CN101759657A - 一种新的非布司他重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他(Febuxostat)的重要中间体2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。该方法包括以2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯为原料，在二甲基亚砜条件下，氰基化和异丁基化生成2-[3-氰基-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。本发明所用原料来源广泛，易于制备，并且反应条件温和，易于操作，生产成本较低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的非布司他重要中间体2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法，属于化工制药领域。
背景技术
2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是抗高尿酸血症药非布司他(Febuxostat)合成过程中的重要中间体，其结构式如下式(4)所示：
式(4)
JP11060552报道了式I化合物合成方法，以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为原料，在多聚磷酸中与2-氯乙酰乙酸乙酯进行Hantzch反应得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，然后与乌洛托品在多聚磷酸中反应得到2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，最后与溴代异丁烷缩合后，醛基经与盐酸羟胺肟化脱水反应得到I。反应式如下：
该合成路线所提供的制备方法中，2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的收率较低，仅为46％，因此使制备成本增加；并且在制备2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的两步反应中均使用了多聚磷酸，在后处理中会产生大量的三废物质。
Heterocycle，1998，47(2)：857报道了式(4)化合物的合成方法，以对硝基苯氰为原料与氰化钾在DMSO中反应生成1，3-二氰基苯酚，然后与溴代异丁烷缩合，再先后与硫代乙酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯反应得到式(4)。反应式如下：
该合成路线所提供的制备方法中，3-氰基-4-异丁氧基苯硫酰胺的收率比较低，仅为30％，主要原因，是2，3位上的两个氰基活性相差不大，导致2，4位都会和硫代乙酰胺反应，而使反应收率降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法，克服了现有技术中反应收率低，成本高，环境危害大的缺陷，而本发明所用原料来源广泛，易于制备，并且反应条件温和，易于操作，生产成本较低，适合于工业化生产。
Heterocycle，1998，47(2)：857报道了式(4)化合物的合成方法，先氰基化，异丁基化，然后硫代，最后环合得到化合物(4)。这个工艺中最关键的步骤在于硫代过程中，对位的氰基和硫代乙酰胺反应，但是由于邻位的氰基活性与对位的氰基活性相差不大，导致有部分的邻位氰基也参加反应，从而导致生成杂质II：
为了避免杂质II的生成，本申请发明人考虑用对硝基苯腈先和硫代乙酰胺反应，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯反应，最后再和氰化钾反应，生成化合物I，从而避免杂质II的生成。
本发明提供2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法。包括以下步骤：
以2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)为原料，在二甲基亚砜存在的条件下，氰基化和异丁基化生成化合物(4)。
式(3) 式(4)
在如上所述制备2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法中，所用的氰基化试剂选自氰化钾，氰化钠，氰化亚铜，氰化锌，但优选于氰化钾作为氰基化试剂，反应温度80-120℃，反应时间为1～5小时。
在如上所述的方法中，所用的异丁基化试剂选自溴代异丁烷，氯代异丁烷，碘代异丁烷，但优选于溴代异丁烷。
所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，氰基化试剂，异丁基化试剂，碳酸钾摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.5～1；其中优选为1∶1.5∶2∶0.55。
如上所述制备2-[3-氰基-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的方法中，2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，二甲基亚砜W(g)∶V(ml)为1∶5～20；其中优选为1∶15。
在如上所述的方法中，2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)可由对硝基苯硫酰胺式(2)在乙醇的存在下与2-氯-乙酰乙酸乙酯在回流温度下反应得到。
式(2) 式(3)
推荐采用的操作为：取对硝基苯硫酰胺加入至乙醇中，然后加入2-氯-乙酰乙酸乙酯，搅拌下升温至回流，反应完毕，冷至室温，过滤，得白色固体2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯。
在如上所述的方法中，其中对硝基苯硫酰胺式(2)可由对硝基苯腈式(1)，硫代乙酰胺在DMF溶剂中，温度为100℃下反应得到：
式(2)
推荐采用的操作为：室温下将对硝基苯腈，硫代乙酰胺投入到DMF(10％HCl)中，搅拌5mins后升温至100℃，保温反应至TLC跟踪无原料(约3h)，冷却，倒入冰水中，过滤，滤渣水洗，干燥得淡黄色固体对硝基苯硫酰胺。
本发明的反应式如下：
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
对硝基苯硫酰胺的制备方法：
室温下将对硝基苯腈(10g)，硫代乙酰胺(12.7g)投入到85mLDMF(10％HCl)中，搅拌5mins后升温至100℃，保温反应至TLC跟踪无原料(约3h)，冷却，倒入30g冰中，过滤，滤渣水洗(20×3)，干燥得淡黄色固体10g，收率81％。
实施例2
2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法：
取对硝基苯硫酰胺(10g)加入至50mL乙醇中，2-氯-乙酰乙酸乙酯(11.5g)加入，搅拌下升温到回流，TLC跟踪至无原料后冷却，过滤，得白色固体13g，收率80％。
实施例3
2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法：
取2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14.8g)，氰化钾(4.9g)于室温下加入至150mL DMSO中，搅拌，加热到102℃，保温反应至TLC跟踪无原料(约2～3h)，冷却，加入K2CO3(3.8g)，溴代异丁烷(16g)，搅拌下升温到80℃，保温反应到TLC跟踪反应完全(约7
h)，冷却，倒入冰中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，干燥，旋干得黄色固体，乙酸乙酯重结晶得15g类白色固体，收率85％。
实施例4
2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法：
取2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14.8g)，氰化钠(3.7g)于室温下加入至100mL DMSO中，搅拌，加热到102℃，保温反应至TLC跟踪无原料(约2～3h)，冷却，加入K2CO3(3.8g)，溴代异丁烷(16g)，搅拌下升温到80℃，保温反应到TLC跟踪反应完全(约7h)，冷却，倒入冰中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，干燥，旋干得黄色固体，乙酸乙酯重结晶得12g类白色固体，收率68％。
实施例5
2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法：
取2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14.8g)，氰化钾(4.9g)于室温下加入至100mL DMSO中，搅拌，加热到102℃，保温反应至TLC跟踪无原料(约2～3h)，冷却，加入K2CO3(3.8g)，氯代异丁烷(10.8g)，搅拌下升温到80℃，保温反应到TLC跟踪反应完全(约7h)，冷却，倒入冰中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，干燥，旋干得黄色固体，乙酸乙酯重结晶得15g类白色固体，收率80％。
实施例6
2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备方法：
取2-(4-硝基苯)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(14.8g)，氰化钠(3.7g)于室温下加入至150mL DMSO中，搅拌，加热到102℃，保温反应至TLC跟踪无原料(约2～3h)，冷却，加入K2CO3(3.8g)，氯代异丁烷(16g)，搅拌下升温到80℃，保温反应到TLC跟踪反应完全(约7h)，冷却，倒入冰中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，干燥，旋干得黄色固体，乙酸乙酯重结晶得10g类白色固体，收率62％。
Claims (10)
1.一种2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(4)的合成方法，其特征在于以2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)为原料，在二甲基亚砜存在的条件下，氰基化和异丁基化生成2-[3-氰基-(2-异丁基氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(4)。
式(3) 式(4)
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氰基化试剂为氰化钾，氰化钠，氰化亚铜，氰化锌。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的氰基化试剂优选为氰化钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的异丁基化试剂为溴代异丁烷，氯代异丁烷，碘代异丁烷。
5.据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的异丁基化试剂优选为溴代异丁烷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯与氰化钾反应的温度为80-120℃，反应时间为1～5小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，氰基化试剂，异丁基化试剂，碳酸钾摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.5～1；其中优选为1∶1.5∶2∶0.55。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，二甲基亚砜W(g)∶V(ml)为1∶5～20；其中优选为1∶15。
9.根据权利要求1所述的制备方法，2-(4-硝基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯式(3)可由对硝基苯硫酰胺式(2)在乙醇的存在下与2-氯-乙酰乙酸乙酯在回流温度下反应得到。
式(2) 式(3)
10.根据权利要求9所述的方法，其中对硝基苯硫酰胺式(2)可由对硝基苯腈式(1)，硫代乙酰胺在DMF溶剂中，温度为100℃下反应得到：
式(2)
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|---|---|---|---|---|
| CN102424675A (zh) * | 2011-11-07 | 2012-04-25 | 镇江市高等专科学校 | 制备2-氨基-3-氰基苯并吡喃衍生物的方法 |
| CN115572272A (zh) * | 2022-11-15 | 2023-01-06 | 湖北华世通生物医药科技有限公司 | 非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法 |
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2009
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