CN112870250B - 防治器官纤维化的组合物及其应用与制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种预防和/或治疗器官纤维化的余甘子组合物及其应用与制剂，本发明将单宁酸与余甘子提取物复配组合，得到的组合物对肺纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化都具有显著的治疗效果，并且整体效果得到了显著的提升，达到了在抗纤维化方面的协同增效，并且本发明的组合配伍合理，经毒性试验证明无任何副作用，适合内服外用，在开发抗纤维化类的医药产品方面具有很好的应用价值，为纤维化疾病的治疗提供一种高效、更加安全的药物来源。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种预防和/或治疗纤维化的余甘子组合物及其应用与制剂。
背景技术
以各种脏器、组织的纤维化为代表的纤维化疾病是在肺、肝脏等各种脏器、器官、组织等中发生细胞外基质蛋白的过剩产生、沉积而引起组织硬化或功能障碍的疾病。纤维化疾病中的组织纤维化的进展多数情况下是不可逆的，纤维化疾病尽管是如肺纤维化或肝硬化等那样不断进展直至死亡的严重疾病，目前也没有有效的治疗方法，严重威胁人类健康和生命。据美国有关统计资料证明，该国因各种疾病而致死的病人中，接近45％可以归于组织纤维增生疾病。另外，呼吸道病毒感染相关疾病的发展也多有肺纤维化，如新型冠状病毒SARS-CoV-2感染重症可导致严重的肺纤维化。
专利申请WO2016015524A1公开了一种生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应用，该申请提供了一种生物碱类化合物并经过实验证实其能够显著减轻病变肺组织炎症程度，降低病变肺组织中促纤维化因子TGF-β的含量，减少病变肺组织中胶原的过度沉积，对肺纤维化具有显著的预防和治疗作用。但是该化合物或目前大多数药物基本都是针对一种纤维化病变，而对于其他的组织或脏器发生的纤维化病变效果较差，应用较为局限。因此，寻求新的低成本、抗器官纤维化效果提升的用药方案成为目前的研究热点。
发明内容
本发明针对目前抗器官纤维化药物的有限，旨在提供一种具有预防和/或治疗纤维化作用的组合物，将单宁酸和余甘子提取物复配组合后，所得组合物在抗纤维化方面的活性得到显著的增强，各组分协同增效，相互促进，达到很好的抗纤维化功效。为纤维化疾病的治疗提供一种高效、更加安全的药物来源。
因此，本发明的首要目的是提供一种预防和/或治疗器官纤维化的余甘子组合物。
本发明的另一目的是提供所述余甘子组合物在制备预防和/或治疗器官纤维化药物中的应用。
本发明的另一目的是提供一种预防和/或治疗器官纤维化的口服液。
本发明的再一目的是提供一种预防和/或治疗器官纤维化的片剂。
本发明的再一目的是提供一种预防和/或治疗器官纤维化的喷剂。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供一种预防和/或治疗纤维化的余甘子组合物，包括单宁酸和/或余甘子提取物；所述余甘子提取物为余甘子水提物和/或余甘子醇提物。
本发明的预防和/或治疗纤维化的余甘子组合物中，单宁酸(tannic acid)是一些植物的次生代谢产物，其在药物医学中又称鞣酸，是一种天然的植物多酚，广泛存在于五倍子植物中，它含有大量的羟基和羰基，是一种可溶性、多元酚类化合物，具有抗腹泻、抑菌、抗氧化、抗癌、抗病毒等生物学功能。
余甘子提取物为大戟科叶下珠属植物余甘子(Phyllanthus emblica Linn.)的提取产物，含有丰富的超氧化歧化酶(SOD)、维生素C、多酚类、多糖类等活性成分，具有抗炎、抗肿瘤、抗突变、抗高血压、降血脂、降血压、保肝等功效。
本发明将单宁酸和余甘子提取物复配，其中的单宁酸能够抑制TGF-β诱导的胶原-1和平滑肌α-肌动蛋白(SMA)的表达，起到抗纤维化的作用；余甘子能加快对组织超氧阴离子自由基的清除，其对纤维化的阻抑作用。实验结果显示，将单宁酸和余甘子提取物复配组合后，单宁酸的抗纤维化功效得到了显著的提高，复配的余甘子组合物在对治疗肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化方面整体均得到了显著的提升，具有协同增效的效果。
作为一种优选地可实施方法，所述余甘子水提物的制备方法包括如下步骤：
将余甘子干燥粉碎，加入余甘子重量5～50倍量的水，回流提取1～3h，过滤，滤渣加入余甘子重量5～50倍量的水，回流提取1～3h，过滤，合并2次滤液，浓缩干燥，即得。
作为一种优选地可实施方法，所述余甘子醇提物的制备方法包括如下步骤：
将余甘子干燥粉碎，加入余甘子重量5～50倍量浓度为50～100vol％的乙醇溶液，回流提取0.5～3h，过滤，滤液浓缩干燥，即得。
作为一种优选地可实施方法，所述余甘子醇提物和余甘子醇提物的制备方法包括如下步骤：
将余甘子干燥粉碎，加入余甘子重量5～50倍量的水，回流提取1～3h，过滤，滤渣加入余甘子重量5～50倍量的水，回流提取1～3h，过滤，合并2次滤液；将所得滤渣加入余甘子重量5～50倍量浓度为50～100vol％的乙醇溶液，回流提取0.5～3h，过滤，醇提滤液与水提滤液合并，浓缩干燥，即得。
优选地，所述单宁酸和余甘子提取物的重量份数为：单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份。
优选地，所述单宁酸和余甘子提取物的重量份数为：单宁酸9～25份、余甘子提取物9～15份。
更优选地，所述单宁酸和余甘子提取物的重量份数为：单宁酸16份、余甘子提取物10份。
本发明还提供上述余甘子组合物在制备预防和/或治疗器官纤维化产品中的应用。
进一步地，所述产品可以为预防和/或治疗器官纤维化的药品，预防器官纤维化或器官纤维化治疗过程中食用的食品，预防器官纤维化或器官纤维化治疗过程中食用的保健品。
本发明要求保护的余甘子组合物在制备预防和/或治疗器官纤维化的药物时，包括但不限于，使用本发明的余甘子组合物的有效量对患者给药，来制备用于预防或治疗纤维化引发的疾病，减轻纤维化引发的疾病症状，或者延缓纤维化引发的疾病的发展或发作的药品的用途。
本发明要求保护的余甘子组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫等。
优选地，所述器官纤维化包括肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化。
优选地，所述药物为在所述预防和/或治疗器官纤维化的余甘子组合物中加入药学上可以接受的辅料，制成不同的剂型。所述剂型可以为口服液、片剂、喷剂等。
本发明还提供了一种包含上述余甘子组合物的用于预防和/或治疗纤维化的口服液。
优选地，所述口服液包括以下重量份的各组分：单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份、抗氧化剂4～20份、甜味剂2～12份、抑菌剂2～13份、纯化水50～200份。
更优选地，所述口服液包括以下重量份的各组分：单宁酸10～30份、余甘子提取物10～20份、抗氧化剂14～18份、甜味剂7～12份、抑菌剂7～12份、纯化水100～200份。
本发明提供的抗器官纤维化口服液的各个组分配伍合理，其中的单宁酸能够抑制TGF-β诱导的胶原-1和平滑肌α-肌动蛋白(SMA)的表达，起到抗纤维化的作用；余甘子含有大量黄酮、酚类物质，具有抗纤维化作用，且对提高人体超氧化物歧化酶(SOD)活性有十分显著的作用，可增强机体的抗氧化能力；抗氧化剂能够防止原药氧化，使得其稳定性良好；甜味剂能够改善服用者味觉感受，使得其适应性良好；抑菌剂能够有效防止口服液变质；纯化水作为溶剂起到溶解作用。得到的抗纤维化口服液具有显著的抗肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化的功效，有助于患者的治疗和康复，提高生存质量。
进一步地，所述抗氧化剂可以为茶多酚、维生素C、维生素E等；所述甜味剂可以为蔗糖、乳糖、淀粉糖等；所述抑菌剂可以为鼠尾草丁香、迷迭香等。
作为一种优选地可实施方式，上述口服液的制备方法包括如下步骤：
S1、称取单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份、抗氧化剂4～20份、甜味剂2～12份、抑菌剂2～13份、纯化水50～200份；
S2、按照上述重量份单宁酸、余甘子提取物、抗氧化剂、甜味剂、抑菌剂充分溶解于水中，加纯化水至完全溶解，分装，即得。
本发明还提供了一种包含上述余甘子组合物的用于预防和/或治疗器官纤维化的片剂。
优选地，所述片剂包括以下重量份的各组分：单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份、填充剂4～30份、粘合剂2～18份、润滑剂2～22份。
更优选地，所述片剂包括以下重量份的各组分：单宁酸16～40份、余甘子提取物9～20份、填充剂20～25份、粘合剂12～14份、润滑剂6～14份。
本发明提供的抗器官纤维化片剂的各个组分配伍合理，其中的单宁酸能够抑制TGF-β诱导的胶原-1和平滑肌α-肌动蛋白(SMA)的表达，起到抗纤维化的作用；余甘子含有大量黄酮、酚类物质，具有抗纤维化作用，且对提高人体超氧化物歧化酶(SOD)活性有十分显著的作用，可增强机体的抗氧化能力；填充剂能增容、增重，降低物料的成本，起到改善物料性能的作用；粘合剂能够借助其粘性能将两种分离的材料连接在一起，使得其有效调节粘度；润滑剂能够降低摩擦副的摩擦阻力、减缓其磨损，使得其具有良好润滑性能；得到的抗纤维化片剂具有显著的抗肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化的功效，有助于患者的治疗和康复，抑制器官功能的丧失，保护人的健康和生命。
其中，所述填充剂、粘合剂、润滑剂均为药学上可接受的辅料，填充剂可以为淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、乳精、可压性淀粉等；粘合剂可以为阿拉伯胶、海藻酸钠、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、聚维酮、羟丙基纤维素等；润滑剂可以为硬脂酸镁、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉等。
作为一种优选地可实施方式，上述片剂的制备方法包括如下步骤：
S1、将单宁酸、余甘子提取物、填充剂混合均匀，加入适量粘合剂制成软材(以用手握之可成团块，手指轻压时又能散裂而不成粉状为度)，用手挤压过筛，所得颗粒应无长条、块状物及细粉。大量生产时通过颗粒机滚筒(或括板)的挤压，使软材通过筛孔，制得颗粒；
S2、采取湿粒干燥法，70℃条件下干燥(小量制备时，可用电热烘箱等干燥；大量生产时可用蒸汽烘房等干燥)，干燥后颗粒往往结团粘连，需进行过筛整粒，最后加入润滑剂等辅料，混匀后即可压片。
本发明还提供了一种包含上述余甘子组合物的用于预防和/或治疗器官纤维化的喷剂。
优选地，所述喷剂包括以下重量份的各组分：单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份、助溶剂9～20份、抗氧化剂2～20份、抑菌剂4～18份、纯化水50～250份。
更优选地，所述喷剂包括以下重量份的各组分：单宁酸10～35份、余甘子提取物10～25份、助溶剂9～15份、抗氧化剂13～20份、抑菌剂11～17份、纯化水100～250份。
本发明提供的抗器官纤维化喷剂的各个组分配伍合理，其中的单宁酸能够抑制TGF-β诱导的胶原-1和平滑肌α-肌动蛋白(SMA)的表达，起到抗纤维化的作用；余甘子含有大量黄酮、酚类物质，具有抗纤维化作用，且对提高人体超氧化物歧化酶(SOD)活性有十分显著的作用，可增强机体的抗氧化能力；助溶剂与药物形成络合物后可数倍甚至数十倍增加药物的溶解度；抗氧化剂能够防止原药氧化，使得其稳定性良好；抑菌剂能够有效防止喷剂变质；纯化水作为溶剂起到溶解作用；得到的抗纤维化喷剂具有显著的抗皮肤纤维化的功效，有助于患者的治疗和康复，提高生存质量，同时也能作为正常人日常防护和预防纤维化疾病的有效方法。
进一步地，所述抗氧化剂可以为亚硫酸钠、维生素C、维生素E等；所述助溶剂可以为对氨基苯甲酸、尿素、苯甲酸钠等；所述抑菌剂可以为丁香、鼠尾草、迷迭香等。
为一种优选地可实施方式，上述喷剂的制备方法包括如下步骤：
将单宁酸、余甘子提取物、助溶剂、抗氧化剂、抑菌剂，混合，加纯化水至完全溶解，分装至喷瓶内，即得。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明一种预防和/或治疗纤维化的余甘子组合物，将单宁酸与余甘子提取物复配组合，得到的组合物对肺纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化都具有显著的治疗效果，并且整体效果得到了显著的提升，达到了在抗纤维化方面的协同增效，并且本发明的组合配伍合理，经毒性试验证明无任何副作用，适合内服外用，在开发抗纤维化类的医药产品方面具有很好的应用价值，为纤维化疾病的治疗提供一种高效、更加安全的药物来源
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
实施例1余甘子水提物的制备
余甘子提取物的制备，按照如下步骤：
将余甘子干燥粉碎，称取余甘子粉末60g加入500mL水中，回流提取1.5h，过滤，滤渣加入500mL水，再回流提取1.5h，过滤，合并2次滤液，浓缩干燥，即得。
实施例2余甘子醇提物的制备
余甘子提取物的制备，按照如下步骤：
将余甘子干燥粉碎，称取余甘子粉末60g加入500mL浓度为70vol％的乙醇溶液中，回流提取1.5h，过滤，滤液80℃浓缩干燥，即得。
实施例3余甘子提取物的制备
余甘子提取物的制备，按照如下步骤：
将余甘子干燥粉碎，称取余甘子粉末60g加入500mL水中，回流提取1.5h，过滤，滤渣加入500mL水，再回流提取1.5h，过滤，合并2次滤液，80℃浓缩干燥，即得。
实施例4预防和/或治疗纤维化的余甘子组合物
本实施提供了一系列预防和/或治疗纤维化的余甘子组合物：
组合物1：单宁酸9份、实施例1余甘子提取物9份；
组合物2：单宁酸19份、实施例2余甘子提取物12份；
组合物3：单宁酸16份、实施例3余甘子提取物10份；
组合物4：单宁酸39份、实施例1余甘子提取物25份；
组合物5：单宁酸40份、实施例1余甘子提取物30份。
对比例1组合物
本对比例提供了一系列组合物：
组合物6：单宁酸1份、实施例1余甘子提取物2份；
组合物7：单宁酸8份、实施例1余甘子提取物10份；
组合物8：单宁酸13份、实施例1余甘子提取物45份。
实验例1组合物1～5的急性毒性试验
1、实验方法
采取急性毒性最大耐受量法进行试验。设置空白组和组合物1～5(药物浓度均为1.2g/mL)共六组，选择检疫合格的SPF级ICR小鼠60只，雄雌各半，按性别体重采用区段随机方法分组，每组10只，给药前禁食12h以上，空白组不给药，组合物1～5组在试验时以0.5ml/10g体重小鼠体重进行一次性灌胃给药。给药当天，尤其在给药后0～4h内密切观察并记录各组动物的中毒表现和特点、毒性反应出现及恢复时间以及死亡情况等。然后每天观察2次，即上、下午各1次，连续观察14天。分别于给药前及给药后第7天、第14天，使用电子天平对小鼠体质量进行称量。所有小鼠在试验结束后腹腔注射戊巴比妥钠麻醉处死，并予以大体解剖，肉眼观察脏器的位置、大小、色泽、粘连等情况，并检查脏器表面和切面的质地、积液及肿瘤等异常改变。在试验过程中若有非计划死亡的动物(包括濒死动物)，均应进行大体解剖。
2、实验结果
(1)小鼠一般活动状况
给药前和14天观察期间，空白组和组合物1～5六组小鼠自主活动如常，未见异常和死亡现象。
(2)小鼠中毒症状及死亡情况
整个试验期间未见小鼠异常及死亡现象。
(3)体质量变化情况
分别于给药前、给药后第7天和第14天称重，结果与空白组比较，组合物1～5五组小鼠体重变化无显著性差异，且体质量增长在正常范围内，说明经口灌服组合物1～5对ICR小鼠体质量增长无明显影响，具体见表1。
表1组合物1～5对小鼠体重量的影响
(4)大体解剖检查结果
各组小鼠各器官表面和切面均未见明显异常情况。
实验例2组合物1～5的长期毒性试验
1、实验方法
以组合物1为例。将80只大鼠随机分为4组各20只，分别为对照组、组合物1高剂量组(800mg/kg)、中剂量组(400mg/kg)，低剂量组(200mg/kg)。每天给药1次，于给药3个月和停药2周(恢复期)后各组分别处死10只大鼠进行指标检测。组合物2、组合物3、组合物4、组合物5分组同上述方法。后进行如下实验。
每天观察大鼠皮表、黏膜、分泌物和排泄物是否正常，同时记录大鼠的一般表现、中毒表现以及死亡情况。每7d记录一次大鼠的饮水量、采食量和体重。第30天和第45天均对一定数量的大鼠进行采血和剖检，检测血液学和血液生化指标，血液学指标包括：白细胞(WBC)及中性粒细胞(NE)、嗜酸性粒细胞(EO)、嗜碱性粒细胞(BA)、淋巴细胞(LY)、单核细胞(MO)的分类计数，红细胞(RBC)和血红蛋白(HB)等；血液生化指标包括：丙氨酸氨基转移酶(谷丙转氨酶，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(谷草转氨酶，AST)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)和甘油三酯(TG)等。称取各组大鼠主要脏器(心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃肠和生殖器官)的重量并计算脏器系数，对照组和高剂量组大鼠进行病理学检查。
2、实验结果
(1)体重变化
试验期间，所有组别大鼠精神状态良好，饮水和食欲正常，大小便正常，毛色柔顺光洁。试验组和空白组体重增长趋势无显著差异。
(2)血常规与血液生化检测
在给药3个月后，组合物1～5的高、中、低剂量组SD大鼠血常规和血液生化检测与对照组比较无明显差异。
(3)组织病理学变化
第30天和第45天各组脏器系数比较无差异显著性。眼观各组大鼠心脏、肝脏、脾、肺、肾、胃、小肠、睾丸和卵巢脏器表面未见明显异常；试验组和空白组的各组织切片未见明显病变。
实验例3抗肺纤维化实验
本实验为将实施例4制备得到的组合物1～8，单宁酸、余甘子提取物进行抗肺纤维化实验，具体方法为：
1、细胞实验
(1)细胞培养
采用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素双抗、葡萄糖浓度4.5g/L的高糖DMEM培养基培养肺成纤维细胞，细胞置于37℃、含5％CO2孵育箱，2d更换一次细胞培养液。于细胞密度80％～90％时，采用胰酶消化、重悬细胞进行传代。
(2)细胞分组处理
观察细胞生长状态良好后，将细胞消化、重悬，按每孔3 000细胞的密度将成纤维细胞接种于黑色96孔板上。细胞接种24h后每孔加入10ng/ml TGF-β1，建立细胞肺纤维化模型。培养24h后。
给药组：待细胞贴壁后，分别给予单宁酸、余甘子提取物、组合物1、组合物2、组合物3、组合物4、组合物5、组合物6、组合物7、组合物8。给药浓度分别设置为低浓度1.56μg/mL、中浓度6.25μg/mL、高浓度25μg/mL，各组给药后将96孔板避光置于细胞孵育箱，继续培养24h。
对照组：与给药组比，区别在于不给药。
空白对照组：与给药组比，区别在于不加TGF-β1也不给药。
为避免系统误差。每组设计6个复孔，每组实验重复3次。
(3)CCK8检测
采用CCK8进行细胞增殖率检测。按照试剂盒说明操作，每孔加入10％浓度的CCK8试剂10μL，2h后，采用酶标仪450nm波长检测细胞OD值。
(4)细胞存活率
按每组检测细胞OD值计算细胞存活率。细胞存活率＝(给药组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100％
(5)实验结果：参见表2。
表2异常增殖肺成纤维细胞存活率(％)
| 组别 | 低浓度(1.56μg/mL) | 中浓度(6.25μg/mL) | 高浓度(25μg/mL) |
| 组合物1 | 42±2.3 | 35±2.5 | 10±3.2 |
| 组合物2 | 48±1.3 | 32±1.5 | 12±1.4 |
| 组合物3 | 49±1.4 | 36±3.2 | 14±1.8 |
| 组合物4 | 45±1.3 | 31±1.2 | 12±3.1 |
| 组合物5 | 49±1.8 | 34±2.0 | 14±1.4 |
| 组合物6 | 55±1.6 | 46±1.9 | 26±1.5 |
| 组合物7 | 56±2,2 | 47±3.2 | 24±2.5 |
| 组合物8 | 55±3.3 | 46±1.3 | 25±2.2 |
| 单宁酸 | 60±2.4 | 52±2.5 | 30±1.5 |
| 余甘子提取物 | 71±1.6 | 63±2.1 | 65±4.2 |
由表2可见，组合物1～5比组合物6～8、单独使用单宁酸或余甘子提取物时，肺成纤维细胞存活率低，表明两者通过适当的配比，联合使用时具有协同降低异常增殖肺成纤维细胞存活率的效果。组合物6～8的效果比单宁酸和余甘子提取物的好，但是比组合物1～5的差，可以看出组合物6～8不可以显著降低异常增殖肺成纤维细胞的存活率。
2、动物实验
(1)动物分组：SPF级Wistar大鼠，按体重随机分为12组，每组30只。分别为假手术组、模型组、组合物1～8组、单宁酸组、余甘子提取物组。
(2)模型制备：
实验动物购入后常规饲养，适应环境7d。实验时以10％水合三氯乙醛3ml/kg腹腔注射将动物麻醉，使其仰卧固定于鼠板，颈部剪毛。常规消毒皮肤，无菌操作下做长约0.5～1cm的颈中切口。逐层剥离暴露气管，然后抬高鼠板头端，使其与实验台面成30～35°角。在直视下用1ml注射器刺入气管，尽量接近气管分叉处，保持针头与气道方向一致，快速推注注射用盐酸博来霉素(BLEOCIN)加生理盐水溶液0.2mL(BLEOCIN每支15mg，使用前以生理盐水配制成浓度为5mg/mL，按5mg/kg体重给药)后，立即拔出针头，竖立鼠板，保持大鼠直立体位，左右来回旋转3min，使药液尽可能到达两侧肺部，分布均匀。缝合皮肤，连续3d腹腔注射青霉素溶液，防止伤口感染，待动物自然苏醒后置笼内常规饲养。其中，假手术组大鼠手术操作方法与其它各组相同，只是手术后气管内注入等量生理盐水代替盐酸博来霉素。
(3)给药：
各组大鼠自气管内注入盐酸博来霉素建模后第2日起每天灌胃给药1次。均给予200mg/(kg·d)的组合物1～8，以及单独的单宁酸、余甘子提取物，连续用药28d。
(4)标本采集及检测：
分别于造模后第7天、第14天和第28天给药后1h，每组随机选取10只动物，处死后剖取右侧肺组织，按每克肺组织加9ml生理盐水，制成10％组织匀浆，3000r/min离心10min，取上清，采用分光光度法检测肺组织SOD活力。
(5)实验结果：参见表3。
表3肺纤维化动物模型肺组织SOD活性
由表3可见，模型组三批动物肺组织中SOD活性在造模后明显低于假手术组，可见SOD活性随造模时间延长而降低；说明模型动物肺组织中抗自由基的保护系统功能有所降低，间接促进肺纤维化的形成。组合物1～5在成纤维细胞过度增殖并分泌大量胶原的过程中，通过增加肺组织中SOD活性，使肺纤维化进程得到抑制。组合物6～8的效果比单宁酸和余甘子提取物的好，但是比组合物1～5的差。
实验例4抗肝纤维化实验
本实验为将实施例4制备得到的组合物1～8，单宁酸、余甘子提取物进行抗肝纤维化实验，具体方法为：
1、细胞实验
(1)细胞培养
采用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素双抗、葡萄糖浓度4.5g/L的高糖DMEM培养基培养肝成纤维细胞，细胞置于37℃、含5％CO2孵育箱，2d更换一次细胞培养液。于细胞密度80％～90％时，采用胰酶消化、重悬细胞进行传代。
(2)细胞分组处理
观察细胞生长状态良好后，将细胞消化、重悬，按每孔3 000细胞的密度将成纤维细胞接种于黑色96孔板上。细胞接种24h后每孔加入10ng/ml TGF-β1，建立细胞肺纤维化模型。培养24h后。
给药组：待细胞贴壁后，分别给予单宁酸、余甘子提取物、组合物1、组合物2、组合物3、组合物4、组合物5、组合物6、组合物7、组合物8。给药浓度分别设置为低浓度1.56μg/mL、中浓度6.25μg/mL、高浓度25μg/mL，各组给药后将96孔板避光置于细胞孵育箱，继续培养24h。
对照组：与给药组比，区别在于不给药。
空白对照组：与给药组比，区别在于不加TGF-β1也不给药。
为避免系统误差。每组设计6个复孔，每组实验重复3次。
(3)CCK8检测
采用CCK8进行细胞增殖率检测。按照试剂盒说明操作，每孔加入10％浓度的CCK8试剂10μL，2h后，采用酶标仪450nm波长检测细胞OD值。
(4)细胞存活率
按每组检测细胞OD值计算细胞存活率。细胞存活率＝(给药组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100％。
(5)实验结果：参见表4。
表4异常增殖肝成纤维细胞存活率(％)
由表4可见，组合物1～5比单独使用单宁酸或余甘子提取物的效果好，二者复配使用，可以显著降低异常增殖肝成纤维细胞的存活率，具有协同增效的作用。组合物6～8的效果比单宁酸和余甘子提取物的好，但是比组合物1～5的差，可以看出组合物6～8不可以显著降低异常增殖肝成纤维细胞的存活率。
3、动物实验
(1)动物分组：SPF级小鼠，按体重随机分为12组，每组30只。分别为假手术组、模型组、组合物1～8组、单宁酸组、余甘子提取物组。
(2)模型制备：
采用经典的CCl4诱导法，建立小鼠肝纤维化模型：将CCl4与橄榄油按体积比1∶1配制成油溶液后进行小鼠皮下注射，注射体积为3mL/kg，每周2次(间隔3d)，连续注射6周。空白对照组小鼠同法注射等体积橄榄油。
(3)给药：
各组小鼠建模后第2日起每天灌胃给药1次。分别给予200mg/(kg·d)组合物1～8、200mg/(kg·d)单宁酸、200mg/(kg·d)余甘子提取物，连续用药28d。
(6)标本采集及检测：
分别于造模后第7天、第14天和第28天给药后1h，每组随机选取10只动物，处死后剖取肝组织，按每克肝组织加9ml生理盐水，制成10％组织匀浆，3000r/min离心10min，取上清，采用分光光度法检测肝组织SOD活力。
(7)实验结果：参见表5。
表5肝纤维化动物模型肝组织SOD活性
由表5可见，模型组三批动物肝组织中SOD活性在造模后明显低于假手术组，可见SOD活性随造模时间延长而降低；说明模型动物肝组织中抗自由基的保护系统功能有所降低，间接促进肝纤维化的形成。组合物1～5在成纤维细胞过度增殖并分泌大量胶原的过程中，通过增加肝组织中SOD活性，使肝纤维化进程得到抑制。组合物6～8的效果比单宁酸和余甘子提取物的好，但是比组合物1～5的差。
实验例5抗皮肤纤维化实验
本实验为将实施例4制备得到的组合物1～8，单宁酸、余甘子提取物进行抗皮肤纤维化实验，具体方法为：
1、细胞实验
(1)细胞培养
采用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素双抗、葡萄糖浓度4.5g/L的高糖DMEM培养基培养皮肤成纤维细胞，细胞置于37℃、含5％CO2孵育箱，2d更换一次细胞培养液。于细胞密度80％～90％时，采用胰酶消化、重悬细胞进行传代。
(2)细胞分组处理
观察细胞生长状态良好后，将细胞消化、重悬，按每孔3 000细胞的密度将成纤维细胞接种于黑色96孔板上。细胞接种24h后每孔加入10ng/ml TGF-β1，建立细胞肺纤维化模型。培养24h后。
给药组：待细胞贴壁后，分别给予单宁酸、余甘子提取物、组合物1、组合物2、组合物3、组合物4、组合物5、组合物6、组合物7、组合物8。给药浓度分别设置为低浓度1.56μg/mL、中浓度6.25μg/mL、高浓度25μg/mL，各组给药后将96孔板避光置于细胞孵育箱，继续培养24h。
对照组：与给药组比，区别在于不给药。
空白对照组：与给药组比，区别在于不加TGF-β1也不给药。
为避免系统误差。每组设计6个复孔，每组实验重复3次。
(3)CCK8检测
采用CCK8进行细胞增殖率检测。按照试剂盒说明操作，每孔加入10％浓度的CCK8试剂10μL，2h后，采用酶标仪450nm波长检测细胞OD值。
(4)细胞存活率
按每组检测细胞OD值计算细胞存活率。细胞存活率＝(给药组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100％。
(5)实验结果：参见表6。
表6异常增殖皮肤成纤维细胞存活率(％)
| 组别 | 低浓度(1.56μg/mL) | 中浓度(6.25μg/mL) | 高浓度(25μg/mL) |
| 组合物1 | 42±2.1 | 33±2.3 | 11±1.2 |
| 组合物2 | 41±1.5 | 32±1.6 | 14±1.7 |
| 组合物3 | 46±3.5 | 33±1.5 | 14±1.6 |
| 组合物4 | 45±4.6 | 31±1.4 | 13±1.3 |
| 组合物5 | 44±1.4 | 33±1.4 | 10±4.2 |
| 组合物6 | 46±3.0 | 37±2.9 | 18±2.9 |
| 组合物7 | 47±2.9 | 36±2.4 | 17±1.5 |
| 组合物8 | 49±3.9 | 38±3.5 | 18±3.2 |
| 单宁酸 | 52±1.5 | 41±2.4 | 21±2.2 |
| 余甘子提取物 | 71±1.1 | 67±4.2 | 54±6.4 |
由表6可见，组合物1～5比单独使用单宁酸或余甘子提取物的效果好，二者复配使用，可以显著降低异常增殖皮肤成纤维细胞的存活率，具有协同增效的作用。组合物6～8的效果比单宁酸和余甘子提取物的好，但是比组合物1～5的差，可以看出组合物6～8的不可以显著降低异常增殖皮肤成纤维细胞的存活率。
2、动物实验
(1)动物分组：SPF级6周龄雄性BALB/c小鼠，按体重随机分为12组，每组30只。分别为假手术组、单纯磷酸盐缓冲液(PBS)组、组合物1～5组、单宁酸、余甘子提取物。
(2)模型制备：
空白对照组小鼠不予任何处理；单纯PBS组和组合物组小鼠背部皮肤分别皮下注射100μL PBS、博来霉素(1mg/mL)。
(3)给药：
各组小鼠用博来霉素建模后第2日起每天灌胃给药2次。分别给予200mg/(kg·d)组合物1-8、200mg/(kg·d)单宁酸、200mg/(kg·d)余甘子提取物，连续用药28d。
(8)标本采集及检测：
分别于造模后第7天、第14天和第28天给药后1h，每组随机选取10只动物，肉眼观察小鼠背部皮肤变化，观察结束后处死小鼠，取背部皮肤组织，按每克皮肤组织加9ml生理盐水，制成10％组织匀浆，3000r/min离心10min，取上清，采用分光光度法检测皮肤组织SOD活力。
(9)实验结果：参见表7。
表7组合物1～8对皮肤纤维化动物模型皮肤组织SOD活性影响
由表7可见，模型组三批动物皮肤组织中SOD活性在造模后明显低于假手术组，可见SOD活性随造模时间延长而降低；说明模型动物皮肤组织中抗自由基的保护系统功能有所降低，间接促进皮肤纤维化的形成。组合物1～5在成纤维细胞过度增殖并分泌大量胶原的过程中，通过增加皮肤组织中SOD活性，使皮肤纤维化进程得到抑制。组合物6～8的效果比单宁酸和余甘子提取物的好，但是比组合物1～5的差。
实施例5预防和/或治疗纤维化的口服液1
1、本实施例提供了一种口服液，包括以下重量份的各组分：单宁酸16份、余甘子提取物10份、蔗糖9份、茶多酚18份、迷迭香7份、纯化水120份。
2、制备方法
(1)将余甘子干燥粉碎，称取余甘子粉末50g加入500mL水，回流提取2h；过滤，滤渣加入500mL水，回流提取2h，过滤，合并两次滤液；80℃浓缩干燥，得余甘子水提物；
(2)按照上述重量份将单宁酸、余甘子提取物、蔗糖、茶多酚、迷迭香，混合，加纯化水至完全溶解，分装，即得口服液。
实施例6预防和/或治疗纤维化的口服液2
1、本实施例提供了一种口服液，包括以下重量份的各组分：单宁酸30份、余甘子提取物15份、维生素C14份、乳糖12份、鼠尾草12份、纯化水200份。
2、制备方法参考实施例5。
实施例7预防和/或治疗纤维化的口服液3
1、本实施例提供了一种口服液，包括以下重量份的各组分：单宁酸10份、余甘子提取物20份、维生素E16份、淀粉糖7份、丁香8份、纯化水100份。
2、制备方法参考实施例5。
实施例8预防和/或治疗纤维化的片剂1
1、本实施例提供了一种片剂，包括以下重量份的各组分：单宁酸16份、余甘子提取物10份、可压性淀粉23份、聚乙二醇14份、微粉硅胶6份。
2、制备方法
(1)制湿粒：将单宁酸、余甘子提取物、填充剂混匀后，加入适量粘合剂制成软材(以用手握之可成团块，手指轻压时又能散裂而不成粉状为度)，用手挤压过筛，所得颗粒应无长条、块状物及细粉。
(2)湿粒干燥：原料用填充剂制粒，70℃干燥，干燥后颗粒往往结团粘连，需进行过筛整粒，再与粒状的药物结晶混匀，最后加入润滑剂等辅料，混匀后即可压片。
实施例9预防和/或治疗纤维化的片剂2
1、本实施例提供了一种片剂，包括以下重量份的各组分：单宁酸25份、余甘子提取物15份、微晶纤维素20份、聚维酮14份、滑石粉10份。
2、制备方法参考实施例8。
实施例10预防和/或治疗纤维化的片剂3
1、本实施例提供了一种片剂，包括以下重量份的各组分：单宁酸40份、余甘子提取物9份、乳精25份、羟丙基纤维素12份、氢化植物油14份。
2、制备方法参考实施例8。
实施例11预防和/或治疗纤维化的喷剂1
1、本实施例提供了一种喷剂，包括以下重量份的各组分：单宁酸16份、余甘子提取物10份、对氨基苯甲酸13份，亚硫酸钠13份、丁香11份、纯化水100份。
2、制备方法
(1)将余甘子干燥粉碎，称取余甘子粉末50g于500mL浓度为60vol％的乙醇溶液中，回流提取1h，过滤，滤液浓缩干燥，即得余甘子醇提取物。
(2)按照上述重量份将单宁酸、余甘子提取物、对氨基苯甲酸、亚硫酸钠、丁香混合，加纯化水至完全溶解，分装至喷瓶内，即得。
实施例12预防和/或治疗纤维化的喷剂2
1、本实施例提供了一种喷剂，包括以下重量份的各组分：单宁酸10份、余甘子提取物25份、尿素15份，维生素C 20份、迷迭香12份、纯化水180份。
2、制备方法参考实施例11。
实施例13预防和/或治疗纤维化的喷剂3
1、本实施例提供了一种喷剂，包括以下重量份的各组分：单宁酸35份、余甘子提取物10份、苯甲酸钠9份，维生素E14份、鼠尾草17份、纯化水250份。
2、制备方法参考实施例11。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种预防和/或治疗器官纤维化的余甘子组合物，其特征在于，由单宁酸和余甘子提取物组成，所述各组分的质量份数为：单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份；所述余甘子提取物为余甘子水提物和/或余甘子醇提物；所述器官纤维化为肺纤维化或皮肤纤维化。
2.权利要求1所述余甘子组合物在制备预防和/或治疗器官纤维化药品中的应用，其特征在于，所述器官纤维化为肺纤维化或皮肤纤维化。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，其中所述药品为一种口服液，所述口服液含有权利要求1所述余甘子组合物。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述口服液包括以下重量份的各组分：单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份、抗氧化剂4～20份、甜味剂2～12份、抑菌剂2～13份、纯化水50～200份。
5.根据权利要求2所述应用，其特征在于，其中所述药品为一种片剂，所述片剂包含权利要求1所述余甘子组合物。
6.根据权利要求5所述片剂，其特征在于，所述片剂包括以下重量份的各组分：单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份、填充剂4～30份、粘合剂2～18份、润滑剂2～22份。
7.根据权利要求2所述应用，其特征在于，其中所述药品为一种喷剂，所述喷剂包含权利要求1所述余甘子组合物。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述喷剂包括以下重量份的各组分：单宁酸9～40份、余甘子提取物9～30份、助溶剂9～20份、抗氧化剂2～20份、抑菌剂4～18份、纯化水50～250份。
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| 李萍等.余甘子抗大鼠免疫性肝纤维化作用（Ι）.《中国实验方剂学杂志》.2010,第16卷(第6期),171. * |
| 高效液相色谱法测定余甘子中单宁酸的含量;郭佳莉;《光谱实验室》;20070930;第24卷(第5期);912 * |
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