DE962638C - Verfahren zur Herstellung von Adsorptionsverbindungen - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 25. APRIL 1957

P io 314 IVa'/'30 h

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Adsorptionsverbindungen solcher Stoffe, welche die Entwicklung der Widerstandsfälligkeit von Tuberkelbazillen gegen Streptomycin und andere in der Tuberkulosebehandlung verwendete Antibiotika verzögern.

In den letzten Jahren wurde gefunden, daß para-Aminosalicylsäure nicht nur eine die Tuberkulose aufhaltende Wirkung besitzt, sondern daß ihre Fähigkeit, das Auftreten von gegen Streptomycin und Dihydrostreptomycin beständigen Tuberkelbazillusstämmen zu verzögern, noch wichtiger ist. Die dem Fachmann als PAS bekannte para-Aminosalicylsäure wird oral und gleichzeitig mit dem parenteral eingeführten Antibiotikum verabreicht. PAS wird jetzt im allgemeinen nih Streptomycin oder Dihydrostreptomycin, mit Isonikotinsäurehydrazid oder deren N-Isopropylderivat verabreicht.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, welche im wesentlichen genauso wirksam wie PAS zur Verzögerung der Entwicklung von gegen Antibiotika beständigen Tuberkelbazillusstämmen ist, welche jedoch keine merklichen Magenverstimmungen und Erbrechen verursacht, selbst wenn sie oral in viel größeren Dosen als PAS verabfolgt wird.

Die vorstehenden Aufgaben werden dadurch erfüllt, daß man para-Aminosalicylsäure (PAS) mit einem Säure adsorbierenden Harz zusammenbringt.

Das Produkt ist eine Harzadsorptionsverbindung. Die Verbindung kann wie PAS oral und gleichzeitig mit dem parenteral zu gebenden Antibiotikum eingenommen werden. Die dem Patienten zugeführte Menge der PAS-Adsorptionsverbindung kann der PAS-Menge äquivalent sein. Zweckmäßig wird sie jedoch in viel größeren Mengen verwendet, z. B. in der zwei- oder dreifachen Menge, da dies ohne große Unbequemlichkeit erfolgen kann und den Vorteil besitzt, einen solchen Blutspiegel an PAS zu ergeben.

Ein Adsorptionsprodukt einer Säure, nämlich eines Alkylschweielsäureesters an einem unlöslichen Anionenaustausch'harz ist bekannt, es enthält keine PAS und findet auch zu einem ganz

A-N,

COOH
— OH

NH,

Die bevorzugte Adsorptionsverbindung ist mit PAS gesättigt. Sie enthält 47 bis 53 Gewichtsprozent PAS.

Eine andere Form des Harzkomplexes, welche

ebenfalls geeignet ist, in der jedoch der PAS-Anteil fester gebunden und sogar in der gesättigten Verbindung geringer ist, wird durch Reaktion eines stark

A-Nf-R

[OH]

COOM

/VOH

NH₂

In der obigen Gleichung bedeutet A das Kernstück eines Harzes, z. B. eines Polyatnin-Aldehyd- oder Polyamin-Keton-Kondensationsproduktes mit durch -NH₂, -NHR, -N R'R" bezeichneten Amino- oder Imino- oder tertiären Aminogruppen, wobei R einen aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder Alkarylrest und M ein Metall oder ein Ammoniumion darstellt. Eine andere Form der Komplex- oder Adsorptionsverbindung wird bei Verwendung von Anionenaustauschharzen erhalten, welche mit einer verdünnten Lösung eines lösliehen Aluminiuimsalzes, z. B. Aluminiumsulfat, behandelt wurden. Die so behandelten Harze gehören ebenfalls zu den »Säure adsorbierenden Harzen«. Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck »Säure adsorbierendes Harz« soll alle gemeinhin Anionenaustauschharze genannten Harze einschließen. Er umfaßt daher kein gebundenes Anion enthaltende Harze, Harze in Form der freien Base und Harze, welche ein Anion einer schwachen Säure enthalten. Die Säure adsorbierenden Harze, welche gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind zahlreich und schließen solche Harze ein, bei welchen die Säureadsorption oder die Säureneutralisation z. B. von der Anwesenheit anderen Zweck, nämlich zur Inaktivierung proteolytischer Enzyme Verwendung und ist für den erfindungsgemäßen \^rerwendungszweck völlig ungeeignet.

Die erfindungsgemäßen Harzadsorptionsverbindungen werden so hergestellt, daß man eine Säure adsorbierendes Harz (Anionenaustauschharz) mit der para-Aminosalicylsäure zusammenbringt. Das bevorzugte Produkt erhält man, wenn man eitn schwach basisches, Säure adsorbierendes Harz mit hohem Adsorptionsvermögen, z. B. ein Polyaminharz mit primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen, mit PAS zur Reaktion bringt. Diese Reaktion läßt sich durch die folgende Gleichung veranschaulichen:

A-N^-H
H

COO

— OH

NH,

Α — Ν;

COO

OH

NH₂

+ MOH

basische Säure adsorbierenden Harzes, z. B. eines quaternäre Ammoniumverbindungen enthaltenden Anionenaustausch'harzes mit entweder PAS oder dessen Salzen erhalten. Diese Reaktion wird für das Salz von PAS durch die folgende Gleichung dargestellt:

aromatischer oder aliphatischer, primärer, sekundärer oder tertiärer Aminogruppen oder der quaternären Ammoniumgruppe in dem Harz abhängt. Es können Amin-Aldehyd- oder Amin-Keton-Kondensationsprodukte sein. Solche Aminharze werden in der vorliegenden Beschreibung als Säure adsorbierende Polyaminharze bezeichnet. Eine Art eines Säure adsorbierenden Harzes, mit welchem befriedigende Ergebnisse erzielt werden, ist ein schwach basisches Anionaustauschharz, das man erhält, wenn man Diphenylolmethan mit Formaldehyd in wäßriger Lösung reagieren läßt, darauf das Reaktionsprodukt mit einem PoIyäthylenpolyamin, z. B. Tetraäthylen-pentamin, behandelt, worauf man eine weitere Menge Formaldehyd bis zur Bildung eines Gels zufügt, welches dann abgetrennt, getrocknet, zerkleinert und gewaschen wird. Dieses Harz wird in den nachstehenden Beispielen verwendet. Die in der USA- iao Patentschrift 2 402 384 beschriebenen Säure adsoibierenden Polyaminharze waren ebenfalls günstig. Außer dem besonderen in den nachstehenden Beispielen verwendeten Polyamin-Aldehyd-Harz können auch andere Säure adsorbierende Harze verwendet werden, wobei natürlich Voraussetzung

ist, daß sie ein genügend hohes Adsorptionsvermögeii für die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Carbonsäure besitzen und physiologisch unschädlich sind. Zum Beispiel könnte so ein Säure adsorbierendes Methaphenylendiarnki-Formaldehyd-Harz verwendet werden, obwohl sein Adsorptionsvermögen etwas geringer ist als das des in den Beispielen angegebenen Harzes. Es können auch noch

ίο andere Säuren adsorbierende Harze verwendet «erden, z. B. aus Aminen und Polysacchariden hergestellte Säure adsorbierende Harze, Äthanolamin-Alkyd-Harze, alkylierte, aromatische Diamine und aromatische Diamine. Die Harze können sowohl nicht modifiziert sein als auch durch Einverleibung von Alkylgruppen in die Molekülstruktur des Harzes unter Bildung quaternärer Ammoniumbasen modifiziert werden. Auch Aminharze, weiche mit aliphatischen Polyaminen oder mit Polyiminen

ao kondensiert wurden, können verwendet werden sowie auch Aminharze, welche während ihrer Herstellung mit Cyanamid oder Dicyandiamid behandelt wurden, wodurch die stark basische Guanidingruppe eingeführt wurde. Auch durch Reaktion aüphatischer Polyamine mit Polyhalogenderivaten von Kohlenwasserstoffen erhaltene, Säure adsorbierende Harze können verwendet werden ebenso wie Säure adsorbierende modifizierte Phenolharze. Eine andere geeignete Art Säure adsorbierender Harze enthält einen Polystyrolkern oder einen Kern von modifiziertem Polystyrol, an welchem primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen oder solche primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen enthaltende organische Gruppen sitzen. In. allen Fällen soll das Harz physiologisch unschädlich oder inert sein und in Wasser sowie in verdünnten Säuren oder Basen nur schwach oder gar nicht löslich sein.

Die erfindungsgemäßen Adsorptionsverbindungen können als solche, d. h. in trockener Form verwendet werden, oder sie können auch mit anderen pharmazeutisch verträglichen Bestandteilen oder Trägerstoffen in üblicher Weise vermischt werden. Sie können in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten oder als Pulver oder auch als Sirup, in flüssiger Form oder als Emulsion verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In allen diesen Beispielen war das verwendete, vorstehend beschriebene, Säure adsorbierende Harz fein gepulvert und lag in Form der freien Base vor. Das Harz enthielt 2% Feuchtigkeit, welche durch Erhitzen auf 50⁰ C und Einhaltung dieser Temperatur bis zur Erzielung eines konstanten Gewichts entfernt werden konnte. In allen Beispielen ist das Harzgewicht auf der Basis des trockenen Harzes angegeben. Aus den Beispielen geht hervor, daß ein Trocknen des Harzes vor seiner Verwendung zur Herstellung der Adsorptionsverbindung nicht erforderlich ist.

Beispiel

25 g des vorstehend beschriebenen schwach basischen Anionenaustauschharzes werden mit 90,8 kg destilliertem Wasser und 23,4 kg des beschriebenen Polyaminharzes beschickt. Die Mischung wurde 3³A Stunden bei nicht über 25⁰ C durchgeführt, worauf das Harz auf ein Saugfilter gebracht und vom Hauptteil des Wassers durch Anwendung eines Vakuums während S^ Minuten befreit wurde. Das feuchte Harz wurde in den 152 kg destilliertes Wasser enthaltenden Behälter zurückgebracht und während der Einbringung von 23,6 kg 4-Aminosalicylsäure durchgerührt. Die 4-Aminosalicylsäure wurde während einer Stunde in sieben gleichen Anteilen zugegeben. Nach Zugeben der gesamten 4-Aminosalicylsäure wurde der Inhalt des Kolbens 6V2 Stunden gerii'vt und dann .auf das Saugfilter gegossen. Das Filtci wurde zur Entfernung der Hauptmenge Wasser !inter Vakuum gesetzt. Der feuchte Kuchen wurde zweimal mit 36,5 kg Aceton aufgeschlemmt, ein Vakuum angewendet, bis das meiste Aceton entfernt war, und dann wurde die Harzzusammensetzung auf einen Lufttrockner gebracht und dort bei 50⁰ C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das 46,1 kg wiegende Produkt enthielt 22,7 kg oder 49 Gewichtsprozent 4-Aminosalicylsäure.

COOH

■' "y-OH

NH₂

Obwohl das vorstehende Beispiel die Herstellung von Adsorptionsverbindungen von PAS beschreibt, wobei das Säure adsorbierende Hirz mit PAS gesättigt wird, können nach dem gleichen Verfahren auch Adsorptionsverbindungen hergestellt werden, die geringere Mengen PAS enthalten.

Das Verfahren nach der Erfindung kann auch mit geeigneten Derivaten der para-Aminosalicylsäure durchgeführt werden. Es kann z. B. von Verbindungen ausgegangen werden, in welchen der Wasserstoff der Hydroxylgruppe oder die Hydroxylgruppe der para-Aminosalicylsäure substituiert ist, wie z. B. von para-Aminoacetylsalicylsäure oder vom Nethyl- oder Äthyläther der para-Aminosalicylsäure. Es kann z. B. die Adsorptionsverbindung des Dimethyläthers von PAS hergestellt werden.

Claims (4)

Patentansprüche:. "5

1. Verfahren zur Herstellung von Adsorptionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säure adsorbierendes Harz mit para-Aminosalicylsäure zusammenbringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz ein Säure adsorbierender, wasserunlöslicher, harzartiger Stoff ist, der in seiner chemischen Struktur primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen oder Mischungen derselben enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine quaternare Ammoniumverbindung enthaltendes, Säure adsorbierendes Harz verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß das Säure adsorbierende Harz wird.

mit para-Aminosalicylsäure gesättigt

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentanmeldung ρ 40375 IV a/30 h D (Patent Nr. 854245).

® «09 660/418 10.56 (609 865 4.57)