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DE2415755A1 - Vitamin b tief 12-derivate, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneipraeparate - Google Patents

Vitamin b tief 12-derivate, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2415755A1
DE2415755A1 DE2415755A DE2415755A DE2415755A1 DE 2415755 A1 DE2415755 A1 DE 2415755A1 DE 2415755 A DE2415755 A DE 2415755A DE 2415755 A DE2415755 A DE 2415755A DE 2415755 A1 DE2415755 A1 DE 2415755A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cobamamide
dextran
vitamin
solution
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2415755A
Other languages
English (en)
Inventor
Eraldo Antonini
Luigi Molteni
Emilio Oradi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr L Zambeletti SpA
Original Assignee
Dr L Zambeletti SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr L Zambeletti SpA filed Critical Dr L Zambeletti SpA
Publication of DE2415755A1 publication Critical patent/DE2415755A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F."ϊ/,ειοκμ/νν, 2415755
Dipl.-Ing. HLWeickmann, Dipl.-Phys. Dr.K.Fincke Dipl.-Ing. F. A/Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 983921/22
BE 8408
DR. L. ZAMBELETTI S.p.A. Baranzate, Mailand, Italien Via L. Zaiabeletti
"Vitamin B.J2-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und daraus hergestellte Arzneipräparate11
Die Erfindung betrifft neue Vitamin B-2 mit verlängerter Wirkungsdauer, ein Verfahren zu deren Herstellung und daraus hergestellte Arzneipräparate .
Bekannte Vitamin B.^"Derivate, wie Hydroxycobalamin, Methylcobalamin und Cobamamid, unterscheiden sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften nicht wesentlich von Cyancobalamin.
Es wurde nun gefunden, das Vitamin B.J2-Derivate, in denen Cobamamid und Dextran über die Amidgruppe des ersteren und die Hydroxylgruppen des letzteren kovalent aneinander gebunden sind, ausgezeichnete Vitamin B.2~Langzeittherapeutika sind. Die Derivate der Erfindung sind stabil und entfalten ihre
409842/1152
pharmakologische Wirkung sowohl bei der oralen, intramuskulären als auch bei der intravenösen Verabfolgung. Ihre lang anhaltende und protrahierte Wirkung ist für Vitamin B^2von großem Vorteil, da Cyanocobalamin, Hydroxycobalamin, Methyl cob alamin · und Cobamamid nur kurze Wirkungsdauer besitzen.
Die Verknüpfung von Dextran und Cobamamid erfolgt vorzugsweise dadurch, daß man die Hydroxylgruppen des Dextrans mit Bromcyan aktiviert und das erhaltene Produkt dann mit der Amidgruppe des Cobamamids unter Bildung eines cyclischen Iminocarbonats umsetzt.
Das Molekulargewicht des eingesetzten Dextrans und das Mengenverhältnis von aktiviertem Dextran zu Cobamamid bestimmen die Eigenschaften der erhaltenen Produkte, die sich im Molverhälfnis der Dextran- zu den Cobamamid-Resten unterscheiden. Alle Verbindungen besitzen Vitamin B^-analoge Aktivität von jeweils verschiedener Wirkungsdauer; diese ist jedoch durchwegs länger als die von Cobamamid. Der Cobamamid-Anteil der erfindungsgemäßen Derivate, unterliegt keinen, bestimmten Grenzen; er beträgt z.B. 0,1 bis 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 70 Gewichtsprozent.
Die Synthese läßt sich durch folgende Reaktionsgleichungen wiedergeben:
409842/1152
[DEX](OH)9 + BrCNpH 11.[DEXjC ^ONH+HBr
C=NH + H9N-R-J-[DEXI^ /C=N-R
wobei [DEX](OH)2 Dextran und RNH2 Cobamamid bedeutet.
Das Verfahren kann z.B. so durchgeführt werden, daß man Dextran bei alkalischem pH in Wasser löst und mit der berechneten Menge Bromcyan umsetzt, wobei der pH durch Zugabe von Natronlauge konstant gehalten wird. Nicht'umgesetztes Bromcyan wird vom aktivierten Dextran dadurch abgetrennt, daß man durch Dextrangel filtriert und mit einem Puffer bei pH 9 bis 10 eluiert. Hierauf versetzt man die erhaltene Lösung des aktivierten Dextrans mit einer Cobamamid-Lösung und läßt, das Gemisch 24 bis 48 Stunden bei 0 bis 70C stehen. Das Vitamin B-J2" Derivat läßt sich dann von nicht umgesetztem Dextran chromatographisch, z.B. an Sephadex, abtrennen.
Der Vitamintiter der erhaltenen Verbindungen wird nach dem Verfahren von C. Salvini Bolzoni (BoIl. Ist. Sieroter, Mailand (1952), S. 31, 97) durch Auswerten der Wachstumshöfe von Escherichia CoIi 113/3 auf einem festen Plattennährboden ermittelt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einem erfindungsgemäßen Vitamin B-2"Derivat sowie üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Die 409842/1152
Arzneipräparate werden auf übliche Weise konfektioniert.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
25 g Dextran 70 werden in 800 ml Wasser gelöst und durch Zusatz von 1n Natronlauge auf pH 11 gebracht. Hierauf versetzt man in kleinen Portionen mit 12,5 g Bromcyan, wobei der pH durch Zugabe von Natronlauge konstant gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird an einer Sephadex G-25-Säule chromatographiert, um das nicht an das Dextran gebundene Bromcyan abzutrennen. Als Laufmittel dient 2prozentige wässrige Boraxlösung. Die rechts-drehenden Fraktionen (2,5 1) werden vereinigt und mit 1 g Cobamamid versetzt. Hierauf kühlt man auf etwa 50C und läßt das Gemisch 24 Stunden reagieren. Die erhaltene Lösung wird bei pH 9 an einer Säule von 12,5 cm Durchmesser und 120 cm Höhe, die etwa
enithäli;
3,5 kg Sephadex G-50^ mit 2prozentiger wässriger Boraxlösung als Laufmittel chromatographiert. Auf diese Weise, erhält man eine rotviolette Lösung, die einer ausgeprägten zentralen Zone der Säule entspricht. Die etwa 3500 ml umfassende Fraktion mit einem pH von 9,2 wird nochmals an derselben Säule, diesmal mit Wasser als Laufmittel, chromatographiert, um den Boraxpuffer abzutrennen, Die zuerst eluierten rotvioletten Fraktionen weisen einen pH von 7 auf und stellen Lösungen von reinem Dextran-Cobamamid dar. Durch Gefriertrocknen erhält man etwa 15 g eines rosafarbenen Pul\'ers. Bei der Dünnschichtchromatographie an Merck-Cellulose mit einer Lösung von 251 mg Ammoniumchlorid in
409847/115?
100 ml Wasser, ergibt sich ein Rf-Wert von 0,89, während reines Cobamamid unter denselben Bedingungen einen Rf-Wert von 0,53 aufweist. Der mikrobiologische Titer des erhaltenen Produkts weist auf ein Molverhältnis von Cobamamid zu Dextran von 1:2 hin; d.h. 2 Mol Dextran binden 1 Mol Cobamamid. Dieses Verhältnis wird auch durch die Stickstoffanalyse bestätigt.
Analyse (%) 0 N 6 H 7 44 C
theoretisch 0 ,18 6 ,1 5 44 ,57
gefunden ,20 ,1 ,31
Die Analysenwerte entsprechen einem Cobamamid-Ge~ halt des Endprodukts von 1 Prozent.
Das erhaltene Cobamamid-Derivat wird an männliche Ratten des Stammes "Wistar" mit einem Körpergewicht von 200 g 18 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme intravenös und intramuskulär verabfolgt. Die intravenösen Dosen betragen 0,5 mg/kg reines Cobamamid bzw. 50 mg/kg 1 prozent. Dextran-Cobamamid. In Zeitabständen von 15, 30, 60 und 120 Minuten nach Verabfolgung werden die Blutspiegel nach der genannten mikrobiologischen Methode mit Hilfe von Escherichia CoIi 113/3 auf einem DIFCO-Nährboden (Bacto-Agar, der mit Glucose und Lederberg-Salzen versetzt wurde) ermittelt. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Es zeigt sich, daß die Vitamin B.j 2~Serumspiegel bei der intravenösen Verabfolgung von Dextran-Gobamamid um 67 bis 340 Prozent höher-liegen als bei der Anwendung äquivalenter Dosen von reinem Cobamamid".
Nach intramuskulärer Verabfolgung von 2 mg/kg reinem 409842/1152
Cobamamid bzw. 200 mg/kg Dextran-Cobamamid werden die Serumspiegel in Zeitabständen, von 60, 120, 180, 240 und 360 Minuten ermittelt. Die in Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die Dextran-Cobamamid-Serumspiegel jeweils um 7 bis 356 Prozent über denen von reinem Cobamamid liegen.
Beispiel 2
25 g Dextran 70 werden in 800 ml 1 η Natronlauge (pH = 11) gelöst und durch Zusatz von 12,5 g Bromcyan aktiviert. Nach dem chromatographischen Abtrennen von nicht umgesetztem Bromcyan an Sephadex G-25 mit 2prozentiger Boraxlösung als Laufiaittel werden die rechts-drehenden Fraktionen vereinigt und mit 3 g reinem Cobamamid versetzt. Die Kondensation erfolgt durch 24stündiges Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei 50C." Die erhaltene Lösung wird dann an Sephadex G-50 "chromatographiert und mit 2prozentiger Boraxlösung eluiert, wobei eine rotviolette Lösung erhalten wird, die »an zum Abtrennen von Borax nochmals an Sephadex G-50 chromatographiert. Hierbei bildet sich in der Chromatographie-Säule eine zentrale~ rotviolette Zone aus, die bei pH 7 eluiert und schließlich gefriergetrocknet wird. Es werden 23 g eines rosafarbenen Pulvers mit einem mikrobiologischen Cobamamid-Titer von 2 Prozent erhalten. Dieser Wert wird auch· durch den Stickstoffgehalt von 0,35 Prozent bestätigt. Cobamamid und Dextran liegen somit in einem Molverhältnis von 1:1 vor. Bei der dünnschicht-chromatographischen Prüfung an Cellulose mit einer Lösung von 251 mg Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser als Laufmittel ergibt sich ein einzelner roter Fleck bei Rf = 0,89,
409842/1152
während Cobamamid unter denselben Bedingungen einen Rf-Wert von 0,53 besitzt. Das Produkt zersetzt sich unter Verkohlung bei 255°C.
Das erhaltene Dextran-Cobamamid-Derivat wird an männliche Ratten vom Stamm "Wistar" mit einem Körpergewicht von etwa 200 g 19 Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme intravenös, intramuskulär und oral verabfolgt. Die intravenösen Dosen betragen 0,6 mg/kg Cobamamid bzw. 30 mg/kg Dextran-Cobamamid; die intramuskulären Dosen 2,5 mg/kg Cobamamid bzw. 125 mg/kg Dextran-Cobamamid und die oralen Dosen 25 mg/kg Cobamamid bzw. 1250 mg/kg Dextran-Cobamamid. Hierauf werden nach der Methode von Beispiel 1 die Serumspiegel' ermittelt. Analyseproben werden 15, 30, 60, 120 und 240 Minuten nach intravenöser Verabfolgung, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach intramuskulärer Verabfolgung sowie 60, 120, 240 und 360 Minuten nach oraler Verabfolgung entnommen. Die erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen III, IV bzw. V zusammengestellt. Es zeigt sich, daß nach Verabfolgung von Dextran-Cobamamid jeweils beträchtlich höhere Vitamin B---Spiegel erzielt werden als bei Verabfolgung äquivalenter Dosen von reinem.Cobamamid. Bei der intravenösen Verabfolgung beträgt die Zunahme 157 bis 225 Prozent, bei der intramuskulären Verabfolgung 2,6 bis 479 Prozent und bei der oralen Verabfolgung 66 bis 1300 Prozent.
Beispiel 3
.500 mg Dextran 40 werden in etwa 25 ml Wasser gelöst und mit 1n Natronlauge auf pH 11 gebracht. Hierauf versetzt man die Lösung in kleinen Portionen mit
409842/1152
500 rag Bromcyan, wobei der pH durch Zusatz von Natronlauge konstant gehalten wird. Zur Abtrennung von nicht umgesetztem Bromcyan wird die Lösung an Sephadex G-50 mit Zprozentiger Boraxlösung als Laufmittel chromatographiert. Die rechts-drehenden Fraktionen werden vereinigt (etwa 60 ml) und mit 500 mg Cobamamid versetzt. Anschließend kühlt man das Gemisch in einer Kühlzelle auf etwa 50C ab und läßt es 24 Stunden reagieren. Nach Entnahme aus der Kühlzelle wird die Lösung ( etwa 60 ml) mit einem pH von 9 an einer Säule von 4 cm Durchmesser und 60 cm Höhe, die etwa 500 g Sephadex G-50 enthält, mit 2prozentiger Boraxlösung als Laufmittel chromatographiert. Aus einer zentralen Säulenzone, die sich von hellroten Vor- und Nachzonen deutlich abhebt, wird eine rotviolette Lösung gewonnen. Zur Abtrennung des vorhandenen Boraxpuffers wird die Lösung mit 20 g rohem Sephadex G-25 versetzt, das beim Quellen das gesamte Borax und einen großen Teil des vorhandenen Wassers absorbiert. Auf diese Weise wird die Lösung auf etwas weniger als die Hälfte des Ausgangsvolumens eingeengt und gleichzeitig der gesamte Puffer entfernt. Beim Gefriertrocknen der erhaltenen Lösung werden etwa 300 mg eines rosafarbenen Pulvers erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie des Produkts an Merck-Cellulose mit einer Lösung von 251 mg Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser als Laufmittel bildet sich ein einziger Fleck bei Rf = 0,53.
Der mikrobiologische Titer des Produkts weist auf einen Cobamamid-Gehalt von 70 Prozent hin, was auch durch den Stickstoff-Gehalt bestätigt wird.
Nach dem bereits geschilderten Verfahren werden die 409842/1152
Vitamin B., ,,-Serumspiegel nach der Verabfolgung an Ratten ermittelt. Serumproben werden hierzu 15, 30 und 60 Minuten nach der intravenösen Verabfolgung entnommen. Die in Tabelle VI zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die erzielten Vitamin B12-Spiegel 231 bis'112 Prozent über denen äquivalenter Cobamamid-Dosen liegen.
Beispiel 4
0,5 g Cobamamid werden durch 36stündiges Stehenlassen bei 40C mit 0,5 g gemäß Beispiel 3 aktiviertem Dextran umgesetzt. Die erhaltene Lösung wird an einer Sephadex G-50-Säule mit 2prozentiger Boraxlösung als Laufmittel chromatographiert, wobei eine rotviolette Lösung erhalten wird. Diese wird in eine Dialysezelle eingebracht, die eine Filtermembran für Substanzen mit einem Molekulargewicht oberhalb 10,000 aufweist. Hierdurch lassen sich Borax und kleinere Mengen nicht umgesetztes Cobamamid leicht aus der Lösung abtrennen. Gleichzeitig wird das Flüssigkeitsvolumen auf etwa ein Drittel des Ausgangswerts verkleinert. Nach Zusatz von 5 Volumenteilen Aceton scheidet sich aus dem Konzentrat nach mehrstündigem Ruhen ein mikrokristallines rosafarbenes Pulver aus. Nach Aussage der Elementaranalyse, des Vitamintiters und der Vitamin-Serumspiegel bei Ratten ist das Produkt identisch mit der Verbindung aus Beispiel 3.
' 409842/1152
Tabelle I
Vitamin B-^-Blutspiegel bei Ratten nach intravenöser Verabfolgung von Cobamamid und
Dextran-Cobamamid
Arzneistoff Dosis: 15 Vitamin B19 : y/ml Serum nach O
I
mg/kg 4,75
4,13 30 60 120 Minuten
6,25 2,25 0,58 0,14
4,50 2,20 0,95 0,14
Cobamamid 0,50 2,88 1,25 " 0,12
-JN
O		 4,91+0,47 2,00 1,15 0,11
co
00 M+ e.s. 8,50 2,33+0,19 0,98+0, 15 0,13^0,01
PO 7,25
7,00 5,00 2,25 0,49'
—» 10,00 4,88 2,20 0,78
—* Dextran + Cobamamid 50,00 8,19+0,6,9 3,88 3,13 0,41
cn
Ni		 (991) (U) 4,50 1,40 • 0,68- . .
M+_ e.s. 4,56+0,25 2,24+0, 35 Ο,56+_Ο,Ο7
Tabelle II
Vitamin B^-Blutspiegel bei Ratten nach intramuskulärer Verabfolgung von Cobamamid und
Dextran-Cobamamid /.· .
Arzneistoff Dosis:
mg/kg		 60 Vitarain 120 B12 : y/ml Serum nach 360 Minuten
10,50
10,60
9,50
9,00		 3,25
3,90
3,80
3,60		 180 240 0,00
. 0,00
0,00
0,00
O
CD 		Cobamamid 2 ,90+^0,39 3,64+0,14 0 0,82
0,93
0,70
0,80		 0,04
0,08
0,06
0,06		 0,00+0 ,00
OO
ro
tin 		Dextran +
Cobamamid		 Tl+e.s. 9 10,80
11,50
9,60
10,80		 4,25
5,50
5,50
4,50		 ,81+Ό ,05 0,06+0,09 0,42
0,39
0,42
0,30
200 ,68+0,39 4,94+0,33 3 4,10
3,50
2,70
4,50		 2,00
1,70
1,30
1,60		 0,38+0 ,03
M+e.s. 10 ,70+0 ,39 1^5+0,14
Tabelle III
Vitamin B-2"BlutsPiegel bei Ratten nach intravenöser Verabfolgung von Cobamamid und
Dextran-Cobamamid
Arzneistoff Dosis 30 • 15 Vitamin 30 B12 : v/ml Serum nach 240 Minuten NJ
, x		 1
mg/kg 1,55 1,98 . 0,00' m—X
0,80 1,43 60 120 0,00 N)
I
1,30 0,98 0,63 0,08 0,00
1,07 1,25 0,75 0,07 0,00
M+e. s. 1,55 1,55 0,50 0,06 0,00
1 ,90 1,60 0,55 0,06 0,00
O Cobamamid 0,6 2,45 1,60 0,70 0,17 0,00
OO 1 ,70 1,50 0,70 0,17 0,00
1,49+0,19 1,48+0,10 0,75 0,17 . 0,00
(O 0,70 0,17'
M+e.s. O,66+_O,O3 0,12+0,02
an —_ 3,50 2,65 0,23
3,75 2,85 0,09
6,00 2,50 1,85 0,48 0,14
2,63 2,45 1,55 0,50 0,06
Dextran + 3,75 2,63 1 ,55 0,38 0,09
Cobamamid • 4,50 2,88 1 ,40 0,45 0,07
C98P6 + 2°O 2,88 3,25 1,55 0,30 0,10
5',75 5,50 1,70 0,29 0,09
* 3,84+0,37 2,84+_O,13 1 ,25 0,43 0,11+0,02
1,18 0,55
1 ,50+0,08 0,39+0,03
cn --j cn cn
Tabelle IV
Vitamin B-^-Blutspiegel bei Ratten nach intramuskulärer Verabfolgung von Cobamamid und
Dpxtran-Cobamamid
Arzneistoff * Dextran + Dosis: 60 Vitamin B1~ : y/ml Serum nach 360 Minuten
Cobamamid mg/kg 9,50 0,02
(98%+2%) 8,00 120 240 0,03
11,50 2,40 0,30 0;03
12,00 2,35 0,14 0,02
8,25 2,63 0,26 0,02
■Ρ» 5,25 0,29 0,02
O Cobamamid 2,5 5,25 1,55 0,17 0,02
co 7,50 1,90 0,31 0,02
8,41+0,89 1,55 0,21 0,02+_0,00
1,55 0,22
M+e.s. 9,50 2,03+0,16 O,24+_0,02 0,65
CJi 9,50 0,65
N> 9,50 7,75 1,55 0,68
11,50 9,50 1,90 1 ,00
8,00 7,75 1,25 0,33
8,00 9,50 1,55 0,46
8,00 4,75 1 ,50 0,68
125 5,25 3,50 • 1,25 0,35
7,75 3,50 1,10 0,35
8,63+0,65 3,50 1,00 0,60+0,08
6,50 1,00
M+e. s. 6,59+0,87 1,39+0,· 10
Tabelle V
Vitamin B-2~Blutspiegel bei Ratten nach oraler Verabfolgung von Cobamamid und Dextran-Cobamamid . , ·
Arzneistoff Dosis: 25 1 (2%) 60 Vitamin B12 : μ/ml Serum nach 360 Minuten
mg/kg . 0,46 0,02
» M+e.s. 0,49 120 240 0,03
' M+e.s. 0,58 1,10 0,02 0,04
0,46 1,00 0,04 0.04
0,65 1,10 0,03 . 0,04
*■* Cobamamid 0,39 1,53 0,05 0,03
O Dextran + Cobamamid 0,50+0,04 0,85 0,03 0,03+0, 01
CQ
OO
*"«		 (98%) 0,04 0,70 0,03 0,49
rs» 0,04 1,05+0, 12 0,03+0,01 0,73 .
-Λ ' 0,04 0,05 0,05 0,46
cn ■ 0,04 0,05 0,05 0,73
rc 0,04 0,05 0,05 0,65
0,03 0,05 0,06 1,10
0,04+0,01 ' a, 05 0,06 0,69+0,09
' '0,04 0,06
0,05+Q, 01 0,05+0,01
Tabelle VI
Vitamin B^-Blutspiegel bei Ratten nach intravenöser Verabfolgung von Cobamamid und De:xitran-Cobamamid .···.'
Arzneistoff Dosis: 15 Vitamin B19 : v/ml 30 Serum nach t τ—Λ
mg/kg 1,90 i tt 0,93 ,_, cn
2,25 1,30 60 Minuten tn
I
2,10 1,40 0,53
2,10·· 1,25 0,58
2,60 0,93 0,63
1,75 1,40 * 0,55
Cobamamid 0,30 1,90 1,00 0,42
2,40 1,15 0,49
2,13+0,10 1,17+0,07 0,45
7,50 1,75 0,75
M+e.s. 5,75 2,10 0,55+.0,04
9,00 1,90 0,93
5,75 2,80 1,20
- - 9,50 2,15 1,0(W
6,25 2,90 0,75 <■·■ ·
Dextran + Cobamamid 7,50 3,10 1,40
5,25 3,30 1,20
7,O6+p,56 2,50+0,21 0,88
1,50
1,22+0,10
W+e. s.

Claims (6)

Patentansprüche
1. Vitamin B.j ,,-Derivate, in denen Cobamamid und Dextran über die Amidgruppe des erste ren und die Hydroxylgruppen des letzteren !covalent' aneinander gebunden sind.
2. Derivate nach Anspruch 1 der Formel
in der [DEX](OH)2 Dextran und RNH2 Cobamamid bedeutet.
3. Derivate nach den Ansprüchen 1 und 2,
d a d u r c h gekennzei c h net, daß sie 0,1 bis 95 Gewichtsprozent Cobamamidreste enthalten.
4. Derivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 70 Gewichtsprozent Cobamamidreste enthalten.
5. Verfahren zur Herstellung der Vitamin B-~- Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst Dextran mit Bromcyan und hierauf das erhaltene Produkt mit Cobamamid umsetzt.
6. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Vitamin B^-Derivat nach
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den Ansprüchen "!-"bis 4 sowie üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen, HilfsStoffen und/oder Verdünnnungsmitteln.
409842/1152
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