Verfahren zur Herstellung von Adsorptionsverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Adsorptionsverbindungen solcher Stoffe, welche die Entwicklung der Wi derstandsfähigkeit von Tuberkelbazillen gegen Streptomycin und andere in der Tuberkulose- behandlung verwendete Antibiotica verzogern.
In den letzten Jahren wurde gefunden, . lass p-Amino-salieylsäure nieht nur eine die Tuberkulose aufhaltende Wirkung besitzt, sondern dass ihre Fähigkeit, das Auftreten von gegen Streptomyein und Dihydrostreptomyein beständigen Tuberkelbazillusstämmen zu ver zögern, noch wiehtiger ist. Die dem Fachmann als PAS bekannte p-Amino-salieylsäure wird oral und gleiehzeitig mit dem parenteral ein gefiihrteu Antibioticum verabreicht. PAS wird jetzt im allgemeinen mit Streptomyein oder Dihydrostreptomyein, mit Isonikotinsäure hvdrazid oder dessen N-Isopropylderivat verabreicht.
Eine übliehe Dosis PAS beträgt etwa 10 bis 15 g pro Tag und wird in vier Teilen oral mit den lahlzeiten und unmittelbar vor dem Zubettgehen eingenommen. Höhere Dosierungen sind zweckmϯig, jedoch ergeben schon die kleineren Dosen oft Magenverstim- mungen und Erbrechen, so dass die Dosierung oft noeh weiter vermindert oder mit der Einnahme ganz ausgesetzt werden muss.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfah ren. zur Herstellung von Adsorptionsverbin- dungen, welche im wesentlichen genau so wirksam wie PAS zur Verzögerung der Entwiellung von gegen Antibiotica beständigen Tu berkelbazillusstämmen sind, welche jedoeh keine merklichen Magenverstimmungen und Erbrechen verursachen und deshalb dem Patienten ohne grössere Unbequemliehkeit oral in viel grösseren Dosen als PAS verabfolgt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein physiolo- gisch unschädliches, in wässrigem Medium unlösliches, Säure adsorbierendes Harz mit ge gebenenfalls substituierter p-Amino-salicyl- säure oder deren Salzen zusammenbringt.
Das erhaltene Produkt ist ein Harzkom- plex oder eine Harzadsorptionsverbindung.
Die Verbindung kann wie PAS oral und gleichzeitig mit dem parenteral zu gebenden Antibioticum eingenommen werden. Die PAS Adsorptionsverbindung kann auch allein verabreicht werden, wird jedoch zweckmässig gleichzeitig mit Isonikotinsäurehydrazid oder dessen N-Isopropylderivat und/oder mit geeigneten Antibiotica. parenteral verabfolgt.
Die dem Patienten zugeführte Menge der PAS-Adsorptionsverbindung kann der PAS Menge äquivalent sein. Zweckmässig wird sie jedoch in viel grosseren Mengen verwendet, z. B. in der zwei-oder dreifachen Menge, da dies ohne grosse Unbequemlichkeit erfolgen kann und den Vorteil besitzt, einen hohen Blutspiegel an PAS zu ergeben.
Zweckmässig verwendet man als Säure ad- sorbierendes Harz ein schwach basisehes Harz mit hohem Adsorptionsvermogen, z. B. ein Polyaminharz mit primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen. Die bei Vorliegen solcher G-ruppen eintretende Reaktion lässt sich durch die folgende Gleichung veranschau- lichen, wobei A das Kernstück eines Harzes bedeutet :
EMI2.1
Eine bevorzngte Adsorptionsverbindung erhält man, wenn man das Harz mit PAS sattigt. Eine solehe Adsorptionsverbindung enthält 47 bis 53 Gel. ego PAS.
Eine andere Form des Harzkomplexes, welche ebenfalls geeignet ist, in der jedoch die PAS fester gebunden ist und auch in der mit PAS gesÏttigten Verbindung in geringerer Menge vorliegt als in den Harz-Adsorptions- verbindungen der eben genannten Art, wird durch Reaktion eines stark basisehen Säure adsorbierenden Harzes, z. B. eines quaternäre Ammoniumgruppen enthaltenden Anionenaus- tauschharzes, mit PAS oder deren Salzen, erhalten.
Die bei Vorliegen quaternärer Ammo- niumgrmppen eintretende Reaktion wird bei Verwendung eines PAS-Salzes durch die folgende Gleichung dargestellt :
EMI2.2
In der obigen Gleichung bedeutet A das Kernstiiek eines Harzes, z. B. eines primäre, sekundäre oder tertiÏre Aminogruppen aufweisenden Polyamin-aldehyd-oder Polyaminketonkondensationsproduktes und R einen ali phatisehen, alicyclischen, aromatischen oder Alkarylrest. M stellt ein Metall-oder ein Am moniumion dar.
Eine andere Form der Komplex-oder Adsorptionsverbindung wird bei Verwendung von Anionenaustauscherharzen erhalten, welche mit einer verdünnten Losung eines l¯slichen Aluminiumsalzes, z. B. Aluminiumsul- fat, behandelt wurden. Als SÏure adsorbierende Harze können die gemeinhin Anionenaustausehharze genannten Harze verwendet werden. F r das erfinduhgsgemässe Verfah- ren eignen sieh Harze, die keine gebundenen Anionen enthalten, Harze in Form der freien Base und Harze, welche Anionen schwacher Säuren enthalten.
Als SÏure adsorbierende Harze können Harze verwendet werden, bei welchen die Säureadsorption zum Beispiel auf der Anwesenheit aromatiseher oder aliphatischer, primärer, sekundärer oder tertiärer Aminogruppen oder quaternärer Ammonium- gruppen beruht. Es eignen sieh zum Beispiel Amin-aldehyd-oder Amin-ketonkondensations- produkte. Ein SÏure adsorbierendes Harz, mit welchem befriedigende Ergebnisse erzielt werden,wird von Röhm und Haas unter dem Markennamen ?Amberlite XE-58? verkauft.
Es ist dies ein schwach basisches Polyamin Anionenaustauscherharz.
Die in der USA-Pa. tentsehrift Nr. 2402384 beschriebenen, Säure adsorbierenden Poly- aminharze eignen sich ebenfalls. Als SÏure adsorbierendes Harz kann zum Beispiel auch ein Metaphenylendiamin-Formaldehydharz verwendet werden, obwohl sein Adsorptionsvermögen etwas geringer ist als dasjenige des in den Beispielen angegebenen Harzes. Ferner eignen sieh zum Beispiel aus Aminen und Polysacchariden hergestellte Säure adsorbierende Harze, Äthanolamin-Alkydharze, aus alkylierten aromatischen Diaminen oder aus aromatischen Diaminen erhältliehe Harze.
Die Harze können auch durch Einverleibung von Alkylgr ppen in die Molekülstruktur des Harzes nnter Bildang quaternärer Ammoninm- basen modifiziert sein. Auch Aminharze, wel clie mit aliphatischen Polyaminen oder mit Polyiminen zusammen kondensiert wnrden, können verwendet werden, sowie auch Aminharze, welche während ihrer Herstellung, zur Einführung der stark basisehen Guanidin- grappe, mit Cyanamid oder Dicyandiamid behandelt wurden.
Auch dureh Beaktion aliphatischer Polyamine mit Polyhalogenderivaten von Kohlenwasserstoffen erhaltene Harze können verwendet werden, ebenso wie modifizierte Phenol harze. Auch Harze mit einem Polystyrolkern oder einem modifizierten Polystyrolkern, beispielsweise einem solchen, an welchem primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen oder solehe Aminogruppen enthaltende orga- nische Gruppen sitzen, können verwendet werden. In allen Fällen muss das Harz physiolo giseh nnsehädlieh oder inert sein und in Was ser sowie in verdünnten SÏuren oder Basen unlöslich sein.
An Stelle von PAS können auch deren Derivate, die die Entwicklung von gegen Anti biotica beständigen Tuberkelbazillen verzö- @ verwendet werden, z. B. solehe, in welchen der Wasserstoff der Hydroxylgruppe substituiert ist, z. B. p-Amino-acetylsalicylsäure. Auch ein niedriger Alkyl-, z. B. ein Methyl-oderÄthyläther der p-Aminosalieyl- sÏure ist zur Herstellung von Adsorptionsver- bindungen geeignet.
Die Verfahrensprodukte können als solche, das heisst in im wesentlichen feuchtigkeitsfreier Form, verwendet werden, oder sie k¯nnen auch mit andern pharmazeutiseh verträg- lichen Bestandteilen oder Trägerstoffen vermischt werden. So mag es zum Beispiel zweck- mässig sein, die PAS-Adsorptionsverbindungen in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, oder auch als Sirup, in flüssiger Form oder als Emulsion zu verabreichen.
Sie können mit Geschmack-und Farbstoffen, Kreide, Bentonit, gegen Magensäure wirksamen Stoffen, wie lagnesium-oder Aluminiumoxyd, Aluminiumphosphaten, basischem Aluminiumaminoazetat und analogen Verbindungen oder mit Wismutsuboxyd, Wismut-oder Zirkon subcarbonat, mit Weichmachern, wie Methyl- eellulose, Magensehleim, Carboxy-methyleellu- lose, Natriumcarboxymethylcellulose, sulfati- siertem Gluten und dergleichen, oder mit natürlich vorkommenden Gummiarten und Schleimen, Gelatine, AminosÏuren und deren Salzen, Peptonen, Peptiden oder mit beliebigen andern verträglichen Stoffen vermischt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Er findung. In allen diesen Beispielen war das verwendete SÏure adsorbierende Harz Amberlite XE-58 , welches fein gepulvert und in Form der freien Base vorlag. Das Harz enthielt 2 ouzo Feuchtigkeit, welche durch Erhitzen auf 50 C und Einhaltung dieser Temperatur bis zur Erzielung eines konstanten Cewichtes entfernt werden konnte. In allen Beispielen ist das Harzgewicht, bezogen auf das trockene Harz, angegeben. Aus den Beispielen geht hervor, dass das Trocknen des Harzes vor seiner Verwendung zur Herstel lung der Adsorptionsverbindung nicht erfor derlich ist.
Beispiel 1
25 g Amberlite XE-58 wurden in einen 250 em3 einer 50%igen Äthanol-Wasserlosung enthaltenden Kolben gegeben. Nach Zugeben von 28 g 4-Amino-salicylsäure wurde der Kol- beninhalt über Nacht gerührt. Die anfallende Adsorptionsverbindung wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 50 C getrocknet. Das Gewieht betrug 47, 5 g, wovon 47, 5 /a 4-Amino-salicyl- sÏure waren.
Beispiet 2
Das Verfahren war dasselbe wie in Bei- spiel 1, nur mit dem Unterschied, dass als Losungsmittel eine 50%ige Aceton-Wasser- mischung verwendet wurde. Die erhaltene Adsorptionsverbindung wog 48, 4 g und enthielt 48, 5% 4-Amino-salicylsÏure.
Beispiel 3
Ein mit einem Rührwerk versehener Be hälter wurde mit 90, 8 kg destilliertem Wasser und 23, 4 kg ?Amberlite XE-58? beschickt.
Die Mischung wurde 33/4 Stunden bei nicht über 25 C gerührt, worauf das Harz auf ein Saugfilter gebracht und vom Hauptteil des Wassers durch Anlegen eines Vakuums wäh- rend 30 Minuten befreit wurde. Das feuehte Harz wurde hierauf in den 152 kg destilliertes Wasserenthaltenden Behälter zurüekge- braeht lmd während der Zugabe von 23,6 kg 4-Amino-salicylsäure durchger hrt.
Die 4- Amino - salicylsÏure wurde während einer Stunde in sieben gleichen Anteilen zugege- ben. mach Zugeben der gesamten 4-Aminosalieylsäure wurde der Inhalt des Kolbens 61/2 Stunden gerührt und dann auf das Saugfilter gegossen. Das Filter wurde zur Entfernung der Hauptmenge WNTasser unter Vakuum gesetzt. Der feuchte Kuchen wurde zweimal mit 36, 2 kg Aceton aufgesehlemmt, im Vakuum das meiste Aceton entfernt und die Adsorptionsverbindung dann auf einen Lufttrockner gebracht und dort bei 50 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das 46 kg wiegende Produkt enthielt 22, 6 kg oder 49 Gew. zozo 4-Amino-salicylsäure.
In den vorstehenden Beispielen wird die Herstellung von mit PAS gesÏttigten Harzen beschrieben. Es können jedoeh auch Adsorp tionsverbindungen hergestellt werden, die sowohl bei Raum- wie bei erhöhter Temperatur an PAS nicht gesättigt sind.