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CN101247808A - N-(芳烷基)-1h-吡咯并吡啶-2-甲酰胺衍生物及其制备和治疗用途 - Google Patents

N-(芳烷基)-1h-吡咯并吡啶-2-甲酰胺衍生物及其制备和治疗用途 Download PDF

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CN101247808A
CN101247808A CNA2006800307390A CN200680030739A CN101247808A CN 101247808 A CN101247808 A CN 101247808A CN A2006800307390 A CNA2006800307390 A CN A2006800307390A CN 200680030739 A CN200680030739 A CN 200680030739A CN 101247808 A CN101247808 A CN 101247808A
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Y·埃文诺
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中n为0，1，2或3；吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2－b]吡啶基团、吡咯并[3，2－c]吡啶基团、吡咯并[2，3－c]吡啶基团；吡咯并吡啶环在碳位4、5、6和/或7是用一个或多个取代基X任选取代，X是相同或不同的；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C1－C6－烷基、C3－C7－环烷基、C3－C7－环烷基－C1－C3－亚烷基、C1－C6－氟代烷基、C1－C6－烷氧基、C1－C6－氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1－C6－硫代烷基、－S(O)－C1－C6－烷基、－S(O) 2－C1－C6－烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、芳基－C1－C6－亚烷基或芳基、芳基和芳基－C1－C6－亚烷基用一个或多个选自卤素和C1－C6－烷基、C3－C7－环烷基、C3－C7－环烷基－C1－C3－亚烷基、C1－C6－氟代烷基、C1－C6－烷氧基、C1－C6－氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；W表示通式(a)的稠合双环基团，其通过1、2、3或4位连接于氮原子；A表示任选取代的5－至7－元杂环，含有1－3个选自O、S和N的杂原子；该化合物呈碱或酸加成盐形式，还有水合物或溶剂合物形式。本发明也涉及制备所述化合物的方法及其用途。

Description

N-(芳烷基)-1H-吡咯并吡啶-2-甲酰胺衍生物及其制备和治疗用途
本发明涉及衍生自N-(芳烷基)-1H-吡咯并吡啶-2-甲酰胺类的化合物，其显示了对于TRPV1(或VR1)型受体的体外和体内拮抗剂活性。
本发明的第一个目的关于以下通式(I)的化合物。
本发明的另一个目的关于制备通式(I)化合物的方法。
本发明的另一个目的关于通式(I)的化合物特别是在医药或药物组合物中的用途。
本发明的化合物符合通式(I)：
Figure S2006800307390D00011
其中
n是等于0、1、2或3；
吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团、吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团；
吡咯并吡啶环在碳位4、5、6和/或7是用一个或多个取代基X任选取代，X可以是彼此相同或不同的，选自卤素原子及C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5或芳基，芳基是用一个或多个选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基、芳基和芳基-C1-C6-亚烷基用一个或多个选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；或者R1和R2，与连接其的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪基，此基团是用C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基任选地取代；
R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
R5表示C1-C6-烷基或芳基；
W表示下式的稠合双环基团：
Figure S2006800307390D00021
其通过1、2、3或4位连接于氮原子；
A表示5-至7-元杂环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
A的一个或多个碳原子是用一个或多个选自氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基、氧代(oxo)或硫代基团的基团任选地取代；
当氮是邻近用氧代基团取代的碳原子时，A的一个或多个氮原子是用R6任选地取代，在其他情况下是用R7取代；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-(CO)-、C1-C6-氟代烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、芳基-C1-C6-亚烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟代烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-或芳基-C1-C6-亚烷基-S(O)2-或芳基。
在通式(I)的化合物中：
-杂环A的一个或多个硫原子可以是氧化形式(S(O)或S(O)2)；
-杂环A的一个或多个氮原子可以是氧化形式(N-氧化物)；
-吡咯并吡啶的4、5、6或7位的氮原子可以是氧化形式(N-氧化物)。
在发明的全文中，提及的基团W的实例可以包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并唑基、二氢苯并唑啉基、异苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、二氢异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并嗪基、二氢苯并嗪基、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、二氢二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、四氢苯[b]氮杂基、四氢苯[c]氮杂基、四氢苯[d]氮杂基、四氢苯并[b][1，4]二氮杂基、四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂基(oxazepinyl)或四氢苯并[b][1，4]硫杂氮杂基(thiazepinyl)；
这些基团可能是如通式(I)中定义任选取代的。
在本发明主题的通式(I)化合物中，化合物的第一亚类是由n等于1或2的化合物组成。
在本发明主题的通式(I)化合物中，化合物的第二亚类是由吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团、吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团的化合物组成；
吡咯并吡啶环是在4、5、6和/或7碳位上用一个或多个取代基X任选地取代，X是彼此相同或不同的，选自氢原子或卤素原子例如氟、溴或氯，或C1-C6-烷基例如甲基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、C3-C7-环烷基例如环戊基或环己基、C1-C6-氟代烷基例如三氟甲基、C1-C6-烷氧基例如甲氧基或乙氧基、C1-C6-氟代烷氧基例如三氟甲氧基、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基例如硫甲基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基例如-S(O)2-CH3或芳基例如苯基；R1和R2彼此独立地表示氢原子。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，第三亚类的化合物是由吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团、吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团的化合物组成；
吡咯并吡啶环在4、5、6和/或7碳位例如5碳位上是用一个或多个取代基X任选地取代，X是彼此相同或不同的，例如用一个取代基X取代，X选自卤素原子例如氯或氟原子，或C1-C6-氟代烷基例如三氟甲基或芳基例如苯基。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，第四亚类的化合物是由吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团的化合物组成；
吡咯并吡啶环在碳位4、5、6和/或7上是用一个或多个取代基X任选地取代，X是彼此相同或不同的，选自卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5或芳基、芳基任选地用一个或多个选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基取代；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；或者R1和R2，与连接其的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪基团，此基团是用C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基任选地取代；
R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
R5表示C1-C6-烷基或芳基。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，第五亚类的化合物是由Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子或卤素原子例如氟原子的化合物组成。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，第六亚类的化合物是由W是选自二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并唑基、二氢苯并唑啉基、异苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、二氢异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并嗪基、二氢苯并嗪基、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、二氢二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、四氢苯[b]氮杂基、四氢苯[c]氮杂基、四氢苯[d]氮杂基、四氢苯并[b][1，4]二氮杂基、四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂基或四氢苯并[b][1，4]硫杂氮杂基基团的化合物组成；
所述基团W的碳原子和/或氮原子是如通式(I)中定义的任选地取代。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，第七亚类的化合物是由W表示下式的稠合双环基团的化合物组成：
Figure S2006800307390D00051
其通过1、2、3或4位连接与氮原子；
A表示5-至7-元杂环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
且W是选自吲哚基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基；和/或
A的一个或多个碳原子是用一个或多个选自氢原子和C1-C6-烷基例如甲基或氧代基团的基团任选地取代；和/或
当氮是邻近用氧代基团取代的碳原子时，A的一个或多个氮原子是用R6任选地取代，或者在其他情况下是用R7取代；
R6表示氢原子；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基例如甲基。
n、X、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和W全部是如以上通式(I)的亚类化合物中定义的化合物形成第八亚类。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，第九亚类的化合物是由这样的化合物组成，其中：
n是等于0、1、2或3；
吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团、吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团；
吡咯并吡啶环在4、5、6和/或7碳位上是用一个或多个取代基X任选地取代，X是彼此相同或不同的，选自卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5或芳基、芳基用一个或多个选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基、芳基和芳基-C1-C6-亚烷基用一个或多个选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；或者R1和R2，与连接其的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪基团，此基团是用C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基任选地取代；
R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基或芳基；
R5表示C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
W表示下式的稠合双环基团：
Figure S2006800307390D00071
其通过1、2、3或4位连接于氮原子；
A表示5-至7-元杂环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
A的一个或多个碳原子是用一个或多个选自氢原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基、氧代或硫代基团的基团任选地取代；
当氮是邻近用氧代基团取代的碳原子时，A的一个或多个氮原子是用R6任选地取代，在其他情况下是用R7取代；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-(CO)-、C1-C6-氟代烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、芳基-C1-C6-亚烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟代烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-或芳基-C1-C6-亚烷基-S(O)2-或芳基，
其条件是：
当Z1、Z2、Z3、Z4和Z5同时表示氢原子时，且当吡咯并吡啶环是任选地取代的吡咯并[3，2-b]吡啶时，
那么n是等于2或3。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，值得提及的是以下化合物：
-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氯-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(2-甲基-1H-苯并噻唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(喹啉-7-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺；
-N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
在本发明主题的通式(I)的化合物中，一亚类的化合物是由通式(I’)的化合物组成：
Figure S2006800307390D00091
其中
n是等于1、2或3；
吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团、吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团；
吡咯并吡啶环在4、5、6和/或7碳位上是用一个或多个取代基X任选地取代，X是彼此相同或不同的，选自卤素原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5或芳基、芳基用一个或多个选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基、芳基及芳基-C1-C6-亚烷基用一个或多个选自卤素和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；或者R1和R2，与连接其的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪基团，此基团是用C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基任选地取代；
R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
R5表示C1-C6-烷基或芳基；
W表示下式的稠合双环基团：
Figure S2006800307390D00101
其通过1、2、3或4位连接于氮原子；
A表示5-至7-元的杂环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
A的一个或多个碳原子是用一个或多个选自氢原子和C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基、氧代或硫代基团的基团任选地取代；
当氮是邻近用氧代基团取代的碳原子时，A的一个或多个氮原子是用R6任选地取代，或者在其他情况下是用R7取代；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-(CO)-、C1-C6-氟代烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、芳基-C1-C6-亚烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟代烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-或芳基-C1-C6-亚烷基-S(O)2-或芳基。
在本发明主题的通式(I’)的化合物中，第一亚类的化合物是由n等于1或2的化合物组成。
在本发明主题的通式(I’)的化合物中，第二亚类的化合物是由这样的化合物组成，其中吡咯并吡啶环是在4、5、6和/或7碳位上用一个或多个取代基X任选地取代的吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团，X是彼此相同或不同的，选自氢原子或卤素原子例如氟、溴或氯，或C1-C6-烷基例如甲基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、苯基、C3-C7-环烷基例如环戊基或环己基、C1-C6-氟代烷基例如三氟甲基、C1-C6-烷氧基例如甲氧基或乙氧基、C1-C6-氟代烷氧基例如三氟甲氧基、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基例如硫甲基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基例如-S(O)2-CH3、或芳基例如苯基；R1和R2彼此独立地表示氢原子。
在本发明主题的通式(I’)的化合物中，第三类化合物是由这样的化合物组成，其中吡咯并吡啶环是在4、5、6和/或7碳位例如5碳位上用一个或多个取代基X任选地取代的吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团，X是彼此相同或不同的，或者例如用一个取代基X取代，其选自卤素原子例如氯或氟原子，或C1-C6-氟代烷基例如三氟甲基。
在本发明主题的通式(I’)的化合物中，第四类化合物是由Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子或卤素原子例如氟原子的化合物组成。
在本发明主题的通式(I’)的化合物中，第五亚类的化合物是由W是选自二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并唑基、二氢苯并唑啉基、异苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、二氢异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并嗪基、二氢苯并嗪基、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、二氢二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、四氢苯[b]氮杂基、四氢苯[c]氮杂基、四氢苯[d]氮杂基、四氢苯并[b][1，4]二氮杂基、四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂基或四氢苯并[b][1，4]硫杂氮杂基的化合物组成；
该基团W的碳原子和/或氮原子是如通式(I)中定义地任选取代的。
在本发明主题的通式(I’)的化合物中，第六亚类的化合物是由W表示下式的稠合双环基团的化合物组成：
其通过1、2、3或4位连接于氮原子；
A表示5-至7-元的杂环，含有1-3个选自O、S或N的杂原子；
且W是选自吲哚基、苯并咪唑基、二氢喹啉基、喹啉基和苯并噻唑基；和/或
A的一个或多个碳原子是用一个或多个选自氢原子和C1-C6-烷基例如甲基的基团任选地取代；和/或
A的一个或多个氮原子是用R7任选地取代；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基例如甲基。
n、X、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和W全部是如以上通式(I’)的亚类化合物中定义的化合物形成第七亚类。
本发明的全文中，应用以下定义：
-Ct-Cz，其中t和z可以取1-7的值：碳链可含有t-z个碳原子，例如C1-C3是可以含有1-3个碳原子的碳链；
-烷基：饱和的、直链或支链脂肪族基团。值得一提得的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
-亚烷基：饱和的、直链或支链的二价烷基，例如C1-3-亚烷基表示1-3个碳原子的直链或支链二价碳链，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基；
-环烷基：环状碳链。值得一提的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-氟代烷基：一个或多个氢原子已经用氟原子取代的烷基；
-烷氧基：基团-O-烷基，其中烷基是如上定义的；
-氟代烷氧基：一个或多个氢原子已经用氟原子取代的烷氧基；
-硫烷基：基团-S-烷基，其中烷基是如上定义的；
-芳基：含有6-10个碳原子的环状芳香族基团。值得一提的芳基实例包括苯基和奈基；
-杂环：饱和的、部分不饱和的或芳香族的5-至7-元的环状基团，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-“氧代”表示“＝O”；
-“硫代”表示“＝S”。
式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，其可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体及非对映异构体，还有其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的部分。
式(I)的化合物可以碱或酸加成盐的形式存在。这种加成盐形成本发明的部分。
这些盐类是用药学上可接受的盐有利地制得，但是例如用于纯化或分离式(I)化合物的其他酸的盐，也形成本发明的部分。
通式(I)的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一种或多种水分子或溶剂缔合或混合的形式。这样的水合物及溶剂合物也是本发明的部分。
在下文中，术语“离去基团”是指这样的基团，其可以通过断裂异裂键(heterolytic bond)容易从分子上分开，电子对分离。此基团因此可以是容易地用其他基团代替，例如在取代反应时。这样的离去基团是例如卤素或活化的羟基如甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、乙酸根等。离去基团的实例及制备其的参考是在“Advances inOrganic Chemistry”，J.March，5th Edition，Wiley Interscience，2001年中给出。
根据本发明，通式(I)的化合物可以根据以下流程图1中举例说明的方法制得。
根据流程图1，通式(IV)的化合物可由通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应获得，通式(II)中X是如以上通式(I)中定义的，且B表示C1-C6-烷氧基或羟基，通式(III)中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和n是如以上通式(I)定义的，且当n等于1、2或3时，R’表示离去基团或羟基，当n等于0时，R’表示离去基团。
当通式(III)的化合物是这样定义时，n等于1、2或3且R’表示离去基团如溴或碘原子，反应可以在碱如氢化钠或碳酸钾存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或丙酮中进行(n＝1：Kolasa T.，Bioorg.Med.Chem.1997，5(3)507，n＝2：Abramovitch R.，Synth.Commun.，1995，25(1)，1).
流程图1
Figure S2006800307390D00151
当通式(III)的化合物是这样定义，即n等于1、2或3且R′表示羟基时，通式(IV)的化合物可以是通过在存在膦如三苯基膦和试剂如偶氮二羧酸二乙酯下在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃的溶液中通式(II)化合物与通式(III)的化合物的反应获得(O.Mitsonobu，Synthesis，1981年，1-28)。
当通式(III)的化合物是这样定义，即n等于0，R′表示离去基团如氯、溴或碘原子时，反应可以是在80℃-250℃之间的温度下完成，此时存在基于铜的催化剂如溴化铜或氧化铜还存在碱如碳酸钾(Murakami Y.，Chem.Pharm.Bull.，1995，43(8)，1281)。还可以使用S.L Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2002，124，11684中描述的温和条件。
在本发明的全文中，根据本领域技术人员已知的方法，例如在碱如氢氧化钠存在下在溶剂如甲醇或乙醇中，B表示C1-C6-烷氧基的通式(IV)的化合物可以转化成B表示羟基的通式(IV)的化合物。
在本发明的全文中，根据本领域技术人员已知的方法，例如在酸如硫酸存在下在溶剂如甲醇或乙醇中，B表示羟基的通式(IV)的化合物可以转化成B表示C1-C6-烷氧基的通式(IV)的化合物。
在B表示C1-C6-烷氧基的通式(IV)化合物的情况下，通式(I)的化合物可以通过在回流点的溶剂如甲苯下由以上得到的通式(IV)化合物与通式(V)化合物的酰胺反应得到，通式(V)化合物中W是如以上通式(I)中定义的。通式(V)化合物的氨基铝是通过三甲基铝和通式(V)的胺的首先反应制得。
在B表示羟基的通式(IV)化合物的情况下，羧酸官能团可以通过在回流点的溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中预先转化成酰基卤，如用亚硫酰氯反应转化成酰基氯。通式(I)的化合物然后是通过在碱如三乙胺或碳酸钠存在下，其中B表示氯原子的通式(IV)化合物与通式(V)化合物的反应得到。
选择性地，其中B表示羟基的通式(IV)的化合物可以是与通式(V)化合物在存在偶联剂如二烷基碳二亚胺、[(苯并三唑-1-基)氧基][三(吡咯烷)]的六氟磷酸盐、氰基膦酸二乙酯或本领域技术人员已知的任何其他偶联剂、存在碱如三乙胺下在溶剂如二甲基甲酰胺中偶合。
在流程图1中，式(II)、(III)和(V)的化合物及其他试剂，当其制备方法没有描述时，是商业上可购得的，描述于文献中或通过文献中记载的大量方法类似地制得(例如，M.Nazare等人Angew Chem Int Ed 2004，43(34)，4526-4528；P.M.Fresneda等人Tetrahedron Lett 2000，41(24)，4777-4780；M.H.Fisher等人J Heterocyclic Chem 1969，6，775；B.Frydman等人J Am Chem Soc 1965，87，3530；L.N.Yakhontov TetrahedronLett 1969，1909；G.P.Fagan等人J Med Chem 1988 31(5)，944；OSIPharmaceuticals WO2004104001；WO03049702；US0149367；WO03068749，US20050131012)。
其中X表示烷基的通式(II)、(IV)或(I)的化合物，可以是通过偶联反应获得，此时用金属如钯或铁催化，通过其中X表示卤素原子例如氯的相应的通式(II)、(IV)或(I)的化合物完成，此时例如存在卤化烷基镁或卤化烷基锌，根据文献(例如，A.Furstner等人J Am Chem Soc 2002，124(46)，13856；G.Quéguiner等人J Org Chem 1998，63(9)，2892)所述或者本领域技术人员已知的方法。
其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示氰基或芳基的通式(II)、(IV)和(I)的化合物可以是通过偶联反应获得，此时用金属如钯催化，通过其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示例如溴原子的相应的通式(II)、(IV)或(I)的化合物完成，此时在三甲基硅烷基的氰化物或芳基硼酸存在下，或者通过文献中所述的或本领域技术人员已知的任何方法。
其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示基团NR1R2、NR3COR4或NR3SO2R5的通式(I)、(II)和(IV)的化合物，可以由其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示例如溴原子的相应通式(I)、(II)和(IV)的化合物通过在碱、膦和基于钯的催化剂存在下，根据文献中所述的或本领域技术人员已知的任何方法，分别与胺、酰胺或磺酰胺的偶联反应获得。
其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示基团C(O)NR1R2的通式(II)、(IV)和(I)的化合物，可以由其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示氰基的相应通式(II)、(IV)或(I)的化合物，根据文献中所述的或本领域技术人员已知的方法获得。
其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示基团-S(O)-烷基或-S(O)2-烷基的通式(II)、(IV)和(I)的化合物，可以由其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示C1-C6-硫烷基的相应通式(II)、(IV)或(I)的化合物的氧化得到，这里根据文献中所述的或本领域技术人员已知的方法。
其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示基团NR1R2、NR3COR4或NR3SO2R5的通式(II)、(IV)和(I)的化合物，可以由X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示硝基的相应的通式(II)、(IV)或(I)的化合物例如通过还原，接着酰化或磺酰化得到，这里根据文献中所述的或本领域技术人员已知的方法。
其中X、Z1、Z2、Z3、Z4和/或Z5表示基团SO2NR1R2的通式(II)、(IV)和(I)的化合物，可以通过与Pharmazie 1990，45，346中所述的类似方法得到，或者根据文献中所述的或本领域技术人员已知的方法得到。
其中R7表示氢原子的通式(I)的化合物，可以是由其中R7表示苯基甲基的通式(I)的化合物通过在基于钯催化剂存在下的氢化或通过文献中所述的或本领域技术人员已知的所有其它方法得到。
以下的实施例描述了本发明确定化合物的制备。这些实施例是非限制的，仅仅是用以说明本发明。作为实例给出的化合物的数量是指表1中给出的那些。元素微量分析、LC-MS(液相色谱-质谱联用法)分析及IR或NMR谱证实了得到化合物的结构。
实施例1(化合物1)
N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
1.1 3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯
3.1g(22.44mmol)的4-甲基-3-硝基吡啶及16.39g(112.22mmol)的草酸乙酯放置于装配磁力搅拌器并保持氮气冲洗的100ml的三颈烧瓶中。然后，向室温搅拌下的反应介质中加入3.69ml(24.69mmol)的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。反应混合物然后在室温下搅拌1小时，再用乙酸乙酯(150ml)、水(100ml)和乙酸(4ml)的混合物稀释。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用100ml的水洗，用100ml的饱和氯化钠水溶液洗，通过硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。粗制反应产物然后从戊烷中研磨，过滤并在石油醚中加热，过滤并减压干燥。由此分离3.9g(16.37mmol)的产物，无需进一步纯化用于下一步。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)；9.4(s，1H)；8.9(d，1H)；7.4(d，1H)4.65(s，2H)；4.5(q，2H)；14(t，3H)。
1.2  1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
方法A：向步骤1.1中获得的3.9g(6.37mmol)产物的140ml的乙醇和60ml的四氢呋喃的溶液中，加入单份60ml的饱和的氯化铵水溶液及5.48g(98.2mmol)的铁粉。反应混合物然后在回流下搅拌2小时。冷却的溶液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯漂洗几次。在减压浓缩滤液之后，残留物用水和乙酸乙酯吸收，有机相是用饱和的氯化钠水溶液洗，并通过硫酸钠干燥。分离出第一批的0.7g(3.68mmol)的产物。水相在减压下浓缩，残留物用热乙酸乙酯吸收，过滤除去沉淀，再浓缩滤液。得到的残留物用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到进一步0.7g(3.68mmol)的产物。
方法B：向步骤1.1中获得的0.25g(1.05mmol)产物的10ml的乙醇溶液中加入0.11g(0.1mmol)的10％炭载钯。在室温下，反应混合物在30psi的减压下氢化2.5小时。在通过玻璃纤维过滤之后，滤液在减压下蒸发，得到的粗制反应产物是从乙醇中重结晶以得到0.08g(0.42mmol)的产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.9(s，1H)；8.3(d，1H)；7.7(dd，1H)；7.2(d，1H)；4.4(q，2H)；1.4(t，3H)。
1.3  1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
向维持在惰性气氛下的步骤1.2中获得的2g(10.52mmol)产物的105ml的无水四氢呋喃溶液中，搅拌下接连着加入2.03g(15.77mmol)的3-氟苯甲醇和然后4.17g(15.77mmol)的三苯基膦。然后在0℃下滴加入2.83g(15.77mmol)的偶氮二羧酸二乙酯。反应混合物在室温下再搅拌20小时，然后减压浓缩。所得的油通过用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱的连续色谱法纯化。分离得1.9g(6.37mmol)的产物。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.8(s，1H)；8.3(d，1H)；7.6(d，lH)；7.2(s，1H)；7.1(m，1H)；6.85(m，2H)；6.65(m，1H)；5.8(s，2H)；4.3(q，2H)；1.3(t，3H)。
1.4  N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物1)
在冷状态下，在氩保护气和磁力搅拌下，向1.68ml(3.35mmol)的三甲基铝的5ml的无水甲苯溶液中加入0.29g(2.01mmol)的5-氨基-1-甲基吲哚的10ml的无水甲苯溶液。反应介质在50℃下维持15分钟。然后缓慢加入溶解了0.5g(1.68mmol)的步骤1.3中得到的酯的15ml的甲苯，混合物回流20小时。向冷却的溶液中加入冰、稀盐酸和然后乙酸乙酯。收集不溶的物质，并用二氯甲烷和氢氧化钠溶液吸收。有机相用水洗，干燥并在减压下浓缩。残留物通过用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱色谱法纯化。得到的固体用石油醚研磨，过滤收集并减压干燥。分离0.385g的期望产物。
熔点：213-214.5℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.45(s，1H)；8.95(s，1H)；8.2(d，1H)；7.95(s，1H)；7.7(d，1H)；7.3(m，5H)；7.0(m，3H)；6.4(d，1H)；5.95(s，2H)；3.75(s，3H)。
实施例2(化合物2)
N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
2.1  3-(2-氟-5-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯
2g(12.81mmol)的2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶和9.36g(32.03mmol)的草酸乙酯放置于装配磁力搅拌器并保持氮气冲洗的100ml三颈烧瓶中。然后，向室温搅拌下的反应介质中加入2.11ml(14.09mmol)的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。反应混合物然后在室温下搅拌4小时。再加入乙酸乙酯(100ml)、水(40ml)和乙酸(2ml)的混合物。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用100ml的水洗，用100ml的饱和的氯化钠水溶液洗，通过硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。残留物通过用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱色谱法纯化。由此分离1.53g的产物，且无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.9(s，1H)；7.9(s，1H)；6.7(s，1H)；4.7(s，OH)；4.3(q，2H)；1.3(t，3H)；主要是酮-烯醇形式。
2.2  5-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
向步骤2.1中获得的0.6g(2.34mmol)产物的30ml的乙醇和15ml的四氢呋喃的溶液中，加入单份15ml的饱和氯化铵水溶液及0.39g(7.03mmol)的铁粉。反应混合物然后在回流下搅拌3小时。冷却的溶液通过硅藻土过滤，且滤液用甲醇漂洗几次。在减压浓缩滤液之后，残留物用乙酸乙酯和水吸收。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用100ml的饱和的氯化钠水溶液洗，再通过硫酸钠干燥，过滤并减压下蒸发。得到0.43g(2.06mmol)的产物，且无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)；12.5(s，NH)；8.5(s，1H)；7.3(s，1H)；7.1(s，1H)；4.4(q，2H)；1.35(t，3H)。
2.3  5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
向维持在惰性气氛下的步骤2.2中获得的0.4g(1.92mmol)产物的20ml的无水四氢呋喃溶液中，在搅拌下接连着加入0.37g(2.88mmol)的3-氟苯甲醇和0.76g(2.88mmol)的三苯基膦。然后在0℃下滴加入0.52g(2.88mmol)的偶氮二羧酸二乙酯。反应混合物在室温下再搅拌20小时，然后减压浓缩。所得的油通过用正戊烷和乙醚的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。分离得0.49g(1.55mmol)的产物，且无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.7(s，1H)；8.5-7.1(m，6H)；5.9(s，2H)；4.3(q，2H)；1.25(t，3H)。
2.4  N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物2)
在氮气流下，把0.3g(2.05mmol)的5-氨基-1-甲基苯并咪唑及10ml的无水甲苯放入冷却至0℃的并装配磁力搅拌器的100ml三颈烧瓶中。然后向此溶液中缓慢加入1.58ml(3.16mmol)的2M三甲基铝的甲苯溶液。得到的反应混合物维持在氮气氛下并搅拌使温度逐渐上升至70℃。通过加料漏斗，在5分钟内滴加入含0.5g(1.58mmol)的步骤2.3得到的产物的10ml的无水甲苯的溶液。反应混合物再回流2小时。10ml的1N盐酸和20ml的冰水加入冷却至0℃的溶液。在室温下搅拌1小时之后，过滤收集形成的沉淀，用水洗，减压干燥并从异丙醇中重结晶。希望的产物是以黄色固体的形式分离出。
熔点：279-281℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.6(s，1H)；8.65(s，1H)；8.15(s，1H)；8.05(s，1H)；7.65(m，2H)；7.35(m，3H)6.99(m，3H)；5.9(s，2H)；3.9(s，3H)。
实施例3(化合物3)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氯-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
3.1  3-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯
在氮气流下，把1g(5.79mmol)的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶及4.23g(28.94mmol)的草酸乙酯放入装配磁力搅拌器的100ml三颈烧瓶中。在室温下，0.96ml(6.4mmol)的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯加入搅拌的反应介质中。反应混合物然后在室温下搅拌1小时，再用乙酸乙酯(40ml)、水(30ml)和乙酸(1ml)的混合物稀释。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用100ml的水洗，用100ml的饱和的氯化钠水溶液洗，通过硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。残留物通过用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。由此分离出1.33g(4.87mmol)的萃取产物，为粉红色粉末。
3.2  5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
向含1.5g(5.5mmol)的步骤3.1中得到的产物的50ml的乙醇和25ml的四氢呋喃的溶液中一次性加入25ml的饱和的氯化铵水溶液及0.92g(16.5mmol)的铁粉。反应混合物然后在回流下搅拌3小时。冷却的溶液通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用100ml到饱和的氯化钠水溶液洗，再通过硫酸钠干燥，过滤并减压下蒸发。产物通过用正庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。获得0.98g(4.36mmol)的期望产物，为白色粉末形式。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.25(s，NH)；8.75(s，1H)；7.70(s，1H)；7.2(d，1H)；4.5(q，2H)；1.4(t，3H)。
3.3  5-氯-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
向维持在惰性气氛下的步骤3.2中获得的0.25g(1.11mmol)产物的10ml的无水四氢呋喃溶液中，在搅拌下接连着加入0.21g(1.67mmol)的3-氟苯甲醇和0.44g(1.67mmol)的三苯基膦。然后在0℃下滴加入0.3g(1.67mmol)的偶氮二羧酸二乙酯。反应混合物在室温下再搅拌20小时，然后减压浓缩。所得的油通过用正庚烷和乙酸乙酯(50/50)的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。分离出0.32g(0.96mmol)的期望产物，为白色粉末。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.9(s，1H)；7.9(s，1H)；7.3(s，1H)；7.25(m，1H)；7.1(m，1H)；6.9(m，2H)；5.9(s，2H)；4.3(q，2H)；1.3(t，3H)。
3.4  5-氯-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸
向0.3g(0.9mmol)步骤3.3中得到的产物的10ml的乙醇溶液中加入0.6ml(1.17mmol)的2N氢氧化钠溶液。反应混合物回流2小时，再减压下浓缩干燥。得到的固体溶解于15ml的水中。在0℃下加入乙酸来酸化溶液的pH至3，混合物搅拌30分钟。滤掉产生的沉淀，用水漂洗数次，再减压干燥。分离出0.25g(0.82mmol)的期望产物，为白色粉末。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.9(s，1H)；7.9(s，1H)；7.3(s，1H)；7.25(m，1H)；7.1(m，1H)；6.9(m，2H)；5.9(s，2H)。
3.5  N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氯-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
向含0.25g(0.82mmol)步骤3.4得到产物的20ml的无水二氯甲烷的溶液中接连加入0.43g(0.82mmol)的[(苯并三唑-1-基)氧基][三(吡咯烷)]的六氟磷酸盐和0.17g(0.98mmol)的5-氨基-1，2-二甲基苯并咪唑。然后向此溶液中滴加入0.45ml(2.46mmol)的N-N-(二异丙基)乙胺。混合物在室温下搅拌2小时。滤掉在烧结漏斗上形成的粉红色沉淀并用二氯甲烷漂洗数次，减压干燥。由此分离得0.15g的期望的产物，为白色粉末形式。
熔点：240-242℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.75(s，1H)；8.85(s，1H)；7.95(s，1H)；7.85(s，1H)；7.5(m，2H)；7.3(m，2H)；6.95(m，3H)；5.9(s，2H)；3.75(s，3H)；2.5(s，3H).
实施例4(化合物4)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸化物(1∶2)
在氮气保护和搅拌下，向含0.34g(2mmol)的1，2-二甲基-1H-苯并咪唑的20ml的无水甲苯的溶液中中加入1.26ml(2.51mmol)的三甲基铝(2M在甲苯中)。几分钟之后，加入根据实施例1步骤1.3所述方法制得的0.5g(1.68mmol)的1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的40ml的无水甲苯的溶液。反应介质在室温下回流3小时。冷却至室温之后，将其倾入二氯甲烷和水的混合物中。除去不溶物质之后，用二氯甲烷萃取水相，洗涤合并的有机相，在减压下干燥并浓缩。残留物通过用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。分离出0.52g(1.26mmol)的期望产物。
熔点：255-257℃
对应的盐酸盐是通过0.5g(1.21mmol)以上得到的碱形式的产物(为30ml的二氯甲烷/甲醇混合物(9/1)的溶液)与0.7ml的含4N盐酸的二烷反应得到。得到的盐从乙醇/水混合物(95/5)中重结晶。得到0.27g(0.55mmol)的期望的产物。
熔点：309-310℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：11.5(s，NH)；9.6(s，1H)；8.4-8.5(s，1H)；8.3(s，2H)；7.9(m，3H)；7.4(m，2H)；7.4(d，1H)；7.1(m，2H)；6.1(s，2H)；3.9(s，3H)，2.9(s，3H)。
化合物5(化合物8)
N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
5.1  2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶
31g(142.03mmol)的二碳酸二叔丁基酯及35ml的己烷放置于装配磁力搅拌器的100ml三颈烧瓶中，并使得回流。在2小时内滴加入含10g(88.77mmol)2-氨基-3-甲基吡啶的10ml的乙酸乙酯的溶液。加入完成之后，继续回流1小时。冷却至室温之后，加入20ml的己烷，过滤收集搅拌反应混合物之后形成的白色沉淀，用己烷漂洗，并减压干燥。获得15.5g(74.43mmol)的白色晶体。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.3(dd，1H)；7.5(dd，1H)；7.4(s，NH)；7.1(ddd，1H)；2.3(s，3H)；1.5(s，9H)。
5.2  1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
步骤5.1中得到的5g(24.01mmol)的产物及50ml的无水四氢呋喃放置于装配磁力搅拌器并维持在氮气氛下的250ml的三颈烧瓶中。滴加入30ml(48.02mmol)的1.6M丁基锂的THF溶液，同时保持温度低于5℃。在0℃下搅拌1小时之后，把由此得到的锂化衍生物加入维持在-3℃下的含7.08g(48.02mmol)的草酸二乙酯的50ml的无水四氢呋喃的溶液。使反应介质升温至室温。然后，介质倾入冷却至0℃的25ml的6N盐酸溶液，同时保持温度低于10℃。得到的混合物再在50℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌整夜。用氢氧化钠调节反应介质至pH3，并用乙醚萃取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并减压下蒸发。得到1.8g(9.46mmol)的产物，无需进一步纯化即可用于以下步骤。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.8(dd，1H)；8.15(dd，1H)；7.2(m，2H)；4.5(q，2H)；1.5(t，3H)。
5.3  1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
方法A：预先用正戊烷洗过的1.64g(41.01mmol)的氢化钠与180ml的无水二甲基甲酰胺放入装配磁力搅拌器并维持在氩气氛下的500ml三颈烧瓶中。滴加入6g(31.55mmol)的在步骤5.2中得到的产物。反应介质然后在50℃下维持1小时。然后滴加入含7.15g(37.85mmol)的3-氟苄基溴的10ml的无水二甲基甲酰胺的溶液。反应混合物然后在回流下搅拌16小时。冷却的溶液在200ml的冰水及200ml的乙酸乙酯的混合物中稀释。沉降相分离之后，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相接连着用100ml的水和100ml的饱和的氯化钠水溶液洗，通过硫酸钠干燥并减压下浓缩。得到的油通过用二氯甲烷和正庚烷的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。获得5.73g的产物，其无需进一步纯化即可用于以下步骤。
方法B：向维持在惰性气氛下的步骤5.2中获得的5.2g(27.34mmol)产物的250ml的无水四氢呋喃溶液中，搅拌下接连着加入5.28g(41mmol)的3-氟苯甲醇和10.87g(41mmol)的三苯基膦。然后在0℃下滴加入7.36g(41mmol)的偶氮二羧酸二乙酯。反应混合物在室温下再搅拌20小时，然后减压浓缩。加入戊烷和乙醚的混合物，过滤除去沉淀。减压浓缩之后，所得的油通过硅胶柱的连续色谱法纯化。分离得6.2g的产物。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.6(dd，1H)；8.1(dd，1H)；7.4(s，1H)；7.2(m，2H)；6.95(m，3H)；6.0(s，2H)；4.4(q，2H)；1.4(t，3H)。
5.4  N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
在冷的状态下，在氩气与磁力搅拌下，把0.31g(1.75mmol)的5-氨基-1-甲基吲哚的10ml的无水甲苯的溶液加入1.75ml(3.50mmol)三甲基铵的5ml无水甲苯的溶液中。反应介质在50℃下保持2小时。然后加入溶解于甲苯中的在步骤5.3中得到的0.52g(1.75mmol)的酯，溶液回流5小时。向冷却的溶液中加入乙酸乙酯、冰水和1N盐酸。沉降的相分离之后，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用水洗和用饱和的氯化钠溶液洗，在减压下干燥并浓缩。残留物通过用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。固体用氢氧化钠和乙酸乙酯的溶液吸收，有机相是通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。得到的固体在石油醚中研磨，过滤收集并减压干燥。分离出0.56g期望的产物。
熔点：191-191.5℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.3(s，1H)；8.45(dd，1H)；8.2(dd，1H)；7.95(s，1H)；7.35(m，3H)；7.25(m，3H)；6.95(m，3H)；6.4(d，1H)；5.95(s，2H)；3.75(s，3H)。
实施例6(化合物9)
N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸化物(2∶3)
方法是根据实施例5的步骤5.4中所述方法进行，由实施例5的步骤5.3所述方法制得的0.5g(1.68mmol)的1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯、1.68ml(3.35mmol)的含2M三甲基铝的甲苯及0.30g(2.01mmol)的5-氨基-1-甲基苯并咪唑开始。回流3小时并在室温下反应整夜之后，加入冰水和1N的盐酸。过滤收集沉淀，用水洗并减压干燥。分离出0.42g(1.05mmol)的产物，并用15ml的乙醚吸收，向其中加入1.1ml的含2N盐酸的乙醚。混合物在室温下搅拌整夜，过滤收集固体，用乙醚洗，减压干燥。得到0.48g的期望产物，为盐酸化物形式。
熔点：171-177℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.85(s，NH)；9.5(s，1H)；8.45(m，2H)；8.25(dd，1H)；7.9(m，2H)；7.6(s，1H)；7.3(m，2H)；6.9(m，3H)；5.9(s，2H)；4.0(s，3H)。
实施例7(化合物10)
N-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
在氩气和磁力搅拌下，把0.33g(2.01mmol)的7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮分批加入含2.51ml(5.03mmol)的三甲基铝的20ml的无水甲苯的溶液。反应介质在50℃下保持30分钟。然后缓慢加入溶解于5ml甲苯的在实施例5的步骤5.3中得到的0.5g(1.68mmol)的酯，溶液回流2小时。向冷却的溶液中加入水和稀盐酸。过滤收集沉淀，用水洗并减压干燥。残留物用二氯甲烷吸收，有机相用水和饱和的氯化钠溶液洗，在减压下干燥并浓缩。残留物通过用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。分离得0.48g(1.16mmol)的期望的产物。
熔点：280-282℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.45(s，NH)；10.1(s，NH)；8.45(d，1H)；8.2(d，1H)；7.4(m，2H)；7.3-6.8(m，7H)；5.9(s，2H)；2.8(t，2H)；2.4(t，2H)。
实施例8(化合物11)
N-(喹啉-7-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸化物(1∶1)
8.1  1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
含0.6g(2.01mmol)的步骤5.3得到的酯与0.23g(4.02mmol)的氢氧化钾的60ml甲醇溶液回流2小时。溶液在减压下浓缩，残留物是用水吸收并用稀盐酸酸化。过滤收集沉淀，用水洗并减压干燥。得到0.37g的产物，其无需进一步的纯化即可用于以下的步骤。
8.2  N-(喹啉-7-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸化物(1∶1)
0.37g(1.37mmol)的在步骤8.1得到的酸、40ml的二氯甲烷及1ml(13.69mmol)的亚硫酰氯放入装配磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶。由此得到的混悬液回流2小时。在减压蒸发去溶剂之后，加入50ml的无水乙醚、0.35g(64mmol)的7-氨基喹啉二氢氯化物(WO03/068 749)和含0.58g(5.48mmol)的碳酸钠的5ml的水溶液。反应介质搅拌整夜，减压下蒸发掉有机溶剂。加入水，过滤收集沉淀。得到的固体是用二氯甲烷吸收，有机相是用水和饱和氯化钠溶液洗，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残留物是通过用二氯甲烷和乙醇(95/5)的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。产物用20ml的乙醚和1ml的含2N盐酸的乙醚吸收，然后溶液搅拌整夜。过滤收集固体，用乙醚洗。其再用热乙醇洗。冷却至室温之后，过滤收集并烘箱-减压干燥。获得0.19g的期望产物。
熔点：260-262℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：11.2(s，1H)；9.15(d，1H)；8.9(m，2H)；8.5(m，1H)；8.3(m，2H)；8.15(m，1H)；7.85(m，1H)；7.65(s，1H)；7.3(m，2H)；6.9(m，3H)；6.0(s，2H)。
实施例9(化合物12)
N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
1-(苯基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯是根据实施例5.3B所述方法预先制得的，使用实施例5.2中得到的产物和苯甲醇开始。此方法然后是根据实施例5的步骤5.4所述的方法进行，使用1-(苯基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(1当量)、含2M三甲基铝的甲苯(1.5当量)及5-氨基-1-甲基吲哚(1.2当量)开始。通过硅胶柱色谱法纯化粗制反应产物。
熔点：181-182℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.3(1H，NH)；8.45(d，1H)；8.2(d，1H)；7.95(s，1H)；7.4-7.05(m，10H)；6.4(d，1H)；5.95(s，2H)，3.8(s，3H)。
实施例10(化合物13)
N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
1-(苯基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯是根据实施例5.3B所述方法预先制得的，使用实施例5.2中得到的产物和2-苯基乙醇开始。此方法然后是根据实施例5的步骤5.4所述的方法进行，使用1-(苯基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(1当量)、含2M三甲基铝的甲苯(1.5当量)及5-氨基-1-甲基吲哚(1.2当量)开始。粗制反应产物是通过硅胶柱色谱法纯化。
熔点：196-199℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.25(s，NH)；8.45(d，1H)；8.15(dd，1H)；8.0(s，1H)；7.5-7.1(m，10H)；6.45(d，1H)；4.9(t，2H)；3.8(s，3H)；3.05(t，2H)。
实施例11(化合物14)
N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸化物(2∶3)
1.68ml(3.35mmol)的2M三甲基铝的甲苯溶液与20ml的无水甲苯放置入冷却至0℃的并装配磁力搅拌器的100ml圆底烧瓶中，同时用氮气冲洗。然后分小批加入0.33g(2.01mmol)的5-氨基-2-甲基苯并噻唑。反应混合物在50℃下保持30分钟，然后在5分钟内滴加含0.5g(1.68mmol)的步骤5.3得到的酯的20ml的无水甲苯的溶液。然后，反应混合物回流4小时。50ml的冰水及20ml的乙酸乙酯加入冷却至0℃的溶液。在搅拌30分钟之后，过滤除去形成的固体，用水和乙酸乙酯洗。在沉降相分离之后，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相连接着用水和饱和的氯化钠水溶液洗，通过硫酸钠干燥并减压下浓缩。得到的固体通过用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。通过用盐酸的乙醚溶液处理得到相应的盐酸化物。分离得0.475g的期望产物。
熔点：211-212℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.65(s，1H)；8.5(dd，1H)；8.4(d，1H)；8.2(dd，1H)；7.95(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.5(s，1H)；7.3(m，2H)；6.9(m，3H)；5.9(s，2H)；2.8(s，3H)。
实施例12(化合物15)
N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
12.1  2-氨基-3-碘-5-氟吡啶
5g(44.6mmol)的2-氨基-5-氟吡啶、13.9g(44.6mmol)的硫酸银及400ml的乙醇放置入装配磁力搅拌器的500ml的双颈烧瓶中。然后分小批加入11.31g(44.6mmol)的碘粉。在室温下继续搅拌24小时。得到的黄色混悬液过滤，用乙醇漂洗沉淀，滤液减压下浓缩。由此得到的残留物是用乙酸乙酯(200ml)和碳酸钠溶液(200ml)的混合物吸收。分离之后，有机相接连着用25％的硫代硫酸钠水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗，通过硫酸钠干燥并减压下浓缩。得到的固体通过用正庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。得到2.67g(11.22mmol)的期望产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：7.95(s，1H)；7.85(s，1H)；5.9(s，NH2).
12.2  5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
0.5g(2.10mmol)的在步骤12.1中得到的2-氨基-3-碘-5-氟吡啶、0.55g(6.3mmol)的丙酮酸、0.71g(6.3mmol)的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)及15ml的无水二甲基甲酰胺放入装配磁力搅拌器并保持在氩气喷射的25ml封闭管中。几分钟后，加入0.05g(0.22mmol)的乙酸钯。反应混合物搅拌20分钟，同时用氩气喷射，再快速密封并在100℃下保持2.5小时。冷却的溶液在减压下浓缩干燥。残留物然后用乙酸乙酯(100ml)和水(75ml)吸收。有机相用水洗，再用50ml的2N氢氧化钠水溶液萃取两次。合并碱性水相，冷却至0℃，然后加入盐酸酸化(pH 3)。介质用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的有机相是通过硫酸钠干燥并减压浓缩。获得0.158g(0.88mmol)的期望产物，为黄色粉末形式。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：13.2(s，1H)；12.4(s，1H)；8.4(d，1H)；7.95(dd，1H)；7.1(d，1H)。
12.3  5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
0.2g(1.11mmol)的在步骤12.2中得到的酸及10ml的乙醇放置入装配磁力搅拌器的100ml的圆底烧瓶中。1ml的浓硫酸加入反应混合物，其再回流18小时。冷却的溶液减压浓缩干燥。残留物用乙酸乙酯(50ml)吸收，接连着用标准的氢氧化钠水溶液(2×10ml)洗，用水(10ml)洗，再用饱和的氯化钠水溶液洗。有机相通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。分离出0.21g的期望产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：12.6(s，NH)；8.4(d，1H)；8.0(dd，1H)；7.1(d，1H)；4.35(q，2H)；1.35(t，3H)。
12.4  5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
向维持在惰性气氛下的含0.2g(0.96mmol)的步骤12.3中得到的产物的15ml的无水四氢呋喃溶液中，搅拌下接连着加入0.18g(1.44mmol)的3-氟苯甲醇和0.39g(1.44mmol)的三苯基膦。然后在0℃下滴加入0.26g(1.44mmol)的偶氮二羧酸二乙酯。反应混合物在室温下再搅拌20小时，然后减压浓缩。所得的油通过用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。分离得0.26g(0.82mmol)的期望产物。
12.5  N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
在氮气冲洗下，把0.18g(1.23mmol)的5-氨基-1-甲基苯并咪唑及10ml的无水甲苯放入冷却至0℃的并装配磁力搅拌器的100ml三颈烧瓶中。然后向此溶液中缓慢加入0.95ml(1.90mmol)的2M三甲基铝的甲苯溶液。得到的反应混合物维持在氮气氛下并搅拌，使温度逐渐上升至70℃。使用加料漏斗，在5分钟内滴加入含0.3g(0.95mmol)的步骤12.4得到的产物的10ml的无水甲苯的溶液。反应混合物再回流5小时并在室温下搅拌整夜。向冷却至0℃的溶液中加入20ml的冷水，接着加入10ml的1N盐酸。搅拌1小时之后，过滤回收沉淀，用水洗，减压干燥。得到0.22g(0.53mmol)期望的产物是，为白色固体形式。
熔点：266-268℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：9.5(s，1H)；8.5(s，1H)；7.9(s，2H)；7.5(m，3H)；7.3-6.8(m，5H)；5.9(s，2H)；3.95(s，3H)。
实施例13(化合物16)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
13.1  2-氨基-3-碘代-5-(三氟甲基)吡啶
2g(12.34mmol)的2-氨基-5-三氟甲基吡啶、3.85g(12.34mmol)的硫酸银及80ml的乙醇放入装配磁力搅拌器的500ml双颈烧瓶中。3.13g(12.34mmol)的碘粉分小批加入室温下搅拌的反应介质中。反应混合物然后在室温下搅拌48小时。得到的黄色混悬液过滤，沉淀用乙醇漂洗，滤液减压蒸发。由此得到的残留物用二氯甲烷(200ml)吸收。有机相是用5％氢氧化钠水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液接连着洗。其通过硫酸钠干燥并减压浓缩。所得到固体通过用正庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。得到1.71g(5.94mmol)的产物，为粉红色粉末的形式。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.3(s，1H)；8.1(s，1H)；6.8(s，NH2).
13.2  5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
2g(6.94mmol)的在步骤13.1中得到的产物、151g(20.83mmol)的丙酮酸、2.41g(20.83mmol)的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)及20ml的无水二甲基甲酰胺放入装配磁力搅拌器并保持在氩气喷射的25ml封闭管中。几分钟后，加入2g(8.91mmol)的乙酸钯。反应混合物搅拌20分钟，同时用氩气喷射，再快速密封并在110℃下保持6小时。冷却的溶液在减压下浓缩干燥。残留物然后用乙酸乙酯和水吸收。在沉降相分离之后，有机相用水洗，再用50ml的2N氢氧化钠水溶液萃取两次。合并碱性水相，冷却至0℃，然后加入盐酸酸化(pH 3)。介质用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的有机相是通过硫酸钠干燥并减压浓缩。获得0.67g(2.91mmol)的期望产物，为黄色粉末形式，其无需纯化即可用于以下步骤。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：12.8(s，1H)；8.7(d，1H)；8.5(d，1H)；7.2(s，1H).
13.3  5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
0.3g(1.3mmol)的在步骤13.2中得到的酸及50ml的乙醇放置入装配磁力搅拌器的100ml的圆底烧瓶中。0.5ml的浓硫酸加入此溶液。反应混合物回流18小时。冷却的溶液减压浓缩干燥。残留物用二氯甲烷(100ml)吸收，有机相接连着用通常的氢氧化钠水溶液(30ml)、水(20ml)、饱和的氯化钠水溶液洗。其通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。分离出0.29g(1.12mmol)的期望产物，为黄色粉末形式。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：12.95(s，NH)；8.8(d，1H)；8.6(d，1H)；7.3(s，1H)；4.4(q，2H)；1.35(t，3H)。
13.4  5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
向维持在惰性气氛下的含0.3g(1.16mmol)的步骤13.3中得到的产物的20ml的无水四氢呋喃溶液中，搅拌下接连着加入0.23g(1.74mmol)的3-氟苯甲醇和0.46g(1.74mmol)的三苯基膦。然后滴加入0.31g(174mmol)的偶氮二羧酸二乙酯。反应混合物在室温下再搅拌20小时，然后减压浓缩。所得的油通过用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。分离得0.34g(0.93mmol)的期望产物。
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：8.9(d，1H)；8.7(d，1H)；7.5(s，1H)；7.4-6.95(m，2H)；6.85(m，2H)；5.9(s，2H)；4.3(q，2H)，1.3(t，3H)。
13.5  N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
在氮气冲洗下，把0.17g(1mmol)的5-氨基-1-甲基苯并咪唑及10ml的无水甲苯放入冷却至0℃的并装配磁力搅拌器的100ml三颈烧瓶中。然后向此溶液中缓慢加入0.77ml(1.54mmol)的2M三甲基铝的甲苯溶液。得到的反应混合物维持在氮气氛下并搅拌，使温度逐渐上升至70℃。在此温度下，在5分钟内滴加入含0.3g(0.77mmol)的步骤13.4得到的产物的10ml的无水甲苯的溶液。反应混合物再回流4小时。向冷却至0℃的溶液中加入20ml的冷水。搅拌90分钟之后，形成的沉淀用乙酸乙酯(3×50ml)萃取三次，合并的有机相是用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液、40ml的水和20ml的饱和的氯化钠水溶液接连着洗，通过硫酸钠干燥并减压浓缩。
所得固体通过用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱的硅胶柱的色谱法纯化。得到的固体在异丙醇/乙醇混合物(9/1)中重结晶以得到0.23g(0.48mmol)的期望产物，为白色晶体形式。
熔点：263-265℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：11(s，1H)；8.85(s，1H)；8.75(s，1H)；8.3(s，1H)；7.9(m，2H)；7.7(s，1H)；7.3(m，1H)；6.95(m，3H)；5.95(s，2H)；3.9(s，3H)；2.8(s，3H)。
实施例14(化合物18)
N-(2-甲基-1H-苯并噻唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
该方法是根据实施例13的步骤13.5中所述的方法进行，使用0.35g(0.96mmol)的5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(实施例13.4)及0.17g(1.06mmol)的5-氨基-2-甲基苯并噻唑开始。分离出0.34g的期望化合物。
熔点：204-206℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.78(s，1H)；8.8(s，1H)；8.7(s，1H)；8.31(s，1H)；7.97(d，1H)；7.71(d，1H)；7.6(s，1H)；7.28(m，1H)；6 95(m，3H)；5.95(d，2H)；2.8(s，3H)。
实施例15(化合物19)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
该方法是根据实施例11中所述的方法进行，使用0.4g(1.34mmol)的1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(实施例5.3)及0.25g(1.61mmol)的5-氨基-1，2-二甲基苯并咪唑开始。分离得0.477g的期望化合物。
熔点：242-244℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：2.49(s，3H)；3.69(s，3H)；5.91(s，2H)；6.94(m，3H)；7.22(m，2H)；7.39(m，3H)；7.79(s，1H)；8.19(dxd，1H)；8.41(d，1H)；10.31(s，1H)。
实施例16(化合物6)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
该方法是根据实施例2的步骤2.4中所述的方法进行，使用0.3g(0.95mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(实施例2.3)及0.183g(1.14mmol)的5-氨基-1，2-二甲基苯并咪唑开始。分离得0.21g的期望化合物。
熔点：245-247℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.59(s，1H)；8.62(s，1H)；7.91(s，1H)；7.4(m，5H)；7.01(m，3H)；5.91(s，2H)；3.71(s，3H)；2.49(s，3H)。
实施例17(化合物5)
N-(2-甲基-1H-苯并噻唑-5-基)-5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
该方法是根据实施例2的步骤2.4中所述的方法进行，使用0.3g(0.95mmol)的5-氟-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(实施例2.3)及0.189mg(1.14mmol)的5-氨基-2-甲基苯并噻唑开始。分离0.36g的期望化合物。
熔点：193-195℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.87(s，1H)；8.68(s，1H)；8.32(s，1H)；7.98(d，1H)；7.71(d，1H)；7.35(m，3H)；6.99(m，3H)；5.9(s，2H)；2.79(s，3H)。
实施例18(化合物7)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
18.1  4-甲基-5-硝基-2-苯基吡啶
2g(11.59mmol)的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶、1.41g(11.59mmol)的苯基硼酸、1.33g(1.16mmol)的四(三苯基膦)钯和4g(28.97mmol)碳酸钯的混合物混悬于50ml的脱气的二烷中，加热回流12小时。混合物然后冷却，用50ml的乙酸乙酯稀释，用20ml的水洗二次，接连着用20ml的饱和氯化钠溶液洗，通过硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)，然后从异丙醇/异丙基醚混合物中重结晶。由此得到2.19g的黄色固体，其无需进一步纯化即可用于以下的合成。
18.2  3-(5-硝基-2-苯基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯
1.3g(6.07mmol)的步骤18.1中得到的4-甲基-3-硝基-2-苯基吡啶及含1.01g(6.68mmol)的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的4.14ml的草酸二乙酯的混合物在室温下搅拌4小时。此后，混合物是用30ml的乙酸乙酯、20ml的水及2ml的乙酸稀释。得到的溶液是用50ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相是使用20ml水洗两次，然后接连着用20ml的饱和氯化钠溶液洗，通过硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)。由此分离得到1.46g的期望产物，为白色固体形式。
18.3  5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
含步骤18.2中得到的1.3g(4.3mmol)的3-(5-硝基-2-苯基吡啶-4-基)-2-氧代丙酸乙酯及0.71g(12.89mmol)的铁粉的20ml的饱和氯化铵溶液、20ml的四氢呋喃及40ml的乙醇混合物的混合物回流3小时。反应混合物然后冷却并通过硅藻土塞过滤。在减压下，滤液浓缩至其体积的三分之一，然后用50ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相接连着用20ml的水洗两次，然后用20ml饱和的氯化钠溶液洗，通过硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)。由此得到0.93g的期望产物，为浅褐色粉末。
18.4  5-苯基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在氩气0℃下搅拌下，0.72g(5.63mmol)的3-氟苯甲醇、1.47g(5.63mmol)的三苯基膦及1.01g(5.63mmol)的偶氮二羧酸二乙酯接连着加入到含有1g(3.76mmol)的步骤18.3得到的5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的30ml的无水四氢呋喃的溶液中。混合物在20℃下搅拌20小时，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)。由此得到1.1g的期望产物，为白色粉末。
18.5  N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-苯基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物7)
在氮气冲洗下，把0.217g(1.35mmol)的5-氨基-1，2-二甲基苯并咪唑及5ml的无水甲苯放入冷却至0℃的并装配磁力搅拌器的100ml三颈烧瓶中。然后向此溶液中缓慢加入0.84ml(1.68mmol)的2M三甲基铝的甲苯溶液。得到的反应混合物维持在氮气氛下并搅拌，使温度逐渐上升至70℃。在此温度下，在5分钟内滴加入含0.42g(112mmol)的步骤18.4得到的5-苯基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯的10ml的无水甲苯的溶液。反应混合物再回流4小时。向冷却至0℃的溶液中加入20ml的冷水。搅拌90分钟之后，形成的沉淀用乙酸乙酯(3×50ml)萃取三次，合并的有机相是接连着用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液、40ml的水和20ml的饱和的氯化钠水溶液洗，通过硫酸钠干燥并减压浓缩。
所得固体是用沸腾异丙基醚研磨，然后从异丙醇/甲醇混合物(9/1)中重结晶得到0.187g的期望产物，为浅褐色粉末。
熔点：288-290℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.6(s，1H)；9.08(s，1H)；8.27(s，1H)；8.1(d，2H)；7.98(s，1H)；7.41(m，7H)；7.01(m，3H)；5.98(s，2H)；3.71(s，3H)；2.48(s，3H)。
实施例19(化合物24)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
19.1  3-氨基-2-碘代-6-三氟甲基吡啶
1.56g(6.17mmol)的碘分多批加入到在20℃的氩气下搅拌的含1g(6.17mmol)的3-氨基-6-三氟甲基吡啶及1.25g(6.17mmol)的硫酸银的40ml乙醇的混合物中。搅拌进行18小时。得到的黄色混悬液进行过滤，用乙醇漂洗。滤液在减压下浓缩，残留物吸收进100ml的二氯甲烷。有机相是用20ml的5％氢氧化钠水溶液、40ml的水及20ml的饱和氯化钠水溶液接连着洗，通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩，然后通过硅胶柱(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)色谱法纯化。由此分离得1.17g的期望产物，无需进一步纯化用于下一步合成。
19.2  5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸
在步骤19.1中得到的0.5g(1.74mmol)的3-氨基-2-碘代-6-三氟甲基吡啶、0.45g(5.21mmol)的丙酮酸、0.51ml(5.21mmol)的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷及10ml的无水二甲基甲酰胺是放置于氩气下密封的试管中。溶液脱气几分钟，然后加入0.19g(0.87mmol)的醋酸钯，封闭试管，在130℃下回流4小时。冷却的溶液然后在减压下浓缩，得到的残留物是吸收进100ml的乙酸乙酯。有机相是用两次50ml的2N氢氧化钠水溶液接连着洗。合并碱性水相，冷却至0℃，加入盐酸酸化，然后用50ml的乙酸乙酯萃取4次。合并这些有机相，用20ml的饱和的氯化钠水溶液洗，通过硫酸钠干燥，减压下浓缩。获得0.22g的产物，无需进一步纯化即可用于下一步。
19.3  5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
把1ml(18.71mmol)的浓硫酸加入到在步骤19.2中得到的0.2g(0.87mmol)的5-三氟甲基-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸的10ml乙醇的溶液中。溶液回流20小时，再冷却，减压下浓缩。得到的残留物吸收进50ml的二氯甲烷，并用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液、40ml的水和20ml的饱和氯化钠水溶液接连着洗，通过硫酸钠干燥，再减压浓缩。得到0.19g的产物，无需进一步纯化用于下一步。
19.4  1-(3-氟苄基)-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
向在氩气下保持在0℃下0.2g(0.77ml)的步骤19.3中获得的的5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯的120ml的无水四氢呋喃溶液中，接连着加入0.13ml(1.16mmol)的3-氟苯甲醇、0.3g(1.16mmol)的三苯基膦和0.2g(1.16mmol)的偶氮二羧酸二乙酯。反应混合物在20℃下搅拌20小时，再减压浓缩。得到的残留物是通过硅胶柱(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)色谱法纯化。由此分离得到0.21g的期望产物，为黄色油形式。
19.5  N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物24)
0.097g(0.6mmol)的5-氨基-1，2-二甲基苯并咪唑及5ml的无水甲苯放置于冷却至0℃并装配磁力搅拌器的100ml三颈烧瓶中，同时用氮气冲洗。然后向此溶液中缓慢加入0.41ml(0.59mmol)的2M三甲基铝的甲苯溶液。得到的反应混合物维持在氮保护气氛下并搅拌，同时使温度逐渐上升至70℃。在此温度下，在5分钟内滴加步骤19.4中得到的0.2g(0.55mmol)的1-(3-氟苄基)-5-三氟甲基吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯的10ml的无水甲苯溶液。反应混合物然后回流18小时。然后向冷却至0℃的溶液中加入20ml的冷水。在搅拌90分钟之后，溶液是用乙酸乙酯(3×50ml)萃取3次，合并的有机相是用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液、40ml的水和20ml的饱和的氯化钠水溶液接连着洗，通过硫酸钠干燥并减压浓缩。
得到的固体是在沸腾的异丙基醚中研磨，之后干燥得到97mg的浅黄色粉末形式的期望产物。
熔点：249-251℃
1H NMR(DMSO D6)，δ(ppm)：10.6(s，1H)；8.3(d，1H)；7.91(s，1H)；7.75(d，1H)；7.61(s，1H)；7.49(m，2H)；7.31(m，1H)；7.01(m，3H)；5.95(s，2H)；3.72(s，3H)；2.48(s，3H).
下表1和2说明了本发明通式(I)的大量化合物的化学结构及物理性质。表1说明了吡咯并吡啶环是任选地取代吡咯并[2，3-c]吡啶的通式(I)的化合物。表2说明了吡咯并吡啶环是任选地取代吡咯并[2，3-b]吡啶的通式(I)化合物。表3说明了吡咯并吡啶环是任选地取代吡咯并[3，2-c]吡啶的通式(I)化合物。表4说明了吡咯并吡啶环是任选地取代吡咯并[3，2-b]吡啶的通式(I)化合物。
在这些表中：
-“熔点”列给出了产物的熔点，以摄氏温度计(℃)；
-在“盐”列，“-”表示自由碱形式的化合物，其中“HCl”表示盐酸盐形式的化合物，刮弧中的比例是(酸∶碱)比例；
-Ph表示苯基团。
表1
Figure S2006800307390D00401
  编号   X   n   Z1，Z2，Z3，Z4，Z5     W     盐     熔点(℃)
  1   H   1   H，F，H，H，H     1-甲基吲哚-5-基     -     213-214.5
  2   5-F   1   H，F，H，H，H     1-甲基苯并咪唑-5-基     -     279-281
  3   5-Cl   1   H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基     -     240-242
  4   H   1   H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基     HCl(2∶1)     309-310
  5   5-F   1   H，F，H，H，H     2-甲基苯并噻唑-5-基     -     193-195
  6   5-F   1   H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基     -     245-247
  7   5-Ph   1   H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基     -     288-290
表2
Figure S2006800307390D00411
    编号   X   n     Z1，Z2，Z3，Z4，Z5     W   盐     熔点(℃)
    8   H   1     H，F，H，H，H     1-甲基吲哚-5-基     191-191.5
9 H 1 H，F，H，H，H 1-甲基苯并咪唑-5-基   HCl(3∶2) 171-177
    10   H   1     H，F，H，H，H     2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基     280-282
11 H 1 H，F，H，H，H 喹啉-7-基   HCl(1∶1) 260-262
    12   H   1     H，H，H，H，H     1-甲基吲哚-5-基     181-182
    13   H   2     H，H，H，H，H     1-甲基吲哚-5-基     196-199
14 H 1 H，F，H，H，H 2-甲基苯并噻唑-5-基   HCl(3∶2) 211-212
    15   5-F   1     H，F，H，H，H     1-甲基苯并咪唑-5-基   -     266-268
    16   5-CF3   1     H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基   -     263-265
    17   5-CF3   1     H，F，H，H，H     1-甲基吲哚-5-基   -     229-231
    18   5-CF3   1     H，F，H，H，H     2-甲基苯并噻唑-5-基   -     204-206
    19   H   1     H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基   -     242-244
    20   5-F   1     H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基   -     226-228
    21   H   0     H，H，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基   -     286-288
表3
Figure S2006800307390D00421
    编号   X   n   Z1，Z2，Z3，Z4，Z5     W   盐     熔点(℃)
    22   H   1   H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基   -     263-264
表4
Figure S2006800307390D00422
编号   X     n     Z1，Z2，Z3，Z4，Z5     W   盐   熔点(℃)
23   H     1     H，F，H，H，H     1-甲基苯并咪唑-5-基   -   277-281
24   5-CF3     1     H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基   -   249-251
25   H     1     H，F，H，H，H     2-甲基苯并噻唑-5-基   -   263-265
26   H     1     H，F，H，H，H     1，2-二甲基苯并咪唑-5-基   -   245-247
本发明的化合物接受体外和体内药理学试验，所述试验证明其作为具有治疗活性物质的价值。
抑制对大鼠DRG用辣椒辣素诱导的电流的试验
-鼠背根神经节(DRG)细胞的原始培养物：
DRG神经元自然地表达TRPV1受体。
使用1天大的大鼠制得新生鼠DRG的原始培养物。简要地，在剥离之后，神经节是受胰蛋白酶作用的，并且细胞通过机械研磨分解。细胞再悬浮于含有10％胎牛血清、25mM KCl、2mM谷氨酰胺、100μg/ml庆大霉素和50ng/ml的NGF的Eagle基础培养基中，沉积在涂覆层粘连蛋白(0.25×106细胞/载玻片)的载玻片，其然后固定在康宁12-孔碟中。细胞是在37℃的含5％CO2和95％空气的增湿气氛下孵育。在培养48小时之后，加入胞嘧啶β-D-阿糖胞苷(1μM)，以防止非神经元细胞的生长。在培养7-10天之后，载玻片转移进入膜片箝研究的实验室中。
-电生理学：
含有细胞制品的计量器(体积800μl)放置在装配Hoffman optics(Modulation Contrast，New York)的倒置显微镜(Olympus IMT2)的平台，并在400X放大率下观察。计量器不断地使用具有8个入口和唯一的出口的溶液分配器重力注入(2.5ml/min)，由聚乙烯管(口径500μm)构成，在研究中放置离细胞少于3mm。使用“整个细胞”构型的膜片箝技术。通过3D压电微操作器(Burleigh，PC1000)，硼硅酸盐玻璃吸管(电阻5-10MOhms)带来细胞。使用连接运行Pclamp8软件(Axon Instrument)的PC的Axopatch 1D放大器(Axon Instruments，Foster city，California)记录全部电流(膜电位设置在-60mV)。电流图记录在纸上，同时数字化(抽样频率15-25Hz)并在PC的硬驱动上获得。
在DRG细胞(电压设定在-70mV)上使用300nM辣椒辣素溶液引起进入的阳离子电流。为了最小化受体的脱敏作用，观察两次使用辣椒辣素之间的片刻的最小间隔。在控制周期(辣椒辣素单独响应的稳定)，试验化合物是在给定的浓度(10nM或1nM的浓度)下单独使用4-5分钟时间，期间完成多种辣椒辣素+化合物试验(为了获得最大的抑制)。结果是表达为控制辣椒辣素响应的抑制的百分比。
对于0.1-10nM浓度的试验的本发明的大多数活性化合物，辣椒辣素响应(300nM)抑制度百分比是20％-100％之间。本发明的化合物因此是有效体外拮抗TRPV1类型的受体。
小鼠角膜刺激的试验
在角膜上容易评估辣椒辣素的刺激性质，因为这种器官是用C纤维最稠密神经支配的器官之一。在此全文中，从开始的实验，向动物的角膜表面施用非常少量的辣椒辣素(160μM浓度下2μl)导致确定数量的与刺激有关的立体独特的行为特征，其容易记录。在这些之中，以下是记录的：眼睛的眨眼、用同侧前爪摩擦滴药的眼睛、用双前爪摩擦脸部、用后爪搔抓同侧脸。这些行为的持续时间不超过观察的2分钟，动物然后恢复其正常活动。此外，其外貌也是正常的。小鼠不隐藏于具有隆起锯齿形的角落，而且不产生任何可观察到的痛苦迹象。由此可以推断，在这些剂量下辣椒辣素作用的持续时间少于2分钟。
方法学摘要：
一系列实验的原理是确定本发明的化合物是否可以影响给定量的辣椒辣素引起的行为反应。辣椒辣素最初在DMSO中用生理盐水稀释至25mM，最终使用时，在Tween 80中用生理盐水稀释至10％。从对照研究中，仿佛在这些情况下溶剂是没有作用的。
实际上，试验产品是口服给药，具有取决于药物代谢动力学数据的延迟(预处理时间：t)，动物接受2μl的160μM的根据上述制备的辣椒辣素溶液的眼睛滴药。在滴药之后的2分钟观察期内，记录滴药眼睛用同侧前爪搓的时间次数。
从所给的动物中，保护的百分比计算如下：
P＝100-((观察到搔抓抓动作的个数/用溶剂处理组的搔抓抓动作的平均数)×100)
保护的百分比是各组动物的平均(n＝用本发明化合物试验的动物数)。
在用于本发明大多数活性化合物的模型中评价保护的百分比是介于20％-100％(参见表5中的实例)，所述化合物是以1-10mg/kg的剂量使用(po)。
表5
    化合物编号 1mg/kg(po)时的％P-(t)-(n＝10)
    15 50％-(1h)
这些试验的结果显示了，本发明的大多数活性化合物阻断了TRPV1受体刺激引起的作用。
本发明的化合物因此可以是用于制备药物，特别是用于制备预防或治疗涉及TRPV1受体的疾病的药物。
因此，根据其另一个方面，本发明的目的是包含式(I)的化合物的，或药学上可接受的盐，或该化合物的水合物或溶剂合物的药物。
这些药物发现其特别是在预防和/或治疗疼痛和炎症、慢性痛、神经性疼痛(创伤有关的、糖尿病、代谢、感染有关的或中毒疼痛，或抗癌剂或医源性治疗引起的疼痛)、(骨髓)关节疼、风湿性疼痛、纤维肌痛、背疼、癌症有关的疼痛、面部神经痛、头痛、偏头痛、牙疼、烧伤、晒伤、动物咬伤或昆虫咬伤、疱疹后神经痛、肌肉痛、compression nerveuse(中枢和/或外周)、脊柱和/或脑创伤、缺血(脊柱和/或脑的)、神经变性、出血中风(脊柱和/或脑的)及中风后疼痛方面的治疗用途。
本发明的化合物可以是用于制备预防和/或治疗泌尿外科学病症如膀胱活动过度、膀胱反射亢进、膀胱不稳定性、失禁、尿急、尿失禁、膀胱炎、肾绞痛、骨盆超敏感性及骨盆疼的药物。
本发明的化合物可以用于制备预防和/或治疗妇科疾病例如外阴痛及输卵管炎或痛经有关的疼痛的药物。
这些产品还可以用于制备预防和/或治疗胃肠疾病如胃食管回流疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良、大肠炎、IBS、节段性回肠炎、胰腺炎、食管炎及胆绞痛的药物。
本发明的化合物还可以用于制备治疗糖尿病的药物。
相似地，本发明的产品是用于预防和/或治疗呼吸系统病症如哮喘、咳嗽、COPD、支气管收缩和炎性病症。这些产品还可以是用于预防和/或治疗银屑病、搔痒症，皮肤、眼睛或粘膜刺激、疱疹和带状疱疹。
本发明的化合物还可以用于制备治疗抑郁症的药物。
根据另一个方面，本发明关于包含作为活性成分的本发明的化合物的药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物或药学上可接受的盐，该化合物的水合物或溶剂合物，还有至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据药物形式和期望的给药方式，该赋形剂是选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在发明的口服、舌下、皮下、肌肉、静脉、局部、local、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物中，上式(I)的活性成分或其可能的盐、溶剂合物或水合物，可以单位剂型(为与标准药用赋形剂的混合物)的形式给药于人和动物用于预防或治疗上述的疾病或病症。
适当的给药的单位形式包括口服形式如片剂、软或硬凝胶胶囊、散剂、颗粒和口服溶液或混悬液，舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药形式，吸入给药的形式，局部、经皮、皮下、肌内或静脉给药形式，直肠给药形式和植入剂。对于局部施用而言，本发明的化合物可以是乳膏、凝胶、香膏剂或洗剂的形式使用。
作为实施例，本发明化合物以片剂形式给药的单位形式可以包含以下的组分：
本发明的化合物      50.0mg
甘露醇              223.75mg
交联甲羧纤维素钠    6.0mg
玉米淀粉            15.0mg
羟丙基甲基纤维素    2.25mg
硬脂酸镁            3.0mg
该单位形式是这样定剂量，以便每日给药0.001-30mg的活性成分/kg体重，根据盖仑剂型。
这里可能存在特别的情况，其中较高或较低的剂量是适合的：这样的剂量不背离本发明的范围。根据通常的应用，适于各个患者的剂量是由医生根据给药方式、该患者的体重和响应确定的。
根据其另一个方面，本发明还涉及治疗上述指出的病理的方法，其包括向患者给药有效剂量的本发明的化合物，或药学上可接受的盐、或其水合物或溶剂合物。

Claims (13)

1、符合式(I)的化合物
Figure S2006800307390C00011
其中
n是等于0、1、2或3：
吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团、吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团；
吡咯并吡啶环是在碳位4、5、6和/或7上用一个或多个取代基X任选地取代，取代基X是彼此相同或不同的，选自卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5或芳基、芳基用一个或多个选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-Cl-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基、芳基和芳基-C1-C6-亚烷基用一个或多个选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基任选地取代；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；或者R1和R2，与连接其的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪基团，此基团是用C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基任选地取代；
R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
R5表示C1-C6-烷基或芳基；
W表示下式的稠合双环基团：
Figure S2006800307390C00021
其通过1、2、3或4位连接氮原子；
A表示5-至7-元杂环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
A的一个或多个碳原子是用一个或多个选自氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基、芳基-C1-C6-亚烷基、氧代或硫代基团的基团任选地取代；
当氮是邻近用氧代基团取代的碳原子时，A的一个或多个氮原子是用R6任选地取代，在其他情况下是用R7取代；
R6表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基、C1-C6-氟代烷基、芳基-C1-C6-亚烷基、C1-C6-烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-(CO)-、C1-C6-氟代烷基-C(O)-、C3-C7-环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、芳基-C1-C6-亚烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-S(O)2-、C1-C6-氟代烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-S(O)2-、C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-或芳基-C1-C6-亚烷基-S(O)2-或芳基；
杂环A的一个或多个硫原子可以是氧化形式；
杂环A的一个或多个氮原子可以是氧化形式；
吡咯并吡啶的4、5、6或7位的氮原子可以是氧化形式；
该化合物呈碱或酸加成盐形式，还有水合物或溶剂合物形式。
2、权利要求1的式(I)化合物，特征在于n等于1或2；该化合物呈碱或酸加成盐形式，还有水合物或溶剂合物形式。
3、权利要求1或2的式(I)化合物，特征在于吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团、吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团；
吡咯并吡啶环是在碳位4、5、6和/或7上用一个或多个取代基X任选地取代，取代基X是彼此相同或不同的，选自氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-氟代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、硝基、NR1R2、C1-C6-硫烷基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基或芳基；R1和R2彼此独立地表示氢原子；该化合物呈碱或酸加成盐形式，还有水合物或溶剂合物形式。
4、权利要求1或2的式(I)化合物，特征在于吡咯并吡啶环是吡咯并[3，2-b]吡啶基团、吡咯并[3，2-c]吡啶基团、吡咯并[2，3-c]吡啶基团或吡咯并[2，3-b]吡啶基团；
吡咯并吡啶环是在碳位4、5、6和/或7上用一个或多个取代基X任选地取代，取代基X是彼此相同或不同的，选自卤素原子或C1-C6-氟代烷基或芳基；该化合物呈碱或酸加成盐形式，还有水合物或溶剂合物形式。
5、权利要求1-4任一项的式(I)化合物，特征在于Z1、Z2、Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子或卤素原子；该化合物呈碱或酸加成盐形式，还有水合物或溶剂合物形式。
6、权利要求1-5任一项的式(I)化合物，特征在于W是选自二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并唑基、二氢苯并唑啉基、异苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、二氢异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并嗪基、二氢苯并嗪基、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、二氢二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、四氢苯[b]氮杂基、四氢苯[c]氮杂基、四氢苯[d]氮杂基、四氢苯并[b][1，4]二氮杂基、四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂基或四氢苯并[b][1，4]硫杂氮杂基；
该基团W的一个或多个碳原子和/或氮原子是任选地取代，如权利要求1的通式(I)中定义；该化合物呈碱或酸加成盐形式，还有水合物或溶剂合物形式。
7、权利要求1-5任一项的式(I)化合物，特征在于W表示下式的稠合双环基团：
Figure S2006800307390C00041
其通过1、2、3或4位连接与氮原子；
A表示5-至7-元杂环，含有1-3个选自O、S和N的杂原子；
且W是选自吲哚基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基；和/或
A的一个或多个碳原子是用一个或多个选自氢原子和C1-C6-烷基或氧代基团的基团任选地取代；和/或
当氮是邻近用氧代基团取代的碳原子时，A的一个或多个氮原子是用R6任选地取代，或者在其他情况下是用R7取代；
R6表示氢原子；
R7表示氢原子或C1-C6-烷基；该化合物呈碱或酸加成盐形式，还有水合物或溶剂合物形式。
8、制备权利要求1-7任一项的式(I)化合物的方法，特征在于通式(IV)的化合物
Figure S2006800307390C00042
其中X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和n是如权利要求1的通式(I)中定义的且B表示C1-C4-烷氧基，
是与通式(V)化合物的酰胺在溶剂的回流点反应
其中W是如权利要求1的通式(I)中定义的，
通式(V)化合物的酰胺是由三甲基铝和通式(V)化合物的首先反应制得。
9、制备权利要求1-7任一项的式(I)化合物的方法，特征在于通式(IV)的化合物
其中X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和n是如权利要求1的通式(I)中定义的且B表示羟基，
是在溶剂的回流点通过亚硫酰氯的作用转化成酰基氯，
且特征在于得到的通式(IV)化合物，其中X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和n是如权利要求1的通式(I)中定义的且B表示氯原子，在碱存在下与通式(V)的化合物反应，
Figure S2006800307390C00053
其中W是如权利要求1的通式(I)中定义的，
或特征在于在存在偶联剂和碱下在溶剂中通式(IV)化合物，其中X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和n是如权利要求1的通式(I)中定义的且B表示羟基，
和通式(V)的化合物之间进行偶联反应，其中W如权利要求1的通式(I)中定义的。
10、药物，其特征在于其包含权利要求1-7任一项的式(I)的化合物，或药学上可接受的盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
11、药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-7任一项的式(I)的化合物，或药学上可接受的盐，或此化合物的水合物或溶剂合物，还有至少一种药学上可接受的赋形剂。
12、权利要求1-7任一项的式(I)的化合物在制备用于预防或治疗其中涉及TRPV1受体的疾病的药物中的用途。
13、权利要求1-7任一项的式(I)的化合物在制备用于预防或治疗疼痛、炎症、泌尿外科学病、妇科疾病、胃肠疾病、呼吸系统病症、银屑病、搔痒症，皮肤、眼睛或粘膜刺激，疱疹和带状疱疹，或用于治疗抑郁症或糖尿病的药物中的用途。
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