DE2206358C3 - Benzolsulfonyl-sermicarbazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Benzolsulfonyl-sermicarbazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
KOOC-
-SO,- NHM
in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem 4,4-Diphenylsemicarbazid der allgemeinen Formel
II
C„H5
Het —NH- C— N
(H)
CnH5
worin Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, besitzt, umsetzt.
6. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und pharmazeutisch
üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonvi-semicarbazide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
Sie betrifft insbesondere Benzolsulfonyl-semicarbazide
der allgemeinen Formel I
-SO2-NH-CO-NH-HeI (I) kannter Weise ein Derivat der folgenden allgemeinen
Forme!
KOOC-
SO1-NHM
in der M ein Alkalimetall, wie beispielsweise Kalium oder Natrium, bedeutet, mit einem 4,4-Diphenylsemicarbazid
der allgemeinen Formel H
H<. -NH-C— N
QH5
35
40 in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umsetzt.
Diese 4,4-Diphenyl-semicarbazide erhält man gemäß dem von J. M. Mc M a η u s und C.F.Gerber
in J. of Med. Chem., 9, 256 (1966), beschriebenen Verfahren,
indem man einen N-aminierten (Het-NH2) bicyclischen Heterocyclus mit Diphenylcarbamoylehlorid
umsetzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-aminierte bicyclische Heterocyclus kann gemäß dem von
J. B. W r i g h t und R. E. W i 11 e 11 e in J. Med. and
Pharm. Chem., 5. 819 (1962), beschriebenen Verfahren
hergestellt werden, indem man den bicyclischen Heterocyclus nitrosiert und dann das so erhaltene
N-Nitrosoderivat mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Teile
sind auf das Gewicht bezogen. Die Schmelzpunkte wurden rr.it einer Kofler-Bank (K) oder mit der
Kofler-Heizbank unter dem Mikroskop (mK) bestimmt.
1 -p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-aza-bicyclo[3.3,0]oct-3-yl)-harnstoff
Man giibt 32,1 Teile l,l-Diphenyl-3-(3-aza-bicyclo-[3.30]oct-3-yl)-harnstoff
zu einer Suspension von 27.7 Teilen p-Carboxybenzolsulfonamid-dikaliumsalz
in 300 ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wird während 90 Minuten
auf dem siedenden Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene rohe Produkt
wird mit 250 ml Wasser und 250 ml Äther aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit einer 1 n-Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltitriert, an der
Luft getrocknet und dann aus 92 ml Dimethylformamid und 36 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält
17,5 Teile 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (3 - azabicyclo-[3,3,0]oct-3-yl)-harnstoff.
F. (K) 232 bis 235'-C:(mK):186bis 1910C.
worin Het einen bicyclischen, über sein Stickstoffatom an die NH-Gruppe gebundenen 3-Azabicyclo-[3,3,0]oct-3-yl-,
3-Azabicyclo[3,2,2]non-3-yl- oder 8-Azabicyclo[4,3,0]non-8-yl-Rest bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich be-Beispiele
2 und 3
Die folgenden Derivate erhält man gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
2.1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (3 - aza - bicyclo-[3,2.2]non
- 3 - yl) - harnstoff, Schmelzpunkt (K):
240 C: (mK): !8I bis !8TC; (DMF Wasser) erhält
man ausgehend von l,l-Diphenyl-3-(3-aza-bicyclo-[ 3.2.2]non - 3 - yl) - harnstoff und dem Dikaliumsalz
\ on p-Cai boxybenzolsulfonamid.
3.1 -p-Carboxy benzolsulfonyl- 3- (8-aza-bicyclo-[4,3,0]non-8-yU-hamstoff,
Schmelzpunkt (K): 250 C; Imk): I1JO bis 192 C; (DMF Wasser) erhält man ausgehend
von I,l-Diphenyl-3-{8-azabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-harnstoff
und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften.
Sie verbessern insbesondere die Mikrozirkulation, besitzen fibrinolytische Eigenschaften und
vermindern das Zusammenhaften und das Zusammenballen der Blutplättchen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist sehr gering, und die auf oralem Wege an der Maus bestimmte DL50 schwankt zwischen I und
> 3 g kg.
Die Wirkung auf die Mikrozirkulation wurde gemäß
dem Verfahren von French (Brit. J Exp. Path. 45,
467. 1964) am Mesocoecum von Ratten ermittelt. Es konnte beobachtet werden, daß die neuen Derivate
das Auftreten und die Entwicklung von wandständigen Thromben verzögern und die Bildung von Blutplättchenthromben
an geschädigten Wandungen vermindern. Die aktive Dosis bei diesen Untersuchungen
schwankt zwischen 10 und 50 mg/kg.
Die fibrinolytische Wirkung wurde gemäß dem von von Kaulla in Am. J. din. Path., 29. 104
(1958). beschriebenen Verfahren untersucht. In einer
Dosis von 10 bis 100 mg/kg an Ratten verabreicht, rufen die neuen erfindungsgemäßen Derivate 30 bis
90 Minuten nach der Verabreichung eine Verminderung der Lysezeit der Euglobuüne von 16 bis 50%
hervor.
Das Inhibieren der Adhäsion der Plättchen durch die neuen erfindungsgemäßen Derivate wurde gemäß
dem Verfahren von E. W. S a 1 ζ in a η η (J. Lab. Clin.
Med., 62,724 [1923]) an Ratten und Kaninchen untersucht. Die Verabreichung der neuen Derivate in
Dosen von 10 bis 50 mg/kg auf oralem Wege vermindert
die Adhäsion der Blutplättchen um 30 bis 72%.
Die Wirkung der neuen Derivate auf die Zusammenballung der Blutplättchen wurde gemäß dem
fotometrischen Verfahren von Born und O'Brien, das von S i η a k ο s und C a e η (Rev. Fr. E. CHn.
Biol., 11, 538 bis 541 [1966]), modifiziert wurde, ermittelt. Eine Konzentration der neuen Derivate
von 100 bis 1000 y/ml inhibiert die durch Adenosindiphosphat
in Kaninchenplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation
um 27 bis 71%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich der inhibierenden Wirkung auf die Adhäsion
der Blutplättchen untersucht, wobei als Vergleichssubstanz Dipyridamol. d. h. 2,6-Bis-[bis-(^-hydroxyäthylamino)
- 4,8 - dipyridino-pyrimidio[5,4 - d] - pyrimidin, ein bekanntes, gegen die Adhäsion der Blutplättchen
wirkendes Mittel eingesetzt wurde.
Die bei dieser vergleichenden Untersuchung erziehen Ergebnisse sowie die an der Maus bestimmten
Toxizitätswerte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
| Verbindung von Beispiel |
Toxizität DL50 Maus |
Blutplätichenadhäsion f Behandlunesdosis: 50 mg/kg) |
prozentuale Inhibie rung |
| (mg.kgp.o.) | Zeil nach der Behandlung |
5% 47% |
|
| 1 | >3000 | 2Std. 4Std. |
48% 72% |
| > 3000 | 2Std. 4Std. |
37% 27% |
|
| 3 | > 3000 | 2Std. 4Std. |
16% inaktiv inaktiv |
| Dipyridamol (Vergleichs substanz; |
>2000 | 1 Std. 2Std. 4 Std. |
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die gegenüber der Vergleichssubstanz weniger toxischen
erfindungsgemäßen Derivate eine erhtblich stärkere Wirkung entfalten. Dies ergibt sich daraus, daß die
Vergleichssubstanz Dipyridamol 2 Stunden nach der Behandlung keine Wirkung auf die Adhäsion der
Blutplättchen mehr ausübt, während die erfindungsgemäßen Produkte nach Ablauf von 2 Stunden und
sogar nach Ablauf von 4 Stunden nach der Behandlung eine beträchtliche Verminderung der Blutplättchenadhäsion
zeigen.
Es ist ferner festzustellen, daß alle neuen Derivate
hinsichtlich ihrer hypoglykanischen Wirkung untersucht
wurden, wobei festgestellt wurde, daß sie in überraschender Weise frei von einer Wirkung auf
den Blutzuckergehalt sind.
Die geringe Toxizität dieser Derivate und die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften gestatten
die Verwendung dieser Substanzen in der Therapie, insbesondere zur Verhinderung und zur
Behandlung von thromboembolischen Krankheiten und der Arteriosklerose.
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einem Derivat der
allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Tragermaterial oder Bindemittel,
wie z. B. Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder
Lösungen vorliegen, die auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosen von 50 bis 500 mg einbis
fünfmal täglich verabreicht werden können.
Claims (5)
1. Benzolsulfonvi-semicarbazide der allgemeinen
Formel \
HOOC
SO1-NH-CO-NH-HeI (I)
worin Hei einen bicyclischen, über sein Stickstoffatom
an die NH-Gruppe gebundenen 3-Azabicyclo[3,3,0]oct - 3 - yl, 3 - Azabicyclo[3,2,2]non-3-yl-
oder 8-AzabicycIo[4,3,0]-non-8-yl-Rest bedeutet.
2. l-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-azabicyclo-[3,3,0]oct-3-yl)-harastoff.
3. l-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-azabicyclo-[3,2,2]non-3-yl)-hamstoff.
4. l-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(8-azabicyclo-C4,3,0]non-8-yi-harnstoff.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise Derivat der folgenden allgemeinen Formel
ein
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB463871 | 1971-02-15 | ||
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