CN101717363A - 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法，制备3-哌啶甲基苯酚和N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶，以罗沙替丁草酸盐为原料，投入去离子水、搅拌溶解，抽入15％氨水，用氯仿提取三次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，将有机层加无水硫酸镁脱水，过滤，滤液用冷冻盐水冷却到-3℃以下，开始滴加乙酰氯溶液，温度控制在0℃以下，滴完后，水浴升温到20-25℃，反应半小时，继续升温40-45℃，保温反应1-3小时，TLC分析无原料点，加入丙酮a，搅拌均匀，静止结晶，冷却至0℃离心，用丙酮b洗涤，得湿品，真空干燥得到罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。本发明工艺简单，成本低，收率较高且安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化工原料合成技术，特别的是指罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
罗沙替丁醋酸酯盐酸盐是由日本帝国脏器公司开发的胃溃疡治疗药，1986年首先获日本厚生省批准上市，到目前为止已经在德国等九个国家上市。罗沙替丁是一种组胺H2受体拮抗剂。组胺的H2作用是通过与受体结合的腺苷环化酶，使细胞内的CAMP水平上升，从而活化质子泵，促使胃酸分泌。组胺的两大主要的H2作用为①促进胃酸分泌作用；②免疫抑制作用；而H2受体拮抗剂竞争性拮抗这一些作用。
罗沙替丁醋酸酯盐酸盐在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物--罗沙替丁。体内外实验证明罗沙替丁醋酸酯盐酸盐和代谢物罗沙替丁是有效，有选择性和竞争性的组胺H2受体拮抗剂。同其他大多数H2受体拮抗剂一样，罗沙替丁醋酸酯盐酸盐对动物和人的基础胃酸分泌和刺激引起的胃酸分泌是有效的抑制剂，且没有抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢。
目前，罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的生产工艺较复杂，而且收率较低，纯化比较困难，从而增加了生产成本，影响产品质量和作为药品的使用的安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产工艺简单，成本低，收率较高且安全的罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：
一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、制备3-哌啶甲基苯酚
在反应釜中，室温下依次投入甲醇、哌啶、间羟基苯甲醛，搅拌至全部溶解，冷却至0-20℃，开始分批投入硼氢化钾，温度不超过10-30℃；投毕，升温至30-50℃，反应1-3小时，回收溶剂至基本无液滴，冷却40-60℃，在釜内加入水，搅拌，抽入31％盐酸，调至pH＝3，冷却到0-20℃，用浓氨水调节pH＝9，析出结晶，离心，用离子水洗涤；在50-70℃热风循环下，干燥6-10小时，得到3-哌啶甲基苯酚；
b、制备N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶
在反应釜中加入二甲基亚砜、3-哌啶甲基苯酚、3-氯丙胺盐酸盐和片碱，搅拌，升温至50-70℃，保温反应1-3小时，待反应结束，冷却至室温，转入提取釜，加入水a、甲苯，搅拌，静止，分去水层，上层加水b，搅拌，静止，分取上层甲苯层，将甲苯层抽入蒸馏釜，减压蒸馏回收甲苯，减压至内温达95-110℃，真空度为-0.09Mpa，得到的残液即为N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶；
c、制备罗沙替丁草酸盐
1)在反应釜中投入N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶、乙醇酸，搅拌溶解，热至140-160℃，反应3-7小时，取样TLC分析无原料斑点则反应结束，转入脱色釜，再抽入无水乙醇a釜中，加活性炭a，在50-70℃脱色1-3小时，压滤，滤液冷却至30-40℃，分批加入草酸至pH＝6，用水冷却至0-5℃，结晶6-10小时，离心，得湿品；
2)在反应釜中，投入95％乙醇、罗沙替丁草酸盐湿品，活性炭b，搅拌，加热回流脱色1-3小时。压滤，滤液冷却至0-5℃，结晶过夜，离心，滤饼用无水乙醇b洗涤，得湿品，滤饼在70-80℃干燥6-10小时，得羟乙酰胺草酸盐；
d、罗沙替丁醋酸酯盐酸盐
在反应釜中，投入去离子水、罗沙替丁草酸盐，搅拌溶解，抽入15％氨水，用氯仿提取三次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，将有机层加无水硫酸镁脱水，过滤，滤液用冷冻盐水冷却到-3℃以下，开始滴加乙酰氯溶液，温度控制在0℃以下，滴完后，水浴升温到20-25℃，反应半小时，继续升温40-45℃，保温反应1-3小时，TLC分析无原料点，加入丙酮a，搅拌均匀，静止结晶，冷却至0℃离心，用丙酮b洗涤，得湿品，真空干燥得到罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。
所述的a步骤中加入的原料的重量比为：
甲醇：300-500
哌啶：70-100
间羟基苯甲醛：90-110
31％盐酸：210-250
所述的b步骤中加入的原料的重量比为：
二甲基亚砜：400-500
3-哌啶甲基苯酚：90-110
3-氯丙胺盐酸盐：75-90
片碱：70-80
水a：900-1100
甲苯：400-500
水b：300-400
所述的c步骤中加入的原料的重量比为：
N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶：250-350
乙醇酸：80-150
无水乙醇：a：700-900
活性炭a：5-15
95％乙醇：1200-1400
罗沙替丁草酸盐湿品：400-450
活性炭b：3-8
无水乙醇：20-40
所述的d步骤中加入的原料的重量比为：
去离子水：900-1100
罗沙替丁草酸盐：190-210
15％氨水：350-450
氯仿三次用量分别为：250-350，250-350，150-250
饱和氯化钠水溶液：150-250
乙酰氯：50-70
丙酮a：750-850
丙酮b：80-110
本发明的有益效果在于：生产工艺简单，成本低，收率较高且安全。
具体实施方式
实施例1、
a、制备3-哌啶甲基苯酚
在1000L反应釜中，室温下依次投入400kg甲醇、90kg哌啶、100kg间羟基苯甲醛，搅拌至全部溶解，冷却至10℃，开始分批投入硼氢化钾，温度不超过20℃；投毕，升温，在45℃反应2小时，回收溶剂至基本无液滴，冷却50℃，在釜内加入400kg水，搅拌，抽入31％盐酸230kg，调至pH＝3，冷却到10℃，用浓氨水调节pH＝9，析出结晶，离心，用离子水洗涤。60℃热风循环干燥8小时，得150kg，收率为95.8％；
b、制备N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶
在1000L反应釜中抽入460kg二甲基亚砜，100kg3-哌啶甲基苯酚和3-氯丙胺盐酸盐84kg，片碱75kg，搅拌，升温至60℃，保温反应2小时，反应结束，冷却水冷却至室温，转入2000L提取釜，加入1000kg水，430kg甲苯，搅拌，静止，分去水层，上层加水350kg，搅拌，静止，分取上层甲苯层，甲苯层抽入1000L蒸馏釜，减压蒸馏回收甲苯，减压至内温达105℃，真空度为-0.09Mpa，残液为N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶，得120kg，收率91.6％；
c、制备罗沙替丁草酸盐
在500L反应釜中投入N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶300KG，乙醇酸110kg，搅拌溶解，热至150℃，反应5小时，取样TLC分析应无原料斑点，反应结束，转入2000L脱色釜，再抽入800kg无水乙醇釜中，加入活性炭10kg，60℃脱色2小时，压滤，滤液冷却至30-40℃，分批加入草酸至pH＝6，用冷却至-5℃，结晶8小时，离心，得湿品440kg；
在2000L反应釜中，投入1300kg95％乙醇、罗沙替丁草酸盐湿品440kg，活性炭5kg，搅拌，加热回流脱色2小时，压滤，滤液冷却至0-5℃，结晶过夜，离心，滤饼用30kg无水乙醇洗涤，得湿品，滤饼在70-80℃干燥8小时，得羟乙酰胺草酸盐340kg，总收率80.0％；
d、制备罗沙替丁醋酸酯盐酸盐
在2000L反应釜中，投入1000kg去离子水、200kg罗沙替丁草酸盐，搅拌溶解，抽人15％氨水400kg。用氯仿提取三次(300kg，300kg，200kg)，合并有机层，用饱和氯化钠200kg洗涤1次，有机层加无水硫酸镁脱水，过滤，滤液用冷冻盐水冷却到-3℃以下，开始滴加乙酰氯65kg溶液，温度控制在0℃以下，滴完后，水浴升温到20-25℃，反应半小时小时，继续升温40-45℃，保温反应2小时，TLC分析无原料点，加入800kg丙酮，搅拌均匀，静止结晶，冷却，0℃离心，用冷丙酮100kg洗涤，得湿品，真空干燥得197kg，收率90.0％；
实施例2、
a、制备3-哌啶甲基苯酚
在1000L反应釜中，室温下依次投入500kg甲醇、90kg哌啶、100kg间羟基苯甲醛，搅拌至全部溶解，冷却至10℃，开始分批投入硼氢化钾，温度不超过20℃，投毕，升温，在40℃反应2小时，回收溶剂至基本无液滴，冷却50℃，在釜内加入500kg水，搅拌，抽入31％盐酸250kg，调至pH＝3。冷却到10℃，用浓氨水调节pH＝9，析出结晶，离心，用离子水洗涤。
60℃热风循环干燥8小时，得145kg，收率为92.5％；
b、制备N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶
在1000L反应釜中抽入500kg二甲基亚砜，100kg3-哌啶甲基苯酚和3-氯丙胺盐酸盐84kg，片碱80kg，搅拌，升温至60℃，保温反应2小时，反应结束，冷却水冷却至室温，转入2000L提取釜，加入1200kg水，400kg甲苯，搅拌，静止，分去水层，上层加水300kg，搅拌，静止，分取上层甲苯层，甲苯层抽入1000L蒸馏釜，减压蒸馏回收甲苯，减压至内温达100℃，真空度为-0.09Mpa，残液为N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶，得123kg，收率93.9％；
c、制备罗沙替丁草酸盐
在500L反应釜中投入N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶300KG，乙醇酸130kg，搅拌溶解，热至145-150℃，反应5小时，取样TLC分析应无原料斑点。反应结束，转入2000L脱色釜，再抽入750kg无水乙醇釜中，加入活性炭10kg，60℃脱色2小时，压滤，滤液冷却至30-40℃，分批加入草酸至pH＝6，用冷却至3℃，结晶8小时，离心，得湿品450kg；
在2000L反应釜中，投入1200kg95％乙醇、罗沙替丁草酸盐湿品450kg，活性炭5kg，搅拌，加热回流脱色2小时。压滤，滤液冷却至0℃，结晶过夜，离心，滤饼用30kg无水乙醇洗涤，得湿品，滤饼在70-80℃干燥8小时，得羟乙酰胺草酸盐345kg，总收率81.2％；
d、制备罗沙替丁醋酸酯盐酸盐
在2000L反应釜中，投入900kg去离子水、200kg罗沙替丁草酸盐，搅拌溶解，抽人15％氨水400kg。用氯仿提取三次(300kg，300kg，200kg)，合并有机层，用饱和氯化钠250kg洗涤1次。有机层加无水硫酸镁脱水，过滤，滤液用冷冻盐水冷却到-3℃以下，开始滴加乙酰氯65kg溶液，温度控制在0℃以下，滴完后，水浴升温到20℃，反应半小时小时。继续升温40℃，保温反应2小时，TLC分析无原料点，加入800kg丙酮，搅拌均匀，静止结晶，冷却，0℃离心，用冷丙酮100kg洗涤，得湿品，真空干燥得200kg，收率91.4％。
Claims (2)
1.一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、制备3-哌啶甲基苯酚
在反应釜中，室温下依次投入甲醇、哌啶、间羟基苯甲醛，搅拌至全部溶解，冷却至0-20℃，开始分批投入硼氢化钾，温度不超过10-30℃；投毕，升温至30-50℃，反应1-3小时，回收溶剂至基本无液滴，冷却40-60℃，在釜内加入水，搅拌，抽入31％盐酸，调至pH＝3，冷却到0-20℃，用浓氨水调节pH＝9，析出结晶，离心，用离子水洗涤；在50-70℃热风循环下，干燥6-10小时，得到3-哌啶甲基苯酚；
b、制备N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶
在反应釜中加入二甲基亚砜、3-哌啶甲基苯酚、3-氯丙胺盐酸盐和片碱，搅拌，升温至50-70℃，保温反应1-3小时，待反应结束，冷却至室温，转入提取釜，加入水a、甲苯，搅拌，静止，分去水层，上层加水b，搅拌，静止，分取上层甲苯层，将甲苯层抽入蒸馏釜，减压蒸馏回收甲苯，减压至内温达95-110℃，真空度为-0.09Mpa，得到的残液即为N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶；
c、制备罗沙替丁草酸盐
1)在反应釜中投入N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶、乙醇酸，搅拌溶解，热至140-160℃，反应3-7小时，取样TLC分析无原料斑点则反应结束，转入脱色釜，再抽入无水乙醇a釜中，加活性炭a，在50-70℃脱色1-3小时，压滤，滤液冷却至30-40℃，分批加入草酸至pH＝6，用水冷却至0-5℃，结晶6-10小时，离心，得湿品；
2)在反应釜中，投入95％乙醇、罗沙替丁草酸盐湿品，活性炭b，搅拌，加热回流脱色1-3小时。压滤，滤液冷却至0-5℃，结晶过夜，离心，滤饼用无水乙醇b洗涤，得湿品，滤饼在70-80℃干燥6-10小时，得羟乙酰胺草酸盐；
d、罗沙替丁醋酸酯盐酸盐
在反应釜中，投入去离子水、罗沙替丁草酸盐，搅拌溶解，抽入15％氨水，用氯仿提取三次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，将有机层加无水硫酸镁脱水，过滤，滤液用冷冻盐水冷却到-3℃以下，开始滴加乙酰氯溶液，温度控制在0℃以下，滴完后，水浴升温到20-25℃，反应半小时，继续升温40-45℃，保温反应1-3小时，TLC分析无原料点，加入丙酮a，搅拌均匀，静止结晶，冷却至0℃离心，用丙酮b洗涤，得湿品，真空干燥得到罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。
2.根据权利要求书1所述的沙替丁醋酸酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的a步骤中加入的原料的重量比为：
甲醇： 300-500
哌啶： 70-100
间羟基苯甲醛： 90-110
31％盐酸： 210-250
所述的b步骤中加入的原料的重量比为：
二甲基亚砜： 400-500
3-哌啶甲基苯酚：90-110
3-氯丙胺盐酸盐：75-90
片碱： 70-80
水a： 900-1100
甲苯： 400-500
水b： 300-400
所述的c步骤中加入的原料的重量比为：
N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶：250-350
乙醇酸： 80-150
无水乙醇a： 700-900
活性炭a： 5-15
95％乙醇： 1200-1400
罗沙替丁草酸盐湿品： 400-450
活性炭b： 3-8
无水乙醇： 20-40
所述的d步骤中加入的原料的重量比为：
去离子水： 900-1100
罗沙替丁草酸盐： 190-210
15％氨水： 350-450
氯仿三次用量分别为： 250-350，250-350，150-250
饱和氯化钠水溶液： 150-250
乙酰氯： 50-70
丙酮a： 750-850
丙酮b： 80-110。
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103058958A (zh) * | 2011-10-22 | 2013-04-24 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法 |
| CN104311510A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-28 | 哈药集团三精制药股份有限公司 | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯关键中间体的制备方法 |
| CN107698538A (zh) * | 2016-11-30 | 2018-02-16 | 内蒙古京东药业有限公司 | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3‑（1‑哌啶甲基）苯酚的新的制备方法 |
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