DE3728499A1

DE3728499A1 - Verwendung von n-(2-hydroxyaethyl)-nicotinamid-nitrat oder von dessen salzen bei der bekaempfung von stoerungen aufgrund von zerebraler ischaemie

Info

Publication number: DE3728499A1
Application number: DE19873728499
Authority: DE
Inventors: Yukifumi Noda; Hiroyuki Nabata
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-08-27
Filing date: 1987-08-26
Publication date: 1988-03-03
Also published as: IE872218L; AU7731187A; DK441987A; GB8720219D0; BE1003959A5; FI873727L; CH672069A5; SE502323C2; NL8701994A; JPH07121863B2; NZ221564A; HK64993A; JPS63152317A; LU86973A1; DK441987D0; SG52393G; IT8767725A0; AU603375B2; FR2605222B1; IE60601B1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von N-(2-Hydroxyäthyl)- nicotinamid-nitrat oder von dessen Salzen bei der Bekämpfung von Störungen oder Symptomen aufgrund von zerebraler Ischämie.

N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid-nitrat wurde bisher zur Behandlung von Patienten, die an Angina pectoris leiden, verwendet. Die Verwendung dieser Verbindung zur Behandlung von zerebraler Ischämie oder von damit verwandten Erkrankungen ist nicht bekannt.

Es sind verschiedene Arzneistoffe zur Behandlung von Störungen aufgrund von zerebraler Ischämie bekannt, die sowohl für die akute als auch für die chronische Phase eingesetzt werden. Diese Arzneistoffe lassen sich allgemein in folgende zwei Gruppen einteilen: Mittel zur Verbesserung der zerebralen Durchblutung und Aktivatoren des zerebralen Stoffwechsels. Während Wirkstoffe, die als Mittel zur Verbesserung der zerebralen Durchblutung eingestuft werden, eine gefäßerweiternde Wirkung auf die Gehirnblutgefäße ausüben, haben sie auch bestimmte Wirkungen auf andere periphere Blutgefäße, was zu ungünstigen Ergebnissen führt, z. B. zu systemischer Hypotonie. Daher hat man nach Mitteln gesucht, die selektiv auf die Blutgefäße wirken. Von Aktivatoren des zerebralen Stoffwechsels nimmt man an, daß sie zu einer Besserung von zerebraler Ischämie führen, indem sie den zerebralen Sauerstoffverbrauch und die Glucoseaufnahme durch das Gehirn erhöhen und auch eine gewisse Schutzwirkung auf das energiebildende System ausüben, wie bei ischämischen Experimenten gezeigt worden ist. Der Mechanismus der Wirkung dieser Verbindungen ist bis jetzt noch nicht aufgeklärt worden.

Nur wenige bekannte Wirkstoffe zur Behandlung von zerebralen Durchblutungsstörungen haben eine selektive Wirkung auf die zerebralen Blutgefäße. Einige von ihnen verursachen systemische Hypotonie. Ferner ist der Wirkungsmechanismus der meisten dieser Arzneistoffe nicht bekannt.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß N-(2-Hydroxyäthyl)- nicotinamid-nitrat und dessen Salze die zerebralen Blutgefäße erweitern, ohne daß sie einen wesentlichen Abfall des systemischen Blutdrucks verursachen; vgl. auch Kekkan (Blood Vessel), Bd. 6 (1983), S. 3, Japanese Heart Journal, Bd. 19, (1977), S. 112 und Chiryou (Treatment), Bd. 60, (1978), S. 1. Ferner wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die genannten Verbindungen den zerebralen Stoffwechsel verstärken, indem sie die Glucoseaufnahme durch das Gehirn erhöhen. Diese Verbindungen sind auch zur Behandlung von verschiedenen Hopoxie- Modellen wirksam.

Erfindungsgemäß lassen sich insbesondere Störungen aufgrund von zerebraler Ischämie, wie zerebrale Arteriosklerose, Folgeerscheinungen von Zerebralinfarkten, Folgeerscheinungen von zerebraler Hämorrhagie, Folgeerscheinungen von zerebraler Apoplexie, Folgeerscheinungen von Kopftraumata und dergl., sowie mit diesen Störungen verbundene Symptome, wie Hypoxie, Anoxie und dergl., und neurologische Symptome, wie Schwindelgefühl, Sprachstörungen, motorische und sensorische Störungen, Sehstörungen und dergl., behandeln.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, d. h. N-(2-Hy droxyäthyl)-nicotinamid-nitrat und dessen Salze lassen sich beispielsweise auf folgende Weise herstellen.

Ein Nitratester von 2-Aminoäthanol wird mit einem Katalysator, z. B. Natriumhydrogencarbonat, Pyrimidin oder einem basischen Katalysator, z. B. Kaliumcarbonat, Triäthylamin und dergl., versetzt. Die Verwendung eines Katalysators ist bevorzugt, wenngleich auch die Reaktion ohne Katalysator abläuft. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Pyridin, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Dichlormethan, Toluol, Triäthylamin und dergl., versetzt und anschließend gekühlt. Unter Rühren wird Nicotinsäurechlorid oder dessen Hydrochloridsalz oder ein anderes funktionelles Derivat von Nicotinamid in äquimolaren Mengen oder im Überschuß portionsweise unter Erwärmen oder bei Raumtemperatur zugesetzt. Vorzugsweise erfolgt die Zugabe bei 0 bis 5°C innerhalb von 5 bis 90 Minuten und ganz besonders innerhalb von 10 bis 30 Minuten. Nach weiterem Rühren und Abtrennung der Lösungsmittelphase vom erhaltenen Produkt wird die Wasserphase nochmals mit dem Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigte Lösungsmittelphase wird gewaschen und getrocknet. Anschließend erfolgt Einengen unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form von farblosen, nadelähnlichen Kristallen.

Diese Verbindung läßt sich ggf. nach üblichen Verfahren in ein anorganisches oder organisches Salz, z. B. Hydrochlorid, Oxalat, p-Toluolsulfonat, Maleat und dergl., überführen.

Der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff zur Behandlung von zerebralen Durchblutungsstörungen kann einem Patienten auf entsprechende Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale oder parenterale (intramuskuläre, subkutane, intravenöse Verabreichungen oder mit Suppositorien). Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann nach auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technik üblichen Verfahren zu Darreichungsformen, wie Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen, Injektionspräparaten, Suppositorien und dergl., konfektioniert werden. Beispielsweise kann sie zu Tabletten, Granulaten oder Pulvern verarbeitet werden, indem man sie mit einem Trägerstoff, einem Bindemittel, einem Lösungsmittel und dergl. vermischt. Beispiele für pharmazeutische Trägerstoffe sind Lactose, Stärke, Mannit, Kaolin, kristalline Cellulose, Talcum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat und dergl. Die Verbindung kann auch zu Kapseln konfektioniert werden, indem man sie in Form eines Granulats oder Pulvers in harte Kapseln oder in Form einer Öllösung in weiche Kapseln füllt. Im Fall eines Suspensionspräparats wird die Verbindung zusammen mit Gummi arabicum-Pulver oder weißem Zucker in einer wäßrigen Lösung suspendiert, wonach sich eine Einstellung des pH-Werts anschließt. Im Fall eines Injektionspräparats kann die Verbindung mit Mannit vermischt werden.

Der Wirkstoffgehalt in den verschiedenen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln und dergl., soll so bemessen sein, daß die gewünschte therapeutische und prophylaktische Wirkung zur Bekämpfung von zerebralen Durchblutungsstörungen ohne nachteilige Nebenwirkungen hervorgerufen wird. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, daß pro Tablette oder Kapsel 1 bis 20 mg Wirkstoff bzw. bei parenteraler Verabreichung etwa 0,1 bis 12 mg pro Ampulle enthalten sind.

Die tatsächlich im Einzelfall einem Patienten zu verabreichende Dosis hängt vom speziellen Zustand des Patienten ab. Selbstverständlich kann die tatsächliche Dosis nach den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten verändert werden. Eine geeignete Tagesdosis für erwachsene Patienten beträgt etwa 1 bis 100 mg bei oraler Verabreichung und etwa 0,1 bis 150 mg bei intravenöser Injektion.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 (Präparate) (a) Sublinguale Tablette

Erfindungsgemäße Verbindung
(freie Form) 5 mg Lactose19,7 mg Mannit25 mg Magnesiumstearat 0,3 mg
50 mg/Tablette

Die vorstehend aufgeführten Bestandteile werden gründlich vermischt und direkt in einer Tablettiermaschine zu Tabletten von 50 mg Gewicht und 5 mm Durchmesser verpreßt.

(b) Tabletten (für die orale Verabreichung)

Erfindungsgemäße Verbindung
(Hydrochloridsalz) 10 mg Lactose 44,5 mg Maisstärke 20 mg Kristalline Cellulose 25 mg Magnesiumstearat 0,5 mg
100 mg/Tablette

Die vorstehend aufgeführten Bestandteile werden gründlich vermischt und in einer Tablettiermaschine direkt zu Tabletten von 100 mg Gewicht und 7 mm Durchmesser verpreßt.

(c) Harte Kapseln

Erfindungsgemäße Verbindung
(freie Form) 20 mg Lactose176 mg Magnesiumstearat 4 mg
200 mg/Kapsel

Die vorstehend aufgeführten Bestandteile werden gründlich vermischt und in einer Kapselfüllmaschine zur Abfüllung in Kapseln der Größe Nr. 3 gegeben. Insgesamt enthält jede Kapsel 200 mg Gemisch und weist ein Gesamtgewicht von 250 mg auf.

(d) Granulat (harte Kapseln)

Erfindungsgemäße Verbindung
(freie Form) 10 mg Lactose 710 mg Maisstärke-Bindemittel 280 mg
1000 mg/Packung

Die vorstehend aufgeführten Bestandteile werden gründlich vermischt und verknetet. Das Gemisch wird unter Verwendung eines Granulators zu einem Granulat von 1 mm Durchmesser verarbeitet. Das Granulat wird in Kapseln der Größe Nr. 3 gefüllt. Jede Kapsel enthält 200 mg Granulat und weist ein Gesamtgewicht von 250 mg auf.

(e) Injektionspräparat

Erfindungsgemäße Verbindung
(freie Form) 5 mg Mannit50 mg
55 mg/Ampulle

Die vorstehend aufgeführten Bestandteile werden gründlich vermischt und in eine geeignete Ampulle gefüllt. Anschließend wird auf übliche Weise lyophilisiert. Die Ampulle wird sodann zur Herstellung eines Injektionspräparats verschlossen. Zum Anwendungszeitpunkt wird das Produkt für Injektionszwecke in 1 ml destilliertem Wasser gelöst.

Beispiel 2 (akute Toxizität)

Die Werte für die akute Toxizität der Verbindung der Erfindung bei oraler und intravenöser Verabreichung wird an männlichen und weiblichen 4 Wochen alten SD-Ratten untersucht. Sowohl bei den männlichen als auch bei den weiblichen Tieren liegt der LD₅₀-Wert zwischen 1200 und 1300 mg/kg bei oraler Verabreichung und zwischen 800 und 1000 mg/kg bei intravenöser Verabreichung.

Beispiel 3 (Wirkung auf Hopoxie oder durch KCN-hervorgerufenen Tod) (1) Versuchstiere und Arzneistoffe

Männliche F344/NSlc (Fischer)-Ratten mit einem Gewicht von 178 bis 210 g (9 Wochen alt) werden für diese Untersuchung verwendet.

Der zu untersuchende Arzneistoff wird in einer 2-prozentigen Gummi arabicum-Lösung suspendiert und auf oralem Wege den Tieren 30 Minuten vor der Gaszufuhr oder intravenösen KCN- Injektion verabreicht. Eine Kontrollgruppe erhält in entsprechender Weise 2,0 mg/kg der 2-prozentigen Gummi arabicum- Lösung auf oralem Wege.

(2) Wirkung auf normobare Hypoxie

Ratten werden unter Normaldruck in einen Käfig gebracht. Ein Gasgemisch aus 97 Prozent N₂ und 3 Prozent O₂ wird in einer Geschwindigkeit von 2 Liter/min eingeführt. Die Dauer vom Beginn der Gaseinleitung bis zum Stillstand der Atmung wird als Überlebenszeit (sec) aufgezeichnet. In Tabelle I sind die Ergebnisse aufgeführt.

Tabelle I

(3) Wirkung auf den durch KCN induzierten Tod

Eine Gruppe von 10 männlichen Ratten (Untersuchungsgruppe) und eine Gruppe von 20 männlichen Ratten (Kontrollgruppe) werden eingesetzt. 30 Minuten nach Verabreichung des zu untersuchenden Arzneistoffs werden 3 mg/kg KCN in die Schwanzvene verabreicht. Die Überlebensrate wird festgestellt. Die Signifikanz der Überlebensrate wird nach dem χ ²-Verfahren getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Beispiel 4 (Wirkung auf die Glucoseaufnahme durch das Gehirn) (1) Versuchstiere und Arzneistoffe

Männliche, 9 bis 11 Wochen alte F344/NSlc (Fischer)-Ratten werden verwendet. Etwa 18 Stunden vor Beginn des Versuchs erhalten sie keine Nahrung.

Der Arzneistoff wird in 2 Prozent Gummi arabicum-Lösung suspendiert. Die Versuchstiere erhalten jeweils 2 ml/kg dieser Lösung auf oralem Wege. Die Kontrolltiere erhalten in entsprechender Weise die 2-prozentige Gummi arabicum-Lösung auf oralem Wege.

(2) Zunahme der Glucoseaufnahme durch das Gehirn bei normalen Ratten

Die Tiere werden in 4 Gruppen mit jeweils 5 Mitgliedern eingeteilt. Die erfindungsgemäße Verbindung wird den Testgruppen in drei Dosierungen, nämlich 3, 10 bzw. 30 mg/kg, verabreicht. Eine Kontrollgruppe erhält die 2-prozentige Gummi-arabicum- Lösung. 30 Minuten nach der Verabreichung werden die Ratten durch Mikrowellenbestrahlung auf den Kopf (Toshiba Mikrowellengerät TMW-6402, 5 KW, 1,4 sec.) getötet. Der Schädel wird sofort geöffnet, um das Gehirn zu entnehmen. Die Hirnrinde wird entfernt. Proben für die quantitative Bestimmung werden gemäß dem Verfahren von Forbergrova et al. (J. Neurochem., Bd. 19 (1972)) hergestellt. Dabei wird eine gewogene Gehirnprobe mit eisgekühlter 0,3 n HClO₄/1 millimolar EDTA-Lösung versetzt (2 ml/200 mg Gewebegewicht). Das Gemisch wird homogenisiert und zentrifugiert (26 000×g, 10 Minuten bei 4°C) um einen Überstand abzutrennen. Der Überstand wird aufbewahrt. Der erhaltene Niederschlag wird nochmals homogenisiert und unter den gleichen Bedingungen zentrifugiert. Der Überstand wird mit dem Überstand der ersten Zentrifugation vereinigt. Der vereinigte Überstand wird mit einem eisgekühlten Gemisch aus 1,5 n KOH, 0,4 m Imidazol und 0,3 n KCl neutralisiert. Nach erneuter Zentrifugation wird der Überstand als Probe für die quantitative Glucosebestimmung verwendet. Die Bestimmung erfolgt an einem Fluorophotometer (anregende Wellenlänge 340 nm, fluoreszierende Wellenlänge 455 nm, Aminco-Spektrophotofluorometer der Fa. American Institute Company), wobei die Bildung und Zersetzung von NADH oder NADPH festgestellt wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

(3) Zunahme der Glucoseaufnahme durch das Gehirn bei Ratten unter Hypoxiebedingungen

Die Tiere erhalten entweder 30 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung oder eine 2-prozentige Gummi arabicum-Lösung (Kontrolle) auf oralem Wege. 30 Minuten nach der Verabreichung des Arzneistoffs werden die Tiere in einen Käfig gesetzt. Ein Gasgemisch aus 97 Prozent N₂ und 3 Prozent O₂ wird in einer Geschwindigkeit von 2 Liter/min 5 Minuten eingeleitet, um die Tiere in einen Hypoxiezustand zu versetzen. Unmittelbar nach der Hypoxiebehandlung werden die Tiere durch Mikrowellenbestrahlung getötet. Die normalen Ratten der Kontrollgruppe werden auf entsprechende Weise 30 Minuten nach Verabreichung der Kontrollösung getötet. Die Hirnrinde wird entfernt, und Proben für die Analyse werden gemäß (1) hergestellt. Der Glucosespiegel wird ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

Beispiel 5 (klinische Untersuchung)

Tabletten mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung werden oral in Tagesdosen von 15 bis 30 mg 8 Wochen lang an Patienten im Alter von 40 bis 80 Jahren, die an Zerebralinfarkten (Thrombose oder Embolie) und zerebraler Ateriosklerose leiden, verabreicht. Die Besserung der subjektiven und mentalen Symptome wird bewertet (leichte Besserung - beträchtliche Besserung). Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
Gesamtzahl der FälleAnzahl der Fälle, bei denen die Behandlung
erfolgreich ist (Erfolgsrate) 4933 (67,3%)

In zwei Fällen treten als einzige Nebenwirkungen leichte Kopfschmerzen auf.

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Tierversuch die Überlebenszeit verlängert und die Glucoseaufnahme durch das Gehirn bei Ratten im Hypoxiezustand erhöht. Somit stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wertvollen Wirkstoff für die Behandlung von Störungen aufgrund von zerebraler Ischämie dar.

Claims

1. Verwendung von N-(2-hydroxyäthyl)-nicotinamid-nitrat oder von dessen Salzen bei der Behandlung von Störungen oder Symptomen aufgrund von zerebraler Ischämie.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 20 mg pro Tablette einsetzt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 0,1 bis 20 mg pro Kapsel einsetzt.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Injektionspräparate mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 12 mg pro Injektionspräparat einsetzt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff bei oraler Verabreichung in einer Tagesdosis von 1 bis 100 mg oder bei Injektion in einer Tagesdosis von 0,1 bis 150 mg verabfolgt.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Störungen oder Symptomen um zerebrale Arteriosklerose, Folgeerscheinungen von Zerebralinfarkten, Folgeerscheinungen von zerebraler Hämorrhagie, Folgeerscheinungen von zerebraler Apoplexie, Folgeerscheinungen von Kopftraumata, Hopoxie, Anoxie, Schwindelgefühle, Sprachstörungen, motorische und sensorische Störungen und/oder Sehstörungen handelt.