DK169625B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 5H-dibenz[ b,f ]azepin-5-carboxamid, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter 5 5H-dibenz[ b,f ]azepin (iminostilben) med cyansyre i et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af. sådanne og i nærværelse af et surt middel.

5H-Dibenz[ b,f ]azepin-5-carboxamid, der kendes som lægemiddelaktivt stof under betegnelsen Carbamazepin, 10 fremstilles ifølge US patentskrift nr. 2.948.718 sæd vanligvis ved omsætning af 5H-dibenz[ b,-f ]azepin med phosgen til 5H-dibenz[ b,f]azepin-5-carboxylsyrechlorid og yderligere omsætning deraf med ammoniak. Ifølge en nyere fremgangsmåde beskrevet i DE offentliggørelsesskrift nr. 15 2.307.174 omsættes 5H-dibenz[b,f ]azepin med et acyliso- cyanat, og det dannede 5H-dibenz[ b,f ]azepin-5-(N-acyl)-carboxamid underkastes basisk hydrolyse. De kendte fremgangsmåder har afgørende ulemper. Således skal der altid gennemføres to adskilte reaktionstrin, hvorved det til det 20 første trin af fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 2.948.718 er nødvendigt at anvende en ækvimolær mængde af det højtoksiske phosgen.

Formålet med den foreliggende opfindelse er derfor at tilvejebringe en fremgangsmåde, som i ét trin fører 25 direkte til 5H-dibenz[ b,f ]azepin-5-carboxamid.

Det er overraskende, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres, da det er kendt, at 5H-dibenz[ b, f ]azepin ikke reagerer med alkylisocyanater til tilsvarende 5H-dibenz[ b,f ]azepin-5-(N-alkyl)-carboxamider (DE offent-30 liggørelsesskrift nr. 2.307.174), og at omsætningen af Ν,Ν-diarylaminer med natriumcyanat og trifluoreddikesyre i benzen ikke kan overføres til benzimidazol og carbazol (Chem. and Ind. 1965, side 1428-9).

2

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til indføring af 5-carbamylgruppen anvendte cyansyre fremstilles sædvanligvis ved pyrolyse af cyanursyre, ved oxidation af 5 formamid med oxygen på sølv- eller kobberkontakt eller ved behandling af en opløsning og/eller suspension af et af dens salte, fortrinsvis af natrium- eller kaliumcyanatet, med en syre. Cyansyre er ikke stabil i fri form. Den kan indgå en række polymerisations- og autokondensationsreak-10 tioner og adderer desuden let vand, alkoholer, aminer og lignende stoffer. Opløsninger deraf i egnede organiske opløsningsmidler er imidlertid tilstrækkeligt holdbare til det her omhandlede formål.

Den her omhandlede omsætning gennemføres derfor i organisk 15 opløsning, dvs. i et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne, hvorved cyansyren fortrinsvis i gasform, med fordel fortyndet med en indifferent gas, såsom nitrogen eller argon, indblæses i reaktionssystemet eller frigøres ved behandling af opløsningen og/eller 20 suspensionen af et af dens salte, fortrinsvis af natriumeller kaliumcyanatet, med en syre.

Som organiske opløsningsmidler kan anvendes sådanne, der ikke reagerer med isocyansyre eller kun reagerer så langsomt, at den her omhandlede reaktion ikke hæmmes ved 25 dannelse af uønskede mellemprodukter. Egnede opløsningsmidler er eksempelvis aromatiske eller "araliphatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, halogenerede aliphatiske carbonhydrider, såsom 1,2-dichlorethan, aliphatiske carboxylsyrer og deres aliphatiske estere, 30 såsom lavalkancarboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, eller lavalkancarboxylsyrelavalkylestere, f.eks. eddikesyre-ethylester, samt aliphatiske ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran samt blandinger deraf.

Da cyansyre indgår uønskede bireaktioner med f.eks. vand, 35 alkoholer og aminer, gennemføres den her omhandlede omsæt- 3 ning med fordel under stort set aprotiske betingelser, dvs., i fortrinsvis vand-, alkohol- og aminfri organiske opløsninger og under udelukkelse af vanddamp. Ved 5 oparbejdning af reaktionsblandingen og isoleringen af det dannede additionsprodukt er disse forholdsregler dog ikke strengt nødvendige.

Til den her omhandlede omsætning kræves en til den anvendte mængde 5H-dibenz[ b,f ]azepin mindst ækvimolær 10 mængde cyansyre. For at opnå en bedre omsætning anvendes dog .med fordel den 1,05 molære til 2,5 molære, fortrinsvis den 1,25 molære til 2,25 molære, eksempelvis den 1,3 molære til den dobbeltmolære mængde cyansyre, dvs. et fra 5%'s til 150%'s, fortrinsvis fra 25%'s til 125%'s, 15 eksempelvis fra 30%'s til 100%'s cyansyreoverskud.

Til frigørelsen af cyansyre fra et af dens salte, hvilket udgør en særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan man generelt anvende samtlige protonsyrer, hvis syrestyrke er tilstrækkelig til 20 at uddrive cyansyren fra dens salte. Egnede syrer er eksempelvis mineralsyrer, f.eks. hydrogenchlorid eller svovlsyre, organiske sulfonsyrer, såsom C(l-7)-alkan-eller eventuelt halogen- eller C(1-4)-alkylsubstituerede benzensulfonsyrer, f.eks. methan-, ethan-, benzen-, 25 p-toluen- eller p-brombenzensulfonsyre, eller organiske carboxylsyrer, hvis syrestyrke i det anvendte opløsningsmiddel svarer til mindst myresyres, såsom 2-mono-, 2,2-di-eller 2,2,2-trihalogen-C(2-7)-alkansyrer, f.eks. trichlor-eddikesyre. 1 2 3 4 5 6

Reaktionen mellem 5H-dibenz[ b,f Jazepin-komponenten og 2 cyansyre i nærværelse af et surt middel forløber spontant 3 og er let exoterm. Reaktionsparametrene er ikke kritiske.

4

Reaktionen kan eksempelvis gennemføres homogent eller 5 fortrinsvis heterogent og ved en temperatur på fra 0 til 6 120°C. Omsætningen og omsætningshastigheden fremskyndes 4 ved svag opvarmning. Omsætningen gennemføres derfor fortrinsvis i temperaturområdet fra 20 til 120°C/ fortrinsvis 100°C. Da det sure middel kun indgår 5 katalytisk i reaktionen, er katalytiske mængder syre i princippet tilstrækkelig. Normalt er fra 0,01 til 0,15, eksempelvis fra 0,04 til 0,05, ækvivalenter surt middel pr. mol 5H-dibenz[ b,f ]azepin fuldt ud tilstrækkeligt. Kun ved anvendelse af flerbasiske syrer med tydeligt forskel-10 lige, aciditetstrin skal man ved gennemførelse af heterogen reaktion være opmærksom på, at der kan udskilles sure salte, hvorved en del af den anvendte syre-blokeres. Ved anvendelse af svovlsyre kræves eksempelvis derfor indtil 1,5, eksempelvis fra 1,05 til 1,4 molækvivalenter, sva-15 rende til fra 0,525 til 0,7 mol, dvs. fra et 5%'s til et 40%’s overskud deraf pr. mol 5H-dibenz[b,fJazepin, når man benytter den variant, hvor man frigør cyansyren fra et af dens salte, og gennemfører reaktionen heterogent. Naturligvis kan det sure katalytiske middel også foreligge 20 eller tilsættes i form af et syreadditionssalt af 5H-di-benz[ b, f ]azepin, f. eks. hydrochloridet.

Som sure midler kan eksempelvis anvendes de ovenfor til frigørelse af cyansyre som egnede anførte protonsyrer samt aliphatiske carboxylsyrer, såsom C(l-7)-alkansyrer, f.eks. 25 eddikesyre, især når disse også tjener som opløsningsmiddel. Benyttes den variant, hvor cyansyren frigøres fra et af dens salte in situ, anvendes med fordel normalt et mindre, dvs. fra 0,5%'s til 10%*s, eksempelvis fra 1%'s til 5%'s, ved anvendelse f.eks. af svovlsyre imidlertid af 30 de nævnte grunde et fra 5%’s til 40%'s, eksempelvis 32%'s overskud af den til frigørelse af cyansyren anvendte syre.

Ifølge en foretrukken udførelsesform sætter man til en suspension af 5H-dibenz[ b,f ]azepin og den fra 1,75 til 35 2,25 molære, eksempelvis ca. den dobbeltmolære mængde natriumcyanat i toluen ved fra 20 til 30eC, eksempelvis 5 ved fra 20 til 25°C, fra 1,005 til 1,05, eksempelvis 1,02 mol trichloreddikesyre, dvs. et fra 0,5%'s til 5%' s, eksempelvis 2%'s overskud, pr. mol natriumcyanat og 5 opvarmer til fra 40 til 80°C, eksempelvis fra 50 til 65°C, eller sætter til en suspension af 5H-dibenz[ b,f ]azepin i eddikesyre fra 1,05 til 1,40 molækvivalenter, svarende til fra 0,525 til 0,7 mol, dvs. fra 5%'s til 40%'s overskud, svovlsyre og tilsætter dernæst den til den anvendte mængde 10 5H-dibenz[ b, f ]azepin ækvimolære mængde natriumisocyanat, f.eks. fra 1,25 til 1,75, f.eks. 1,6 mol, pr. mol amin, hvorved man arbejder ved temperaturer fra .10 til 120°C, eller leder til en suspension af natriumisocyanat i eddikesyreethylester den fra 1,02 til 1,10, eksempelvis 15 1,05 molære mængde hydrogenchlorid, dvs. et fra 2%'s til 10%'s, eksempelvis 5%'s, overskud af hydrogenchlorid og dernæst tilsætter en til den anvendte natriumisocyanat-mængde højst ækvimolær mængde 5H-dibenz[ b,fJazepin, eksempelvis fra 0,6 til 0,9, f.eks. 0,75 mol 5H-di-20 benz[ b, f jazepin pr. mol natriumisocyanat, hvorved man arbejder ved en temperatur fra 0 til 80°C, idet man eksempelvis efter tilsætning af aminbestanddelen opvarmer bestanddelene til fra 40 til 70°C.

Ifølge en anden foretrukken udførelsesform leder man til 25 en suspension af 5H-dibenz[ b, f ]azepin i eddikesyre cyansyre i den fra 1,25 til 1,75 molære mængde, fortrinsvis fra 1,4 til 1,6 molær mængde, dvs. et fra 25%·’s til 75%'s, fortrinsvis fra 40%'s til 60%’s, overskud, og'opvarmer, om nødvendigt, til 25 til 50®C eller leder til en suspension 30 af 5H-dibenz[ b,f ]azepin i toluen, xylen, 1,2-dichlorethan eller eddikesyreethylester først den fra 0,01 til 0,15, eksempelvis fra 0,01 til 0,12 molære mængde hydrogen-chlorid, dvs. fra 1 til 15 mol-%, eksempelvis fra 1 til 12 mol-%, og dernæst den fra 1,25 til 1,75, fortrinsvis fra 35 1,4 til 1,6 molære mængde cyansyre, dvs. et eksempelvis fra 25%'s til 75%'s, fortrinsvis fra 40%'s til 60%'s, overskud, og opvarmer, om nødvendigt, til fra 50 til 6 125°C, eksempelvis til fra 75 til 100°C. Ved en variant af denne udførelsesform leder man til en suspension af en blanding af 5H-dibenz[ b,f Jazepin og dens hydrochlorid, 5 eksempelvis af fra 0,8 til 0,96, fortrinsvis fra 0,85 til 0,95 moldele 5H-dibenz[ b, f ]azepin og fra 0,04 til 0,2, fortrinsvis fra 0,05 til 0,15, moldele 5H-dibenz[ b, f ]-azepin-hydrochlorid (moldelsum = 1), den fra 1,25 til 1,75, fortrinsvis fra 1,4 til 1,6 molære mængde cyansyre, 10 dvs. et fra 25%'s til 75%'s, fortrinsvis fra 40%'s til 60%'s overskud, og opvarmer, om nødvendigt, til fra 60 til ioo°e.

Fremgangsmåde ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

15 Eksempel 1.

723 g trichloreddikesyre opløses i 600 ml toluen og sættes i løbet af 1 1/2 time til en suspension af 407 g 5H-*dibenz[ b, f Jazepin og 290 g natriumcyanat i 600 ml toluen, hvorved man ved afkøling holder temperaturen på 20 25°C.

Blandingen efterreagerer i 1/2 time ved 25°C og i 1 time ved 50°C. Dernæst tilsættes langsomt 1300 ml vand. Der afkøles dernæst til 20eC, og produktet frafiltreres. Man vasker med toluen og vand og tørrer ved frs 85 til 90°C 25 under vakuum. Udbytte 475 g 5H-dibenz[ b,fJazepin- 5-carboxamid.

Eksempel 2.

25 g 5H-dibenz[ b,fJazepin suspenderes i 180 ml eddikesyre, hvortil der langsomt sættes 14 g 96%'s svovlsyre. 30 Ved 30°C tilsættes portionsvis 13,5 g natriumcyanat under god omrøring.

7

Man omrører i 3 timer ved 30°C, frafiltrerer produktet, hvorefter det vaskes med eddikesyre og dernæst med vand.

Efter tørring ved 80°C under vakuum får man 29,5 g 5 5H-dibenz[b,fJazepin-5-carboxamid.

Eksempel 3.

Man suspenderer 68 g natriumcyanat i 1000 ml eddikesyre-ethylester og tilsætter under omrøring ved stuetemperatur 40 g hydrogenchlorid i gasform. Efter 4 timer frafiltreres 10 det dannede natriumchlorid. Til det klare filtrat sættes 155 g 5H-dibenz[ b,fJazepin. Man holder reaktionsblandingen i 4-5 timer ved 50°C, afkøler til 0°C og frafiltrerer produktet. Efter vask med lidt eddikesyreethylester og tørring ved 80°C under vakuum fås 177 g 5H-dibenz[b,f ]-15 azepin-5-carboxamid.

Eksempel 4.

17.4 g 5H-dibenz[ b, f jazepin og 2,3 g 5H-dibenz[ b, f ]- azepin-hydrochlorid suspenderes i 250 ml toluen. Man opvarmer til 80°C og tilsætter i løbet af 1 1/2 time 6,5 g 20 monomer cyansyre i en nitrogenstrøm og opvarmer dernæst endnu 1/2 time til 100°C.

Efter afkøling til 5eC frafiltreres produktet, som vaskes fire gange med kold toluen og tørres ved 60°C under vakuum. Man får 18,5 g 5H-dibenz[ b, f ]azepin-5-carboxamid.

25 Eksempel 5.

17.4 g 5H-dibenz[ b, f ]azepin og 2,3 g 5H-dibenz[ b, f ]- azepin-hydrochlorid suspenderes i 250 ml xylen (isomer-blanding). Ved 20°C tilsætter man 6,5 g monomer cyansyre i en nitrogenstrøm og lader blandingen efterreagere i 4 ti- 30 mer ved 30eC.

8

Dernæst afkøles blandingen til 0°C, hvorefter den filtreres, .og bundfaldet vaskes med toluen. Efter tørring ved 80°C under vakuum får man 22,1 g 5H-dibenz[ b,fjazepin-5 5-carboxamid.

Eksempel 6.

19,3 g 5H-dibenz[ b,f ]azepin suspenderes i 200 ml 1,2-di-chlorethan. Ved 25°C tilsætter man først 4,5 g hydrogen-chlorid og dernæst 6,5 g cyansyre i gasform (i nitrogen-10 strøm). Tilsætningen sker portionsvis i løbet af 5 timer. Blandingen efterreagerer i 1 time, filtreres, og bundfaldet vaskes med 1,2-dichlorethan, dernæst med vand.

Efter tørring ved 60°C under vakuum fås 16,0 g 5H-dibenz-[ b,f Jazepin-5-carboxamid.

15 Der gennemføres en omsætning på tilsvarende måde, hvorpå blandingen inddampes efter endt reaktion. Remanensen digereres koldt med toluen og frafiltreres. Efter vask med toluen og vand og tørring under vakuum ved 60°C fås 22,5 g 5H-dibenz[ b,f ]azepin-5-carboxamid.

20 Eksempel 7.

29,0 g 5H-dibenz[b,fjazepin suspenderes i 150 ml eddike-syreethylester ved 20°C. Man tilsætter 'først 0,6 g hydrogenchlorid og dernæst 9,7 g cyansyre i gasform (i nitrogenstrøm).

25 Efter 15 timers omrøring ved 20°C filtreres blandingen, og bundfaldet vaskes med eddikesyreethylester og tørres dernæst ved 60eC under vakuum. Man får 32,0 g 5H-dibenz-[ b,f ]azepin-5-carboxamid.

En tilsvarende omsætning ved en reaktionstemperatur på 30 50°C giver 29,4 g 5H-dibenz[b,fjazepin-5-carboxamid.

9

Eksempel 8.

19.3 g 5H-dibenz[b,f ]azepin suspenderes i 200 ml eddike-syreethylester, hvortil der sættes 1,0 ml svovlsyre 5 (98%).

Ved 25°C tilsættes 6,5 g monomer cyansyre (i en nitrogenstrøm). Man lader blandingen stå natten over, hvorefter den inddampes under vakuum til tørhed, og remanensen optages i toluen. Efter filtrering, vask med toluen og vand 10 og tørring ved 80°C under vakuum fås 19,7.. g 5H-dibenz-[ b,f}azepin-5-carboxamid.

Eksempel 9.

19.3 g 5H-dibenz[b,fjazepin opvarmes med 100 ml eddikesyre til 45°C. I løbet af 1 1/2 time tilsættes 6,5 g 15 monomer cyansyre (i en nitrogenstrøm), hvorefter blandingen efterreagerer i 12 timer ved 40°C. Efter afkøling til 15°C filtreres blandingen, og bundfaldet vaskes koldt med eddikesyre og tørres under vakuum ved 60°C.

Det dannede råprodukt omkrystalliseres fra methanol/vand 20 (7:3) og giver 19,1 g 5H-dibenz[ b,f ]azepin-5-carboxamid.

Eksempel 10.

29,0 g 5H-dibenz[ b,fJazepin opvarmes i 150 ml eddikesyre til 45°C. I løbet af 1 1/2 time tilsættes 9,7 g monomer cyansyre (i en nitrogenstrøm), og blandingen efterreagerer 25 i 2 timer ved 40°C og i 12 timer ved 20°C.

Efter tilsætning af 15 ml vand afkøles til 0°C. Efter 1 time filtreres blandingen. Man vasker med to gange 15 ml eddikesyre og vand og får et råprodukt, som efter omkrystallisation fra methanol/vand (7:3) giver 29,1 g 30 5H-dibenz[ b,f ]azepin-5-carboxamid.

Claims (25)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5H-dibenz[ b, f ]-azepin-5-carboxamid, kendetegnet ved, at man omsætter 5 5H-dibenz[ b, f ]azepin med cyansyre i et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne og i nærværelse af et surt middel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som organisk opløsningsmiddel anvender en aliphatisk 10 carboxylsyre eller en aliphatisk ester deraf,- et aromatisk eller araliphatisk c arbonhydri d, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid eller en aliphatisk ether.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man som organisk opløsningsmiddel anvender toluen, 15 xylen, 1,2-dichlorethan, eddikesyre eller eddikesyre-ethylester.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man frigør cyansyre ved syrebehandling af en opløsning og/eller suspension af et cyansyresalt i et orga- 20 nisk opløsningsmiddel og omsætter den uden isolering.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at man frigør cyansyre ved syrebehandling af en opløsning og/eller suspension af et cyansyresalt i ~ et organisk opløsningsmiddel og omsætter den uden isolering.

6. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 2 og 4, kendetegnet ved, at man som organisk opløsningsmiddel anvender eddikesyre, eddikesyreethylester eller toluen.

7. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 3 og 5, kendetegnet ved, at man som surt middel anvender en 30 mineralsyre, en organisk sulfonsyre, en aliphatisk carboxylsyre eller en 2-mono-, 2,2-di- eller 2,2,2-tri- halogen-C(2-7) -alkansyre.

8. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 2, 4 og 6, kendetegnet ved, at man som surt middel anvender en 5 mineralsyre, en organisk sulfonsyre eller en 2-mono-, 2,2-di- eller 2,2,2-trihalogen-C(2-7)-alkansyre.

9. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 2, 4 og 6, kendetegnet ved, at man som surt middel anvender en mineralsyre.

10. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 3, 5, 7 og 8, kendetegnet ved, at man som surt middel anvender trichlor-eddikesyre, hydrogenchlorid eller svovlsyre.

11. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 2, 4, 6 og 9, kendetegnet ved, at man som surt middel anvender hydro-15 genchlorid eller svovlsyre.

12. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 3, 5, 7, 8 og 10, kendetegnet ved, at man som surt middel anvender trichloreddikesyre.

13. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 2 og 6, 20 kendetegnet ved, at man som surt middel og samtidig som opløsningsmiddel anvender eddikesyre.

14. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 3, 5, 7, 10 og 12, kendetegnet ved, at man arbejder i temperaturområdet fra 0 til 120°C.

15. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 2, 4, 6, 8, 9, 11 og 13, kendetegnet ved, at man arbejder i temperaturområdet fra 0 til 120°C.

16. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-8, 10, 12, 14 og 15, kendetegnet ved, at man til en suspension af 5H-dibenz[ b, f ]azepin og den 1,75 til 2,25 molære mængde natriumcyanat i toluen ved 20-30°C sætter et 0,5%'s til 5%'s overskud af trichloreddikesyre og opvarmer til 40 til 5 80°C.

17. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-8, 10, 12, 14 og 15, kendetegnet ved, at man til en suspension af 5H-dibenz[b,f ]azepin og den ca. dobbeltmolære mængde natriumcyanat i toluen ved 20-25°C sætter et 2%Ts over- 10 skud af trichloreddikesyre og derefter opvarmer til 50-6.5°C.

18. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-10, 14 og 15, kendetegnet ved, at man til en suspension af natrium-isocyanat i eddikesyreethylester leder et 2%rs til 10%'s 15 overskud af hydrogenchlorid, hvorpå man tilsætter den 0,6 til 0,9 molære mængde 5H-dibenz[ b,f ]azepin, beregnet på den anvendte mængde natriumisocyanat, og opvarmer til 40-70°C.

19. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 2, 4, 6, 8, 20 11 og 15, kendetegnet ved, at man ved 0 til +80°C til en suspension af natriumisocyanat i eddikesyreethylester leder et 4%'s til 6%'s overskud af hydrogenchlorid og derefter tilsætter den højst ækvimolære mængde 5H-dibenz-[b,f]azepin, beregnet på den anvendte mængde natrium-25 isocyanat.

20. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1, 2, 4, 6, 8, 9, 11 og 14, kendetegnet ved, at man ved +10 til +120eC til en suspension af 5H-dibenz[ b,f ]azepin i eddikesyre sætter et 5%'s til 40%’s overskud af svovlsyre og derefter 30 tilsætter en mindst ækvimolær mængde natriumisocyanat, beregnet på den anvendte mængde 5H-dibenz[b,f ]azepin.

21. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-11 og 14, kendetegnet ved, at man til en suspension af 5H-dibenz- [b,f ]azepin i eddikesyre sætter et 5%'s til 40%'s overskud af svovlsyre og derefter pr. mol 5H-dibenz[ b, f ]azepin tilsætter fra 1,25 til 1,75 mol natriumisocyanat.

22. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-11 og 14, kendetegnet ved, at man ved +10 til +120°C til en suspension af 5H-dibenz[ b,f ]azepin i eddikesyre sætter et 5%'s til 40%'s overskud af svovlsyre og dernæst pr. mol 5H-dibenz[ b,f ]azepin tilsætter 1,6 mol natriumisocyanat.

23. Fremgangsmåde ifølge et af kravene.-1-3, 6, 7, 13 og 14, kendetegnet ved, at man til en suspension af 5H-dibenz[ b, f ]azepin i eddikesyre leder et 25%'s til 75%'s overskud af cyansyre.

24. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, 6, 7, 15 8-11 og 14, kendetegnet ved, at man til en suspension af 5H-dibenz[ b,f ]azepinen i toluen, xylen, 1,2-dichlorethan eller eddikesyreethylester først leder 1-15 mol-% hydrogenchlorid og derpå et 25%'s til 75%'s overskud af cyansyre.

25. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, 6, 7, 8-11 og 14, kendetegnet ved, at man til en suspension af en blanding af 0,8-0,96 moldele af 5H-dibenz[b,fJazepinen og 0,04-0,2 moldele 5H-dibenz[ b,f]azepin-hydrochlorid (mol- delsum = 1) i et araliphatisk carbonhydrid leder et 25 25%'s til 75%'s overskud af cyansyre. '"X