-
Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Inaktivierung proteolytischer
Enzyme im Verdauungstraktus
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
eines Mittels zum Inaktivieren proteolytischer Enzyme im Verdauungstraktus.
-
Bisher wurde dieser pathologische Zustand medizinisch hauptsächlich
mit Antacida behandelt. Diese haben die Aufgabe, die freie Säure des Mageninhaltes
zu verringern. Außerdem behandelte man mit erweichenden oder Gel bildenden Substanzen,
deren Aufgabe es war, die Geschwüre bildenden Gewebe vor mechanischer oder reibender
Einwirkung durch die eingenommene Nahrung zu schützen.
-
Noch vor kurzem wendete man oberflächenaktive, Protein zersetzende
Mittel an, insbesondere die Natriumsalze der sauren Schwefelsäureester mit Dodecylalkohol
und anderen höheren aliphatischen Alkoholen.
-
Diese Stoffe bezeichnet man gewöhnlich als Natriumalkylsulfate. Diese
Behandlung beruht auf der Theorie, daß diese Stoffe eine direkte spezifische inaktivierende
Wirkung auf Pepsin, ein Proteinenzym, haben, das bekanntlich im Fall von Geschwüren
des Verdauungstraktus eine ätzende Wirkung auf die geschwürbildenden Gewebe ausübt.
Ferner hat man in der Erwartung, daß sie die Menge der freien Säure der Gastro-Duodenal-Flüssigkeiten
durch Bindung der freien Säuren vermindern würden, Säure adsorbierende organische
Harze in ihrer basischen Form angewendet.
-
Wenn auch jede dieser Behandlungsweisen einen gewissen Erfolg aufwies,
so hat sich doch keine in allen Fällen von Geschwüren des Verdauungstraktus als
vollkommen erfolgreich erwiesen.
-
Das früher in der. Praxis angewendete Natriumdodecylsulfat ist im
Magensaft leicht löslich und dringt schnell aus dem Magen in den Magen -Darm -Kanal
vor.
-
Obgleich die zum Inaktivieren des Pepsins benötigte Konzentration
des Natriumalkylsulfates nur gering ist, so erfordert doch die Einhaltung dieser
notwendigen Konzentration im Magen und in dem oberen Teil des Duodenums häufige
und verhältnismäßig große Dosen des löslichen Natriumalkylsulfates, da seine große
Löslichkeit in Magensaft ein schnelles Verlassen des Magens und oberen Teiles des
Duodenums bewirkt, die meistens Sitz von Geschwüren sind.
-
Diese notwendige hohe und häufige Dosierung hat bei gewissen Patienten
den Anlaß zu unerwünschten Symptomen gegeben. Damit wurde die Brauchbarkeit dieser
Behandlungsweise stark eingeschränkt.
-
Man hat nun festgestellt, daß ein Säure adsorbierendes Harz in seiner
basischen Form als Behandlungsmittel für Geschwüre des Verdauungstraktus äußerst
wirksam ist, wenn es mit einem sauren Alkylester der Schwefelsäure verbunden ist.
-
Das früher angewendete Natriumalkylsulfat wird durch Säure bindende
Harze in basischer Form nicht in bedeutendem Maße adsorbiert. Selbst wenn sie zusammen
mit derartigen Säure adsorbierenden Harzen in basischer Form angewendet werden,
sind die Natriumalkylsulfate nicht in wesentlichem Maße an diese Harze gebunden,
und infoIge ihrer leichten Löslichkeit verlassen sie schnell den Magen und oberen
Teil des Duodenums, da bekanntlich Flüssigkeiten viel schneller als feste Stoffe
aus dem Magen in die unteren Teile des Verdauungskanals übergehen. Man konnte daher
nicht. erwarten, daß ein Gemisch von Natriumalkylsulfat mit einem Säure adsorbierenden
Harz längere Zeit im Magen zurückgehalten werden würde als das erstere Mittel allein,
und zwar unter Umständen, in denen beide Substanzen mit dem Ziel eingegeben wurden,
die freie Säure im Mageninhalt mittels des Harzes zu vermindern und die Aktivität
des Pepsins mittels des Natriumalkylsulfates auszu schalten.
-
Wenn im Gegensatz dazu ein saurer Alkylester der Schwefelsäure als
wäßrige Lösung mit einem festen Säure adsorbierenden Harz in basischer Form vermischt
ist, so vereinigt sich der Ester, der den Charakter einer Säure hat, mit dem Säure
adsorbierenden Harz unter Bildung eines einheitlichen festen Komplexes. In diesem
Komplex ist die Säure bindende Kraft des Säure adsorbierenden Harzes stark oder
vollkommen durch den sauren Alkylester der Schwefelsäure neutralisiert. Dieser feste
Komplex besitzt neue therapeutische Eigenschaften und unterscheidet sich z. B. klar
von einem Gemisch aus Säure adsorbierendem Harz und Natriumalkylsulfat. Beispielsweise
vermindert die Verbindung gemäß der Erfindung, nämlich der obenerwähnte feste Komplex
aus Säure adsorbierendem Harz und saurem Alkylsulfat, die freie Säure des Magensaftes
nicht wesentlich. Ferner wird von dem Komplex in Gegenwart von Magensaft langsam
Alkylschwefelsäure abgegeben, und es wird dadurch eine kontinuierliche geringe aber
angemessene Konzentration des Monoalkylschwefelsäure-Ions zur Hemmung der Aktivität
des Pepsins geschaffen. Da die Verbindung ein fester Körper ist, neigt sie dazu,
länger im Magen zu bleiben als eine Flüssigkeit und liefert so die nötige Konzentration
des Monoalkylsulfat-Ions für eine viel längere Zeit. Sie läßt daher eine befriedigende
Behandlung des Geschwürs zu, und zwar wird sie mit kleineren Mengen von freier Alkylschwefelsäure
erreicht, als erforderlich sind, wenn das lösliche Natriumsalz der Alkylschwefelsäure,
wie es früher angewendet wurde, als Behandlungsmittel verwendet wird. In dieser
Weise wird die notwendige Gesamtdosierung des Alkylsulfat-Ions verringert, und damit
werden die unerwünschten Symptome, die bei ausreichender Dosierung des früher angewendeten
Natriumalkylsulfates häufig beobachtet wurden, vermieden. Die langsame Abgabe von
Alkylschwefelsäure von der festen komplexen Verbindung beruht auf den Austausch
von Alkylschwefelsäure des Komplexes gegen die freie Säure, in der Hauptsache Salzsäure,
der Magensekretion. Die Darreichung des festen Komplexes gestattet daher die Einhaltung
von Alkylschwefelsäurekonzentrationen im Magensaft, die ausreichen, um die peptische
Aktivität zu hemmen, und die längere Zeit hindurch anhalten, ohne die Notwendigkeit
von verhältnismäßig hoher und häufiger Dosierung, wie sie bei Anwendung des früher
gebräuchlichen löslichen Natriumalkylsulfates erforderlich ist. Die notwendige Gesamtdosis
an freiem Monoalkylsulfat-Ton wird dadurch verringert, und man vermeidet damit unerwünschte
Wirkungen der notwendigen höheren Dosis des früher verwendeten löslichen Natriumalkylsulfates.
-
Die Herstellung des festen Komplexes wird in dem folgenden Beispiel
erläutert: Beispiel Das kristalline Gemisch von Natriumsalzen der Dodecylschwefelsäure
und Tetradecylschwefelsäure wurde in einer Menge von 800 g in 7000 ml destillierten
Wassers gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4500 g trockenes granuliertes, kationaustauschendes
Phenol-Formaldehyd-Harz sauren Charakters hinzugegeben. Man ließ die Mischung unter
gelegentlichem Umrühren 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen und filtrierte
sie dann. Das klare, saure Filtrat enthielt nun die freien sauren Dodecyl- und Tetradecylester
der Schwefelsäure, da das Alkalimetall-Ion der ursprünglichen Salze von dem kationaustauschenden
Harz sauren Charakters durch Wasserstoff ersetzt war. Dieses Filtrat mischt man
mit 425 g eines trockenen, Säure adsorbierenden Polyamin-Phenol-Formaldehyd-Harzes
basischen Charakters, das fein gepulvert war und vorher I Stunde lang mit so viel
destilliertem Wasser durchfeuchtet wurde, daß eine Paste entstand. Man erhält dieses
Harz, wenn man Diphenylolmethan mit Formaldehyd in wäßriger Lösung reagieren läßt,
darauf das Reaktionsprodukt mit einem Polyäthylenpolyamin wie z. B. Tetraäthylenpentamin
behandelt, worauf man eine weitere Menge Formaldehyd bis zur Bildung eines Gels
zufügt, welches dann abgetrennt, getrocknet, zerkleinert und gewaschen wird. (Siehe
z. B. amerikanische Patentschrift 2 402 384, Beispiel IV.) Die Mischung ließ man
unter häufigem Umrühren 5 Stunden stehen
und filtrierte dann. Das
Filtrat wurde dann wiederum durch das oben verwendete kationaustauschende Harz filtriert.
Das Filtrat wurde mit dem teilweise gesättigten, Säure adsorbierenden Harz gemischt,
und dieses Gemisch ließ man unter häufigem Umrühren 5 Stunden stehen. Das Säure
adsorbierende Harz wurde wiederum abfiltriert und das Filtrat wieder durch das obenerwähnte
kationaustauschende Harz gegeben. Man mischte das teilweise gesättigte, Säure adsorbierende
Harz mit diesem Filtrat und ließ es unter häufigem Umrühren 5 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen. Darauf filtrierte man das Säure adsorbierende Harz, wusch es mit destilliertem
Wasser und trocknet es. Es wog II49 g. Man stellte fest, daß das Filtrat sauer war,
da ein Überschuß des Gemisches von Natriumdodecylsulfat und Natriumtetradecylsulfat
und dem kationaustauschenden Harz sauren Charakters angewendet war. Das saure Filtrat
und die nicht gebrauchte Menge des kationaustauschenden Harzes sauren Charakters
kann wieder in dem Anfangsstadium der Herstellung einer weiteren Menge von Säure
bindendem, mit Dodecyl- und Tetradecylschwefelsäureestern gesättigtem Harz verwendet
werden.
-
Der Stoff wurde dann den Patienten mit Geschwüren der Verdauungsorgane
in Kapseln eingegeben, und zwar einschließlich solcher Patienten, die vorher mit
Natriumdodecylsulfat behandelt waren und infolge der Behandlung unerwünschte Symptome,
ähnlich einer Colitis, gezeigt hatten. In diesem Fall verwendet man vorzugsweise
Kapseln oder Tabletten, die 32 bis 650 mg einer aus dem Produkt des obigen Versuchs
bestehenden Verbindungen enthalten, und zwar entweder in reiner Form oder mit einer
Beimischung von indifferenten Stoffen, Antacida wie Magnesia usta, Aluminiumoxyd
u. dgl., Sedativa usw.
-
In allen Fällen gingen die Symptome der Geschwüre des Verdauungstraktus
zurück, und man konnte eine Besserung in dem Zustand der Geschwüre beobachten.
-
An Patienten, die früher infolge der Behandlung mit Natriumdodecylsulfat
unerwünschte Symptome gezeigt hatten, konnte man die gleichen guten Wirkungen auf
den Geschwürzustand erzielen, wie sie zuvor erreicht waren, und zwar ohne Auftreten
der unerwünschten Symptome, die bei Anwendung von Natriumdodecylsulfat als Behandlungsmittel
bei ihnen beobachtet wurden.
-
Während der Darstellung bestimmte spezifische Harze zugrunde gelegt
sind, ist es doch verständlich, daß andere Säure adsorbierende Harze ebenfalls verwendet
werden können, vorausgesetzt, daß sie physiologisch unwirksam sind und ausreichende
Fähigkeit zur Verbindung mit Alkylschwefelsäuren haben. Diese Alkylschwefelsäuren
brauchen nicht durch Austausch eines Alkalimetall-Ions gegen Wasserstoff mittels
eines kationaustauschenden Harzes sauren Charakters, das auf das Alkalimetallsalz
der Alkylschwefelsäure einwirkt, gebildet zu werden, obwohl dieses Verfahren bevorzugt
wird und sehr geeignet ist. Die Alkylschwefelsäuren können auch z. B. unter geeigneten
Bedingungen durch Behandlung des Alkylalkohols mit Chlorsulfonsäure und darauffolgende
Entfernung des gebildeten Chlorwasserstoffes und der überschüssigen Chlorsulfonsäure
unter vermindertem Druck hergestellt werden, ebenso durch andere bekannte Verfahren.
-
Außer der besonderen Art von Polyamin-Aldehyd-Harz, das in dem hier
angeführten Beispiel verwendet wird, können aber auch andere Säure adsorbierende
Harze verwendet werden, vorausgesetzt natürlich, daß sie in ausreichendem Maße Adsorptionsfähigkeit
für saure Alkylester der Schwefelsäure aufweisen und physiologisch unschädlich sind.
Zum Beispiel könnte ein Säure adsorbierendes Metaphenylendiamin-Formaldehyd-Harz
verwendet werden, obgleich seine Adsorptionskraft etwas geringer sein würde als
die des in dem Beispiel zugegebenen Harzes. Man könnte noch andere Säure adsorbierende
Harze anwenden, wie z. B. Säure adsorbierende Harze, die aus Aminen und Polysacchariden
hergestellt sind, Äthanolamin-Alkydharze, alkylierte aromatische Diamine, aromatische
Diamine, und zwar sowohl nichtmodifiziert als auch modifiziert, durch Einfügen von
Alkylgruppen in die Molekularstruktur des Harzes während dcr Herstellung unter Bildung
von quartären Ammoniumbasen. Ebenso können mit aliphatischen Polyaminen oder mit
Polyiminen kondensierte Aminoharze verwendet werden, oder auch Aminoharze, die während
der Herstellung mit Cyanamid oder mit Dicyandiamid behandelt sind, wobei auf diese
Weise die stark basische Guanidingruppe eingeführt wird. Säure adsorbierende Harze,
die durch Reaktion von aliphatischen Polyaminen mit Polyhalogenderivaten von Kohlenwasserstoffen
hergestellt sind, können ebensogut verwendet werden wie Säure adsorbierende modifizierte
phenolische Harze. In jedem Fall sollte jedoch das Harz physiologisch unschädlich
oder inert, in Wasser und verdünnten Säuren oder Basen wenig löslich oder unlöslich
sein und eine beträchtliche Kraft haben, freie saure Alkylester der Schwefelsäure
aus wäßriger Lösung zu adsorbieren. Obwohl die sauren Dodecyl- und Tetradecylester
der Schwefelsäure bevorzugt sind, kann selbstverständlich ein viel weiterer Bereich
von sauren Estern der Schwefelsäure verwendet werden. Zum Beispiel kann man die
sauren Ester von Schwefelsäure mit Alkylalkoholen mit einer Kettenlänge von 6 bis
zu 30 Kohlenstoffatomen verwenden, mögen sie nun gesättigt sein oder Doppelverbindungen
enthalten.
-
Es mag therapeutisch häufig erwünscht sein, die Wirkung einer anfänglich
schnellen Inaktivierung des Pepsins im Magensaft zu erzielen, woran sich dann eine
lang andauernde inaktivierende Wirkung anschließt.
-
Diese Wirkung hat den Vorteil, daß das im Magen zur Zeit der Eingabe
derArznei angesammelte Pepsin durch die anfänglich schnelle Abgabe von aktiver Substanz
inaktiviert wird, während die spätere allmähliche Abgabe das später ausgeschiedene
Pepsin unwirksam macht.
-
Diese Wirkung wird wohl durch eine Mischung von einem Alkali-Erdalkali-
oder Aminosalz oder einem anderen physiologisch unschädlichen Salz des genannten
sauren Esters der Schwefelsäure mit dem oben angeführten adsorbierten Harzkomplex
erzielt.
-
Wenn auch die verwendeten Anteile verschieden sein
können,
so hat man doch festgestellt, daß ein geeigneter Bereich zwischen 10 bis 50 01o
der besagten Salze, z. B. Natriumdodecylsulfat, Kaliumhexylsulfat, Calciumstearylsulfat
u. dgl., liegt.Für dietAnwendungszwecke gemäß der Erfindung liegt das bevorzugte
Verhältnis bei 20 bis 40 0/o der genannten Salze zu 80 bis 60 0/, des Harzkomplexes
der saurenrAlkylschwefelsäureester.
-
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können rein oder mit anderen
pharmazeutischen verträglichen Substanzen oder indifferenten Mitteln gemischt angewendet
werden. Man kann sie nach Wunsch in Kapseln, Pillen, Tabletten oder in Form eines
Pulvers oder als Sirup, Elixiere oder Emulsionen geben. Es können folgende Beimischungen
verwendet werden: Geschmacks- und Farbstoffe, Ton, Bentonite, Antacida, wie z. B.
Magnesium- oder Aluminiumoxyd, Aluminiumphosphate, basisches Aluminiumaminoacetat
sowie Analoge u. dgl., oder Wismutsuboxyd, Wismut-oder Zirconiumsubcarbonate, erweichende
Mittel wie z. B. Methylzellulose, gastriches Mucin, Carboxymethylcellulose, schwefelsauer
gemachter Kleber u.dgl. oder natürliche Gummi- und Schleimarten, Gelatine, Aminosäuren
und ihre Salze, Peptone, Peptide oder beliebige andere Mittel, die mit den Verbindungen
zusammenwirken oder wenigstens nicht unverträglich damit sind.
-
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck » Säure adsorbierendes
Harz« ist so zu verstehen, daß das eingeschlossen ist, was man gewöhnlich als Anion
austauschende Harze bezeichnet. So ist es möglich, den Komplex aus saurem Alkylschwefelsäureester
und dem Säure a dsorbierenden Harz durch Anwendung des Harzes in Form eines Anion
austauschenden Harzes anstatt in freier basischer Form herzustellen.
-
Man könnte z. B. an Stelle der freien basischen Form des Säure adsorbierenden
Harzes ein Harz verwenden, das teilweise oder vollständig mit einer schwachen Säure
gesättigt ist, so wie z. B. einer schwachen urganischen Säure, die durch den stärkeren
sauren Alkylester der Schwefelsäure ersetzt würde. Auf diese Weise erhält man einen
ähnlichen Harzkomplex, wie den, der bei Verwendung der basischen Form des Harzes
und dem sauren Ester der Schwefelsäure entstehen würde. Anion austauschende Harze,
die in dieser Weise häufig verwendet werden können, enthalten als aktiven Teil der
Molekülstruktur die primäre aliphatische Aminogruppe. Die Säure adsorbierenden Harze
und die Ion austauschenden Harze, die gemäß der Erfindung verwendet werden können,
sind, wie schon gesagt, zahlreich und schließen solche Harze ein, bei denen die
Säureadsorption oder Säureneutralisation z. B. von der Anwesenheit verschiedener
Gruppen in dem Harz abhängt, und zwar z. B. von aromatischen primären Aminogruppen,
aliphatischen primären Aminogruppen, aromatischen sekundären Aminogruppen, aliphatischen,
sekundären Aminogruppen, aromatischen tertiären Aminogruppen, aliphatischen tertiären
Aminogruppen und quartären Ammoniumgruppen.
-
PATENTANSPROCHE: I. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zum Inaktivieren
protecolytischer Enzyme im Verdauungstraktus, dadurch gekennzeichnet, daß ein saurer
Alkylschwefelsäureester mit einer Alkylkette von 6 bis 30 C-Atomen an ein Säure
adsorbierendes Kunstharz gebunden wird.