DE3042332A1

DE3042332A1 - Waessrige nitroglycerinloesung

Info

Publication number: DE3042332A1
Application number: DE19803042332
Authority: DE
Inventors: Genichi Yono Saitama Idzu; Masaaki Ageo Saitama Nakamura; Hiroshi Sayama Saitama Ninomiya; Takaaki Tokyo Saitama Ohkuma
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1979-11-13
Filing date: 1980-11-10
Publication date: 1981-05-21
Also published as: CA1163199A; FR2469178B1; GB2062467B; DK161186B; GB2062467A; FR2469178A1; DK482180A; IT8050122A0; US4323577A; DK161186C; IT1147022B; ES8201419A1; JPS5671046A; DE3042332C2; ES496747A0; JPS599539B2

Description

K, kr.

Anmelder t Nippon Kayaku - _T -», New Kaijo Bldg., 2-1, Marunouchi 1-chome, Chiyoda-ku_r Tokyo/Japan

Wäßrige Nitroglycerinlösung Die Erfindung betrifft eine wäßrige Nitroglycerinlösung.

Nitroglycerin, das bereits vor mehr als 100 Jahren als Arzneimittel gegen Angina pectoris verwendet wurde, ist immer noch ein wichtiges Arzneimittel für die Heilung bzw. Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie Angina pectoris, Herzasthma und Zerebralanämie, hervorgerufen durch lokale Angiospasmen, In der Regel wird dieses Arzneimittel zwar in Form einer Tablette verwendet, neuerdings hat jedoch seine Verwendung in Form einer Injektion viel Aufmerksamkeit gefunden, die eine leichtere Kontrolle jeder Dosis erlaubt, da damit begonnen worden ist, dieses Arzneimittel für die Behandlung bzw. Heilung des Herzinfarkts oder der Herzinsuffizienz und für die hypotensive Anästhesie während einer chirurgischen Operation zu verwenden«

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung einer Nitroglycerininjektion, d.h. einer wäßrigen Nitroglycerinlösung, vorgeschlagen worden (vgl. Ho-Leung Fung, "Am. J. Hosp. Pharm.", Band 35, 528 (1978)). Bekannt sind beispielsweise die folgenden Vefahren:

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(1) Einer Lösung von Nitroglycerin in Äthanol oder Propylenglykol wird Wasser zugesetzt zur Herstellung einer wäßrigen Nitroglycerinlösung;

(2) Lactosepulver wird an Nitroglycerin adsorbiert und in Wasser gelöst;

(3) eine im Handel erhältliche Sublingualtablette von Nitroglycerin wird in Wasser gelöst und die unlöslichen Verunreinigungen werden durch Filtrieren entfernt; und

(4) Nitroglycerin wird direkt in Wasser gelöst.

Das vorstehend angegebene Verfahren (1) bringt jedoch eine Reihe von Nachteilen mit sich, die auf die Anwesenheit von Äthanol oder Propylenglykol zurückzuführen sind« Aufgrund seiner Zersetzung, die durch ein solches organisches Lösungsmittel hervorgerufen wird, weist Nitroglycerin eine geringe Lagerbeständigkeit auf, wodurch es erschwert wird, die Qualität der Injektionslösung zu garantieren. Die Anwesenheit eines solchen Lösungsmittels kompliziert auch den Mechanismus, nach dem das Arzneimittel wirkt.

Audi die nach dem vorstehend angegebenen Verfahren (2) hergestellte Nitroglycerirflösung weist eine niedrige Lagerbeständigkeit auf wegen der Anwesenheit von Lactose. Darüber hinaus ist es schwierig, eine Lactose zu beschaffen, die garantiert frei von jedem pyrogenen Material ist und eine. Antigen-Wirkung hat, da die Lactose gemäß Japanese Pharmacopoeia für die innere oder äußere An rwendung und nicht für die Injektion bestimmt ist. Es ist daher schwierig, unter Verwendung irgendeiner im Handel erhältlichen Lactose eine Nitroglycerininjektionslösung herzustellen.

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■r

Auch das vorstehend angegebene Verfahren (3) ist nicht geeignet für die großtechnische Herstellung einer Nitroglycerin in j ekt ions lösung. Die Verwendung eines kommerziellen Endproduktes als Ausgangsmaterial führt zu einer Erhöhung der Herstellungskosten. Es ist auch nicht möglich, die Anwesenheit einer oder mehrerer Komponenten in der Tablette, die für die Verwendung in einer Injektionslösung nicht zugelassen sind, auszuschließen; deshalb hat auch in diesem Falle die Nitroglycerinlösung eine geringe Lagerbeständigkeit. Darüber hinaus ist es unmöglich, die Möglichkeit, daß irgendein pyrogenes Material in der Injektionslösung enthalten ist, auszuschließen.

Im Gegensatz zu den vorgenannten Verehren kann das Verfahren (4) zur Herstellung einer Injektionslösung angewendet werden, in der das Nitroglycerin eine zufriedenstellende Lagerbeständigkeit hat. Da Nitroglycerin aber eine hochexplosive Substanz ist, ist es unmöglich, sie dorthin zu transportieren, wo Arzneimittel hergestellt werden. Darüber hinaus besteht, da Nitroglycerin in Wasser nicht leicht löslich ist, die Gefahr, daß es während seiner Auflösung explodiert und es ist eine lange Zeit erforderlich für die vollständige Auflösung von Nitroglycerin in Wasser. Dies ist ein Faktor, der dazu führen kann, daß der Einschluß eines pyrogenen Materials gefördert wird, das für die Herstellung einer intravenösen Injektionslösung vermieden werden muß.

Es wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, eine wäßrige Nitroglycerinlösung zu entwik-

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kein, die eine gute Lagerbeständigkeit aufweist, während ihrerHersteilung leicht zu handhaben ist und für die Verwendung als Injektionslösung geeignet ist.

Dabei wurde gefunden, daß die oben-genannten Bedingungen erfüllt werden können mit einer wäßrigen Nitroglycerinlösung, die neben Glycerin mindestens eine Substanz enthält, die aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit ausgewählt wird.

Gegenstand der Erfindung ist eine wäßrige Nitroglycerinlösung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie neben Glycerin mindestens eine Substanz enthält, die ausgewählt wird aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit, und daß sie eine gute Lagerbeständigkeit aufweist.

Die erfindungsgemäße wäßrige Nitroglycerinlösung weist einen pH-Wert von 3 bis 8, vorzugsweise von 3,5 bis 6, auf. Sie enthält pro ml 0,1 bis 1 mg, vorzugsweise 0,25 bis 0,6 mg Nitroglycerin und 25 bis 150 mg, vorzugsweise 40 bis 100 mg mindestens einer Substanz, die ausgewählt wird aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit. Sie wird hauptsächlich als Injektionslösung verwendet.

Sorbit, Mannit und Xylit, von denen mindestens eine Verbindung erfindungsgemäß verwendet wird, sind alle sehr sichere Substanzen, derenVerwendung für die Herstellung einer Injektionslösung offiziell erlaubt ist.

Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen wäßrigen Nitroglycerinlösung wird zuerst Nitroglycerin in einem hochflüch-

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-y-

tigen organischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol oder Aceton, gelöst unter Bildung einer Lösung, die 1 bis 10 Gew./Vol.-% Nitroglycerin enthält. Diese Lösung wird mit dem Pulver mindestens einer Substanz, die ausgewählt wird aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit, gleichmäßig gemischt. Die Mischung wird bei einer Temperatur von 30 bis 60 C, vorzugsweise von 35 bis 50 (!,getrocknet, um das organische Lösungsmittel zu verflüchtigen, wobei man ein Pulver erhält, das 0,06 Ms 4 Gew.-% adsorbiertes Nitroglycerin enthält. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wird unter Rühren portionsweise in Wasser gelöst, wobei man eine wäßrige Nitroglycerinlösung erhält. Der pH-Wert der Lösung kann je nach Bedarf eingestellt werden.

Die vorstehend beschriebene wäßrige Nitroglycerinlösung kann hergestellt werden, ohne daß irgendeine Explosionsgefahr besteht, und sie behält ihre gute Stabilität über einen langen Zeitraum hinweg bei. Aus dieser wäßrigen Lösung kann eine Spritze (Injektion) hergestellt werden, indem die gesamte unlösliche Substanz durch Filtrieren daraus entfernt wird und das FiItKt durch dreimaliges Erhitzen auf 80 C in einer Ampulle sterilisiert wird, oder durch Filtrieren durch ein Milliporenfilter vom GS-Typ oder dgl« und anschließendes Abfüllen in eine gefärbte Ampulle. Die Spritze (Injektion) kann direkt oder nach dem Mischen derselben mit einer Infusionslösung verwendet werden.

Nachfolgend werden Versuche beschrieben, welche die Langzeitstabilität der erfindungsgemäßen wäßrigen Nitroglycerinlösung zeigen und die ferner zeigen, daß bei dem oben-

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-Y- ■·■■■■;

genannten Pulver, das adsorbiertes Nitroglycerin enthält, keine Explosionsgefahr besteht.

Versuch 1

Test (1) zur Bestimmung der Lagerbeständigkeit wäßriger Nitroglycerinlösungen (Beschleunigungstest)

1. Herstellung von Probelösungen

Nach den in der folgenden Tabelle I angegebenen Vorschriften wurden Pulver hergestellt, die adsorbiertes Nitroglycerin enthielten, unter Anwendung der in dem weiter unten folgenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Jedes Pulver wurde für die Verwendung in einer Spritze (Injektion) in destilliertem Wasser gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde in eine Ampulle abgefüllt, wobei man Proben 1 bis 3 der erfindungsgemäßen Lösung und Vergleichsproben 4 bis 9 erhielt. Gleichzeitig wurde Nitroglycerin direkt in verschiedenen Arten von Lösungsmittel gelöst und jede auf diese Weise erhaltene Lösung wurde in eine Ampulle eingefüllt, wobei man die Vergleichsproben 10 bis 12 erhielt.

2. Testverfahren

Jede der wie vorstehend angegeben hergestellten Proben wurde 10 Tage lang bei 79,6°C und 4 Tage lang bei 96,5°C gelagert. Dann wurde die in jeder Probe verbleibende Nitroglycerinmenge durch Flüssigchromatographie mit hoher Empfindlichkeit bestimmt.

3. Testergebnisse

Die dabei erhaltenen Testergebnisse sind in der folgenden

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-χ-

Tabelle I angegeben. Wie aus der Tabelle I ersichtlich, enthielt die Vergleichsprobe 4 den maximalen Prozentsatz von 88,7 % bzw. 67,7 % restlichen Nitroglycerin in beiden Fällen, d.h. nach 10-tägiger Lagerung bei 79,6°C bzw. 4-tägiger Lagerung bei 96,5 C, was die unter Verwendung von Adsorbentien hergestellten Vergleichsproben anbetrifft. Es sei darauf hingewiesen, daß es unmöglich ist, Natriumascorbat oder Harnstoff als Adsorbens zu verwenden, weil Nitroglycerin vollständig zersetzt wurde, wie die Vergleichsproben 7 und 9 zeigen. Was die durch direktes Auflösen von Nitroglycerin in einem Lösungsmittel ohne Zuhilfenahme eines Adsorbens hergestellten Proben anbetrifft, so sei bemerkt, daß weder Äthanol noch Propylenglykol für die Verwendung als Lösungsmittel zur Herstellung einer Nitroglycerinlösung geeignet ist, weil Nitroglycerin bis zu einem großen Ausmaße zersetzt wurde, wie die Vergleichsproben 11 und 12 zeigen, die unter Verwendung von Äthanol bzw. Propylenglykol hergestellt worden waren, und die einen Prozentsatz an restlichem Nitroglycerin von 12,6 % bzw. 64,8 % aufwiesen, nachdem sie 10 Tage lang bei 79,6 C gelagert worden waren.

Die unter Verwendung von Mannit, Sorbit und Xylit als Adsorbens hergestellten erfindungsgemäßen Proben wiesen einen Prozentsatz an restlichem Nitroglycerin von etwa 93 bis % bzw. von etwa 83 % nach 10-tägiger Lagerung bei 79,6 C bzw. 4-tägiger Lagerung bei 96,5 C auf. Diese Prozentsätze sind jeweils vergleichbar mit den Prozentsätzen 95,2 % und 83,0 %, die bei der Probelösung erhalten wurden, die durch direkte Auflösung von Nitroglycerin in Wasser hergestellt worden war. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsge-

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mäße wäßrige Nitroglycerinlösting eine hohe Lagerbeständigkeit beibehält.

Tabelle I

Vorschrift Restliches Nitroglycerin (%)

Probe Nitro- ., , Lösungs- nach 10 nach 4 glycerin ^AdsorDens mittel Tagen Tagen

bei bei 79,6°C 96,5°C

erf.gem.
Probe

1 0,5 mg/ml D-Mannit Wasser

50 mg/ml

2 0,5 mg/ml D-Sorbit Wasser

50 mg/ml

3 0,5 mg/ml Xylit Wasser

50 mg/ml

Vgl.Probe

4 0,5 mg/ml D-Lactose Wasser 88,7 67,7

(Monohydrat) 50 mg/ml

5 0,5 mg/ml _wasserfreie

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94	,1	83,	2
92	,8	83,	1
93	,1	82,	9

	Dextrose 50 mg/ml	Wasser	83,7	59,5
6	0,5 mg/ml L-lysin- hydrochlorid 50 mg/ml	Wasser	67,5	41,3
7	0,5 mg/ml Natrium- ascorbat (PH 5,5) 50 mg/ml	Wasser	0,0	0,0
8	0,5 mg/ml Natriumhydro- genphosphat 32,1 mg/ml + Citronen- säureanhydr id 16,8 mg/ml	Wasser	80,3	61,9

	0,5 mg/ml	Tabelle I (Fortsetzung)	o,	3042332	•
	0,5 mg/ml	Harnstoff „ ,, , / , Wasser 16,3 mg/ml	95,	0 0,0
9	5 mg/ml	Wasser	12,	2 83,0
10	5 mg/ml	Äthanol	64,	6
11	2	Propylen- glykol		8
12		■
Versuch		Test (2) zur Bestimmung der Lagerbeständigkeit wäßriger Nitro^lycerinlösungen
		1. Testverfahren

Die erfindungsgemäßen Proben 1 bis 3, wie sie in dem Versteh 1 verwendet worden waren, wurden jeweils 3 Monate lang und 8,5 Monate lang bei Raumtemperatur (25 C) gelagert und die in jeder Probe verbleibende Nitroglycerinmenge wurde durch Flüssigchromatographie mit hoher Empfindlichkeit bestimmt.

2« Testergebnisse

Die dabei erhaltenen Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

	3 Monate	Tabelle II	5 Monate bei 25°C
Probe	99	Lagerbedingungen bei 25°C 8,	99,7 %
1	99	,9 %	99,7 %
2	99	,? X	99,7 %
3	,8 %

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Wie aus der vorstehenden Tabelle II hervorgeht, wiesen alle erfindungsgemäßen Proben einen Prozentsatz an restlichem Nitroglycerin von 99,7 % auf, nachdem sie 8,5 Monate lang bei 25⁰C gelagert worden waren. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße wäßrige Nitroglycerinlösung eine hohe Lagerbeständigkeit über einen langen Zeitraum hinweg beibehält, ohne daß eine merkliche Zersetzung des Nitroglycerine auftritt.

Versuch 3

Test zur Bestimmung der Stabilität des adsorbiertes Nitroglycerin enthaltenden Pulvers gegen Explosion

1. Herstellung der Proben

Nach den in dein folgenden Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurden erfindungsgemäße Probepulver hergestellt, die adsorbiertes Nitroglycerin enthielten, unter Verwendung von (1) Mannit, (2) Sorbit und (3) Xylit als Adsorbens. Die Vergleichsprobe 4 wurde ohne Verwendung eines Adsorbens allein aus Nitroglycerin hergestellt.

2. Testverfahren

Unter Verwendung einer Gleit-Testvorrichtung mit einem Fallhammergewicht von 5 kg wurden Fallhammer-Empfindlichkeitstests durchgeführt.

3. Testergebnisse

Die dabei erhaltenen Ergebenisse sind in der folgenden Tabelle ill angegeben.

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-γ-

	Tabelle	III	Ergebnis
Probe	Adsorbens/ Nitroglycerin- konzentration	Empfindlichkeit
erf .gem. Probe			schwach zersetzt
1	Mannit/1,13 %	3-5	schwach zersetzt
2	Sorbtt/l, 13 %	3-5	schwach zersetzt
3	Xylit/1,13 %	3-5
Vgl.Probe			vollständig explodiert
4	100 %	1-2

Wie aus der vorstehenden Tabelle III hervorgeht, wies die nur aus Nitroglycerin bestehende Vergleichsprobe die Empfindlichkeit 1 bis 2 auf und sie wurde bewertet als solche, die vollständig explodiert war, während alle erfindungsgemäßen Proben die Empfindlichkeit 3 bis 5 aufwiesen und als solche bewertet wurden, bei denen nur eine geringe Zersetzung aufgetreten war. Diese Ergebnisse zeigen, daß Nitroglycerin selbst zwar eine hochexplosive Substanz ist, daß das erfindungs gemäß verwendete Pulver, das adsorbiertes Nitroglycerin enthält, jedoch praktisch keine Explosionsgefahr mit sich bringt.

Die Proben wurden auch einem Reibungsempfindlichkeitstest und einem Explosionstest unterworfen. Die erfindungsgemäßen Proben waren gegenüber Reibung unempfindlich als Ergebnis

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^4tf.

des zuerstgenannten Tests und während des zuletztgenannten Tests trat keine Explosion auf, wie dies bei den Adsorbentien selbst der Fall war, die kein darin adsorbiertes Nitroglycerin enthielten.

Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäße wäßrige Nitroglycerinlösung eine gute Lagerbeständigkeit aufweist und auf industrieller Basis leicht herzustellen ist.

Ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen wäßrigen Nitroglycerinlösung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Beispiele näher beschrieben, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist.

Beispiel 1

0,2 kg Nitroglycerin wurden in 3,8 kg Äthanol gelöst zur Herstellung von 4 kg einer 5 %-igen Nitroglycerinlösung. Diese Lösung wurde mit 17,5 kg D-Mannit-Pulver gleichmäßig gemischt. Dann wurde das Pulver in einem Heißlufttrockner bei 40 C getrocknet, um das Äthanol zu verflüchtigen, wobei man 17,7 kg D-Mannit-Pulver erhielt, das darin adsorbiertes Nitroglycerin enthielt. Dann wurden 386 kg destilliertes Wasser für die Verwendung in einer Spritze (Injektion) in eine Destillationskolonne mit einem Volumen von 1 t eingeführt und während das Wasser mit hoher Geschwindigkeit gerührt wurde, wurde das Nitroglycerin enthaltende Pulver über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde allmählich in

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dem destillierten Wasser gelöst, wobei man eine wäßrige Lösung erhielt, die pro ml etwa 0,5 mg Nitroglycerin enthielt, Die auf diese Weise erhaltene Lösung wies einen pH-Wert von 4,7 auf.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels.1 wurde wiederholt zur Herstellung einer wäßrigen Nitroglycerinlösung, wobei diesmal jedoch anstelle von D-Mannit D-Sorbit verwendet wurde.. Die dabei erhaltene Lösung hatte einen pH-Wert von 4,3.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde erneut wiederholt zur Herstellung einer wäßrigen Nitroglycerinlösung, wobei diesmal anstelle von D-Mannit D-Xylit verwendet wurde. Die erhaltene Lösung wies einen pH-Wert von 4,3 auf.

Bezugsbeispiel 1

Die nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellte wäßrige Nitroglycerinlösung wurde durch Filtrieren durch ein Milliporenfilter vom GS-Typ mit einer Maschengröße von 0,22 «m sterilisiert. Etwa 10,6 ml der sterilisierten Lösung wurden in jede einerReihe von braunen 10 ml-Ampullen eingefüllt, wobei man eine Spritze (Injektion) erhielt, die pro Ampulle etwa 5 mg Nitroglycerin enthielt.

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Claims

T 52 490 κ. κ. Anmelder: Nippon Kayaku 9, New Kaijo Bldg., 2-1, Marunouchi 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo/Japan Patentansprüche

1. Wäßrige Nitroglycerinlösung, dadurch g e k e η η zeichnet, daß sie Nitroglycerin und mindestens eine Substanz enthält, die ausgewählt wird aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit.

2. Nitroglycerinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Substanz in einer Menge von 25 bis 150 mg pro ml enthält.

3. Nitroglycerinlösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 1,0 mg Nitroglycerin pro ml enthält.

4. Nitroglycerinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert von 3 bis 8 aufweist.

5. Wäßrige Nitroglycerinlösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nitroglycerin und Mannit enthält.

6. Nitroglycerinlösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 40 bis 100 mg Mannit pro ml enthält.

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7. Nitroglycerinlösung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,25 bis 0,6 mg Nitroglycerin pro ml enthält.

8. Wäßrige Nitroglycerinlösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml 0,25 bis 0,6 mg Nitroglycerin und 40 bis 100 mg Mannit enthält und einen pH-Wert von 3 bis 8 aufweist.

9. Verwendung einer sterilen wäßrigen Lösung, enthaltend Nitroglycerin und mindestens eine Substanz, die ausgewählt wird aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit, zur Injektion.

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