CN100509017C - 治疗胆道感染的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗胆道感染的药物及其制备方法。该药物由白芍、陈皮、何首乌、枸杞子、甘草按一定配比组成，通过提取工艺、纯化工艺、干燥工艺、制剂工艺制得符合标准的各剂型药物。该药物经临床实验表明：对治疗慢性胆道感染、胆石病肝阴不足症有较好的效果。

Description

治疗胆道感染的药物及其制备方法

[技术领域]

本发明属中药技术领域，具体地说，是涉及一种治疗胆道感染的药物及其制备方法。

[背景技术]

慢性胆道感染、胆石病是一种世界范围的常见病，长期以来严重影响人类的健康，其发病率在我国日渐升高，据我国多省市普查结果，其发病最高达18％，超过欧美(10％)。专家们认为，按每年十亿人口5％计算，在我国至少有2500万慢性胆道感染、胆石病患者。

针对慢性胆道感染、胆石病：国外主要采用胆道外科手术、内窥镜外科治疗、体内外各种碎石、直接灌注溶石疗法等治疗方法；国内近几年在西医治疗方法基础上，在中西医结合非手术治疗方面己取得较显著进展，形成了“碎、排、溶、防、切、取”等综合治疗体系。国际公认的口服药较少(如UDCA、胆通等)，且作用欠理想。中药市场虽有不少治疗胆石病的药物，如胆宁片、利胆排石片等具有多种作用，病人容易接受，使用方便、安全，但仍不能满足不同类型病人的需要；对于胆道感染的治疗，国内外医学界除对急性发作期采用抗感染治疗外，对于慢性胆道感染尚无理想的治疗方法和治疗药物。

近年来，国内有些医院用中药汤剂对治疗慢性胆道感染、胆石病肝阴不足症病人进行治疗，虽然有较好的治疗效果，但该制剂在存储期间，物理性状稳定性差，放置后产生较多沉淀物，影响了实际使用效果，而且携带不方便，限制了临床上的推广使用。

[发明内容]

发明目的

本发明是针对慢性胆道感染、胆石病的发病机理及研究的基础上进行的，首要的目的是提供一种治疗胆道感染的药物，该药物主要治疗慢性胆道感染、胆石病肝阴不足症。

本发明的另一目的，是提供一种上述药物的制备方法。该方法制备的药物制剂在存储期间，物理性状稳定，且携带方便，易于临床推广使用。

技术方案

本发明的治疗胆道感染的药物，制成药效成分的原料按下述重量份组成：

白芍   3～5份；      陈皮 2～4份；      何首乌 1.4～2.6份；

枸杞子 1.4～2.6份；  甘草 0.6～1.5份。

制备本发明药物的配方优选重量配比是：

白芍   3.5～4.5份； 陈皮 2.5～3.5份；  何首乌 1.6～2.3份、

枸杞子 1.6～2.3份； 甘草 0.8～1.2份。

本发明药物的最佳重量配比是：

白芍4份；陈皮3份；何首乌2份；枸杞子2份；甘草1份。

本药物的剂型包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、针剂。

本药物的剂型是便于服用的颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂。

药理研究表明：枸杞子有抗脂肪肝，促进肝细胞再生、改善肝功能的作用；白芍、陈皮具有催胆与排胆作用，陈皮的挥发油还兼有溶石作用；甘草有解毒、抗炎，抑制胆汁B一葡萄糖醛酸酶活性、降脂、退黄及催胆作用；何首乌：入肝肾而益精血，不燥不腻，有补虚扶正之功。所以本发明药方具有消炎、利胆、溶石、防石、抗肝细胞脂肪变性与清除自由基等作用。

本发明治疗胆道感染的药物，所述药物是根据包括下述各工艺步骤的方法得到的：

(1).配料：

按照上述药物称取相应的原料中药材；并炮制何首乌、甘草，将何首乌加入黑豆汁蒸制，将甘草蜜炙；

(2).提取工艺

将白芍、陈皮、制何首、枸杞子、炙甘草药材原料，加水煎煮三次，加水量分别是：第一次为药材量的3～9倍，第二次为药材量的2～6倍、第三次为药材量的2～6倍；每次煮沸回流0.8～1.2小时、滤过，合并滤液得药液；

在第一次煎煮前将药材浸泡15～60分钟。

(3).纯化工艺

将上述药液A减压浓缩至药液体积为药材总量1～2倍的清膏，冷至室温，高速离心分离，收集离心液并减压浓缩至75～80℃时相对密度1.20～1.22的清膏；

(4).干燥工艺

将上述清膏B减压干燥成干浸膏，将干浸膏粉碎，过100目筛得细粉；

(5).制剂工艺

按现有常规制药方法，将细粉加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成各种剂型，即得本发明的药物胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。

所述步骤(2)提取工艺中，药材加水煎煮三次，加水量分别是：第一次为药材的6倍量，第二次为药材的4倍量、第三次为药材的4倍量；第一次煎煮前将药材浸泡30分钟。每次煮沸回流1小时。

所述步骤(2)提取工艺中，药材加水煎煮三次，加水量分别是：第一次为药材的6倍量，第二次为药材的4倍量、第三次为药材的4倍量；第一次煎煮前将药材浸泡30分钟。每次煮沸回流1小时。

本药物的制备方法，通过提取工艺、纯化工艺、干燥工艺、制剂工艺制得符合标准的各剂型药物。

所述胶囊剂的制备方法，在上述步骤(5)中：细粉加入适量辅料混匀，用纯化水喷雾制粒、干燥，整粒，加入微粉硅胶适量，填充胶囊，得胶囊剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量配比为，细粉：淀粉或糊精或乳糖：微粉硅胶＝10：1～10：0.01～0.1

所述片剂的制备方法，在上述步骤(5)中：细粉加入适宜填充剂和黏合剂(淀粉、乳糖、糊精、蔗糖粉其中一种或两种以上的组合)混合均匀，制粒，整粒，再加入适宜润滑剂(微粉硅胶或硬脂酸镁)，压片，得片剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量配比为，细粉D：淀粉或乳糖：糊精或蔗糖粉：微粉硅胶或硬脂酸镁＝1：1～1.5：0.1～0.5：0.01～0.05。

片剂是普通片剂或缓控释片。此片剂可以是素片，也可以用适宜的包衣材料将素片进行包衣，制成糖衣片或薄膜衣片。

所述颗粒剂的制备方法，在上述步骤(5)中：细粉加入适宜辅料混匀，制粒，整粒，得颗粒剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量配比为，细粉：辅料＝1：0.5～4(辅料是糖粉、乳糖、糊精、甘露醇其中一种或两种以上的任意组合)。

或者将整粒后所得颗粒用适宜包衣材料包衣，制成包衣颗粒。此颗粒剂可以是普通颗粒剂也可以是缓释颗粒剂。

所述软胶囊剂的制备方法，在上述步骤(五)中：细粉加入适宜辅料用球磨机或胶体磨研磨混匀制得软胶囊内容物，该内容物用滴制法或压制法包裹于用适宜材料制成的软胶囊囊壳中，得软胶囊剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量配比为，细粉：辅料(助悬剂、食用植物油)＝1：1～2。

其它散剂、丸剂、口服液等剂型可用现有常规制药技术的方法制得。

有益效果

依据本技术方案得到的药物，运用了养肝利胆的中医理论，能够治疗慢性胆道感染、胆石病肝阴不足症，总有效治疗率达93.11％。在制备方法上采用工业制备，质量容易控制，操作方便，包装后产品药效稳定，易保存。

依据本技术方案得到的各剂型产品有不同优点：颗粒剂作用迅速，味道可口，体积小，服用、储运方便；胶囊剂崩解快，释药迅速，生物利用度高，能掩盖不良气味，易吞服，质量稳定；软胶囊剂工艺科学，使用方便，生物利用度高，起效快，疗效高，能掩盖不良气味，稳定性高；片剂质量稳定，包衣片可改善光线、空气、水分对易氧化变质和潮解药物的影响。

本发明药物解决了现有用药汤剂的不稳定、不易保存、服用不方便等问题，且多种制剂以满足临床不同肝胆病人用药的选择。

本发明药物经药效、毒性实验表明：有较好的保肝利胆作用，较强的抗炎、抗菌、止痛、解痉作用，和预防结石形成的作用，有利于治疗胆道感染疾病。

[具体实施方式]

实施例1：胶囊剂的制备

按下表配料

(1).配料：将白芍、陈皮、何首乌、枸杞子、甘草五味药材按上述表中所列的实例①～⑥六个组分(可选择之一)配料；并炮制何首乌、甘草：将何首乌切片或块，加入黑豆汁，拌匀后蒸至内外均呈棕褐色，或晒至半干，切片，干燥，得制何首乌(重量份配比，何首乌：黑豆汁＝1：0.15)；将甘草切片与炼蜜拌匀，闷透，置锅内，用文火炒至黄色至深黄色，不粘手时取出，晾凉，得炙甘草(重量份配比，甘草：炼蜜＝1：0.25)。(2).提取：将白芍、陈皮、制何首乌、枸杞子、炙甘草药材，加水煎煮三次，加水量第一次为药材量的8倍，第二次为药材量的4倍，第三次为药材量的4倍，第一次煎煮前将药材浸泡30分钟，每次煮沸回流1小时、滤过，合并三次滤液得药液。(3).纯化：将药液A在60℃真空减压浓缩至药液体积为药材总量1.5倍的清膏，冷至室温，离心分离，收集离心液并在80℃以下真空减压浓缩至78℃时相对密度1.20～1.22的清膏。(4).干燥：将清膏减压干燥成干浸膏，将干浸膏粉碎过100目筛得细粉。(5).制剂：细粉加入淀粉混匀，用纯化水喷雾制粒、干燥，整粒，加入微粉硅胶(细粉10份、淀粉2份、微粉硅胶0.05份)装囊，得胶囊剂。

实施例2：片剂的制备

步骤(1)、(2)、(3)、(4)同上述实施例1，在步骤(5)中：取细粉1份、淀粉1.2份：糊精0.3份：微粉硅胶0.03份，将细粉加入淀粉、糊精混匀，制粒，整粒，再加入微粉硅胶，压片，得片剂。

实施例3：颗粒剂的制备

(1).配料：取白芍750g、陈皮562.5g、制何首乌375g、枸杞子375g、炙甘草187.5g。(2).提取：将白芍、陈皮、制何首乌、枸杞子、炙甘草药材，加水煎煮三次，加水量第一次为药材的6倍量，第二次为药材的4倍量，第三次为药材的4倍量，第一次煎煮前需将药材浸泡30分钟，每次煮沸回流1小时、滤过，合并三次滤液得药液。(3).纯化：将药液在60℃真空减压浓缩至药液体积为药材总量1.5倍的清膏，冷至室温，离心分离，收集离心液并在80℃以下真空减压浓缩至78℃时相对密度1.20～1.22的清膏。(4).干燥：将清膏B减压干燥成干浸膏，将干浸膏粉碎成细粉，得干膏粉500g(100目)。(5).制粒：取细粉500g、糊精300g，将细粉加入糊精混匀，制粒，整粒，得颗粒剂(100袋)。本颗粒剂产品为棕褐颗粒，味微苦，气香，每袋8克。

实施例4.软胶囊剂的制备

步骤(1)、(2)、(3)、(4)同上述实施例1，在步骤(五)中：细粉过100目筛备用；先将助悬剂(氢化大豆油1份、短链植物油4份)加入食用植物油(取助悬剂2份、食用植物油5份)中熔融作为辅料；再将细粉加入辅料(加入重量份：细粉1份、辅料1.5份)中用胶体磨研磨混匀制得软胶囊内容物，将该内容物用滴制法或压制法包裹于用明胶：甘油：蒸馏水＝100：35：80(重量份比)制成的软胶囊囊壳中，得软胶囊剂。

以下通过对本发明药物颗粒剂的药效、毒性等实验，进一步说明本发明药物的有益效果。

一.药物稳定性考察

通过18个月的常温稳定性考察，本发明药物的性状，制何首乌、陈皮的TLC鉴别符合质量标准规定；芍药苷的含量符合质量标准规定，与0月无明显变化减少；粒度、水分、溶化性符合质量标准规定；卫生学检查，细菌、霉菌、致病菌符合质量标准规定。表明本发明药物常温保存较稳定。

二.药效动物实验

1.采用大鼠胆汁分泌量测定法，连续4日灌服给药，结果显示：本发明2.2～8.6g生药/Kg.d(相当于人临床尽用量3～12倍)在给药后0.5～2小时可明显增加大鼠胆汁流量。本发明1.8～7.2g生药/Kg.d(相当于人临床日用量的2.5～10倍)可降低CCl₄小鼠亚急性肝损伤模型动物血清ALT.AST和模型动物肝组织MDA量，升高肝组织的S0D活性。组织形态学检查可见：本发明小剂量能减轻肝细胞颗粒样、水样变性；中剂量能减轻肝细胞嗜酸性变性、坏死与炎细胞浸润程度；大剂量对多种病变均有明显改善。结果表明：本发明药物有较好的保肝利胆作用。

2.采用二甲苯致小鼠耳肿胀法与角叉菜胶致大鼠足跖肿胀法，连续4日灌服给药，结果显示：本发明3.6～14.4g生药/Kg.d(相当于人临床日用量的5～20倍)时能明显抑制小鼠耳肿胀度，抑制率为18.4％～24.5％；2.2～8.6g生药/Kg.d(相当于人临床日用量3～12倍)能明显抑制大鼠足跖肿胀。采用冰醋酸致小鼠扭体及热刺激致小鼠疼痛两种方法，连续4日灌服给药，结果显示：本发明3.6～14.4g生药/Kg.d相当于人临床日用量的5～20倍)时能明显抑制小鼠扭体反应，中剂量能明显提高小鼠的痛阈值。离体豚鼠胆囊试验显示：本发明药物在浓度2.5～5.0mg/ml时对胆囊正常张力无明显影响；但无论是预先给药还是胆囊痉挛后给药，均能缓解乙酰胆碱致胆囊痉挛作用，抑制率为41.6％～65.8％。上述结果表明，本发明药物有较强的抗炎、止痛、解痉作用。

3.本发明药物抗菌谱与抗菌强度试验

(1)直接给药法，本发明药物的体外抗菌活性(MIC)结果如下：痢疾杆菌为3.1mg/ml、大肠杆菌为12.5mg/ml、金黄色葡萄球菌为25mg/ml、溶直性链球菌为25mg/ml、粪链球菌为50mg/ml、肺炎杆菌为>50mg/ml，绿脓杆菌为>50mg/ml。

(2)体内抑菌：根据液体中细菌数量与其透光度呈反比原理，采用比色法，经不同时间培养后，用微量分光光度仪检测培养物透光度的交化：若细菌数量增长，0D值就升高，以测定药物血清或胆汁对细菌生长繁殖的影响。大鼠灌服本发明药物28.8g生药/kg.d(相当于人临床日用量40倍)，3.5天后，取血清，将血清稀释1倍进行抑菌试验，在0、6、12、24小时分别用分光光度计在波长590nm处测0D值；豚鼠灌服同剂量药物，4天后取胆汁，1：8稀释后进行抑菌试验，在0、8、24小时分别用分光光度计在波长590nm处测0D值。结果显示：①.本发明药物血清(相当于人临床日用量20倍)有一定的抗菌作用，其中对大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌作用最明显。②.稀释比例为1：8的本发明药物(相当于人临床日用量5倍)在8小时能降低大肠杆菌、金黄色葡萄球菌.痢疾杆菌培养液的0D值，表明本发明药物有一定的抗菌作用，其中对金黄色葡萄球菌作用较强，在24小时对痢疾杆菌的0D值增长率为386％，对其它细菌增长无明显影响。上述结果表明，本发明药物有一定的抗菌作用。

4.溶石作用试验

体外溶石试验：将本发明药物直接与三种不同类型的结石(胆色素类、胆固醇类、混合型)混合，30天后称取结石的重量。结果显示：本发明大、小剂量组(每100ml含0.5天或0.25天量)均能溶解三种类型的结石，其中溶解胆色素类作用较强。体内溶石试验采用低蛋白饮食致豚鼠胆色素类结石模型，同时连续6周灌服药物，结果显示：本发明药物4.3～17.3g生药/kg.d(相当于人临床日用量6～24倍)时能明显降低模型豚鼠的成石率和对抗动物血清ALT、AST的升高。

上述结果表明本发明药物有保肝和预防结石形成的作用，有利于治疗胆道感染。

上述试验显示：本发明药物小鼠有效量为人临床日用量的10倍，大鼠有效剂量为人临床日用量的12倍。

综上所述，本发明药物在人临床日用量的2.5～24倍时有保肝、利胆、抗炎、镇痛、解痉、抗菌和溶石作用，为本药在临床治疗慢性胆道感染提供了现代药理学依据。

三、动物毒性实验

1.采用本发明药物4g生药/g干膏粉。SD大鼠，清洁级，6周龄，雌雄各半。将SD大鼠随机分为大剂量组40只，ig36g生药/kg.d(最大浓度，约相当于临床用量50倍)；中剂量组40只，ig18g生药/kg.d(约相当临床用量的25倍)；小剂量组40只，ig9g生药/kg.d(约(约相当临床用量的12.5倍)；正常对照组40只，ig等溶剂蒸馏水1ml/100g体重。连续给药六个月，停药后继续观察三周。实验结果表明：大鼠自始自终一般状态良好，体重增长，进食量、活动正常，未见任何异常症状或死亡；血液学、血液生化学、病理学检查在给药中期(3个月)、给药结束(6个月)及恢复期均未见到明显的反应。

结论：本发明药物大鼠6个月灌胃给药长期毒性试验未发现明显毒性。

2.本发明药物颗粒剂急性毒性反应和死亡情况研究

本发明药物的干膏粉，每克干膏粉含4克生药。昆明种小鼠，清洁级，体重18～22g，雌雄各半。取健康小鼠20只，灌服给予142g生药/kg.d(约相当于临床用量197倍)，分两次给予。给药后立即观察动物活动、呼吸状态、肌张力、进食、体重、皮毛、大小便、有无死亡等情况；一日给药，常规饲养和连续观察7日。

实验结果表明：第一次给药后2小时内，小鼠活动减少，第二次给药后，小鼠大便稀薄，当晚小鼠恢复正常，未见其它异常反应。

结论：本发明药物小鼠的最大给药量为142g生药/kg，相当于人临床日用量的197倍。

Claims (8)

1.一种治疗胆道感染的药物，其特征在于制成药效成分的原料按下述重量份组成：

白芍  3～5份；    陈皮2～4份；    何首乌1.4～2.6份；

枸杞子1.4～2.6份；甘草0.6～1.5份。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于各原料的重量配比为：

白芍  3.5～4.5份；陈皮2.5～3.5份；何首乌1.6～2.3份；

枸杞子1.6～2.3份；甘草0.8～1.2份。

3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于各原料的重量配比为：

白芍4份；陈皮3份；何首乌2份；枸杞子2份；甘草1份。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物，其特征在于它的剂型包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液、软胶囊剂。

5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于所述的剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。

6.根据权利要求1至3中任一项所述治疗胆道感染药物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下述步骤：

(1).配料：

按照权利要求1至3中任一项所述药物称取相应的原料中药材；并炮制何首乌、甘草，将何首乌加入黑豆汁蒸制，将甘草蜜炙；

(2).提取

将白芍、陈皮、制何首乌、枸杞子、炙甘草五味药材，加水煎煮三次，加水量分别是：第一次为药材量的3～9倍，第二次为药材量的2～6倍、第三次为药材量的2～6倍；每次煮沸回流0.5～1.5小时、滤过，合并滤液得药液；

(3).纯化

将上述药液减压浓缩至药液体积为药材总量1～2倍的清膏，冷至室温，离心分离，收集离心液并减压浓缩至75～80℃时相对密度1.20～1.22的清膏；

(4).干燥

将上述清膏减压干燥成干浸膏，将干浸膏粉碎成细粉；

(5).制剂

按常规制药方法，将细粉加入药学上接受的辅料或辅助性成分制备成各种剂型，即得药物胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。

7.根据权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于在步骤(2)中，第一次煎煮前将药材浸泡15～60分钟。

8.根据权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于在步骤(2)中，药材加水煎煮三次，加水量第一次为药材量的6倍、第二次为药材量的4倍、第三次为药材量的4倍，每次煮沸回流1小时。