CN101415441A - 愈合组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种三元组合物，其特征在于，所述组合物包含糖类来源、选自粘土的分离的矿物质来源、和脂肪酸来源。本发明还涉及一种包含所述三元组合物的愈合组合物。在所述组合物中，糖类来源选自蜜，脂肪酸来源选自富含亚油酸和亚麻酸的油。

Description

愈合组合物

本发明涉及干燥和/或湿润上皮组织的愈合领域，更具体地涉及伤口愈合组合物以及用于伤口和损伤的皮肤和/或粘膜区域(例如灼伤、褥疮及坏死的和深部伤口)上的敷料。

目前市场上存在或是正在测试的敷料，具体是基于水胶体、水凝胶、藻酸钙的敷料、木炭敷料、基于多糖的敷料、液态纤维敷料(hydrofiber dressings)、水解纤维素敷料、石蜡薄纱敷料或半渗透性薄膜。

虽然研究取得重大进展，尤其是水胶体敷料的开发，但伤口愈合，更具体是褥疮和深部、坏死的和渗出性伤口的愈合仍然成问题。

事实上，伤口状态进程的各个阶段，从炎症阶段到增殖阶段，经过净化阶段(detersion phase)，有时甚至需要相互矛盾的性质，从吸收性到净化性。

而且，要以令人满意的方式进行所有阶段，伤口遮盖物必须可透过氧气和水蒸气，但优选不可透过细菌，以避免伤口被外源性细菌污染。

美容处理的天然组合物从RO 119065获知。该文献中描述了树胶形式的组合物除其他成分外包含植物提取物、蜜和粘土。该文献声称该产品具有伤口愈合作用。树胶的特征在于磨料颗粒的存在，在该文献中，磨料颗粒由以粉末形式结合的植物提取物构成，具有磨蚀作用以去除上皮死细胞。该文献没有公开或提及一种光滑组合物，该组合物不含磨料颗粒且对受损皮肤温和，其包含粘土、蜜和植物油，也没有公开或提及这种组合物在可能涉及物质损失的损伤愈合中的应用，所述伤口愈合过程采用完全不同于传统伤口愈合期间所采用的过程。

本发明对所有需要(不论是伤口发展阶段还是伤口愈合的显著促进作用)都有令人满意的效果。

本发明包括一种三元组合物，其特征在于，所述组合物包含糖类来源、分离的矿物质来源以及脂肪酸来源，并且不含磨料颗粒。

“不含磨料颗粒”的表述应理解为表示组合物不含粉末形式的植物或矿物质。

“来源”的表述应理解为表示一种复合物质，类似于该术语“来源”在医学领域中的应用，例如在“营养元素来源”的表述中，该种复合物质可提供从所述来源扩散的某些元素。

糖类来源选自蜜。

分离的矿物质来源选自粘土。

脂肪酸来源选自富含亚油酸和亚麻酸的油。

脂肪酸来源选自：山茶油(camelina oil)、麝香玫瑰油、夜来香油、红花油、黑醋栗籽油、向日葵油、麦胚芽油、琉璃苣油和鱼油。

本发明涉及一种不含磨料颗粒的粘土、蜜和油的三元组合物。

本发明的三元组合物对无论湿润或其他情况的所有上皮组织(皮肤、颊粘膜、阴道和/或尿道粘膜)都具有伤口愈合性质，并且不管损伤起源、创伤和/或病理学起源，例如湿疹、银屑病或脓疱病导致的伤口。

本发明还涉及所述组合物在制备伤口愈合组合物中的应用。

还涉及包含上述三元组合物作为活性成分的伤口愈合组合物。

“伤口愈合组合物”的表述应理解为表示以合适的盖仑形式(galenic form)(即喷雾剂、贴剂、乳膏、液体、糊剂或微囊形式)应用于湿润或非湿润上皮组织(粘膜或皮肤)的任何组合物。

糖类来源可以是蜜。

蜜的化学组成根据其花或地理来源而不同。蜜主要包含糖类75％-80％(主要是葡萄糖和左旋糖)、必需氨基酸、微量元素、矿物盐类：钙、氯、镁、钾、铁、锰、铜、硅、硫、维生素B1、B2、B3、B5、B6、B8和PP，“抗生素”因子和水。

也可包含其他物质，如蛋白质和酶。

蜜中果糖含量越高，结晶可能越小；因此蜜为液态、澄清的流体(例如：槐花蜜)。

葡萄糖含量越高，结晶可能越大，稠度越高。

富含糖类(占其重量的3/4)、蔗糖含量低，其同化作用不会在体内产生毒素。存在不可忽略量的水，因为其平均含量(可变化)为17.2％(不超过21％)。

糖类构成蜜的绝大部分。单糖(葡萄糖和左旋糖)占蜜糖含量85％-95％，但左旋糖总是占大多数，含量占蜜重量38％，而葡萄糖含量为31％。

还存在蔗糖(1.5％)和麦芽糖(7.5％)以及其他微量的糖：异麦芽糖、黑曲霉糖、松二糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖、吡喃果糖-5-葡糖苷、曲二糖、新海藻糖、龙胆二糖、昆布二糖、松三糖、伊罗糖(eriose)、1-科斯糖、葡聚三糖(dextrantriose)、棉子糖、异葡糖基麦芽糖、异麦芽四糖、6-a-葡糖基蔗糖、阿拉伯半乳甘露聚糖、麦芽三糖、异麦芽五糖、潘糖、异麦芽三糖、3-a-异麦芽糖基葡萄糖、圣特糖(centose)。

左旋糖和葡萄糖的存在主要是由于蔗糖转化酶的作用。

事实上，蔗糖是右旋的。当其水解时，获得等摩尔量的D(+)-葡萄糖和D(-)-果糖的混合物：因为果糖的左旋现象大于葡萄糖的右旋现象，导致所得混合物是左旋的，因此称为转化糖。蔗糖+水＝葡萄糖+果糖

蜜也包含酸。

最多的是葡糖酸，人们认为其来源是细菌，称为葡萄糖杆菌，在蜜的成熟期间将葡萄糖转化为葡糖酸。

还存在大约20种有机酸，例如醋酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、草酸、丁酸、焦谷氨酸和琥珀酸。

还存在微量甲酸(其中一种组分是毒液)、盐酸和磷酸。

其他一些含量恒定的化合物如内酯也具有酸官能团，pH可在3.2到4.5之间变化，平均等于3.9。

无机物或灰分含量小于1％(一般在0.1％左右)。

按照重要性排序，还存在钾、钙、钠、镁、铜、锰、氯、磷、硫和硅以及30种以上的微量元素。

它们的含量取决于蜜蜂采蜜的植物以及它们生长的土壤类型。

存在少量蛋白质(1.7克/千克蜜，含量0.26％)，含氮量可忽略(0.041％左右)。

这基本上包括来自植物或蜜蜂的蛋白胨、白蛋白、球蛋白和核蛋白。

还存在游离氨基酸，包括来自蜜蜂唾液分泌的脯氨酸。

蜜中存在许多酶：转化酶、α-淀粉酶、α-葡糖苷酶以及能够将葡萄糖转化为葡糖酸的葡萄糖氧化酶。

蜜还包含过氧化氢酶和磷酸酶。

其还包括极少量的维生素，主要是来自花粉的维生素B(B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9)。

还包含逃过过滤处理的可能来源于蜡的微量脂质和芳香性物质。

用密度计测定，20℃下平均1.4225是可以接受的。

虽然可使用所有的蜜，但是优选使用熏衣草蜜。

“分离的矿物质”的表述应理解为表示大小在微米数量级的矿物质，选自金属(优选碱土金属如Mg和Ca)氧化物或氢氧化物，以及碳酸盐、磷酸盐和硅酸盐。

因此，分离的矿物质的来源可包括粘土或泥质岩。

存在几种粘土形式：伊利石、绿泥石、海绿石、高岭石、蒙脱石、绿坡缕石和海泡石。

泥质状态的特征在于，存在非常细分的矿物质，具有扁平形状，因而具有可塑性和吸收性质。

这些矿物质是具有千枚岩状或纤维状质地的水合硅酸盐，天然状态下足够稳定以保持分离状态而不发生显著变化。

泥质岩是矿物质的混合物，其主要成分具有对应于泥质状态的大小，基本上是2微米，除赋予其特征的特定矿物质外还可包含可能具有任何泥质状态性质的各种矿物质。

最常见的非特定矿物质是许多元素的氧化物或氢氧化物，二氧化硅、长石、碳酸盐和磷酸盐。

粘土还适当地包含大量有机物质，尤其是位于接近地面的沉积物中。

因此，粘土是矿物质的混合物，可示意性地分为两组：

-赋予粘土可塑性的泥质矿物质(主要是片层形式的硅酸盐)

-副矿物，具体是铁、铝和镁的氧化物和氢氧化物。

粘土在化学水平上是水合铝硅酸盐，其中嵌有赋予粘土各种颜色的外来矿物元素。

各种矿物元素的大小约为2微米。这些水合的硅酸盐具有千枚岩状质地(片层形式)或纤维状质地，因而赋予粘土适当的高可塑性。

存在2层或3层。根据其矿物元素及其结晶结构对粘土进行分类。

粘土是富含矿物质和微量元素的软岩石。其颜色根据包含的铁氧化物而变化。

它是高吸收性粉末。

虽然可使用所有粘土，但优选使用蒙脱石，因为其天然富含镁(10％)。

脂肪酸来源选自富含亚油酸和亚麻酸的油。

脂肪酸源自酶消化(使其可被血液和淋巴系统同化)期间的脂质降解。这些脂肪酸以有机分子形式存在，可分为三类：丁酸(饱和)、油酸(单不饱和)和亚油酸(多不饱和)。人们认为一些脂肪酸是必需的，因为体内不能合成或合成非常少量。

其中，两种多不饱和脂肪酸(亚油酸和亚麻酸)负责两种非连通的代谢链，ω-3和ω-6。

这两种脂肪酸参与前列腺素的制备过程，因而与生殖和生长过程、细胞形成、皮肤完整性、肾功能、炎性反应、过敏反应、免疫反应和血小板凝集有关。

所述油选自富含亚油酸和亚麻酸的油，例如一些植物油、山茶油、麝香玫瑰油、夜来香油、红花油、黑醋栗籽油、向日葵油、麦胚芽油、牛油树油或琉璃苣油和鱼油。

优选20℃下为液态的油，但根据所需的最终质地，也可使用固态油如棕榈油和牛油树脂。

大多数富含亚油酸和亚麻酸的植物油一般具有以下组成：

麝香玫瑰油包含约1％的不皂化物：亚油酸(40％)、亚麻酸(40％)、油酸(15％)、棕榈酸(3％)。

其主要成分是：

脂肪酸甘油三酯(主要为多不饱和)

脂肪酸及含量：

饱和脂肪酸

棕榈酸(C16：0)：3.4-8％

硬脂酸(C18：0)：1.6-3.0％

花生酸(C20：0)：0.2-1.0％

单不饱和脂肪酸

油酸(C18：1)：13-18％

棕榈油酸(C16：1)：微量

多不饱和酸

亚油酸(C18：2)：41-51％

亚麻酸(C18：3)：24-39％

其他成分：

不皂化物：0.8-1.6％

在一个实施方式中，所述三元组合物的特征在于，相对于该组合物的总重量，包含4-40％的粘土，8-35％的蜜和8-40％的油。

本发明的三元组合物可用作制备伤口愈合组合物的活性成分。

因此，本发明涉及包含上述三元组合物的伤口愈合组合物。

还涉及一种伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物还包含外源的水。

还涉及一种伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物还包含金属氧化物。

还涉及一种伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物还包含乳化剂。

还涉及一种伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物还包含蜡。

还涉及一种伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物还包含抗氧化剂。

还涉及一种伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物还包含防腐剂。

金属氧化物可选自：锌、钛和铈的氧化物。

乳化剂可选自：去水山梨糖醇油酸酯、聚山梨醇酯、环戊硅氧烷、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、共多元醇(copolyol)二甲硅油、十二烷基甲硅油共多元醇或(因此是非排他性的)烷基甲硅油。

抗氧化剂选自：丁基羟甲苯，偏亚硫酸氢钠或亚硫酸钠。

防腐剂选自：苯氧乙醇、对羟苯甲酸酯、多价螯合剂如EDTA、山梨酸、苯甲酸、月桂酰乳酸钠(sodium lauroyl lactylate)、辛酸甘油酯、戊二醇或基于精油的天然防腐剂。

蜡是热塑性材料，它可以是合成物质(十六十八烷基甲硅油、PEG硬脂酸酯、十六醇、十八醇、十六十八醇、PEG、硬脂酸钠、聚氧乙烯、硬脂酸钠)，是矿物来源(石蜡、地蜡)，植物来源(巴西棕榈蜡、氢化椰子油)和含有蜂胶、花粉粒和白杨黄素以及90-95％纯蜡的动物来源(蜂蜡)的物质的混合物。虽然组成可根据其来源区域而变化，但其化学组成对应于12-12.5％的糖，13-13.5％的有机脂肪酸，72％的脂肪醇酯，0.8％的胆固醇酯，0.6％的内酯和2％的水。

配方中总的含水量将取决于所选的盖仑形式，目标位置以及待治愈的病状或损伤。在任何情况下，其含量为组合物总重量的0-95重量％。

组合物配方中存在的金属氧化物总量占组合物总重量的3-10重量％。

配方中存在的乳化剂总量取决于所选盖仑形式、目标位置以及待治愈的病状或损伤，占组合物总重量的5-50重量％。

配方中防腐剂的总量占组合物总重量的0.05-2重量％。

配方中蜡的总量占组合物总重量的0-30重量％。

制备的本发明伤口治愈组合物以糊剂、贴剂、液体、琼脂、稠度适中的乳剂或微囊形式包装，以附着到敷料的支持物上。

所述组合物用于覆盖皮肤和/或粘膜的受损区域，因此，本发明还包括敷料，其特征在于，所述敷料包含本发明的三元组合物。

本发明还涉及一种含有三元组合物的敷料，所述三元组合物包含粘土、蜜和油。

本发明涉及一种含有三元组合物的敷料，所述三元组合物包含4-40％的粘土、8-35％的蜜和8-40％的油。

本发明还涉及一种美容组合物，其特征在于，所述组合物包含本发明的三元组合物。

还涉及一种含有可生物重吸收的三元组合物的药剂，所述三元组合物包含糖类来源、选自粘土的分离的矿物质来源和脂肪酸来源，用于能够显示物质损失的皮肤损伤的伤口愈合处理。

还涉及一种含有可生物重吸收的三元组合物的药剂，所述三元组合物包含糖类来源、选自粘土的分离的矿物质来源和脂肪酸来源，通过离心式皮肤新生，即从伤口基部到其顶部或表面，用于显示皮肤物质损失的皮肤损伤的伤口愈合填充。

还涉及一种含有可生物重吸收的三元组合物的药剂，所述三元组合物包含糖类来源、选自粘土的分离的矿物质来源和脂肪酸来源，通过除表面细胞刺激或酶活化(如抑制或诱导溶胶原或弹性蛋白酶活性)之外的药理学作用模式，用于显示皮肤物质损失的皮肤损伤的伤口愈合填充。

最后，还涉及一种敷料，其特征在于，所述敷料包含本发明的药剂。

本发明的组合物可根据以下方法制备，所述方法包括在位于槽罐底部且相对于混合机的容量超尺寸的乳化器的帮助下，在剧烈搅拌下，在热状态下进行混合和溶解的步骤。

因为产物粘度以及真空下混合的可能性，混合机应额外地配备刮刀。

建议将脂肪酸部分添加到粘土中，使其陷入粘土中，确保制剂是均匀的，然后整体与蜜结合。

当使用三元组合物作为伤口愈合组合物中的活性成分时，可将其他成分相继加入到三元组合物中。

本发明的组合物、三元组合物和/或伤口愈合组合的粘度在390000cps(7号针，速度6，20℃下)和1300cps(3号针，速度60，21℃下)之间。

如果存在伴有物质损失(皮肤损失)的伤口或溃疡，生理学伤口愈合过程通常被描述为向心过程，从伤口边缘到其中心分为几个阶段进行。

使用药理学试剂如细胞合成代谢的活化剂(激活胶原和其他蛋白聚糖的合成，和/或激活皮肤细胞外基质葡糖胺聚糖的合成)常常延长这种向心性伤口愈合过程。

这种生理学伤口愈合过程常常与体积损失有关。这种体积损失的原因在于：

-伤口愈合所需时间导致的伤口边缘的松垂，

-重新形成上皮的速率常常超过皮肤形成(损失的体积完全恢复之前发生伤口闭合)，尤其是存在合成代谢药理学刺激(细胞刺激)的情况下。

-以及向心性皮肤新生的生理学过程(从边缘产生皮肤作为肉质芽的基础)。

本发明的组合物允许不以向心性方式，而是通过离心性皮肤形成进行伤口愈合，就是说，从伤口基部到伤口顶部，不存在体积损失，并且在从伤口基部到顶部的新生皮肤的性质和成熟度方面存在差异。伤口愈合模式与伤口愈合期间组合物的物理变量有关，与正常生理学过程或药理学试剂加剧的生理学过程相反。

在用本发明组合物处理的区域中没有观察到与伤口边缘松垂相关的体积损失。

而且，对用本发明组合物处理后的损伤表面随时间的变化关系的分析表明，不存在尤其涉及表皮的表面细胞刺激作用(可导致重新形成上皮，而使损伤顶部下沉)。该分析还表明，没有观察到对生理学溶胶原或弹性蛋白酶活性的抑制或诱导作用。

开发本发明组合物的目的在于，提供一种新颖的不同的伤口控制效果。

所述组合物的结构能够通过填充来控制创伤性皮肤沉陷，如伴有物质损失(伴有皮肤损失)的溃疡或伤口，然后像生物海绵一样在伤口愈合过程期间附着和隔离溃烂或受损皮肤产生的瘢痕渗出物，并在第三阶段释放所述产品。

应用后，所述组合物的结构及其糊状质地能够填充皮肤损伤并有效维持伤口边缘之间的距离。

其吸收和吸附性质赋予其发展的可塑性。随时间流逝，本发明的组合物将松垂并变得集中在伤口底部，同时浓缩前述隔离的渗出物中包含的生理学实体。其缓慢和均匀的重吸收使其能够在伤口基部逐渐释放生理学化合物而不扰乱新生皮肤的形成。

本发明组合物或本发明敷料缓慢且均匀地重吸收，维持组织或使组织再生。

营养元素的逐渐释放通过早期干预过程而支持和促进所有伤口愈合阶段。

糖类来源或蜜参与炎性阶段、净化阶段和增殖阶段的所有伤口愈合阶段。

通过平衡皮肤生态系统来控制微生物增殖，利用多糖激活炎性阶段并利用其包含的糖饲养细胞。

粘土由于其极高的吸附能力而能够结合，从而中和毒素和细菌，尤其是腐败产生的毒素衍生物(体内核白蛋白的水解降解产生的嘌呤)、感染期间的细菌毒素残留物和活细菌带来的毒性产物。

本发明组合物或本发明敷料作用于炎性、净化和增殖的三个伤口愈合阶段。

止血期间，本发明的组合物或敷料具有填充作用。

一旦与浆液接触，则形成稳定的机械基质，提供血管收缩和凝块所需的压力。

血小板凝集并形成血纤蛋白(这种发白的弹性不溶性纤丝球蛋白形成网络，其结点由血小板凝集物构成)。

伤口愈合组合物或敷料将唇形物牵引开以便促进同时从底部和边缘重建组织。

然后，蜜中包含的多糖增强炎性反应。

多糖通过激活巨噬细胞(皮肤郎罕细胞(Langherans’cell))刺激防御系统，即免疫系统。

郎罕细胞膜的表面具有接受位点，多糖分子可完美匹配在该位点中。

这就导致巨噬细胞活化，从而启动免疫级联反应。

导致强炎性反应。

这种炎性反应基于4种因素(Celsus四症候)，即疼痛、发热、发红和肿胀，伴有：

-血管收缩现象(发红和浮肿)

-细胞现象(血细胞渗出，即白细胞透过血管壁的迁移)。因而，淋巴细胞(免疫因子)和单核细胞(巨噬细胞前体)迁移并结合至待处理位点，

-组织现象，

-免疫现象。

这个阶段的性质决定了其他伤口治愈阶段的正常过程。

该阶段产生良好血供，这会缩短净化时间并加速愈合而留下较佳的疤痕。

在净化阶段，毛细管渗透性增加促使含抗体、白细胞和巨噬细胞的血浆流动到创伤区域。

因此，坏死组织、异物和微生物通过细胞吞噬和蛋白酶解而被除去和破坏。

缩短净化阶段是至关重要的，因为这可加速愈合并形成较佳的伤口愈合。

因此，必须在该阶段提供针对净化时间的有效作用，目的是提供良好炎性阶段的优点。

伤口愈合组合物或敷料的效果在该阶段取决于粘土。如果粘土不溶于水，从总体上说它具有非常高的吸收能力。

并且，一旦与渗出物接触，粘土吸收渗出物，纯化介质并限制细菌增殖。

而且，它可维持湿润介质以促进伤口愈合和自溶净化。

本发明的组合物或敷料的净化性能高，具有可透过氧和水蒸气但不可透过细菌的显著优点，尤其区别于水凝胶，水凝胶的主要缺点在于微生物发育令人作呕的气味特征。

这种屏障功能是因为同时存在粘土、蜜和脂肪酸。

利用其吸附能力，粘土对抗病毒和细菌的能力是毋庸置疑的。

微生物被俘获，酶和毒素也遭遇相同的命运。

一旦固定，它们就丧失作用并被排出。

这种活性剂的协同作用在净化阶段提供主要优点，该协同作用在通过控制渗出物而维持湿润介质构成的净化能力之上。

粘土能吸收8倍于其重量的水。

在所有泥质矿物中它具有最高的CEC(化学交换容量)。

因此，本发明的组合物或敷料将随浆液吸收而变化。

这种可塑性与泥质矿物(具体是硅酸盐)的结晶结构有关。

首次吸收在与壁接触时维持水分的同时还保留了相当大的压力，因为只有伤口愈合组合物或敷料的外周或外部被浸润。

接着，随着吸收的发展，伤口愈合组合物或敷料将变得越来越可延展，逐渐降低壁上产生的压力以便促进血流并且进入增殖阶段。

在增殖阶段期间，身体开始用新的组织来弥补物质损失。

为此，成纤维细胞首先产生粘多糖，用作制备结缔组织胶原纤维的基质。

粘土的矿物元素吸收光子能量。

储存后，该能量再次输送到其表面，形成初级原有机体(primaryprotoorganisms)。

通过提供负载能量的矿物元素，根据离子交换的系数(每种粘土都不同)决定效力。

粘土是带电体。其表面具有离子(负电荷)，在相反的正电荷离子的存在下被中和。

这种取代作用导致金属离子被较低电荷的阳离子代替。

在该阶段，本发明的组合物或敷料充满渗出物和浆液。

但是，岩石如粘土在水分子的作用下发生破碎。

二氧化硅离子离开而水结合，这调节了岩石的平衡。

水导致水解，粘土的硅质框架变得多孔穴而破裂。

形成水解产物如氢氧化铝。

离子交换反应继续进行并逐渐破坏矿物质的结构。

本发明的制剂或敷料中的粘土是片层形式的开放结构，与蜜的有机化合物形成复合物。

一旦结构被破坏，蜜的有机化合物就释放。

由此，这种物理变化产生基质的生物重吸收现象和一系列提供营养的化学现象。

-糖的释放。

这可导致谷胱甘肽水平的突然增加，在体内起到氢转运体的作用。

这在体内氧化还原过程中起重要作用，刺激细胞分裂和生长。

维生素P有利于血管渗透性。

然后，蜜和粘土中包含的钙、磷和铁通过增加血红蛋白水平(增加B12和叶酸-维生素B9(菠菜叶提取物)作用的宝贵因子，B12是细胞分裂、核酸合成和许多酶过程所必需的)作用于血流动性，由于血红蛋白能更好地将氧转运至细胞，人们认为它是正常生长和造血作用(形成血细胞)所必需的因子。

饲养上皮组织和皮下神经支，使受损细胞再生并促进伤口愈合。

在该阶段，多不饱和脂肪酸也参与其中。

不饱和脂肪酸以1：3的比例进入神经细胞膜的组成。

所有信息通过这些膜在细胞间传递。

如果脂肪酸比例不足，则膜较脆而逐渐被破坏。

而且，它们还参与细胞膜和酶的构建，并对血管具有保护作用。

在止血和净化阶段，这些脂质形式的活性剂不释放，因为粘土将它们保留在片层之间。

因此，它必须能够通过其吸收能力而俘获渗出物，一旦与水接触则硅质框架就被破坏而释放。

图1表示在每个动物中进行的活组织检查位点的示意图。字母G表示动物左肋腹，字母D表示右肋腹，字母T表示头部。位点S1对应于安慰剂(石油膏)处理位置，位点S2对应于泛醇处理位置，位点S3和S4对应于本发明组合物处理位置。

实施例1：本发明伤口愈合组合物的制备与使用

以热状态相继引入各成分之后，通过混合获得本发明包含35％粘土、30％蜜和35％油的三元组合物。

在带刮刀的混合机中混合之后，组合物在7号针，速度6，20℃下的粘度约为400000cps。

为获得伤口愈合组合物：

在另一槽罐中，制备氧化锌的溶解物。

槽罐1：55℃下加入水，使氧化锌溶解。

槽罐2：55℃下加入三元混合物。

55℃下，在容器中加入13％去水山梨糖醇油酸酯，加入4％聚山梨酯20，并引入BHT以及对羟苯甲酸酯和对羟苯甲酸酯防腐剂(苯氧乙醇)的混合物。

1-将容器中的内容物在真空下结合到槽罐1中，4000转/分钟下旋转5分钟。

2-然后剧烈搅拌，在真空下，将槽罐1中的内容物逐渐加入到槽罐2中，4000转/分钟下旋转20分钟。

获得伤口愈合组合物，在3号针，速度60，21℃下粘度为1000cps，然后在涂覆和切割后以贴片形式包装。

实施例2：评价本发明伤口愈合组合物的作用模式

体内药理学：皮肤溃疡模型

至少5天时间的适应环境之后，在研究的第一天之前，根据Dorsett-MartinW.A.(2004)所述方法，在12-周龄大鼠(雄性SD大鼠(Sprague-Dawley)，Rj：SDTOPS Han)上制备4个皮肤溃疡(穿刺活检6毫米)。

实验开始前一天，用电动剃刀刮去动物背部的毛，小心不要伤到皮肤。在实验第一天，在局部麻醉(利多卡因EMLA乳

)和全身麻醉(戊巴比

30mg/kgi.p.)下，用液体皂清洁事先剃毛的皮肤，然后用纯化水淋洗，用浸透聚维酮

的敷布干燥。在证实不存在趾间聚拢反应或不存在尾巴区域收聚反应之后，在用于穿刺活检的口针(打洞钻取)的帮助下，在每只动物上制备4个6毫米的皮肤切口(每侧肋腹两个)，如图1所示。

在无菌解剖刀的帮助下，离开皮下组织进行穿刺活检。用抗菌溶液清洁溃疡区域，然后覆盖无菌敷布，用充气的低变应原橡皮膏保持在适当位置。

从第3天一直到第22天，每天用生理盐水清洁溃疡，并且每天用试验成分或参比成分处理一次。

试验成分(产品A)包含权利要求5所述的三元组合物，其添加有水、防腐剂、二氧化钛、氧化锌和芳香剂。

表1：试验成分与参比成分的描述

组织学分析

使用切片机，从含皮肤样品的石蜡块制备厚度为4-6μm的组织学切片。根据下述技术，用马森三原色(Masson’s Trichrome)对这些切片进行染色(鉴别真皮和新生真皮)。染色之后，由本领域富有经验的病理学家直接观察或在偏光下观察进行显微镜分析(成熟胶原和未成熟新生胶原)。

天青石蓝溶液：

冷态下，将25g硫酸铁铵溶解到500ml蒸馏水中。加入2.5g天青石蓝，将混合液煮沸并过滤。加入70ml甘油。

科尔(Cole’s)苏木精溶液：

将15g苏木精溶解在250ml热水中。加入50ml碘溶液(1％，在95％醇中)，再加入750ml饱和钾明矾溶液(K Al(S04)2：默克(merck)1.01047.1000)。快速过滤混合液。

富辛(Fushin)溶液：

将3g酸性富辛(Fushin)在冷态下与597ml含有3ml冰醋酸的蒸馏水进行混合。

磷钼酸盐溶液：

将6g磷钼酸溶解在600ml水中。

甲基蓝溶液：

将12g甲基蓝溶解在600ml含有15ml冰醋酸的蒸馏水中。

方法：

将4-6μm的切片在甲苯中固定10分钟，然后在无水酒精中固定1分钟，在蒸馏水中两次各1分钟。用天青石蓝溶液染色5分钟，然后用蒸馏水洗涤2次各1分钟。用科尔苏木精溶液染色5分钟，然后在蒸馏水中洗涤2次各1分钟。用富辛溶液染色5分钟，然后用蒸馏水洗涤2次各1分钟。用磷钼酸盐溶液染色5分钟，然后用甲基蓝溶液染色5分钟。最后用蒸馏水洗涤2次各1分钟。

在1％醋酸溶液中处理2分钟以固定染色效果，然后在无水乙醇浴中处理1分钟，最后在甲苯中处理1分钟。

结果：

如上所述进行组织学分析。第一次染色(马森三原色)可用于评价瘢痕后新生真皮的程度，与伤口愈合有关的体积损失以及机械伤口愈合过程。

通常，观察到，用安慰剂(石油膏)处理的伤疤产生从伤口边缘开始一直到伤口中心的向心性伤口愈合过程(皮肤新生)。这种伤口愈合过程包括伤口边缘松垂导致的体积损失。

观察到，用细胞合成代谢活化剂类型的药剂(激活胶原和其他蛋白聚糖的合成，和/或激活真皮细胞外基质葡糖胺聚糖的合成)，上述向心性伤口愈合过程加剧。

药理学作用模式的特征在于，保留了从损伤边缘到其中心的向心性伤口愈合过程。该试验表明，药理学作用加剧的伤口愈合过程从伤口边缘开始，由于皮肤张力，引起伤口边缘松垂而导致显著的体积损失。

该过程在用产品A处理的瘢痕后区域的组织学分析中从未观察到过。

在用产品A处理的区域，相同的动物中没有观察到伤口边缘松垂导致的体积损失。伤口愈合过程清楚地是从底部到顶部而不是上述情况那样向心性的。这种伤口愈合模式与产品A在伤口愈合期间的物理变化有关，不同于正常生理学过程或药理学试剂加速的过程。

考虑到这些结果，在偏光下再次进行分析。本次分析的目的是验证实际上从底部到顶部而不是以向心性方式进行的伤口愈合模式。

验证假设如下所述：

如果伤口愈合过程实际上从底部到顶部进行，则提示瘢痕基部(深处真皮)的伤口愈合进程的在先性将要大得多，因而具有比瘢痕顶部(表面真皮和表皮)显著得多的组织结构。

在偏光下观察到的正是这个参数。作为真皮细胞外基质中的纤维组织结构恰当的成熟胶原能反射偏光，而新生胶原(前胶原)由于部分或不完全的组织结构而吸收偏光。

该类分析中的组织学参比是疤痕区域外周部分的组织结构成熟的胶原。

在样品中观察到，在疤痕基部的深处真皮水平反射偏光。反射实际上相当于在外周皮肤中观察到的结果而在中部真皮中仅仅是一部分。

表面真皮吸收偏光，表明其组织结构远未成熟。

结论

产品A诱导的伴有物质损失(皮肤损失)的伤口愈合模式实际上不同于生理学伤口愈合模式或药理学过程诱导的伤口愈合模式。

与生理学观察到的或药理学细胞刺激后的结果不同，对用产品A处理后获得的疤痕进行的分析显示，不存在伤口边缘松垂，不存在体积损失，具体是非常明显的组织重组过程以及从疤痕区域基部到该区域顶部形成的新生真皮的成熟过程。

这种从伤口基部到顶部的“阶段化”成熟过程不同于用安慰剂或药理学试剂观察到的从伤口边缘到其中心的生理学向心性伤口愈合过程。

研究期间的疤痕区域的组织学分析能够证明，在相同的对象中，根据是用产品A处理还是用药理学阳性对照处理溃烂区域，疤痕性质明显不同。

在本研究观察结果的基础上，似乎产品A的作用模式与其在伤口中的物理变化有关，这是调节伤口愈合过程的主要限制因素。该过程不同于生理学过程或药理学试剂诱导的过程，因而不会限制伤口愈合。

用产品A处理后获得和分析的疤痕与其他情况相区别的另一重点是，不存在与伤口愈合过程有关的皮肤体积损失。

Claims (27)

1.一种三元组合物，其特征在于，所述组合物包含糖类来源、选自粘土的分离的矿物质来源和脂肪酸来源，所述组合物不含磨料颗粒。

2.如权利要求1所述的三元组合物，其特征在于，所述糖类来源选自蜜。

3.如前述权利要求中任一项所述的三元组合物，其特征在于，所述脂肪酸来源选自富含亚油酸和亚麻酸的油。

4.如前述权利要求中任一项所述的三元组合物，其特征在于，所述油选自山茶油，麝香玫瑰油，夜来香油，红花油，黑醋栗籽油，向日葵油，麦胚芽油，琉璃苣油和鱼油。

5.如前述权利要求中任一项所述的三元组合物，其特征在于，相对于组合物总重量，其包含4-40％的粘土，8-35％的蜜和8-40％的油。

6.一种伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物包含如前述权利要求中任一项所述的三元组合物作为活性成分。

7.如权利要求6所述的伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物还包含外源性水。

8.如权利要求6或7所述的伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物还包含选自锌、铈或钛的氧化物的金属氧化物。

9.如权利要求6-8中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物包含选自以下的乳化剂：去水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯、环戊硅氧烷、PEG、PPG、共多元醇二甲硅油、十二烷基甲硅油共多元醇或烷基甲硅油。

10.如权利要求6-9中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物包含蜡。

11.如权利要求6-10中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物包含选自以下的抗氧化剂：丁基羟甲苯，偏亚硫酸氢钠或亚硫酸钠。

12.如权利要求6一11中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物包含选自以下的防腐剂：合成防腐剂，例如苯氧乙醇、对羟苯甲酸酯、多价螯合剂如EDTA、山梨酸、苯甲酸、月桂酰乳酸钠、辛酸甘油酯、戊二醇，或基于精油的天然防腐剂。

13.如权利要求6-12中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述配方中总的水分含量为0-95％。

14.如权利要求6-13中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述配方中总的金属氧化物含量为3-10％。

15.如权利要求6-14中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述配方中总的乳化剂含量为5-50％。

16.如权利要求6-15中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述配方中总的防腐剂含量为0.05-2％。

17.如权利要求6-16中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物包含0％-30％的蜡。

18.如权利要求6-17中任一项所述的伤口愈合组合物，其特征在于，所述组合物包含35％的粘土、30％的蜜和35％的油。

19.一种制备三元组合物的方法，所述方法包括剧烈搅拌下，在热态中进行混合和溶解的步骤，脂肪酸部分被俘获到粘土中，然后是使所得混合物与蜜结合的操作。

20.一种美容组合物，其特征在于，所述组合物包含如权利要求1-5中任一项所述的三元组合物。

21.粘土、蜜和油的三元混合物在制备伤口愈合组合物中的应用。

22.一种敷料，其特征在于，所述敷料包含4-35％的粘土、8-30％的蜜和8-35％的油。

23.如权利要求21所述的敷料，其特征在于，所述敷料包含8.5％的粘土、18％的蜜和23％的油。

24.一种含有可生物重吸收的三元组合物的药物，所述三元组合物包含糖类来源、选自粘土的分离的矿物质来源和脂肪酸来源，用于能够显示物质损失的皮肤损伤的伤口愈合处理。

25.一种含有可生物重吸收的三元组合物的药物，所述三元组合物包含糖类来源、选自粘土的分离的矿物质来源和脂肪酸来源，通过离心式皮肤新生，即从伤口基部到其顶部或表面，用于显示皮肤物质损失的皮肤损伤的伤口愈合填充。

26.一种含有可生物重吸收的三元组合物的药物，所述三元组合物包含糖类来源、选自粘土的分离的矿物质来源和脂肪酸来源，通过除表面细胞刺激或酶活化如抑制或诱导溶胶原或弹性蛋白酶活性之外的药理学作用模式，用于显示皮肤物质损失的皮肤损伤的伤口愈合填充。

27.一种敷料，其特征在于，所述敷料包含如权利要求24-26中任一项所述的药物。

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