CN104758310B - 复方蒙脱石蔗糖软膏及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏及其制备方法和应用。该软膏由以下原料按质量份制成：蒙脱石50～80份、蔗糖410～656份、聚乙二醇60005～7份、甘油5～7份、山梨醇10～16份、海藻酸钠5～7份、无菌水600～900份。采用蒙脱石、蔗糖为本发明药物的有效成分与药用辅料，通过湿热灭菌、溶解、低速均质、高速均质、搅拌、降温、无菌灌装等工艺制成药剂。本发明还提供该制剂在制备治疗皮肤溃疡药物中的应用。经过皮肤外用药物给药，对不同时期的皮肤溃疡都具有较好的效果。

Description

复方蒙脱石蔗糖软膏及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和应用，涉及一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

慢性皮肤溃疡是一类高患病率、高治疗成本、临床情况多变、预后不良、见于多种疾病的一个病理过程，基本特点是皮肤愈合过程停滞于炎症、增殖、成熟和重建相互重叠的不同阶段。随着进入老年社会及糖尿病患病人数的增加。慢性皮肤溃疡逐渐成为临床一个常见病、多发病，增加了社会、经济负担，临床治疗非常棘手。

皮肤溃疡按不同的致病因素可分为创伤感染、压迫性溃疡、静脉性溃疡、糖尿病溃疡等。在发生人群方面，由创伤所致的体表慢性难愈合创面以2O～5O岁的中青年为主；糖尿病性、压迫性和静脉性溃疡以6O岁以上的老年人为主。体表慢性难愈合创面发生机制复杂，至今尚未完全阐明。病因不同，发生机制也各有差异。体表慢性难愈合创面的治疗十分棘手，由于病因学和发病机制不完全相同，因此治疗的方式、方法存在较大差异。原则上讲，首先是局部治疗服从全身治疗，病因学治疗服务于创面处理。如糖尿病溃疡治疗首先必须控制血糖；下肢静脉曲张性溃疡首先必须处理静脉曲张本身的问题等。其次，创面的外科处理(如局部清创和抗感染等)应当是局部治疗的基础和前提，因为坏死组织存留和发生感染的创面是不可能达到快速愈合的。再次，采用某些措施和方法来促进创面愈合。

褥疮是由于局部软组织持续受压，血液动力学改变，导致组织细胞缺血缺氧，营养代谢障碍而发生变性坏死。褥疮是一种严重的并发症.一旦发生褥疮.不仅给患者增加痛苦，加重病情，延长病程，严重时可因继发感染引起败血症而危及生命。褥疮病变开始仅为表皮损伤，呈现红斑、继而发展成皮肤、皮下组织、肌肉及骨骼等深部组织的广泛破坏，严重者可继发感染，引起败血症而导致病人死亡。

目前治疗皮肤溃疡·褥疮疾病分为对因处理、局部治疗、手术治疗、支持治疗、药物治疗方法等。局部治疗可分为物理治疗及药物治疗。

临床上采用的物理治疗有：特定电磁波治疗仪辐射治疗、高频电疗和直流电离子导入、WP宽谱治疗仪局部照射、热气流仪吹烤、氧气吹气疗法等。物理疗法适用于临床上Ⅰ～Ⅱ期褥疮的治疗。其功效具有消肿、消炎止痛改善褥疮局部血液微循环、促进剖面修复与再生、控制厌氧菌、加快创面干燥、提高组织含氧量，从而加速褥疮愈合。局部药物疗法临床上多采用消炎、杀菌药物，如：苯妥英、盐酸环丙沙星、高原霉素、紫草提取物等。其药物的作用机理为：苯妥英—能促进纤维细胞的增殖和胶原的沉淀，使分泌物明显减少，刺激新鲜肉芽组织向表面生长。盐酸环丙沙星—对褥疮致病菌有较强的杀菌作用，能迅速有效地控制疮面感染。高原霉素—铝离子和微量的汞离子作用于褥疮表面，能吸附毒素，使菌体蛋白沉淀凝固，起抑菌杀菌作用，并能吸收伤口创面的渗液，促其干燥，促进溃疡面结痂愈合。紫草提取物—具有清热活血、祛腐生肌、收敛止痛；有利于组织再生及疮面愈合。

综上，目前临床上一般采用传统方法治疗皮肤溃疡·褥疮，即为尽可能地保持伤口干燥，以防止发生细菌感染，吸收和排除伤口渗液，但这些方法也存在缺陷，可使伤口脱水、结痂，在痂皮中混有一些表皮细胞，这些细胞被迫移向干燥痂皮下深处，从而延长了褥疮的愈合过程。

总之，以上治疗方法都存在不同程度的缺陷，使临床应用受到很大限制。为满足广大患者的临床需求，因此，本领域技术人员多年来一直在寻求一种能够研制开发出安全高效，使用方便的治疗皮肤溃疡的外用药物，即复方蒙脱石蔗糖外用无菌软膏，以丰富临床用药。此外，专用于治疗皮肤溃疡的蒙脱石外用药物尚未见报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏，本发明还提供该软膏的制备方法和应用。

术语说明：

本发明所述的皮肤溃疡，是指褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

室温：是指实验操作所处的环境温度，控制在15～30℃范围内。

本发明通过以下技术方案实现：

一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏，由以下原料按质量份制成：

根据本发明,优选的；

一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏，由以下原料按质量份制成：

根据本发明,进一步优选的；

一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏，由以下原料按质量份制成：

或者,一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏，由以下原料按质量份制成：

或者,一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏，由以下原料按质量份制成：

本发明所述的复方蒙脱石蔗糖软膏，其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石，本发明所使用的原辅料未特别说明的均为常规市购产品。

根据本发明，所述复方蒙脱石蔗糖软膏制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按配比称取蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、备用；

(2)将蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温，继续升温至135℃，灭菌，保持时间在60min；然后降温至80～90℃后，保温备用；

(3)将步骤(2)所得物料，在无菌条件下，抽入剪切罐中；在温度65～70℃条件下，开启剪切机低速1800～2000r/min剪切4～5分钟，然后高速3000～3200r/min剪切2～3分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为100～110r/min，继续搅拌2～4分钟，然后再在转速为60～80r/min搅拌，降温至30～35℃时停止搅拌，制得复方蒙脱石蔗糖软膏制剂产品；

(4)包装，检验，入库。

在以上制备方法中，优选的，所有用于物料输送的管道均预先通过灭菌处理。制备方法中所使用的设备均按照现有技术。

本发明还提供复方蒙脱石蔗糖软膏在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。所述的皮肤溃疡，包括褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。

本发明所制备的复方蒙脱石蔗糖软膏剂质量标准如下、但不限以下所述复方蒙脱石蔗糖软膏剂标准。

复方蒙脱石蔗糖软膏剂

本品含蒙脱石应为标示量的96.0％～110.0％；含蔗糖应为标示量的95.0％～110.0％

【性状】复方蒙脱石蔗糖软膏剂为类白色软膏；

【鉴别】

1、取4g复方蒙脱石蔗糖软膏剂，加水50ml搅拌后，过滤，取滤饼用300ml水反复冲洗三次，取滤饼在105℃烘干，上述得到的蒙脱石研磨成细粉；取细粉适量，置于载样架上，将载样架放入干燥器(含饱和氯化钠溶液，20℃时相对湿度约75％)中约12小时后取出，将载样架上的样品压平，按照X-射线粉末衍射法(中国药典2010年版二部附录IX F)测定，在衍射角(2θ)2°～80°的范围内扫描,蒙脱石X-射线衍射图谱。与蒙脱石标准品X-射线衍射图谱中的蒙脱石特征峰〔衍射角(2θ)分别约为5.8°、19.8°和61.9°〕一致。

2、取蔗糖对照品10mg,加甲醇溶液50ml,作为对照品溶液。另取本品适量(约相当于蔗糖10mg)加甲醇溶液50ml,过滤；滤液作为供试品溶液。

分别取上述溶液各2μl，点在薄层板上，立即吹干，用体积比10:5:3:2的1，2—二氯乙烷:冰乙酸:甲醇:水混合液展开，至15cm左右，取出，高温吹干。重复一次展开，高温吹干后。均匀的喷上麝香草酚溶液[取麝香草酚0.5g溶解于100ml乙醇硫酸混合液(体积比19:1)]，130℃加热10分钟。供试品溶液主要斑点的颜色大小同对照品溶液一致。

【检查】

粒度照粒度和粒度分布测定法中国药典2010年版(附录ⅨE)第一法检查，均不得检出大于90μm的粒子。

黏度取本品，照黏度测定法中国药典2010年版(附录ⅥG)第二法，采用NDJ-1型旋转式黏度计，以4号转子，转速为每分钟6转，依法测定，在25℃时的动力黏度应为50～70Pa.s。

转化糖对照溶液：称取葡萄糖10mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶液适量溶解，并用甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液：称取样品1.0g，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶液适量，过滤；并用甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得。

分别取上述溶液各2μl，点在硅胶G薄层板上，立即吹干，用体积比10:5:3:2的1，2—二氯乙烷:冰乙酸:甲醇:水混合液展开，至15cm左右，取出，高温吹干。重复一次展开，高温吹干。均匀的喷上麝香草酚溶液[取麝香草酚0.5g溶解于100ml乙醇硫酸混合液(其中乙醇和硫酸体积比为19:1)]，130℃加热10分钟。结果：供试品溶液在对照溶液斑点处不显斑点；如显斑点，供试品溶液斑点的颜色不得深于对照溶液斑点颜色(1.0％)。

无菌照无菌检查法中国药典2010年版(附录ⅪH)检查，应符合规定。

其他应符合软膏剂项下有关的各项规定中国药典2010年版二部(附录ⅠF)。

【含量测定】蒙脱石含量取4g复方蒙脱石蔗糖软膏,加水50ml搅拌溶解后,过滤，取滤饼用1000ml水反复冲洗三次，取滤饼在105℃干燥至恒重，即得供试品中所含蒙脱石的重量，计算，即得。

蔗糖含量取本品1.4g，精密称定，置小烧杯中，加水适量，搅拌溶解，过滤后；如溶液体不澄清，继续过滤直至液体澄清；转移置100ml量瓶中，并用水稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取蔗糖12.5mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水振摇溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

精密量取对照品溶液和供试品溶液各1ml，分别置10ml量瓶中，加硫酸溶液3ml钼酸铵溶液3.5ml，并用水稀释至刻度，摇匀，沸水浴中25分钟后，用水冷却至室温。照中国药典2010年版二部(附录ⅣA)紫外分光光度，于700nm处测定，并空白校正，记录吸光度，计算，即得。

本发明所述的复方蒙脱石蔗糖软膏是药用活性成分为蒙脱石、蔗糖和药用稀释剂或载体混合的药物组合物，该组合物经皮肤外用药物给药的形式，对不同时期的褥疮还是对糖尿病并发症引起的皮肤溃疡的治疗，都显示了它具有高渗、杀菌、干燥脱水作用。具体特点如下：

1、本发明制剂中使用蔗糖外敷于创面，在水肿组织外形成高渗状态，同时还能放出热量，改变局部的渗透压，从而将水肿组织内多余水分吸出，高渗也能抑制细菌生长，还可起到一种“消毒”作用，与使用高渗葡萄糖换药机制一样，因为蔗糖具有高渗作用，能减轻局部创口水肿程度，加速肉芽组织生成，加速愈合，能达到收敛生肌的目的。

2、本发明制剂中使用蔗糖能改变创口的酸碱性，促使上皮细胞产生温良的生理刺激，供给创口营养，使创口附近血液循环良好，促进细胞再生，加速创口愈合。

3、本发明制剂中蒙脱石是一种安全无毒天然药物，用药后，不被皮肤所吸收，不进入血液循环，并且蒙脱石局部形成负电性，而层与层之间则带正电，电荷分布呈多态微相分离结构。这样，借助静电作用，蒙脱石可与带电性生物分子及细菌、病毒、毒素产生相互作用，将其固定、清除；达到祛腐、生肌、促进溃疡愈合。

4、本发明制剂中蒙脱石和蔗糖联合使用，蒙脱石具有较强吸水性作用，由于与蔗糖联用，蔗糖的高渗透压作用将水肿组织内多余水分渗出，被蒙脱石吸入，减少组织液渗出，创面干燥，能减轻局部创口水肿程度，加速肉芽组织生成，加速愈合，能达到收敛生肌的目的。

5、蒙脱石联合蔗糖治疗皮肤溃疡，起到协同作用。其特点是抑菌力强、无味、性能稳定、无刺激性、毒性低、能抑制细菌、病毒、真菌、芽孢及原虫等，对创面愈合无干扰作用，应用胜过其他任何一种伤口护理产品。二者联合应用从而促进褥疮的快速愈合。将其制成复方剂型完全符药物用药的特点及临床治疗的特点。

本发明的治疗皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)的外用药物的复方蒙脱石蔗糖软膏剂，采用蒙脱石为本发明药物的有效成分,与精选药用辅料，通过湿热灭菌、溶解、低速均质、高速均质、搅拌、降温、无菌灌装等工艺制成药剂。经过皮肤外用药物给药，对不同时期的皮肤溃疡(褥疮、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡)都显示了它具有较好的临床作用。更为详细的效果实验将在实验例中予以说明。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1、处方筛选和优化实验

本软膏制剂所用的辅料均为药用辅料级，针对本制剂特点，制定初步筛选的处方。

根据如下处方进行筛选，分别对性状、均匀性、黏度、耐热(55℃，6h)、耐寒(-15℃，24h)、分层现象，进行考察，从中选出最优的配比量，见表1：

表1复方蒙脱石蔗糖软膏处方筛选(单位：g)

组分	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
							蒙脱石	50	50	50	50	50	50

蔗糖	410	410	410	410	410	410
							聚乙二醇6000	1	2	3	4	5	7
甘油	1	2	3	4	5	7
							山梨醇	6	7	8	9	10	16
海藻酸钠	1	2	3	4	5	7
							无菌水	400	450	500	550	600	900

制法：按照实施例1的方法；制备复方蒙脱石蔗糖软膏。

处方试验结果见表2：

表2处方稳定性试验结果(单位：g)

结果分析：以上处方1、2、3、4所制软膏在检验时均有不稳定现象，根据上述稳定性结果，显示处方5、6中处方的比例较适宜。以处方5、6的比例为基础，进行优化，进一步进行研究试验。结果见3：

表3复方蒙脱石蔗糖软膏处方优化筛选(单位：g)

组分	处方7	处方8	处方9	处方10	处方11	处方12
							蒙脱石	50	50	50	50	50	50
蔗糖	410	410	410	410	410	410
							聚乙二醇6000	5	5	6	6	7	7
甘油	5	5	6	6	7	7
							山梨醇	10	11	12	13	14	16
海藻酸钠	5	5	6	6	7	7
							无菌水	600	650	700	750	800	900

制法：按照实施例1的方法；制备复方蒙脱石蔗糖软膏；照上指标进行评价，结果见4；

表4复方蒙脱石蔗糖软膏处方评价及结果：

处方

7

8

9

10

11

12

性状

乳白色

乳白色

乳白色

乳白色

乳白色

乳白色

均匀性

均匀

均匀

均匀

均匀

均匀

均匀

黏度

70Pa.s

68Pa.s

68Pa.s

67Pa.s

67Pa.s

66Pa.s

耐热

稳定

稳定

稳定

稳定

稳定

稳定

耐寒

稳定

稳定

稳定

稳定

稳定

稳定

分层现象

稳定

稳定

稳定

稳定

稳定

稳定

结论:软膏处方7～12；分别对性状、均匀性、黏度、耐热(55℃，6h)、耐寒(-15℃，24h)；本制剂中，所有的指标均符合要求；从操作和经济考虑，在6个最终软膏处方中；优化处方7、8、9作为最终优化处方。

实验例2、蒙脱石灭菌实验

在本发明中,活性成分蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物,由基性火成岩在碱性环境中风化而成，也有的是海底沉积的火山灰分解后的产物。依据中国药典2010年版(附录IF)规定，用于大面积烧伤或严重创伤的皮肤时，应达到无菌的要求。因此，本制剂原辅料需要灭菌，在无菌环境中制得无菌制剂，以供临床使用。目前市场上的蒙脱石灭菌方法均采用Co⁶⁰辐射方法，国家卫生部有关Co⁶⁰辐照灭菌剂量标准《卫药发1997第38号》通知中，Co⁶⁰辐照灭菌最大剂量为6KGY。由于蒙脱石是一种矿物药物，Co⁶⁰辐照剂量6KGY无法穿透蒙脱石，造成灭菌效果较差，而只有提高Co⁶⁰辐照剂量为15KGY，远远超过国家卫生部规定的6KGY最高剂量。研究蒙脱石灭菌方法是确保蒙脱石药物符合质量标准的前提下，保证蒙脱石药物能够安全使用，具有重大的创新突破。

2.1不加入蔗糖的蒙脱石在不同的湿热灭菌温度和时间对蒙脱石湿热灭菌效果的比较，见表5：

表5蒙脱石湿热灭菌效果比较

由表5中可分析出：

(1)湿热灭菌温度在121～131℃，时间在30～90min条件下,蒙脱石X-射线衍射图谱符合中国药典2010增补版规定，表明在此条件下未对蒙脱石化学结构发生破坏，但无菌检查，不符合规定。

(2)湿热灭菌温度在135℃，时间在30～90min，蒙脱石X-射线衍射图谱符合中国药典2010增补版规定，表明在此条件下未对蒙脱石化学结构发生破坏，但无菌检查，不符合规定。

2.2加入蔗糖的蒙脱石在不同的湿热灭菌温度和时间对蒙脱石湿热灭菌效果的比较，见表6：

表6蒙脱石湿热灭菌效果比较

由表6中可分析出：

(1)湿热灭菌温度在121～131℃，时间在30～90min条件下,蒙脱石X-射线衍射图谱符合中国药典2010增补版规定，表明在此条件下未对蒙脱石化学结构发生破坏，但无菌检查，不符合规定。

(2)湿热灭菌温度在135℃，时间在30min，蒙脱石X-射线衍射图谱符合中国药典2010增补版规定，表明在此条件下未对蒙脱石化学结构发生破坏，无菌检查，不符合规定。

(3)湿热灭菌温度在135℃，时间在60～90min，无菌检查，符合规定，蒙脱石化学结构未发生破坏，

由上试验；由于蔗糖的高渗性，改变液体环境的渗透压；在湿热灭菌温度在135℃，时间在60min～90min，无菌检查，符合规定。

实验例3、蔗糖以及辅料灭菌实验

不同的湿热灭菌和时间对蔗糖以及辅料湿热灭菌效果的比较,见表7：

表7蔗糖以及辅料湿热灭菌效果比较

由表7中可分析出：

1、湿热灭菌温度在121℃、131℃，时间在30～90min条件下，蔗糖中转化糖含量＜1.0％符合规定，表明在此条件下未对蔗糖化学结构发生破坏，但无菌检查，不符合规定。

2、湿热灭菌温度在135℃，时间在30min，蔗糖中转化糖含量＜1.0％符合规定，表明在此条件下未对蔗糖化学结构发生破坏，无菌检查，不符合规定。

3、湿热灭菌温度在135℃，时间在60min、蔗糖中转化糖含量＜1.0％符合规定，表明在此条件下未对蔗糖化学结构发生破坏，无菌检查，符合规定。

4、湿热灭菌温度在135℃，时间在90min、无菌检查，符合规定。但蔗糖中转化糖含量＜1.0％不符合规定，表明在此条件下对蔗糖化学结构发生破坏。

实验例4、复方蒙脱石蔗糖软膏剂促进皮肤溃疡愈合的药效学实验

1；试药与动物

复方蒙脱石蔗糖软膏剂实施例1制备，康瑞保凝胶剂(德国麦氏大药厂)健康雄性昆明种小鼠，体重23～25g，由山东大学实验动物中心提供。

2；方法和结果

2.1对皮肤创伤溃疡的愈合作用

小鼠背部皮肤创伤模型的制备：健康雄性昆明种小鼠20只，在背部左右两侧用经消毒的手术刀片分别剃去大小约2.0×2.0cm的毛发，并在皮下注射0.01mol/L的稀盐酸造成创伤模型，备用。

分组、给药及观察指标：将30只小鼠随机分为3组，每组10只，即正常组(无创伤对照组，不用药)、复方蒙脱石蔗糖软膏剂组(试验1组)和康瑞保凝胶剂组(试验2组，阳性对照)。两试验组分别在右侧背部给药，左侧背部不给药(即自身对照)，模型造好后次日开始用药:1组在溃疡面上均匀敷软膏0.5g，2组在溃疡面上均匀涂一薄层(约0.5g凝胶，每日给药2次，连续10d，于第7d和第10d天记录溃疡面积。第11d上午处死小鼠，切取部分皮肤溃疡处组织，用福尔马林溶液固定并进行组织学检查。组织学改变按炎症细胞浸润的程度分为0(无)，1(轻度)、2(中度)、3(重度)四级评定。将观察结果进行统计学处理，(数据以表示，t检验)结果见表8：

表8对小鼠创伤溃疡的愈合作用

注：与自身对照组比较，^＊p＜0.01；与试验2组右侧给药比较,^△p＞0.05。

2.2对皮肤烫伤溃疡的愈合作用

小鼠背部皮肤烫伤模型的制备：健康雄性昆明种小鼠20只，在背部用经消毒的剃刀去毛，然后采用恒温恒压电烫仪，分别以60℃，8s，2.0kpa为致伤条件，在小鼠背部造成直径2.0cm(约占小鼠体表面积的20％)的皮肤轻度烫伤伤口(烫伤度数约为1度)，备用。

分组、给药及观察指标：将30只小鼠随机分为3组，每组10只，即正常组(无烫伤对照组，不用药)、复方蒙脱石蔗糖软膏剂组(试验1组)和康瑞保凝胶剂组(试验2组，阳性对照)。试验组分别在右侧背部给药，左侧背部不给药(即自身对照)，模型造好后立即开始用药：1组在溃疡面上均匀涂软膏药0.5g，2组在溃疡面上均匀涂一薄层(约0.5g)的凝胶，每日给药2次，连续10d，于第7d和第10d记录溃疡面积。第11天上午处死小鼠，切取部分皮肤溃疡处组织，用福尔马林溶液固定并进行组织学检查，组织学改变按炎症细胞浸润的程度划分标准同2.1。结果见表9。

表9对小鼠烫伤溃疡的愈合作用

注：与自身对照组比较，^＊p＜0.01；与试验2组右侧给药比较,^△p＞0.05。

2.3局部用药刺激性试验

将20只健康雄性昆明种小鼠随机分为两组，每组10只，在小鼠背部皮肤用剃刀去除大小约2.0×2.0cm的鼠毛，用复方蒙脱石蔗糖软膏剂在皮肤表面上均匀涂一薄层(约0.5g)，分别给药2次/d和3次/d，连续14d，观察不同用药次数对小鼠皮肤产生的刺激性反应。

结果表明：在整个用药期间，两组小鼠给药处皮肤均未见有红肿、皮疹等刺激性反应，给药时也未见小鼠有不适的异常反应。

实验例5、复方蒙脱石蔗糖软膏的长期稳定性实验

将实施例1制备的复方蒙脱石蔗糖软膏在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察复方蒙脱石蔗糖外用无菌软膏在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用铝塑包装的复方蒙脱石蔗糖软膏样品，放置于25℃±2℃、RH60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测各项质量指标。结果见表10。

表10复方蒙脱石蔗糖软膏长期稳定性实验

结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化，表明复方蒙脱石蔗糖软膏在25℃±2℃、RH60％±10％条件下稳定性良好，在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。

实验例6、临床实验

1；临床资料：一般资料本组90例，男64例；女26例；病程30～350天；溃疡面积最小0.5cm×0.5cm，最大20cm×12cm；其中血栓闭塞性脉管炎伴发溃疡21例，糖尿病伴发溃疡9例，下肢静脉性溃疡36例，创伤感染性溃疡12例，压迫性溃疡6例，烧烫伤性溃疡3例，硬红斑伴溃疡2例，脂膜炎伴发溃疡1例。90例患者分为2组。治疗组58例:男41例，女17例；年龄(48～69)岁；病程31～300天；疮面面积(10.7±9.6)cm²。对照组32例，男23例，女9例；年龄(47～60)岁；病程30～350天；疮面面积(10.5±9.7)cm²。两组一般资料统计学处理，差异无显著性意义(p＞0.05)，具有可比性。

2；治疗方法：

治疗组复方蒙脱石蔗糖软膏由实施例1方法制备，先以75％酒精棉球常规消毒疮周皮肤,继以生理盐水棉球蘸吸疮面，然后将该药涂布于消毒纱布上，范围与疮面相当，涂药厚度一般在1～2mm，根据疮面分泌物情况，每天或隔天换药1次，以4周为1疗程。

对照组外涂京万红(天津达仁堂二厂生产)油膏，用法同上。

3；观察指标与统计学方法

观察指标三大常规、肝肾功能、心电图等，以计分法对疮面色泽程度、表面渗液量、肉芽及上皮组织生长情况来评定疗效。

统计学方法总疗效采用Ridit分析，多组均数间比较用F检验。

4；疗效标准与治疗结果

疗效标准参照《中医病证诊断疗效标准》中评定疗效。治愈：溃疡愈合；好转：溃疡缩小；未愈：溃疡疮面未见缩小或有扩大。

5；2组临床总疗效比较见表11。经Ridit分析，治疗组与对照组比较，差异有显著性意义p＜0.05。

表11两组临床总疗效比较

组别	N	治愈	好转	未愈	愈合时间(天)
						治疗组	58	38	10	10	21.5±12.7
对照组	32	8	18	6	40.6±18.5

6；治疗组治疗前后各项指标计分比较见表12。经多组均数间比较用F检验，各时间段比较，差异有显著性意义P＜0.05。

表12治疗组治疗前后各项指标计分比较

结果分析：在慢性皮肤溃疡中，局部的血供是影响疮面愈合的主要原因，而疮面色泽的改变是局部血运的外在表现，我们观察到该研究中疮面色泽2组均有明显改善，而治疗组更显著。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例1～3原辅料说明：

原料名称	生产企业	执行标准
			蒙脱石	山东仙河药业有限公司	中国药典2010增补版
山梨醇	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			甘油	南通中宝药业有限公司	中国药典2010版二部
聚乙二醇6000	天津天成制药有限公司	中国药典2010版二部
			海藻酸钠	青岛明月海藻集团	中国药典2010版二部
蔗糖	湖南尔康制药有限公司	中国药典2010版二部
			无菌水	山东司邦得制药有限公司	中国药典2010版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为目前软膏剂生产通用设备，市场可购。说明如下:不锈钢溶解罐(型号100L)郑州永信搪瓷化工设备有限公司；剪切机(型号50L)温州市东顶机械制造有限公司有售。

实施例1：复方蒙脱石蔗糖软膏剂的制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

2、按照如下方法制备而成：

(1)按配比称取蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、备用；

(2)将蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温，继续升温至135℃，灭菌，保持时间在60min；然后降温至90℃后，保温备用；

(3)将步骤(2)所得物料，在无菌条件下，抽入剪切罐中；在温度70℃条件下，开启剪切机低速1800r/min剪切5分钟，然后高速3000r/min剪切2分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为100r/min，继续搅拌4分钟，然后再在转速为60r/min搅拌，降温至30℃时停止搅拌，制得复方蒙脱石蔗糖软膏制剂产品；

(4)包装，检验，入库。

复方蒙脱石蔗糖软膏检测结果：鉴别：(1)蒙脱石、(2)蔗糖均呈阳性；含量(w/w)：蒙脱石98.56％、蔗糖98.55％；复方蒙脱石蔗糖软膏其它指标均符合规定。

实施例2：复方蒙脱石蔗糖软膏剂的制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

2、按照如下方法制备而成：

(1)按配比称取蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、备用；

(2)将蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温，继续升温至135℃，灭菌，保持时间在60min；然后降温至80℃后，保温备用；

(3)将步骤(2)所得物料，在无菌条件下，抽入剪切罐中；在温度70℃条件下，开启剪切机低速2000r/min剪切4分钟，然后高速3200r/min剪切2分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为100r/min，继续搅拌2分钟，然后再在转速为80r/min搅拌，降温至35℃时停止搅拌，制得复方蒙脱石蔗糖软膏制剂产品；

(4)包装，检验，入库。

复方蒙脱石蔗糖软膏检测结果：鉴别：(1)蒙脱石、(2)蔗糖均呈阳性均呈阳性；含量(w/w)：蒙脱石98.52％，蔗糖98.28％；复方蒙脱石蔗糖软膏其它指标均符合规定。

实施例3：复方蒙脱石蔗糖软膏剂的制备

1、原辅材料投料量配比(w/w)：

2、按照如下方法制备而成：

(1)按配比称取蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、备用；

(2)将蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温，继续升温至135℃，灭菌，保持时间在60min；然后降温至85℃后，保温备用；

(3)将步骤(2)所得物料，在无菌条件下，抽入剪切罐中；在温度70℃条件下，开启剪切机低速1900r/min剪切4分钟，然后高速3100r/min剪切2分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为110r/min，继续搅拌4分钟，然后再在转速为60r/min搅拌，降温至35℃时停止搅拌，制得复方蒙脱石蔗糖软膏制剂产品；

(4)包装，检验，入库。

复方蒙脱石蔗糖软膏检测结果：鉴别：(1)蒙脱石、(2)蔗糖均呈阳性均呈阳性；含量(w/w)：蒙脱石98.67％，蔗糖98.23％；复方蒙脱石蔗糖软膏其它指标均符合规定。

Claims (3)

1.一种治疗皮肤溃疡的复方蒙脱石蔗糖软膏，其特征在于，由以下原料按质量份制成：

所述的蒙脱石粒度均不大于90μm；

所述复方蒙脱石蔗糖软膏含蒙脱石为标示量的96.0％～110.0％；蔗糖为标示量的95.0％～110.0％；

所述复方蒙脱石蔗糖软膏按照如下方法制备而成：

(1)按配比称取蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、备用；

(2)将蒙脱石、蔗糖、聚乙二醇6000、甘油、山梨醇、海藻酸钠、无菌水投入溶解罐中，开启搅拌并升温，继续升温至135℃，灭菌，保持60min；然后降温至80～90℃后，保温备用；

(3)将步骤(2)所得物料，在无菌条件下，抽入剪切罐中；在温度65～70℃条件下，开启剪切机低速1800～2000r/min剪切4～5分钟，然后高速3000～3200r/min剪切2～3分钟；关闭剪切机，开启搅拌，转速为100～110r/min，继续搅拌2～4分钟，然后再在转速为60～80r/min搅拌，降温至30～35℃时停止搅拌，制得复方蒙脱石蔗糖软膏制剂产品；

(4)包装，检验，入库。

2.如权利要求1所述的复方蒙脱石蔗糖软膏在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。

3.如权利要求2所述的应用，其中所述的皮肤溃疡为褥疮溃疡、烫伤溃疡、小腿部溃疡、帯状疱疹后溃疡、糖尿病性溃疡、术后溃疡。