CN108358847B - 一种咪唑啉-2-酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑啉‑2酮化合物的制备方法，将环庚三烯酮和芳基异氰酸酯溶于无水溶剂中，在100℃～140℃下反应0.5～3小时；反应完成后进行萃取、蒸干、柱层析纯化，得到产物咪唑啉‑2酮化合物。该方法是咪唑啉‑2酮类化合物合成的简易方法，不需要氧化剂和金属催化剂的参与，相比于常用的α‑氨基羰基化合物或炔丙基尿素类等化合物的环合方法，此方法更加简易，原子经济性好，步骤经济性好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及异氰酸酯和环庚三烯酮反应制备咪唑啉-2-酮类化合物。
背景技术
咪唑啉-2-酮类化合物是邻二胺衍生物中非常重要的部分，很多生物活性分子和合成中间体中都含有咪唑啉-2-酮的结构，例如在多巴胺D4受体拮抗剂，MurB抑制剂，CGRP受体拮抗剂以及抗肿瘤药物中很多都含有该种结构。以往合成咪唑啉-2-酮类化合物通常是通过α-氨基羰基化合物或炔丙基脲类等化合物的环合。尽管合成这类化合物的方法已经很多，但是仍然存在许多问题，比如这些方法通常需要化学计量或催化剂量的昂贵过渡金属催化剂和氧化剂的参与，这就增加了额外的成本和造成了环境污染，并且氮的来源也相对局限。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种简单经济的新方法合成咪唑啉-2-酮类化合物，以异氰酸酯和环庚三烯酮为原料，这种方法有较好的原子经济性和步骤经济性，是合成咪唑啉-2-酮类化合物的有效方法；同时限定反应条件获得特定结构的产物；尤其是本发明实现合成咪唑啉-2-酮类化合物的技术手段不需要外加氧化剂和催化剂，在溶剂中直接得到产物。
本发明采用如下技术方案：
一种咪唑啉-2-酮化合物的制备方法，包括以下步骤，将环庚三烯酮和芳基异氰酸酯溶于溶剂中，反应制备咪唑啉-2-酮化合物。
上述技术方案中，芳基异氰酸酯的化学式为ArNCO，其中Ar取代基为芳基、取代芳基。
上述技术方案中，溶剂为无水溶剂，优选三乙二醇二甲醚、二甲亚砜、 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四乙二醇二甲醚、双(2-乙基己基)己二酸酯等，优选1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。
优选的，将环庚三烯酮和芳基异氰酸酯溶于无水溶剂中，在100℃～140℃下反应0.5～5小时；反应完成后进行萃取、蒸干、柱层析纯化，得到产物咪唑啉-2-酮化合物。
上述技术方案中，所述环庚三烯酮和异氰酸酯的摩尔比例为1∶(2～6)，优选1∶(3～5)，进一步优选1∶4。
上述技术方案中，所述反应的温度为100℃～140℃，时间为0.5～3小时；优选的反应的温度为110℃～130℃，时间为1～2小时；进一步优选的，反应的温度为120℃，时间为1.5小时。
优选的，所述Ar取代基为苯基或者取代苯基。
本发明还公开了环庚三烯酮和异氰酸酯为原料在制备咪唑啉-2-酮化合物中的应用。
优选的，所述应用在无氧化剂、无催化剂的环境中进行。
本发明制备的咪唑啉-2-酮化合物的化学结构式如下：
上述技术方案中可表示如下：
本发明首次公开了环庚三烯酮和异氰酸酯为原料，限定参数，制备咪唑啉-2-酮化合物，该方法是咪唑啉-2-酮类化合物合成的简易方法，不需要氧化剂和金属催化剂的参与，相比于常用的α-氨基羰基化合物或炔丙基尿素类等化合物的环合方法，此方法更加简易，原子经济性好，步骤经济性好。
具体实施方式
实施例一
将化合物1 (53 mg, 0.5 mmol)和化合物2 (374 mg, 2 mmol, 4 equiv) 溶于DMI（1,3-二甲基-2-咪唑啉酮）中，120℃加热1.5小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物3，收率74%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84(s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.59 (dd, J =11.0, 6.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 6.37-6.24 (m, 1H), 5.65(d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H). 13C NMR(151 MHz, CDCl3) δ 153.44, 137.02, 133.61, 133.55, 133.29, 132.41, 131.45,131.28, 130.81, 129.31, 128.80, 127.37, 126.49, 126.19, 125.56, 120.43,117.94, 116.06, 96.78, 56.96. LR-MS (ESI): m/z 436.9 [M+H]+。
实施例二
将化合物1 (53 mg, 0.5 mmol)和化合物2 (374 mg, 2 mmol, 4 equiv) 溶于三乙二醇二甲醚中，120℃加热1.5小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物3，收率56%。
实施例三
将化合物1 (53 mg, 0.5 mmol)和化合物2 (374 mg, 2 mmol, 4 equiv) 溶于二甲亚砜中，120℃加热1.5小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物3，收率36%。
实施例四
将化合物1 (53 mg, 0.5 mmol)和化合物2 (374 mg, 2 mmol, 4 equiv) 溶于四乙二醇二甲醚中，120℃加热1.5小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物3，收率60%。
实施例五
将化合物1 (53 mg, 0.5 mmol)和化合物2 (374 mg, 2 mmol, 4 equiv) 溶于双(2-乙基己基)己二酸酯中，120℃加热1.5小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物3，收率39%。
Claims (3)
1.一种咪唑啉-2-酮化合物的制备方法，包括以下步骤，将环庚三烯酮和芳基异氰酸酯溶于溶剂中，110℃～130℃下反应制备咪唑啉-2-酮化合物；
所述芳基异氰酸酯的化学式为:
所述咪唑啉-2-酮化合物的化学结构式如下：
所述溶剂为三乙二醇二甲醚、二甲亚砜、 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四乙二醇二甲醚或者双(2-乙基己基)己二酸酯;所述环庚三烯酮和异氰酸酯的摩尔比例为1∶(2～6)；所述反应的时间为0.5～3小时。
2.根据权利要求1所述咪唑啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述环庚三烯酮和异氰酸酯的摩尔比例为1∶(3～5)。
3.根据权利要求1所述咪唑啉-2-酮化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为120℃，时间为1.5小时。
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