶液中脱乙酰，得到化合物1；
其中，
所述甲醇溶液选用甲醇与另外一种或几种溶剂的混合物，所述另外一种或几种溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；质子溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种；
脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为0.1-10M，优选为1-2M，
脱乙酰反应的反应温度为-40℃～80℃，优选0℃～35℃
脱乙酰反应的时间为1-24h；
(2)将步骤(1)中得到的化合物1与MOH成盐得到2；
成盐反应的MOH中的M选自Na、Li、K、四正丁基铵，M优选用Na或K
成盐反应的MOH的摩尔量与化合物1的摩尔量相等；
成盐反应的温度为-50℃～100℃；优选为0℃～35℃
成盐反应的时间为0.5h-24h。
本发明中所述步骤(2)中的化合物1换为步骤(1)反应后不作后处理的反应液，然后直接加入与化合物3等摩尔量的MOH，连续进行步骤(2)的反应。
杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成抗肿瘤药物化合物5的用途，
合成方法包括以下步骤：
(1)以本方法制得的纯化合物1或化合物2为原料，与化合物4进行缩合反应，得到化合物5；
其中，缩合反应优选在溶剂存在下进行，所述溶剂为以下一种或几种溶剂的混合物，所述溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；
缩合反应在碱的存在下进行，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等，所述碱优选为碳酸钾或碳酸钠；
缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为0.8:1-1.2:1；缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例优选为1:1。
缩合反应的温度为-50℃～100℃；缩合反应的温度优选为0℃～35℃。
缩合反应的时间在0.5h-24h。
实施例1.从化合物(3)制备化合物(1)
取化合物3(200mg)溶于甲醇(2mL)中，加入甲醇氨溶液(7N，1mL)，再于室温下搅拌2小时；将反应液旋干得到化合物1(白色粉末，176mg，quant.)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(m,2H),8.35(s,1H),7.68(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.24(m,2H),3.98(s,3H)。
实施例2.从化合物(3)制备化合物(2a)
取化合物3(100mg)溶于甲醇(2mL)中，加入甲醇氨溶液(7N，1mL)，并于室温下搅拌2小时；再加入KOH固体(1N，15.6mg)，室温搅拌1小时，旋干反应液得到化合物2a(白色粉末，98mg，99％)，1H NMR数据与文献(Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.)一致。
实施例3.从化合物(1)制备化合物(2a)
取化合物1(50mg,0.156mmol)，溶于甲醇2mL中，再加入KOH固体(1N，7.8mg)，室温搅拌1小时，旋干反应液得到化合物2a(白色粉末，56mg，quant.)，1H NMR数据与文献(Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.)一致。
实施例4.从化合物(1)制备化合物(5)
将化合物1(200mg)和碳酸钾(70mg,2equiv.)置于干燥DMF(2mL)中，加入化合物4(165mg,1equiv.),常温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，过滤析出的固体，得到产物5(浅黄色粉末，277mg，81％)，分析数据与文献(Li,D.Y.；Wang,J.；Yang,Z.；Zeng,Q.；Zhang,X.US20140255428A1,2014；Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.)一致。
实施例5.从化合物(2a)制备化合物(5)
将化合物2a(100mg)和碳酸钾(16mg,1equiv.)置于干燥DMF(2mL)中，加入化合物4(74mg,1equiv.),常温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，过滤析出的固体，得到产物5(浅黄色粉末，145mg，95％)，分析数据与文献(Li,D.Y.；Wang,J.；Yang,Z.；Zeng,Q.；Zhang,X.US20140255428A1,2014；Zeng,Q.；Wang,J.；Cheng,Z.；Chen,K.；Johnstrom,P.；Varnas,K.；Li,D.Y.；Yang,Z.F.；Zhang,X.,J.Med.Chem.2015,58(20),8200-8215.)一致。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (9)
1.杂环衍生物1及其金属衍生物2：
。
2.制备如权利要求1所述的杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物3在氨的甲醇溶液中脱乙酰，得到化合物1；
其中，
所述甲醇溶液选用甲醇与另外一种或几种溶剂的混合物，所述另外一种或几种溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；质子溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种；
脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为0.1-10M，
脱乙酰反应的反应温度为-40℃～80℃，
脱乙酰反应的时间为1-24h；
(2)将步骤(1)中得到的化合物1与MOH成盐得到2；
成盐反应的MOH中的M选自Na、Li、K、四正丁基铵，
成盐反应的MOH的摩尔量与化合物1的摩尔量相等；
成盐反应的温度为-50℃～100℃；
成盐反应的时间为0.5h-24h。
3.根据权利要求2所述的制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于：所述脱乙酰反应中氨的摩尔浓度为1-2M，反应温度为0℃～35℃。
4.根据权利要求2所述的制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于：所述M选用Na或K。
5.根据权利要求2所述的制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于：所述成盐反应的温度为0℃～35℃。
6.根据权利要求2所述的制备杂环衍生物及其金属衍生物的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的化合物1换为步骤(1)反应后不作后处理的反应液，然后直接加入与化合物3等摩尔量的MOH，连续进行步骤(2)的反应
。
7.杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成抗肿瘤药物化合物5的用途，其特征在于：
合成方法包括以下步骤：
(1)以本方法制得的纯化合物1或化合物2为原料，与化合物4进行缩合反应，得到化合物5；
所述甲醇溶液选用甲醇与另外一种或几种溶剂的混合物，所述另外一种或几种溶剂选自：醚类溶剂，例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种；卤代烃溶剂选自二氯甲烷、对称二氯乙烷、不对称二氯乙烷中的一种；酰胺溶剂选自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种；质子溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种；
缩合反应在碱的存在下进行，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等，所述碱优选为碳酸钾或碳酸钠。
缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为0.8:1-1.2:1；
缩合反应的温度为-50℃～100℃；
缩合反应的时间在0.5h-24h。
8.根据权利要求7所述的杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成化合物5的用途，其特征在于：所述缩合反应中化合物4相对化合物1的摩尔比例为1:1。
9.根据权利要求7所述的杂环衍生物1及其金属衍生物2用于合成化合物5的用途，其特征在于：缩合反应的温度为0℃～35℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810366547.1A CN108329276A (zh) | 2018-04-23 | 2018-04-23 | 杂环衍生物及其制备和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810366547.1A CN108329276A (zh) | 2018-04-23 | 2018-04-23 | 杂环衍生物及其制备和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108329276A true CN108329276A (zh) | 2018-07-27 |
Family
ID=62934316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810366547.1A Pending CN108329276A (zh) | 2018-04-23 | 2018-04-23 | 杂环衍生物及其制备和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108329276A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109438423A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-03-08 | 通化师范学院 | 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法 |
| CN113943273A (zh) * | 2020-07-17 | 2022-01-18 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种肺癌药物azd3759的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254139A (zh) * | 2012-02-17 | 2013-08-21 | 北京师范大学 | 新型18f标记4-氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法和肿瘤pet显像应用 |
| CN103601685A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-02-26 | 常州亚邦齐晖医药化工有限公司 | 一种丙氧咪唑的制备方法 |
| CN103910689A (zh) * | 2014-04-03 | 2014-07-09 | 嘉兴学院 | 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的制备方法 |
| CN104045596A (zh) * | 2014-06-27 | 2014-09-17 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 制备依托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的新方法 |
| WO2016123706A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Trillium Therapeutics Inc. | Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers |
-
2018
- 2018-04-23 CN CN201810366547.1A patent/CN108329276A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254139A (zh) * | 2012-02-17 | 2013-08-21 | 北京师范大学 | 新型18f标记4-氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法和肿瘤pet显像应用 |
| CN103601685A (zh) * | 2013-12-05 | 2014-02-26 | 常州亚邦齐晖医药化工有限公司 | 一种丙氧咪唑的制备方法 |
| CN103910689A (zh) * | 2014-04-03 | 2014-07-09 | 嘉兴学院 | 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的制备方法 |
| CN104045596A (zh) * | 2014-06-27 | 2014-09-17 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 制备依托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的新方法 |
| WO2016123706A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Trillium Therapeutics Inc. | Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| QINGBEI ZENG ET AL.: "Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109438423A (zh) * | 2018-09-12 | 2019-03-08 | 通化师范学院 | 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法 |
| CN113943273A (zh) * | 2020-07-17 | 2022-01-18 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种肺癌药物azd3759的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| JP2020097607A (ja) | クロマノン誘導体の新規な製造方法 | |
| CN108623567A (zh) | 奥斯替尼的制备方法 | |
| CN107235967B (zh) | 抗肿瘤药物替加氟的合成工艺 | |
| CN107629001B (zh) | 一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法 | |
| CN108329276A (zh) | 杂环衍生物及其制备和用途 | |
| JP6014912B2 (ja) | ベンダムスチンアルキルエステル、ベンダムスチン、およびそれらの誘導体の製造のためのプロセス | |
| CN106588921B (zh) | 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN103373963B (zh) | 盐酸帕唑帕尼的中间体及其制备方法 | |
| CN104370830A (zh) | 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法 | |
| CN115947675A (zh) | 一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用 | |
| JP5743474B2 (ja) | ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−ｎ−〔［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル〕ベンズアミドクエン酸塩２水和物の製造方法 | |
| CN106674198A (zh) | 一种雷贝拉唑关键中间体硫醚物的制备方法 | |
| CN112062731A (zh) | 一种1-苯基-5-巯基四氮唑的合成方法 | |
| CN111233828A (zh) | 一种稳定晶型咪草烟的制备方法 | |
| CN102391170A (zh) | 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN104892608B (zh) | 一种米氮醇的合成方法 | |
| CN103360307B (zh) | 一种5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备方法 | |
| CN104876872B (zh) | 一种制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法及应用 | |
| CN113773235B (zh) | 一种氯舒隆的合成方法 | |
| CN102659704B (zh) | 双(2,2,2-三硝基乙基)-3,6-二氨基四嗪的合成方法 | |
| WO2020051853A1 (zh) | 3,3-二取代氧化吲哚及其制备方法 | |
| CN106432182B (zh) | 特地唑胺中间体的合成方法 | |
| CN118388562A (zh) | 一种盐酸克林霉素醇化物合成工艺的改进方法 | |
| CN109293507B (zh) | 4-甲氧基甲烯基-2-烯戊二酸二甲酯的合成方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180727 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |