DE2401446A1

DE2401446A1 - Pharmazeutische zubereitungen zur linderung von hautproliferationserkrankungen

Info

Publication number: DE2401446A1
Application number: DE19742401446
Authority: DE
Inventors: John James Voorhees
Original assignee: VOORHEES
Current assignee: VOORHEES
Priority date: 1973-01-16
Filing date: 1974-01-12
Publication date: 1974-07-25
Also published as: BE809832A; FR2213776A1

Description

RECHTSANWXLTE

dr. IUR. DiPL-CHEM.Walter beil 2401446 11 Jan 1974

ALFRED HOEPPENER -τι..

üR. JUR. DIPL.-CHEM. H.-J. WOLFF

ÜR. JUR. HANS CKR. BEIL · '

FRANKFURTAM MAIN-HdCHSt

ADELONSTSASSiM

Unsere Nr. 19 091 . Ec/br

John James Voorhees Ann Arbor, Michigan, V.St.A.

Pharmazeutische Zubereitungen zur Linderung von Hautproliferationserkrankungen .·-.--

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur Linderung von Hautproliferationserkrankungen, wie z.B. Psoriasis, atopische Dermatitis und dgl., bei Menschen oder Haustieren.. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, welche topisch und/oder systemisch verabreicht werden können, enthalten einen pharmazeutischen Träger und mindestens einen Wirkstoff aus den Gruppen der substituierten Alky!xanthine, tricyclischen Antidepressiva, organischen Mitrate, Mittel gegen zu hohen Blutdruck, Mittel gegen Asthma und Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem.

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Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können topisch oder durch Injektion verabreicht werden, so daß die Zubereitung in den Blutstrom eindringt, oder sie können intraläsional, intradermal, subkutan oder oral verabreicht werden. Die Behandlung kann therapeutisch oder prophylaktisch erfolgen.

Hautproliferationserkrankungen sind in der Welt weit verbreitet und befallen Millionen von Menschen und ihre Haustiere. Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die zur Linderung dieser Krankheiten geeignet sind. Der hier verwendete Ausdruck "Hautproliferationserkrankungen" bedeutet gutartige und bösartige wuchernde (proliferierende) Hauterkrankungen, die durch beschleunigte Zellteilung in der Epidermis, in der Haut oder in Hautanhängen, zusammen mit einer unvollständigen Gewebedifferenzierung gekennzeichnet sind. Zu diesen Krankheiten gehören: Psoriasis, atopische Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, primäre auf Reiz reagierende Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, basale und schuppenförmige Zellkarzinoma der Haut, lamellare Ichthyosis, epidermolytische Hyperkeratose, präkanzerSse sonneninduzierte Keratose, nichtkanzeröse Keratose, Akne und seborrhoische Dermatitis bei Menschen sowie atopische Dermatitis und Räude bei Haustieren.

Bis heute wurden Erkrankungen der Hautproliferation in der Regel von der Menschheit als ein fortdauerndes übel akzeptiert, das in verschiedenen Stärkegraden, welche mit der Zeit, mit den vererbten Hauteigenschaften und äußeren Paktoren schwanken, auftritt, wobei diese Erkrankungen jedoch immer als verunstaltend, schmerzhaft und pathologisch angesehen wurden. In der Menschheits-

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geschichte wurden mit schwankenden Erfolgsgraden unzählige Arzneimittel und Behandlungen vorgeschlagen, versucht und angewandt. Jedoch war keine bisher ersonnene Behandlung oder angewandte pharmazeutische Zusammensetzung in dem breiten Spektrum-spezieller Erkrankungen, welche durch den Ausdruck Erkrankungen der Hautproliferation umgrenzt werden können, ganz erfolgiäch.

Die derzeitigen Behandlungen kommerzieller Natur, welche zur Behandlung von Hautproliferationserkrankungen vorgeschrieben und angewandt werden, umfassen drei Wege:

(1) topische Anwendungen: Steinkohlenteerderivate, 5-Pluoruracil, Vitamin Α-Säure, Glucocorticoide in hohen ,Dosierungen (welche eine unzulässige Konzentration bilden), Badeöle und nicht-spezifische Emollientien als Cremes und Salben;

(2) die systemische Verabreichung: Glucocorticoide und klassische Antikrebsmittel, wie z.B. Methothrexat, Hydroxyharnstoff, Azaribin und Cyclophosphamid;

(3) physikalische Behandlungsarten: Ultraviolettlicht, Röntgenbestrahlung und, in ernsten Fällen, chirurgische Eingriffe.

Während diese Behandlungen in bestimmten Fällen zu einem gewissen Nachlassen der ursprünglichen Symptome führen, leidet jede Behandlung unter einem gewissen Mangel, z.B. einer vorübergehenden und unvollständigen Milderung von Symptomen, einem schnellen Wiederauftreten der Erkrankung, wenn die Milderung beendet aSb, einer schwerwiegenden und bisweilen irreversiblen Schädigung (Atrophie), welche sich aus der topischen Anwendung während ausgedehnten Zeiträumen von Glucocorticoiden ergibt, einer akuten Hemmung der Knochenmarkbildung und Leberzirrhose, welche aus der protrahierten Anwendung von Methothrexat resultiert,

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zum Tode des Patienten führen kann, und der
Krebsbildung infolge Anwendung von Antikrebsmittel,
Röntgenbestrahlung oder ,Ultraviolettstrahlen.

Es wurde nun gefunden, daß Erkrankungen der Hautproliferation gelindert werden, d.h., daß die Symptome der Erkrankung merklich abgeschwächt oder gar unentdeckbar
werden, wenn man den vom Leiden befallenen Patienten oder das kranke Tier mit einer oder mehreren der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen behandelt,
v;elche im folgenden näher beschrieben werden.

Im Sinne vorliegender Erfindung wird eine Hautproliferationserkrankung als gelindert bezeichnet, wenn beim Betasten eine merkliche Abnahme der Dicke einer krankhaften Veränderung, mit oder ohne einer restlichen Rötung,
restlichen leicht erweiterten Blutgefäßen oder einer
restlichen Hyper- oder Hypopigmentierung festgestellt
wird. In diesem Sinne wird eine Psoriasis als gelindert bezeichnet, wenn eine krankhafte Veränderung durch eine schuppenfreie Psoriasis in ihrer Dicke merklich herab- · gesetzt oder merklich aber unvollständig gesäubert
(cleared) oder vollständig gesäubert wird.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können topisch
oder durch Injektion verabreicht werden, so daß die Zubereitung in den Blutstrom eindringt, oder sie können
intradermal, intra- oder periläsional oder subkutan verabreicht werden.

Der Begriff "topisch", wie er im vorliegenden benutzt wird bezieht sich auf die Anwendung des Wirkstoffes, welcher in einen geeigneten pharmazeutischen Träger einverleibt und auf die Stelle der Erkrankungen zur Ausübung einer
lokalen Wirkung aufgebracht ist. Demgemäß umfassen der-

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artige topische Zusammensetzungen jene pharmazeutischen Formen, bei denen die Verbindung äußerlich durch direkten Kontakt mit der zu behandelnden Hautoberfläche aufgebracht wird. Herkömmliche pharmazeutische Formen für diesen Zweck ■umfassen Salben, Lotionen, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole, Badeöle und dgl..

Der Begriff "Salbe" umfaßt Formulierungen (einschließlich Cremes) mit öligen, absorptiven, wasserlöslichen und emulsionsartigen Grundstoffen, wie z.B. Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycole sowie deren Gemische. Es wurde gefunden, daß eine topische Verabreichung unter Okklusion einer Fläche, die größer ist als die zu behandelnde Fläche, gegenüber einer nicht-okiud ierten topischen Applikation bessere Ergebnisse bringt, und erstere ist infolgedessen die bevorzugte Methode einer topischen Behandlung mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen.

Einige der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können vorteilhaft Hilfsmittel enthalten, die in die Haut eindringen, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid und dgl..

Unter einer "intradermalen¹¹ Injektion wird das Einbringen der erfindungsgemäßen Zubereitung in die Lederhaut (high dermis) durch Injektion mit der Nadel oder durch Injektion mit Luft unter hohem Druck verstanden.

Unter "intra- oder periläsionaler" Injektion wird das Einbringen der erfindungsgemäßen Zubereitung in die krankhafte Veränderung oder in das der kränkhaften Veränderung benachbarte Gewebe verstanden.

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Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können so injiziert werden, daß sie den Blutkreislauf intramuskulär, subkutan, durch Suppositorien rektal, sublingual, intravenös, oraj durch Inhalation öder durch Aufbringen auf die nichterkrankte Haut erreichen.

Die beste Verabreichungsart der erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine derartige Behandlung des erkrankten Tieres oder Menschen, daß eine fortgesetzte Freigabe des Wirkstoffes an der erkrankten Stelle oder den erkrankten Stellen mit einer ausgewählten, gesteuerten Geschwindigkeit erfolgt, welche während eines ausgedehnten Zeitraums aufrechterhalten wird, Beispielsweise wird Epinephrin kontinuierlich freigesetzt und liefert eine Epinephrin-Aktivität, welche während 9 bis 10 Stunden aufrechterhalten wird, wenn man eine wäßrige Suspension kristallinen Epinephrine Im Verhältnis von 1:200 in einer sterilen Lösung anwendet,, welche 0,5 % Phenol, 0,5 % Natriumthioglycolat, 1 % Matriumascorbat und 25 % Glycerin in Wasser enthält. Diese Suspension kann subkutan in einer Dosierung von 0,1 bis 0,3cm der Suspension verabreicht werden. Die Epinephrin-Aktivität wird im wesentlichen unmittelbar von dem in Lösung befindlichen Epinephrin erhalten, und die fortgesetzte Freigabe ergibt sich aus dem in Suspension befindlichen kristallinen Epinephrin. Es können verschiedene Modifikationen der Bestandteile der Suspension, welche mit de« ' besonderen, für die Injektion ausgewählten Wirkstoff verträglich sind, vorgenommen werden, um die gewünschte, fortgesetzte und aufrechterhaltene Aktivität des Wirkstoffs an der zu behandelnden Stelle zu erhalten. Ferner können die zuvor genannten Bestandteile der Suspension zvreckmäßigerweise ersetzt werden, um den ausgewählten Wirkstoff

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.für die topische oder systemische Verabreichung an den erkrankten Patienten anzupassen, und ähnlieh verbesserte Ergebnisse vrerden von solchen Anwendungen erhalten, Isei denen der Wirkstoff über einen ausgedehnten Zeitraum freigesetzt wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten einen pharmazeutischen Träger und etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%/Vol. von zumindest einer der nachfolgenden Verbindungsgruppen:

1. Xanthine der allgemeinen Formel

worin R und R. Wasserstoffatome, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 fcis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen, deren Alkylteil 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit- 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Komplex mit Äthylendiamin darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder einen Thiolrest bedeutet;

2. Thioxanthine der allgemeinen Formel

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- ö

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worin R₁ die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe oder die Gruppe -CH₂-CH=CH₂ bedeutet, R₂ die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, die Gruppe -CH₂CH=CH₂, die Isopropyl- oder Isobutylgruppe, die Gruppe CH₂CCH =CH₂, die Pentyl-, 3-Methoxy-propyl-, 2-Methyl-butyl-, Hexyl-, Benzyl-, Phenyl-, Phenäthyl- oder Furfurylgruppe darstellt und R, ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder die Äthylgruppe darstellt;

3. eine Verbindung der Formel

R₃-N-

worin R. eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder die Gruppe (RJ -Phenyl .oder (Rjj) -Phenyl-niederalkyl bedeutet, worin R₁, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition,

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ein Halogenatom odar eine niedere Hydroxyalkylgruppe, deren Kohlenstoff kette 1 bis 3- Kohlenstoff atome enthält;, und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, Rp ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition darstellt und R-. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition bedeutet, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

4. eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

'\0

worin R und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, Rp und R, Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Dialkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest sind oder R_ und R_ zusammen einen heterocyclischen Ring, wie z.B» den Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Methylaziridino-, 2,3-Dimethylaziridinq- oder den 4-Hydroxyäthylpiperazinorest bilden, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

5. eine Verbindung der allgemeinen Formel

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-Ιΰ-

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(I)

■ (II)

worin R und R. jeweils Wasserstoff atome, niedere Alkylgruppen mit 1 bds 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl- oder Phenäthylgruppen darstellen, R_ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Pheny!gruppe bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition oder eine niedere Alkanoylgruppe, deren Acylrest. 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, bedeutet, wobei nur einer der Substituenten R ein phenylhaltiger Substituent ist, und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

6. eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, Rp und R-, V/asserstoffatome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Dialkylaminoalkylgruppen, mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellen oder R^ und R, zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wie z.B. den Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Methylaziridino-, 2,3-Dimethylaziridino- oder den 4-Hydroxyäthylpiperazinorest, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

7. eine Verbindung der allgemeinen Formel

= 0

worin R^ eine niedere Alky!gruppe mit "1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt und R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition bedeutet;

8. eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

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2A0U46

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition, oder einen Meta- oder Para-R_i.,R_c.~benzoyl-, -phenyl-, -benzyl- oder •-phenäthylrest bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition, ein Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest ist, R, eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition, ein Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, und Rj, und R₁- jeweils V/asser stoff atome, Halogenatome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

3. eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R ein Halogen- oder Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, Rp, R, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkoxy- oder niedere Hydroxyalkoxygruppen bedeuten, wobei von den unabhängigen Substituenten R₂, R, und Rj. mindestens einer ein säuerstoffhaltiger Substituent ist, oder R, Rp, R, und Ru als benachbartes Paar eine Methylendxoxygruppe darstellen, oder die optischen Antipoden dieser Verbindungen:

10. eine Verbindung der allgemeinen Formel

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C-O-R

vrorin R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CH₂₂ darstellt, X eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom, oder die Gruppe -CH , CF, oder N0_p bedeutet, Y ein Chlor- oder Bromatom, die Gruppe CP,, -CH, oder NO» oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Gruppe CF, oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;

11. eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁ eine Hydroxylgruppe' und R₂ die Gruppe

"^ΝΗΛ\ //"^CH;

oder

bedeuten oder R. und R_ zusammen die Gruppe

— Ö ■=CH-C 0 oder =CH-C-CH₃

darstellen;

12. eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁ '. ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe , R_ die Gruppe

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_ -t r _

CH₃ S

-C-S-CH₃ S

Π H .-CH₃ -C-N-N=Cv.

-C-CH;

-I-/ Vcι

oder'! -CH₂-CH₂-N^

R, ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder -Phenylgruppe oder die Gruppe S-CH₃

und R|. ein Wasserstoff atom, die Hydroxylgruppe, oder die Gruppe

S

Ii /—ν ü^H·

-C-N 0 ; -C-M-CH₂CH₂-OH

CN oder -C=C-(SCHa)₂

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bedeuten;

13. eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X entweder die Gruppe N-R. darstellt, worin R₁ die

Gruppe y 2

bedeutet, in der η die Zahl 1 bis 3 ist und R_? und R Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind; oder worin X die Gruppe C=R^ darstellt, worin Rj. die Gruppe

H ^₅
=C-(CH₂)_n-M^ bedeutet, in der η die Zahl 1 bis 3 ist,

^R6

und R[- und Rg Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen;

14. und mindestens eine Verbindung aus der folgenden Gruppe:

Pentylentetrazol"

Methylphenidat

Bunamidin

Pyrviniumpamoat

Meprobamat

Phenacemid

Dipyridamol

Indomethacin

Chlordiazopoxid

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Nicotinamid Diazepam Dinatriumchromglycat Levamisol Diazoxid Aldosteron Nitroglycerin AmyInitrat Natriumnitrat Isosorbid-dinitrat Nicotinsäure Cyclandelat Erythritrtetranitrat Pentaerythrit-tetranitFat Minoxidil und Quazodin,

worin der Wirkstoff in einer zur Linderung einer Hautproliferationserkrankung wirksamen Konzentration vorliegt.

Die Zubereitungen . gemäß der Erfindung können in Verbindung mit Glucocorticoiden verwendet, werden. Unter dem Ausdruck "Glucocorticoide" wird ein natürlich vorkommendes Produkt der Nebennierenrinde oder dessen synthetisches Analoges verstanden, welches eine entzündungshemmende Wirksamkeit und minimale oder gar keine mineralcorticoide oder sexualsteroide Wirksamkeit aufweist. Von den natürlichen Glucocorticoiden kann man beispielsweise Hydrocortison oder synthetische Glucocorticoide wie z.B.

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Methylprednisolonacetat (Prednison) für die orale Verabreichung oder Triamcinolon zur topischen Therapie ver-" wenden. Die Glucocorticoide sollten in geringen Mengen oder einer "zulässigen Dosierung" verwendet werden. Unter dem Ausdruck "zulässige Dosierung" für Glucocorticoide wird eine Menge verstanden, welche den natürlichen Ausstoß von Nebennierenrinden-glucocorticoiden bei einer normalen Person minimal ergänzt und welche bei alleiniger Verabreichung keine wahrnehmbare V/irkung auf Erkrankungen der Hautproliferation ausübt.

Die Menge des in den erfindungsgemäßen Zubereitungen zur topischen, parenteralen oder systemischen Verabreichung zu benutzenden Wirkstoffs liegt im Falle topischer Verabreichung bei etwa O₃I % bis etwa 15 Gew.-%/Vol., im Falle einer parenteralen Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-^/VoI. und bei oralen Dosierungsformen wird die prozentuale Menge Wirkstoff durch die physikalischen Eigenschaften des Trägerstoffs hinsichtlich der Erfordernisse bei der Herstellung und der Eleganz bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden für eine systemische Verabreichung an Menschen und Tiere in Dosierungseinheitsformen, wie z.B. Tabletten Kapseln, Pillen, Pulver, Granalien, sterilen' parenteralen Lösungen oder Suspensionen und oralen Lösungen oder Suspensionen soie Öl-Wasser-Emulsionen mit einem Gehalt einer geeigneten Menge an einem oder mehreren der zuvor genannten Wirkstoffe zur Verfügung gestellt.

Zur oralen Verabreichung können sowohl feste als auch flüssige Dosierungseinheitsformen zubereitet werden. Zur

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Zubereitung von festen Zusammensetzungen wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit herkömmlichen Bestandteilen wie Talk , Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat j Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akazlenguimai, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen Stoffen als pharmazeutische Streckmittel oder Trägerstoffe vermischt. Die Tabletten können überzogen oder auf andere V/eise zusammengesetzt werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, welche den Vorteil einer verlängerten oder verzögerten Wirkung oder einer zuvor bestimmten successiven Wirkung der eingeschlossenen Medikation zu bieten. Beispielsweise kann eine Tablette eine innere Dosierungskomponente und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei letztere in Form einer Umhüllung ersterer vorliegt.

Es kann aber auch ein 2-Komponentensystem zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, welche 2 oder mehrere nicht-verträgliche Wirkstoffe enthalten- Oblaten werden auf gleiche Weise wie Tabletten hergestellt; sie unterscheiden sich lediglich in der Form und durch die Einbeziehung von Saccharose oder anderen Süß- und/oder Geschmacksstoffen. In der einfachsten Ausführungsform werden Kapseln-, wie Tabletten, hergestellt, indem man den Wirkstoff oder die Wirkstoffe mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt und das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe abfüllt. Bei einer anderen Ausführungsform werden Kapseln hergestellt, indem man Hartgelatinekapseln mit den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe enthaltenden Kügelchen, welche mit -polymeren Säuren beschichtet sind, füllt. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe in einem

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verträglichen Pflanzenöl, flüssigem Paraffinöl oder einem anderen inerten Öl hergestellt.

Flüssige Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung, wie z.B. Sirups, Elixiere und Suspensionen können .ebenfalls hergestellt, werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wässrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmittel zur Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird dadurch hergestellt, daß man ein wässrig-alkoholisches (Äthanol) Vehikel mit geeigneten Süßstoffen, wie Zucker und Saccharin, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff verwendet.

Suspensionen können aus den unlöslichen Formen mit einem sirupösen Vehikel mit Hilfe eines Suspensionsmittels, wie z.B. Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergl. hergestellt werden.

Durch Dispersion des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe in' einer geeigneten Salbengrundlage, wie beispielsweise Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycol oder deren Gemischen, können topische Salben hergestellt werden. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff bzw. werden die Wirkstoffe mit Hilfe einer Kolloidmühle unter Verwendung von Paraffinöl als Zerreibungsmittel vor der Dispersion in der Salbengrundlage fein verteilt. Topische Cremes und Lotionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in der Ölphase vor Emulgierung derselben in V/asser dispergiert.

Zur parenteralen Verabreichung werden die Dosierungsformen hergestellt, indem man den Wirkstoff oder die

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Wirkstoffe und ein steriles Vehikel, wobei Wasser be- vorzugt wird, verwendet. Die Verbindung kann, je nach Form und der angewandten Konzentration, entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst v/erden. Bei der Herstellung von Lösungen kann eine wasserlösliche Form der Verbindung in Injektionswasser gelöst und durch einen Filter sterilisiert werden, bevor eine Abfüllung in eine geeignete Phiole oder Ampulle und deren Verschluß erfolgt. In dem Vehikel können vorteilhafterweise die Hilfsmittel, wie z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer gelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in die. Phiole gefroren werden, und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird sodann in die Phiole eingeschlossen, und zur Wiederherstellung der Flüssigkeit vor Gebrauch kann eine zugehörige Phiole mit Injektionswasser geliefert werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentliehen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Vehikel, anstatt aufgelöst, suspendiert wird, und daß!keine Sterilisierung durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor Suspension im sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel in die Zusammensetzung einbezogen, um eine gleichmäßige Verteilung zu erleichtern.

Zur parenteralen oder systemischen Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sollten die üblichen Dosierungen des ausgewählten Wirkstoffs bzw. der ausgewählten Wirkstoffe angewandt werden.. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einen oder mehrere der 'zuvor genannten Wirkstoffe in einer einzigen Zusammensetzung

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enthalten; es kann eine Vielzahl von Zusammensetzungen, von denen jede einen einzigen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, verabreicht werden. In manchen Fällen kann die Verabreichung von Zusammensetzungen, welche einen einzigen Wirkstoff oder ein Gemisch .von Wirkstoffen enthalten, in einer Vielzahl von diesen Verabreichungsformen in Betracht kommen, wie z.B. eine Kombination einer oralen Verabreichung und/oder einer Injektion und/oder einer topischen Verabreichung und dergl..

In anderen Fällen ist es vorteilhaft, wenn man die Verabreichungsformen in einer zeitlich auseinanderliegenden Folge kombiniert, indem man z.B. eine systemische Verabreichung von einer oder mehreren der Zusammensetzungen während eines Zeitraums anwendet, und danach eine oder mehrere Zusammensetzungen topisch oder durch Injektion verabreicht, während die systemische Verabreichung fortgesetzt wird, und dergl..

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher; sie sind Beispiele für Zusammensetzungen, welche typisch für die Kombination von ausgewählten Wirkstoffen mit einem pharmazeutischen Träger/sind ,die zur Behandlung von Erkrankungen der Hautproliferation in zuvor genannter Weise verwendet werden können.

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Die Zubereitungen der Beispiele 1 bis 19 können in ihrer Wirkung noch verbessert werden, wenn man gleichzeitig oder zwischendurch 2 χ pro Woche 20 mg Prednison oral verabreicht.

Beispiel 1

Kapseln

1 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln zur oralen Verwendung, von denen jede 200 mg l-Methyl-3-isobutyl-xanthin enthielt, wurden aus folgenden Stoffen hergestellt:

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin 50 g

Maisstärke . 250 g

Talkum 75 g Magnesiumstearat 2_S5 g

Die Stoffe wurden sorgfältig vermischt und sodann auf übliche Weise verkapselt.

Vorgenannte Kapseln sind zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen brauchbar, indem man eine Kapsel alle 6 Stunden verabreicht.

Nach obigem Verfahren wurden auf ähnliche Weise Kapseln hergestellt, welche 25₃.75 bzw. 100 mg Wirkstoff enthielten, indem man anstelle von 50 g l-Methyl-3-isobutylxanthin entsprechende Mengen dieses Wirkstoffes einsetzte,

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Beispiel 2
Kapseln

1 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung, von denen jede 100 mg l-Methyl-3-isobutyl~xanthin enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin 100 g

Maisstärke 25Og

Talkum 75 g Magnesiumstearat 2,5 g

Die Bestandteile wurden sorgfältig vermischt und sodann auf übliche Weise eingekapselt.

Die so hergestellten Kapseln sind zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen brauchbar; es wird pro Tag h mal eine Kapsel oral verabreicht.

Beispiel 3

Tabletten

1 000 Tabletten zur oralen Anwendung, von denen jede 50 mg l-Methyl-3-isobutyl-xanthin enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin 50 g

Lactose / 125 g

Maisstärke 65 g

Magnesiumstearat 7,5 g

Paraffinöl 3 g

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Die Bestandteile wurden sorgfältig vermischt und stranggepreßt. Die Rohlinge wurden zerkleinert, indem man sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,99 mm (No. 16 screen) trieb. Die erhaltenen Granalien wurden sodann in Tabletten verpreßt, wobei jede Tablette 50 mg l-Methyl-3-isobutyl-xanthin enthielt.

Die derart hergestellten Tabletten sind brauchbar zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen; es wird eine Tablette alle 6 Stunden oral verabreicht.

Beispiel ¹J Oraler Sirup

1 000 cmr einer wäßrigen Suspension zur oralen Verwendung, wobei jeweils eine Dosis von 5 cm 100 mg l-Methyl-3-isobutyl-xanthin enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin Zitronensäure

Benzoesäure

Saccharose

Tragant

Limonenöl

Entionisiertes Wasser

Die Zitronensäure, Benzoesäure, Saccharose, das Tragant und Limonenöl wurden in soviel Wasser dispergiert, daß eine Lösung von 85O cirr erhalten wurde. In den Sirup wurde das l-Methyl-3-isobutyl-xanthin eingerührt, bis es gleichmäßig verteilt war. Es wurde soviel V/asser zugegeben, daß 1000 cnr erhalten wurden.

	ε
2	ε
1	ε
700	ε
5 2	ε cm
ad 1 000	CITK

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Die so hergestellte Zusammensetzung ist zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen, bei einer Dosis von einem Teelöffel voll 4 mal täglich, brauchbar.

Beispiel 5

50	g
if	ε
2,	5 g
o,	17 g
1000

Parenterale Lösung

Eine sterile wäßrige Lösung zur intramuskulären Verwendung, welche in einem citk 50 mg l-Methyl-3-isobutylxanthin enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin Lxdocainhydrochlorid Methylparaben Propylparaben

Wasser zur Injektion ad

Die Bestandteile wurden in dem Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in Phiolen abgefüllt, und die Phiolen wurden verschlossen.

Die Zubereitung ist brauchbar zur systemischen Behandlung von Psoriasis, wobei sie in einer Dosis von 1 cm k mal täglich intramuskulär verabreicht wird.

Beispiel 6 Parenterale Lösung

Eine sterile wäßrige Lösung zur intradermalen Anv/endung, Vielehe in einem cm 15 mg l-Methyl-3-isobutyl-xanthin

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enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin 15 g

10$ige Natriumchloridlösung q.s.

Injektionswasser ad 1000 cm

Das l-Methyl-3-isobutyl-xanthin wurde zu dem Wasser gegeben, und es wurde genügend Natriumchlorid zugesetzt, daß eine isotonische Lösung sich bildete, und die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert.

Die sterile Lösung wird durch Hochdruckinjektion zur Behandlung von Psoriasis intraderraal verabreicht.

Beispiel 7

Topische Salbe

1 000 g einer lO^igen Salbe wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin . 100 g

schweres Paraffinöl 250 g

Wollfett 200 g

Vaseline ad 1 000 g

Die Vaseline und das Wollfett wurden geschmolzen, und es wurden 100 g des Paraffinöls zugesetzt. Zum restlichen Paraffinöl wurde das l-Methyl-3-isobutyl-xanthin zugegeben,und das Gemisch wurde solange gemahlen, bis das Pulver feinteilig und gleichmäßig verteilt vorlag.

Das Pulvergemisch wurde in das Vaselinegemisch eingerührt, und· das Rühren wurde solange fortgesetzt, bis die Salbe erstarrte.

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Die so hergestellte Salbe ist zur Behandlung von Räude geeignet* wenn man sie topisch auf die Tierhaut aufbringt.

Beispiel 8

1 000 g einer topischen Creme wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin 50 g selbst-emulgierendes Glycerylmonostearat
("Tegacid Regular", Handelsprodukt der
Goldschmidt Chemical Corporation,

New York, N.Y.) 150 g

Cetin 100 g

Propylenglykol 50 g

Polysorbat 80 5g

Methylparaben 1 g Entionisiertes Wasser ad 1 000 g

Das Glycerylmonostearat und Cetin wurden bei einer Temperatur von 70 bis 80⁰C zusammengeschmolzen. Das Methylparaben wurde in etwa 500 g Wasser aufgelöst, und das Propylenglykol, Polysorbat 80 und l-Methyl-3-isobutylxanthin wurden ihrerseits zugegeben, wobei eine Temperatur von 75 bis 80⁰C aufrechterhalten vrurde. Das Methylparabengemisch wurde langsam zu der Schmelze des Glycerylmonostearats und des Cetins unter konstantem Rühren zugegeben. Die Zugabe vrurde während mindestens 30 Minuten unter anhaltendem Rühren fortgesetzt, bis die Temperatur auf 40 bis *i5°C fiel. Durch Zugabe von 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g in etwa 50 g Wasser gelöstem dibasischen
Natriumphosphat wurde der pH-Wert der endgültigen Creme

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auf 3j5 eingestellt. Schließlich wurde soviel Wasser zugegeben, daß das Endgewicht auf 1 000 g gebracht wurde, und die Zubereitung wurde zur Aufrechterhaltung der Homogenität gerührt, bis sie abgekühlt und erstarrt

Die so erhaltene Zubereitung ist zur Behandlung von Psoriasis brauchbar, indem man sie auf die krankhaften Veränderungen mit einem Okklusionsverband aufbringt.

Beispiel 9
Creme

l-Methyl-3-isobutyl-xanthin 1 000 g

Cetylalkohol . 600 g.

Stearylalkohol " 600 g

Aerosol OT , 150 g

Vaseline ' 3 000 g

Propylenglycol · 1 Ö00 ml

destilliertes Wasser ad 10 000 g

Das l-Methyl-3-isobutyl-xanthin wurde mit der Vaseline vermischt und in eine Schmelze der Alkohole und des Propylenglycols eingerührt. Das Aerosol OT wurde in 5 000 cm Wasser gelöst, und es wurde mit dem Vaselinegemisch eine Emulsion gebildet, indem soviel Wasser zugegeben wurde, daß 10 000g erhalten wurden.

Die Creme wird auf die durch Psoriasis krankhaft veränderten Stellen 2 mal täglich mit einem Okklüaionsverband aufgebracht.

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Eine Zusammensetzung, welche· ein besseres Eindringen des Wirkstoffs in die Haut gewährleistete, wurde wahlweise nach vorstehender Arbeitsweise hergestellt, wobei 2 000 g Wasser durch 2 000 g Dimethylacetamid ersetzt wurden.

Beispiel 10

Kapseln

1 000 zweiteilige Hartgelatinekapsän zur oralen Verwendung, von denen jede 25 mg ¹}(3-Butoxy-3-methQxybenzyl)-2-imidazolidinon enthielt, wurden aus folgenden Stoffen hergestellt:

4(3~Butoxy-3~niethoxybenzyl)-

2-imidazolidinon 25 g

Maisstärke 250 g

Talkum · ' 75 g

Magnesiumstearat 2,5 g

Die vorgenannten Kapseln sind zur 'systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen brauchbar, indem man alle k Stunden 1 Kapsel verabreicht.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise wurden Kapseln hergestellt, die 5, 10 und 100 mg Wirkstoff enthielten, indem man anstelle von den vorstehend verwendeten 25 g. *J(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon entsprechende Mengen dieses Wirkstoffes einsetzte.

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Beispiel 11

Kapseln

1 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln zur oral'en Anwendung, von denen jede 25 mg 4(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)· 2-imidazolidinon enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

4(3-Butoxy-3-methoxybenzy1)-

2-imidazolidinon 25 g

Maisstärke 250 g

Talkum 75 g

Magnesiumstearat 2,5 g

Die so hergestellten Kapseln sind zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen brauchbar; es wird pro Tag 2 mal 1 Kapsel oral verabreicht.

Beispiel 12

Tabletten

1 000 Tabletten zur oralen Anwendung, von denen jede 10 mg 4(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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4 (3-Butoxy-3~methoxybenzyl) ~

2-iniidazolidinon 50 g

Lactose 125 g

Maisstärke 65 g Magnesiumstearat 7»5 g

Paraffinöl 3 g

Die Bestandteile wurden sorgfältig vermischt und stranggepreßt« Die Rohlinge wurden zerkleinert, indem man sie durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 0,99 mm (Mr.16 screen) trieb. Die erhaltenen Granalien wurden sodann in Tabletten verpreßt, wobei jede Tablette 10 mg ⁱi-(3-Butoxy-3-methoxybenzol)-2-imidazolidinon enthielt.

Die derart hergestellten Tabletten sind brauchbar zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen; es wird 1 Tablette alle 4- Stunden oral verabreicht.

Beispiel 13 Oraler Sirup

1 000 cm* einer wäßrigen Suspension zur oralen Verwendung, wobei jeweils eine Dosis von 5 cm 25 mg 4(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

¹I (3-But oxy-3-methoxybenzy 1) 2-imidazolidinon

Zitronensäure

Benzoesäure

Saccharose

Traganth

Limonenöl

Entionisiertes Wasser ad

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5	ε
2	g
1	g
700	ε
5	g
2	cm
1 000	cm

Die Zitronenaäure, Benzoesäure, Saccharose, das Traganth und Limonenöl wurden in soviel Wasser dispergiert, daß eine Lösung von 85O cnr erhalten wurde. In den Sirup wurde das ^(3~Butoxy-3-niethoxybenzyl)-2-imidazolidinon eingerührt, bis es gleichmäßig verteilt war. Es wurde soviel V/asser zugegeben, daß 1 000 cnr erhalten wurden.

Die so hergesbellte Zubereitung ist zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen, bei einer Dosierung von 1 Teelöffel voll H χ täglich, brauchbar.

Beispiel 1*1 Parenterale Lösung

Eine sterile wäßrige Lösung zur intramuskulären Verwendung, die in 1 cm 5 mg ¹l-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

4-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon

Lidocainhydrochlorid Methylparaben Propylparaben

Wasser zur Injektion ad

Die Bestandteile wurden in dem Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in Ampullen abgefüllt, und die Ampullen wurden verschlossen.

5	g
	g
2	,5 g
O	,17 g
i 000 cm^

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- 3k -

Die Zubereitung ist brauchbar zur systemischen Behandlung von Psoriasis, wobei sie in einer Dosierung von 1 cm h χ täglich intramuskulär verabreicht

Beispiel 15 Parenterale Lösung

Eine sterile wäßrige Lösung zur intradermalen Anwendung, welche in 1 cm^ 5mg ⁱt-(3~Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

4-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-

iraidazolidinon 5 g

10/iige Natriumchloridlösung q.s.

Injektionsvrasser ad 1 000 cm

Das 4-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon wurde zu dem V/asser gegeben, und es wurde genügend Natriumchlorid zugesetzt, daß eine isotonische Lösung sich bildete, und die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert.

Die sterile Lösung wird durch Hochdruckinjektion zur Behandlung von Psoriasis intradermal verabreicht.

Beispiel 16 Topische Salbe

1 000 g einer 10#igen Salbe wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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ⁱi-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-

imidazolidinon 100 g

Schweres Paraffinöl 250 g

Wollfett 150 g

Vaseline ad 1 000 g

Die Vaseline und das Wollfett vmrden geschmolzen, und es vmrden 100 g des Paraffinöls zugesetzt. Zum restlichen Paraffinöl wurde das M-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon zugegeben, und das Gemisch wurde solange gemahlen, bis das Pulver feinteilig und gleichmäßig verteilt vorlag.

Das Pulvergemisch wurde in das Vaselinegemisch eingerührt, und das Rühren wurde solange fortgesetzt, bis die Salbe erstarrte.

Die so hergestellte Salbe ist zur Behandlung von Räude geeignet, wenn man sie topisch auf die Tierhaut aufbringt.

Beispiel 17

1 000 g einer topischen Creme vmrden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

^-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-

imidazolidinon 50 g.

Selbstemulgierendes Glycerylmonostearat ("Tegacid Regular"), Handelsprodukt der Goldschmidt Chemical Corp., Mew Yorl$ N.Y.) 150 g

Cetin 100 g

Propylenglycol 50 g

Polysorbat 80 5 g.

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Methylparaben " Ig

Entionisiertes Wasser ad 1 000 g

Das Glycerylmonostearat und Cetin wurden bei einer Temperatur von 70 bis 80°C zusammengeschmolzen. Das Methylparaben wurde in etwa 500 g Wasser aufgelöst, und das Propylenglycol, Polysorbat 80 und 4-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon wurden ihrerseits zugegeben, wobei eine Temperatur von 75 bis 80°C aufrechterhalten wurde. Das Methylparabengemisch wurde langsam zu der Schmelze des Glycerylmonostearats und des Cetins unter konstantem Rühren zugegeben. Die Zugabe erfolgte in einem Zeitraum von mindestens 30 Minuten unter anhaltendem Rühren, wobei das Rühren fortgesetzt wurde, bis die Temperatur auf 40 - 45°C abgefallen war. Durch Zugabe von 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g in etwa 50 g Wasser gelöstem dibasischen Natriumphosphat wurde der pH-Wert der endgültigen Creme auf 3*5 eingestellt. Schließlich wurde soviel Wasser zugegeben, daß das Endgewicht auf 1 000 g gebracht wurde, und die Zubereitung wurde zur Aufrechterhaltung der Homogenität gerührt, bis sie abgekühlt und erstarrt war.

Beispiel 18
Creme

4-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-

imidazolidinon 1 000 g

Cetylalkohol 600 g

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Stearylalkohol - 600 g

Aerosol OT 150 g

Vaseline 3 000 g

Propylenglycol 1 000 ml

destilliertes Wasser' ad 10 000 g

Das ^Ii-(3-Butoxy-3-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon wurde mit der Vaseline vermischt und in eine Schmelze der Alkohole und des Propylenglykols eingerührt. Das Aerosol OT wurde in 5 000 cm Wasser gelöst, und es wurde mit dem Vaselinegemisch eine Emulsion gebildet, indem soviel Wasser zugegeben wurde, daß 10000 g erhalten wurden.

Die Creme wird auf die durch Psoriasis krankhaft veränderten Stellen 2 χ täglich mit einem Okklusxonsverband aufgebracht.'

Eine Zusammensetzung, welche ein bes-seres Eindringen des Wirkstoffs in die Haut gewährleistete, wurde wahlweise nach vorstehender Arbeitsweise hergestellt, wobei 2 000 g Wasser durch 2 000 g Dimethylacetamid ersetzt wurden.

Beispiel 19

Nach der Arbeitsweise der vorstehenden Beispiele 1 bis 8 wurden Zubereitungen hergestellt, die zur Behandlung von Psoriasis geeignet sind, indem man eine therapeutische Dosierungsmenge der folgenden Stoffe einsetzte: l-Methyl-3-isobutyl-xanthin, 6-Thio-theophyllinj 1,6-Dimethyl-1,6-dihydro-dipyrazolo(3,Ü~b:3',4^!-d)pyridin-3-on, 4-Dimethylamino-5~niethoxyearbonyl-3-iiiethylisoxa-

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yolo-(5, 4-b)-pyridin, S-Äthoxycarbonyl-^-(2-tertiärbutylhydrazino)-3-methylisoxayolo-(5 _s 4-b)-pyridin, 5-Aeetyl-iJ-piperazinoⁱ-3-niethylisoxayolo- (5 j ¹Hb )-pyridin, 5,6,8-Trimethyldipyriazolo-(3,²i-b :3' ,¹I ^!-d)-pyridin-3(2H)-on, 4-Äthoxy-l-äthyl-3-methy1-lH-pyrazolo-(^,3-c)-pyridin-T-carbonsäure-äthylester, 4-/3-(n-Butoxy)-4-raβthoxybenzy3.7-2-imidazolidinon, Glyeeryl-2-(2,6-dimethylanilino)-nikotinat, l-Oxo-2-acetonylidenbenzo(b)-thiophen, N-_>/T-(Pyrollidino)-iithyl7-2-phenyl-5-methoxyindol, oder Imipramin.

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Claims

Patentanspruch:

worin R und R. Wasserstoff atome, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalky!gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen, deren Alkylteil 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Komplex mit Äthylendiamin darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder einen Thiolrest bedeutet;

' 2. Thioxanthine der allgemeinen Formel

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2AQH46

worin R die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe oder die Gruppe -CHp-CH=CH₂ bedeutet, R₂ die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, die Gruppe -CHpCH=CH₂₃ die Isopropyl- oder Isobutylgruppe, die Gruppe CH₂CCH=CHp, die Pentyl-, 3-Methoxy-propyl-, 2-Methyl-butyl-, Hexyl-, Benzyl-, Phenyl-, Phenäthyl- oder Furfurylgruppe darstellt und R., ein Wassers toff atom, die Methyl- oder die Äthylgruppe darstellt;

3. eine Verbindung der Formel

R₃-N-

v/orin R. eine niedere Alky!gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen die Pheny!gruppe oder die Gruppe (Rj -Phenyl,oder (Rh) -Phenyl-niederalkyl bedeutet, worin R^ ein Vfasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition^

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- kl -

ein Halogenatom oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe ₃ deren Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, R„ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition . darstellt und R-, ein Wasserstoffatom oder eine niedere ' Älkylgrüppe gemäß obiger Definition bedeutet, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

k. eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂ R₃ ■■■■"'■■■; : N -^ ·.,■·.

(T

COOR

worin R und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R^ und R-, Viasserstoff atome ₃ niedere Alkylgruppen mit.l bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Dialkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, im Alkylrest sind oder Rp und R zusammen einen heterocyclischen Ring, wie z.B. den Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Methylaziridino-, 2,3-Dimethylaziridino- oder den 4-Hydroxyäthylpiperazinorest bilden, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditxonssalze dieser Verbindungen;

5. eine Verbindung der allgemeinen .Formel■

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0OR₁

(I)

240H46

NH-N=C-Y

00R₁

(M)

worin R und R^. jeweils Wasserstoff atome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl- oder Phenäthylgruppen darstellen, R_p ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Pheny!gruppe bedeutet, R-, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition oder eine niedere Alkanoylgruppe, deren Acylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, wobei nur einer der Substituenten R ein phenylhaltiger Substituent ist, und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

6. eine Verbindung der allgemeinen Formel .

N-R

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240U46

vrorin R und R₁ Wasserstof fatome oder niedere Alky !gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, Rp und R., Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen j Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Dialkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellen oder Rp und R^ zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wie z.B. den Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-_a Me'thylaziridino-, 2₉3-Dimethylaziridino- oder den 4-Hydroxyäthylpiperazinorest, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

7. eine Verbindung der allgemeinen Formel

= 0

H₃

worin R^ eine niedere Alky!gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellt und R_ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alky!gruppe gemäß obiger Definition bedeutet;

8. eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

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-Hk-

2A0U46

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R. ein Wasserstoff atom., eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition, oder einen Meta- oder Para-R_ipR_c.-benzoyl-, -phenyl-, -benzyl- oder .-phenäthylrest bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition, ein Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest ist, R^ eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition, ein Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, und R. und Rj- jeweils Wasserstoffatome, Halogenatome, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen;

9. eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R ein Halogen- oder Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, R , R und Rk unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkoxy- oder niedere Hydroxyalkoxygruppen bedeuten, wobei von den unabhängigen Substituenten R₂, R-. und R^ mindestens einer ein sauerstoffhaltiger Substituent ist, oder R, Rp, R^. und R^ als benachbartes Paar eine Methylendioxygruppe darstellen, oder die optischen Antipoden dieser Verbindungen

10. eine Verbindung der allgemeinen Porinsl

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worin R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CBLCHOHCHpOH darstellt, X eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom, oder die Gruppe -CH,, CF- oder NO₂ bedeutet, Y ein Chlor- oder Bromatomj die Gruppe CF,, ~^CH^ oder NO „ oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und . Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Gruppe CP, oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;

11. eine Verbindung der allgemeinen.Formel

worin R₁ eine Hydroxylgruppe und R„ die Gruppe

-CH₃

oder

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- lib -

bedeuten oder R₁ und R zusammen die Gruppe

— O !

=CH-C

oder

O =CH-C-CH_;

darstellen;

12. eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁.. ein Xfasserstoffatom oder die Methoxygruppe , R_ die Gruppe

40983 0/1096

-CH₃ S -C-S-CH₃

S . -(1-N-CH₂

-CH₃

-C-N-N=C-

J.

CH₃

(t Vc ι

oder! -CH₂-CH₂-ii

R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder "Phenylgruppe oder die Gruppe

S-CH₃ ■

und Rj₁ ein Wasserstoffatom₃ die Hydroxylgruppe, oder die Gruppe

S Ο

Il y—ν U ^H"

-C-N Ο ; -C-N-(

-CH₂CH₂-OH

CN -C-C-(SCHa)₂

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bedeuten;

13. eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X entweder die Gruppe N-R_-1 darstellt, worin R^ die

R Gruppe /

~<^CVn<

bedeutet, in der η die Zahl 1 bis 3 ist und B und R-. Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind; oder worin X die Gruppe C=R^ darstellt, worin Ru die Gruppe-

H
=C-(CH₂)_n-N

bedeutet, in der η die Zahl 1 bis 3 ist,

und R₁- und Rg Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen;

lh. . mindestens eine Verbindung aus der folgenden Gruppe:

Pentylentetrazol Methylphenidat Bunamidin Pyrviniumpamoat Meprobamat Phenacemid Dipyridamol Indomethacin Chlordiazopoxid

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Nicotinamid

Diazepam

Dinatriumchromglycat

Levamisol

Diazoxid . -

Aldosteron Nitroglycerin

Amylnitrat

Natriumnitrat

Isosorbid-dinitrat

Nicotinsäure

Cyclandelat ' ..

Erythritrtetranitrat ·

Pentaerythrit-tetranitBat

Minoxidil und

Quazodin,

worin der Wirkstoff in einer zur Linderung einer Hautproliferationserkrankung wirksamen Konzentration vorliegt

Für: John James Voorhees

Ann Arbor, Michigan, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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