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BRPI0717156A2 - Inibidores do co-transportador 2 da glicose de sódio e métodos para o seu uso - Google Patents

Inibidores do co-transportador 2 da glicose de sódio e métodos para o seu uso Download PDF

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BRPI0717156A2
BRPI0717156A2 BRPI0717156-0A BRPI0717156A BRPI0717156A2 BR PI0717156 A2 BRPI0717156 A2 BR PI0717156A2 BR PI0717156 A BRPI0717156 A BR PI0717156A BR PI0717156 A2 BRPI0717156 A2 BR PI0717156A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
compound according
formula
optionally substituted
chloro
ethoxy
Prior art date
Application number
BRPI0717156-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Bryce A Harrison
S David Kimball
Ross Mabon
David B Rawlins
Nicole C Goodwin
Original Assignee
Lexicon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lexicon Pharmaceuticals Inc filed Critical Lexicon Pharmaceuticals Inc
Publication of BRPI0717156A2 publication Critical patent/BRPI0717156A2/pt
Publication of BRPI0717156B1 publication Critical patent/BRPI0717156B1/pt
Publication of BRPI0717156B8 publication Critical patent/BRPI0717156B8/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR 2 DA GLICOSE DE SÓDIO E MÉTODOS PA- RA O SEU USO".
Este pedido reivindica a prioridade aos pedidos provisórios U.S.
N0S 60/848.156, depositado em 29 de setembro 2006, 60/905.714, deposita- do em 08 de março de 2007 e 60/948.780, depositado em 10 de julho 2007, cujas totalidades são aqui incorporadas por referência.
1. CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se aos métodos de tratamento das doen- ças e distúrbios metabólicos tais como diabetes, e aos compostos e compo- sições farmacêuticas úteis a esse respeito.
2. ANTECEDENTES
O co-transportador 2 da glicose de sódio (SGLT2) é um trans- portador que reabsorve a glicose do filtrado renal e impede a perda de glico- se na urina. Desde que os inibidores competitivos de SGLT2 causem a ex- creção renal de glicose, eles podem ser usados para normalizar os níveis elevados de glicose no sangue associados com doenças tais como diabetes. Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15(11):1531-1540 (2005).
Vários inibidores de SGLT2 têm sido descritos. Ver, por exem- pio, Handlon, supra; Patente U.S. n- 6.515.117; publicação dos pedidos de patente U.S. n- US 2006/0035841, US 2004/0138439. Pelo menos um inibi- dor está em desenvolvimento clínico como um tratamento para o de diabetes melito Tipo 2. Ver, por exemplo, Komoroski, B., et al., "Dapagliflozin (BMS- 512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days" American Diabetes Assn. 67th Sci- entific Sessions, Abstract O188-OR (2007).
O primeiro inibidor de SGLT2 conhecido foi o produto natural florizina (glicose, 1 -[2-(p-D-glucopiranosilóxi)-4,6-diidroxifenil]-3-(4-hidroxife- nil)-1-propanona), e "todos os inibidores de SGLT2 subsequentes têm sido glicosídeos derivados de sua estrutura". Handlon, supra, em 1533. Florizina consiste em um componente de glicose e dois anéis aromáticos hidroxilados unidos por um espaçador de propanona. Ehrenkranz, J.R.L., et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21:31-38 (2005). Uma revisão da literatura de patente não revela quaisquer inibidores de SGLT2 sintéticos que não contêm um compo- nente de glicosídeo ou um derivado destes. Handlon1 supra. De fato, "em virtude da uniformidade relativa dos glicosídeos na literatura de patente S- GLT2, tem se tornado muito difícil para os inventores potenciais de medica- mento encontrar espaço químico não explorado". Id. em 1537. Mas esforços ainda estão sendo feitos. Ver, por exemplo, pedidos de patente U.S. N°s 11/168.905 de Eckhardt et al., intitulado "D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Pro- cess for Their Manufacture;" 11/182.986 de Eckhardt et al., intitulado "Meth- ylidene-D-Xylopyranosyl- and Oxo-D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Deri- vatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture;" e 11/199.962 de Eckhardt et al., intitulado "D- Xylopyranosyl-Phenyl-Substituted Cycles, Medicamente Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture." 3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é arila, ci- cloalquila ou heterociclo opcionalmente substituído; X é O, S ou NR3; quan- do X for O, R1 é ORia, SR1A, SOR1A, SO2Ria ou N(Ria)2; quando X é S, R1 é hidrogênio, OR1A, SR1a, SOR1a, ou SO2Ria; quando X for NR3, Ri é OR1A, SR1A, SORia, SO2Ria, ou R1a; cada R1A é independentemente hidrogênio ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é flúor ou 0R2A; cada um de R2a, R2b, e R2c é independentemente hidrogênio, alquila, C(0)alquila, C(0)arila ou arila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio,
Esta invenção abrange novos inibidores de SGLT2. Uma moda- lidade da invenção abrange os compostos da fórmula:
OR2B C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3b)2, ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R3A é independentemente alquila ou arila opcionalmente substituída; e cada R36 é independentemente hidrogênio ou alquila ou arila opcionalmente substituída. Uma outra modalidade abrange os compostos da fórmula:
GW
I JrR9B
R2cO : R2
OR26 Μ
e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é arila, cicloalquila ou heterociclo opcionalmente substituído; X é O ou NR3; R2 é flúor ou OR2a; cada um de R2A, R2B e R2C é independentemente hidrogênio, alquila, C(0)alquila, C(0)arila ou arila opcionalmente substituída; R3 é hidro- gênio ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R8 é hidro- gênio ou C(O)R8Ai Rsa é hidrogênio ou alquila, alcóxi ou arila opcionalmente substituído; R9a e R9b são cada um independentemente ORgc ou SR9c, ou são tomados juntos para fornecer O, S ou NR9c; e cada R9C é independen- temente alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído. A invenção abrange as composições farmacêuticas compreen-
dendo os compostos aqui apresentados. A invenção também abrange méto- dos de inibir a atividade de SGLT2, assim como métodos de tratamento, prevenção e manejo de uma variedade de doenças e distúrbios.
4. BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
Certos aspectos desta invenção podem ser compreendidos com
referência à Figura 1, que mostra o efeito de vários compostos da invenção sobre a excreção de glicose pela urina de camundongos. Os compostos fo- ram oralmente dosados em 30 mg/kg.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA
Esta invenção se baseia, em parte, na descoberta de que os
compostos das fórmulas: Ryr.O T^ R7 r2cO
Il
os substituintes dos quais são definidos abaixo, podem inibir o co- transportador 2 da glicose de sódio (SGLT2). 5.1 Definições
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alquenila" significa um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada e/ou cíclica tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação carbono-carbono. Os componentes de alquenila repre- sentativo incluem vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1- hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-octe- nila, 2-octenila, 3-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 1-decenila, 2- decenila e 3-decenila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alcóxi" signifi- ca um grupo de -O-alquila. Exemplos de grupos de alcóxi incluem, mas não são limitados a eles, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, e -O(CH2)5CH3.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alquila" signi- fica um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada e/ou cíclica ("cicloalquila") tendo de 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. Os com- ponentes de alquila tendo de 1 a 4 carbonos são referidos como "alquila in- ferior". Exemplos de grupos de alquila incluem, mas não são limitados a e- les, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila,°Ctyl, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila e dodecila. As porções de cicloalquila podem monocíclicos ou mul- ticíclicos, e exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e adamantila. Exemplos adicionais de porções de alquila possuem partes lineares, ramificadas e/ou cíclicas (por exemplo, 1-etil-4-metil-cicloexila). O termo "alquila" inclui hidrocarbonetos saturados assim como componentes de alquenila e alquinila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alquilarila" ou "alquil-arila" significa uma porção de alquila ligado a um componente de ari- Ia.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alquileteroari- la" ou "alquil-heteroarila" significa um componente de alquila ligado a uma componente de heteroarila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alquileteroci- cio" ou "alquil-heterociclo" significa um componente de alquila ligado a um componente heterociclo.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "alquinila" sig- nifica um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo de 2 a (por exemplo, 2 a 20 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo me- nos uma ligação tripla carbono-carbono. As porções de alquinila representa- tivas incluem acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-penti- nila, 3-metil-1 -butinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 5-hexinila, 1-heptini- la, 2-heptinila, 6-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 7-octinila, 1-noninila, 2-nonini- la, 8-noninila, 1-decinila, 2-decinila e 9-decinila. A não ser que de outra maneira indicada, o termo "arila" significa
um anel aromático ou um sistema de anel aromático ou parcialmente aromá- tico composto de átomos de carbono e hidrogênio. Uma porção de arila pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos entre si. Exemplos de por- ções de arila incluem, mas não são limitados a eles, antracenila, azulenila, bifenila, fluorenila, indano, indenila, naftila, fenantrenila, fenila, 1,2,3,4-
tetraidro-naftaleno e tolila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "arilalquila" ou "aril-alquila" significa uma porção de arila ligado a uma porção de alquila.
A não ser que de outra maneira indicada, os termos "halogêneo" e "halo" abrangem flúor, cloro, bromo, e iodo.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "heteroalquila" refere-se a uma porção de alquila (por exemplo, linear, ramificado ou cíclico) em que pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituído com um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S).
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "heteroarila" significa uma porção de arila em que pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituído for um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S). Exem- plos incluem, mas não são limitados a eles, acridinila, benzimidazolila, ben- zofuranila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzoquinazolinila, benzotia- zolila, benzoxazolila, furila, imidazolila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, oxa- diazolila, oxazolila, ftalazinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimi-
dinila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, tetrazolila, tiazolila e triazi- nila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "heteroarilal- quila" ou "heteroaril-alquila" significa uma porção de heteroarila ligado a um componente de alquila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "heterociclo"
refere-se a um anel aromático, parcialmente aromático ou não aromático monocíclico ou policíclico ou sistema de anel compreendido de carbono, hi- drogênio e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S). Um hete- rociclo pode compreender múltiplos (isto é, dois ou mais) anéis fundidos ou
ligados entre si. Os heterociclos incluem heteroarilas. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles, benzo[1,3]dioxolila, 2,3-diidro-benzo[1,4] dio- xinila, cinolinila, furanila, hidantoinila, morfolinila, oxetanila, oxiranila, pipera- zinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropirani- la, tetraidropiridinila, tetraidropirimidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila
e valerolactamila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "heterocicloal- quila" ou "heterociclo-alquila" refere-se a uma porção heterocicla ligada a
uma porção de alquila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "heterocicloal-
quila" refere-se a um heterociclo não aromático.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "heterocicloal- quilalquila" ou "heterocicloalquil-alquila" refere-se a uma porção de heteroci- cloalquila ligada a uma porção de alquila.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "inibe SGLT2 in vivo" significa a inibição de SGLT2 como determinado usando o ensaio in vivo descrito nos Exemplos, abaixo.
A não ser que de outra maneira indicada, os termos "manejar",
"manejando" e "manejo" abrange a prevenção da recorrência da doença ou distúrbio específico em um paciente que anteriormente tinha sofrido da do- ença ou distúrbio, e/ou o prolongamento do tempo que um paciente que te- nha sofrido da doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos a- brangem a modulação do princípio, desenvolvimento e/ou duração da doen- ça ou distúrbio, ou a mudança da maneira que um paciente responde à do- ença ou distúrbio.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "sais farma- ceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais preparados a partir de ácidos ou bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicas e ácidos e bases orgânicas. Os sais de adição de base farma- ceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não são limitados a eles, sais metálicos produzidos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos produzidos de lisina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglu- camina) e procaína. Os ácidos não-tóxicos adequados incluem, mas não são limitados a eles, ácidos inorgânicos e orgânicos tais como ácido acético, al- gínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, ete- nossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, glucurôni- co, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, e ácido p-toluenossulfônico. Os ácidos não-tóxicos espe- cíficos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metanos- sulfônico. Exemplos de sais específicos desta maneira incluem sais de clori- drato e mesilato. Outros são bem-conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton ΡΑ: 1990) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
A não ser que de outra maneira indicada, um "inibidor de SGLT2 potente" é um composto que possui uma IC50 de SGLT2 de menos do que cerca de 500 nM.
A não ser que de outra maneira indicada, os termos "prevenir", "prevendo" e "prevenção" contemplam uma ação que ocorre antes que um paciente comece a sofrer da doença ou distúrbio especificado, que inibe ou reduz a gravidade da doença ou distúrbio. Em outras palavras, os termos abrangem a profilaxia.
A não ser que de outra maneira indicada, uma "quantidade profi- Iaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para pre- venir uma doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma "quantidade profilati- camente eficaz" de um composto significa uma quantidade de agente tera- pêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença. O termo "quantidade profi- Iaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia total ou intensifica a eficácia profilática de um outro agente profilático. A não ser que de outra maneira indicada, um " inibidor de S-
GLT2 seletivo" é um composto que possui uma IC50 de SGLT1 que é pelo menos 10 vezes maior do que sua IC50 de SGLT2.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "IC50 de S- GLT1" é a IC50 de um composto, determinada usando o ensaio de inibição de SGLT1 humano in vitro descrito nos Exemplos, abaixo.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "IC50 de S- GLT2" é a IC50 de um composto, determinada usando o ensaio de inibição de SGLT2 humano in vitro descrito nos Exemplos, abaixo.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "mistura este- reoisomérica" abrange misturas racêmicas assim como as misturas estere- omericamente enriquecidas (por exemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 e 70/30). A não ser que de outra maneira indicada, o termo "estereomeri- camente puro" significa uma composição que compreende um estereoisô- mero de um composto e é substancialmente livre de outros estereoisômeros deste composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto tendo um estereocentro será substancialmente livre do es- tereoisômero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto tendo dois estereocentros será substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80% em peso de um estereoi- sômero do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros este- reoisômeros do composto, mais do que cerca de 90% em peso de um este- reoisômero do composto e menos do que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos ou- tros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 99% em pe- so de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 1% em peso dos outros estereoisômeros do composto. A não ser que de outra maneira indicada, o termo "substituído",
quando usado para descrever uma estrutura ou componente químico, refere- se a um derivado desta estrutura ou componente em que um ou mais de seus átomos de hidrogênio são substituídos com um componente químico ou grupo funcional tal como, mas não são limitados a eles, álcool, aldeído, alcóxi, alcanoilóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, t-butila), alquinila, alquilcarbonilóxi (-OC(O)alquila), amida (-C(O)NH-alquil- ou -alquilNHC(O)alquila), amidinil (-C(NH)NH-alquil- ou -C(NR)NH2), amina (primária, secundária e terciária tais como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroíla, arila, arilóxi, azo, carbamoíla (-NHC(O)O- alquil- ou -OC(O)NH-alquila), carbamila (por exemplo, CONH2, assim como CONH-alquila, CONH-arila, e CONH-arilalquila), carbonila, carboxila, ácido carboxílico, anidrido de ácido carboxílico, cloreto de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (por exemplo, metóxi, etóxi), guanidino, halo, haloalquila (por exemplo, -CCI3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquila, hemiacetal, imina (primá- ria e secundária), isocianato, isotiocianato, cetona, riitrila, nitro, oxo, fosfodi- éster, sulfeto, sulfonamido (por exemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonila (inclu- indo alquilsulfonila, arilsulfonila e arilalquilsulfonila), sulfóxido, tiol (por exem- plo, sulfidrila, tioéter) e uréia (-NHCONH-alquil-).
A não ser que de outra maneira indicada, uma "quantidade tera- peuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para for- necer um benefício terapêutico no tratamento ou manejo de uma doença ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou condição. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêuti- co no tratamento ou manejo da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhore a te- rapia global, reduza ou evite os sintomas ou causas de uma doença ou con- dição, ou intensifique a eficácia terapêutica de um outra agente terapêutico.
A não ser que de outra maneira indicada, os termos "tratar", "tra- tando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um paci- ente está sofrendo da doença ou distúrbio específico, que reduz a gravidade da doença ou distúrbio, ou retarde ou atrase o progresso da doença ou dis- túrbio.
A não ser que de outra maneira indicada, o termo "incluir" possui o mesmo significado como "abranger, mas não é limitado a ele", e o termo "inclui" possui o mesmo significado como "abrange, mas não é limitado a ele". Similarmente, o termo "tal como" possui o mesmo significado como o termo "por exemplo, mas não é limitado a ele".
A não ser que de outra maneira indicada, um ou mais adjetivos imediatamente precedentes de uma série de substantivos devem ser inter- pretados como aplicando em cada um dos substantivos. Por exemplo, a fra- se "alquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída" possui o mesmo significado como "alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída".
Deve ser observado que um componente químico que forma parte de um composto maior pode ser aqui descrito usando um nome co- mumente concedido que existe como uma molécula única ou um nome co- mumente concedido de seu radical. Por exemplo, os termos "piridina" e "piri- dila" são concedidos o mesmo significado quando usadas para descrever um componente ligado a outras porções químicas. Assim, as duas frases "ΧΟΗ, em que X é piridila" e "ΧΟΗ, em que X é piridina" são concedidas o mesmo significado, e abrangem os compostos piridin-2-ol, piridin-3-ol e piri- din-4-ol.
Também deve ser observado que se a estereoquímica de uma estrutura ou uma parte de uma estrutura não for indicada com, por exemplo, linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou a parte da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros. Além do mais, qualquer átomo mostrado em um desenho com valências não-satisfeitas é adotado de estar ligado aos átomos de hidrogênio para satisfazer as valên- cias. Além disso, as ligações químicas descritas com uma linha sólida para- lela a uma linha tracejada abrangem ligações tanto únicas quanto duplas (por exemplo, aromáticos), se as valências permitirem. 5.2 Compostos
Uma modalidade desta invenção abrange os compostos da fór- mula:
OR2b
e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é arila, ci- cloalquila ou heterociclo opcionalmente substituído; X é O, S ou NR3; quan- do X for O, R1 é ORia, SR1A, SORia, SO2Ria ou N(Ria)2; quando X for S, Ri é hidrogênio, 0R1A, SRia, SORia, ou SO2Ria; quando X for NR3, Ri é OR1A, SR1a, SOR1a, SO2Ria, ou R1a; cada R1A é independentemente hidrogênio ou 10
alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é flúor ou OR2Ai cada um de R2A, R2b, e R2c é independentemente hidrogênio, alquila, C(0)alquila, C(0)arila ou arila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, C(O)R3a, CO2R3a, CON(R3b)2, ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R3a é independentemente alquila ou arila opcionalmente substituída; e cada R3b é independentemente hidrogênio ou alquila ou arila opcionalmente substituída.
Compostos particulares são da fórmula:
Alguns são da fórmula:
Alguns são da fórmula:
Uma modalidade da invenção abrange os compostos da fórmula:
OR
2 B
e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é arila, ci- cloalquila ou heterociclo opcionalmente substituído; B é arila, cicloalquila ou heterociclo opcionalmente substituído; X é O, S ou NR3; Y é O, S1 SO1 SO2, NR4, (C(Rs)2)p, (C(Fk)2)q-C(OHC(Rs)2)q, (C(Rs)2)q-C(O)O-(C(Rs)2)q, (C(Rs)2)q- OC(O)-(C(Rs)2)q, (C(Rs)2)q-C(O)NR4-(C(Rs)2)q, (C(Rs)2)q-NR4C(O)-(C(Rs)2)q, ou (C(Rs)2)q-NR4C(O)NR4-(C(Rs)2)q; quando X for O, Ri é ORiA, SRiA, SORia, SO2Ria ou N(Ria)2; quando X for S1 Ri é hidrogênio, ORiA, SRia, SORia, ou SO2Ria; quando X for NR3, Ri é ORia, SRia, SORiA, SO2Ria, ou R1a; cada R1A é independentemente hidrogênio ou alquila, arila ou heteroci- clo opcionalmente substituído; R2 é flúor ou 0R2A; cada um de R2A, R2b, e R2c é independentemente hidrogênio, alquila, C(0)alquila, C(0)arila ou arila
opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, C(O)R3a, CO2R3a, CON(R38)2, ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R3a é inde- pendentemente alquila ou arila opcionalmente substituída; cada R3b é inde- pendentemente hidrogênio ou alquila ou arila opcionalmente substituída; ca- da R4 é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída;
cada R5 é independentemente hidrogênio, hidroxila, halogêneo, amino, da- no, OR5a, SR5a, ou alquila opcionalmente substituída; cada R5a é indepen- dentemente alquila opcionalmente substituída; ρ é de O a 3; e cada q é inde- pendentemente de O a 2.
Compostos particulares são da fórmula:
OR28
20
Alguns são da fórmula:
OR2b Alguns são da fórmula:
OR28
Alguns são da fórmula:
(R7)m
OR26
em que: cada R6 é independentemente hidrogênio, hidroxila, halogêneo, a- mino, ciano, nitro, C=CR6a, OR6a, SR6a, SOR6a, SO2R6a, C(O)R6a, CO2R6a, CO2H, CON(R6a)(R6A), CONH(R6a), CONH2, NHC(O)R6a, NHSO2R6a, ou al- quila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R6a é independen- temente alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R7 é independentemente hidrogênio, hidroxila, halogêneo, amino, ciano, nitro, C=CR7a, OR7a, SR7a, SOR7a, SO2R7a, C(O)R7a, CO2R7a, CO2H, CON(R7a)(R7a), CONH(R7a), CONH2, NHC(O)R7a, NHSO2R7a, ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R7a é independente- mente alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; m é de 1 a 3; e η é de 1 a 3.
Alguns são da fórmula:
OH Alguns são da fórmula:
OH
Alguns são da fórmula:
(R6)n
HO γ R2 ÕH
Uma modalidade da invenção abrange compostos da fórmula:
e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é arila, ci- cloalquila ou heterociclo opcionalmente substituído; X é O ou NR3; R2 é flúor ou OR2a; cada um de R2a, R2B, e R2c é independentemente hidrogênio, al- quila, C(0)alquila, C(0)arila ou arila opcionalmente substituída; R3 é hidro- gênio ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; Rs é hidro- gênio ou C(O)R8a! Rsa é hidrogênio ou alquila, alcóxi ou arila opcionalmente substituída; R9a e R9b são cada um independentemente OR9c ou SR9c, ou são tomado juntos para fornecer O, S ou NR90; e cada R9c é independente- mente alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído.
Com referência às várias fórmulas aqui apresentadas, quando aplicáveis, compostos particulares da invenção são tais que A é arila ou he- terociclo de 6 membros opcionalmente substituído. Em outros, A é heteroci- clo de 5 membros opcionalmente substituído. Em alguns, A é um heterociclo bicíclico fundido opcionalmente substituído. Em alguns, B é arila ou heterociclo de 6 membros opcionalmente substituído. Em outros, B é heterociclo de 5 membros opcionalmente substi- tuído. Em outros, B é um heterociclo bicíclico fundido opcionalmente substi- tuído.
Em alguns, X é O. Em outros, X é S. Em outros, X é NR3.
Em alguns, Y é (C(R4)2)P e, por exemplo, ρ é 1. Em alguns, Y é (C(Rs)2)q-C(O)-(C(Rs)2)q e, por exemplo, cada q é independentemente O ou 1.
Em alguns, Ri é 0R1A. Em outros, Ri é SRiA. Em outros, Ri é SORia. Em outros, R1 é SO2Ria- Em outros, R1 é N(Ria)2- Em outros, R1 é hidrogênio. Em outros, R1 é R1A.
Em alguns, R1A é hidrogênio. Em outros, R1A é alquila opcional- mente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída).
Em alguns, R2 é flúor. Em outros, R2 é OR2a. Em alguns, R2A é hidrogênio.
Em alguns, R2B é hidrogênio.
Em alguns, R2c é hidrogênio.
Em alguns, R3 é hidrogênio. Em outros, R3 é alquila inferior op- cionalmente substituída (por exemplo, metila opcionalmente substituída). Em alguns, R4 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente
substituída.
Em alguns, cada R5 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmen- te substituída (por exemplo, metila, etila, CF3).
Em alguns, R6 é hidrogênio, hidroxila, halogêneo, OR6a ou alqui- Ia inferior opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila ou isopropila opcionalmente halogenada). Em alguns, R6 é hidrogênio. Em alguns, R6 é halogêneo (por exemplo, cloro). Em alguns, R6 é hidroxila. Em alguns, R6 é OR6a (por exemplo, metóxi, etóxi). Em alguns, R6 é metila opcionalmente
substituída (por exemplo, CF3). Em alguns, R7 é hidrogênio, C=CR7a, OR7a ou alquila inferior
opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila ou isopropila opcional- mente substituída). Em alguns, R7 é hidrogênio. Em alguns, R7 é C=CR7a e R7Ae, por exemplo, arila ou heterociclo monocíclico opcionalmente substituí- do (por exemplo, com alquila inferior ou halogêneo). Em alguns, R7 é OR7A (por exemplo, metóxi, etóxi). Em alguns, R7 é acetilenila ou metila ou etila opcionalmente substituída.
Compostos particulares da invenção são da fórmula:
OH l(a)
Outros são da fórmula:
HO γ OH
OH |(b)
Outros são da fórmula:
OH |(c)
Outros são da fórmula:
OH |(d) Outros são da fórmula:
\ ^CL Cl
O-R
1A
l(e)
Outros são da fórmula:
\ ^CX ^n. Cl
rs o
n^ ,xria
Nos compostos particulares de fórmulas l(a)-(d), X é O. Em ou- tros, X é S. Em outros, X é NR3 e R3 é, por exemplo, hidrogênio. Nos com- postos particulares de fórmulas I(aHf). Ria é hidrogênio. Em outros, R-ia é metila ou etila opcionalmente substituídas.
Os compostos preferidos são inibidores de SGLT2 potentes. Os compostos particulares possuem uma IC50 de SGLT2 de menos do que cer- ca de 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50 ou 25 nM. Os compostos particulares são inibidores de SGLT2 seletivos.
Por exemplo, certos compostos possuem uma IC5o de SGLT1 que é pelo menos 10, 15, 20, 25, 50, 75 ou 100 vezes maior do que sua IC5o de SGLT2. 5.3 Métodos de Sintesis
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica e por aqueles aqui descritos. Por exemplo, os com- postos podem ser preparados por métodos tais como aqueles mostrados abaixo no Esquema 1: Esquema 1
HO
(CICO)2, DMS0, NEt3 0HC .0.
H
CH2CI2
H
TBSO Η 1(a)
TBSO Η
BuLi, THF
1(b)
OH
H
or
HCI, R1aOH
R;
AcOH,H2O
HO T 1 (e) ÕH
OH
1(d)
Neste método, o álcool 1(a) conhecido (ver, por exemplo, Nucle- osides Nucleotides, 20:649-652 (2001)) é oxidado sob condições adequadas (por exemplo, com um oxidante tal como cloreto de oxalila em DMSO) para formar aldeído 1(b). O tratamento de um brometo de fórmula 1(c) com um agente tal como brometo de butil lítio ou magnésio seguido pela adição em aldeído 1(b) produz álcool 1(d). O tratamento deste composto com um álcool ou água sob condições acídicas produz o composto 1(e). Se desejável, os métodos bem-conhecidos na técnica podem ser usados para transformar o composto 1(e) em vários outros compostos incluídos por esta invenção (por exemplo, compostos de fórmula I, em que um ou mais de R2a. R2B β R2c não são hidrogênio, e/ou Ri é SR1A ou NHRia).
Com referência ao esquema 1 e outros métodos sintéticos aqui descritos, os métodos de preparação dos componentes A e A-Y-B são bem- conhecidos, como são os métodos de seu uso para preparar inibidores de SGLT2. Por exemplo, a síntese de derivados de diarila ligados na prepara- ção de inibidores de SGLT2 é descrita nas Patentes U.S. n- 7.045.665 e 7.053.060; nos pedidos de patente U.S. N0s 10/735.179; 10/745.075; 11/080.150 e 11/182.986; e nos pedidos de patente internacionais N0s WO 2006/006496 e WO 2006/089872.
A síntese de inibidores de SGLT2 contendo componentes de fenil-carbociclo ligados é descrita, por exemplo, nos pedidos de patente U.S. N0s 11/190.315 e 11/199.962.
A síntese de heterociclos ligados e seu uso para fornecer inibi- dores de SGLT2 é descrita, por exemplo, nos pedidos de patente U.S. N0S 10/540.519; 10/734.573; 11/247.216; 11/247.356; e nos pedidos de patente internacionais N0S WO 03/020737; WO 2004/058790; WO 2004/080990; WO 2004/089967; WO 2005/011592; WO 2005/012242; WO 2005/012243; WO 2005/012318; WO 2005/021566; e WO 2005/085265.
Os compostos com base em piperidina podem ser preparados pelos métodos tais como aqueles mostrados abaixo no Esquema 2: Esquema 2
OH N3
2(c) 2(d) UM
Neste método, o composto 2(a), que pode ser preparado como
mostrado no Esquema 1, é colocado em contato com um azido (por exem- plo, azido de difenilfosforila) sob condições suficientes para fornecer o azido 2(b). O azido é depois tratado sob condições acídicas para fornecer o furano desprotegido 2(c), que é subseqüentemente tratado com um agente redutor (por exemplo, hidrogênio na presença de oxido de platina) sob condições acídicas para fornecer o composto 2(d). Se desejável, os métodos bem- conhecidos na técnica podem ser usados para transformar o composto 2(d) em vários outros compostos incluídos por esta invenção (por exemplo, com- postos de fórmula I, em que um ou mais de R2a, R2B e R2c não são hidrogê- nio, e/ou Ri é SR-ia ou NHR1A). Os compostos com base em tetraidrotiopirano podem ser prepa-
rados como mostrados abaixo no Esquema 3: Esquema 3
Neste método, o composto 3(a), que pode ser preparado como mostrado no Esquema 1, é colocado em contato com um composto conten- do enxofre adequado (por exemplo, tioacetato) sob condições adequadas (por exemplo, na presença de dietilazodicarboxilato) para formar tioacetato 3(b). O tioacetato é depois tratado com uma base adequada (por exemplo, hidróxido de césio) para fornecer o tiol de fórmula 3(c), que é subseqüente- mente tratado com um álcool ou água sob condições acídicas para fornecer o composto 3(d). Se desejável, os métodos bem-conhecidos na técnica po- dem ser usados para transformar o composto 3(d) em vários outros compos- tos incluídos por esta invenção (por exemplo, compostos de fórmula I, em que um ou mais de R2a, R2B e R2c não são hidrogênio, e/ou Ri é SRm ou NHR1a).
Compostos compreendendo um açúcar fluorado ou análogo de açúcar (compostos de fórmula I, em que R2 é F) podem ser preparados a partir dos materiais de partida correspondentemente substituídos usando os métodos conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, o pedido de patente U.S. N0 10/735.179.
Os compostos de forma aberta (por exemplo, compostos de fór- mula II) são facilmente preparados pelos métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, eles podem ser preparados usando métodos tais como aque- les mostrados abaixo no Esquema 4: Esquema 4
4(c)
Neste método, o composto 4(a) que pode ser preparado como
mostrado no Esquema 1, é colocado em contato com um composto reativo (por exemplo, metilcloroformiato) sob condições adequadas para formar car- bonato de metila 4(b). O carbonato de metila é depois tratado com um álcool sob condições acídicas para fornecer o composto 4(c). Se desejável, os mé- todos bem-conhecidos na técnica podem ser usados para transformar o composto 4(c) em vários outros compostos incluídos por esta invenção (por exemplo, compostos de fórmula II, em que um ou mais de R2a, R2B e R2C não são hidrogênio).
Usando os métodos conhecidos na técnica, os métodos sintéti- cos mostrados acima são facilmente modificados para obter uma ampla faixa de compostos. E cromatografia de quiral e outras técnicas bem-conhecidas podem ser usadas para obter compostos estereomericamente puros. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al„ Enantiomers. Racemates and Resolutions (Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistrv of Carbon Compounds (Mc- Graw Hill1 NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolvina Aqents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Além disso, as sínteses podem utilizar materiais de partida de qui- ral para produzir produtos estereomericamente enriquecidos ou puros.
5.4. Métodos de Uso
Esta invenção abrange um método de inibição da atividade de SGLT2, que compreende o contato de SGLT2 com uma quantidade eficaz de um composto da invenção (isto é, um novo composto aqui descrito). Em uma modalidade, a proteína é in vivo. Em uma outra, é ex vivo.
A invenção também abrange um método de diminuir a glicose no sangue em um paciente (por exemplo, um mamífero, tal como um ser huma- no, cachorro ou gato), que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
A invenção da mesma forma abrange um método de aumentar a excreção de glicose na urina de um paciente, que compreende a administra- ção ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
A invenção também abrange um método de restaurar ou aumen- tar a sensibilidade a insulina em um paciente, que compreende a administra- ção ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
A invenção também abrange um método de tratamento, manejo ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um paciente, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapêutica e profilaticamen- te eficaz de um composto da invenção. Exemplos de doenças e distúrbios incluem aterosclerose, doença cardiovascular, diabetes (Tipo 1 e 2), hiper- glicemia, hipertensão, distúrbios lipídicos, obesidade e Síndrome X. Uma doença particular é o diabetes tipo 2.
A quantidade, via de administração e esquema de dosagem de um composto pode depender de fatores tais como a indicação específica a ser tratada, prevenida ou manipulada, e a idade, sexo e condição do pacien- te. Os papéis desempenhados por tais fatores são bem-conhecidos na técni- ca, e podem ser adaptados pela experimentação rotineira. 5.5. Formulações Farmacêuticas A presente invenção abrange composições farmacêuticas com-
preendendo um ou mais compostos da invenção. Certas composições far- macêuticas são formas de dosagem unitárias únicas para a administração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), paren- teral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção em bolo, intramuscular ou íntra-arterial), ou transdérmica em um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não são limitados a eles: tabletes, capselas, pílulas, tais como pílulas de gelatina elástica macias, selos, trociscos, pastilhas, dis- persões, supositórios, unguentos, cataplasmas, pastas, pós, curativos, cre- mes, emplastros, soluções, emplastros, aerossóis (por exemplo, pulverizado- res ou inaladores nasais), géis; formas de dosagem líquidas adequadas para a administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água, ou uma emulsão líquida de água em óleo), soluções e elixires; formas de dosagem líquidas adequadas para a administração parenteral a um paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquidas adequadas para a administração parenteral a um paciente.
A formulação deve se adequar ao modo de administração. Por exemplo, a administração oral requer revestimentos entéricos para proteger os compostos desta invenção da degradação dentro do trato gastrointestinal. Similarmente, a formulação pode conter ingredientes que facilitam a Iibera- ção do(s) ingrediente(s) ativo(s) no sítio de ação. Por exemplo, os compos- tos podem ser administrados em formulações lipossômicas, de modo a pro- tegê-los de enzimas degradativas, facilitar o transporte no sistema circulató- rio, e efetuar a liberação através das membranas celulares nos sítios intrace- lulares.
A composição, forma e tipo de uma forma de dosagem variará
dependendo de seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagem no tratamen- to agudo de uma doença pode conter grandes quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. Similarmente, uma forma de dosagem parenteral pode conter menores quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem usada para tratar a mesma doença. Estas e outras maneiras em que as for- mas de dosagem específicas incluídas por esta invenção variarão uma da outra e serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publi- shing, Easton PA: 1990).
As composições farmacêuticas desta invenção são preferível- mente administradas por via oral. As formas de dosagem distintas adequa- das para a administração oral incluem comprimidos (por exemplo, comprimi- dos mastigáveis), capselas, pílulas e líquidas (por exemplo, xaropes flavori- zados). Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem- conhecidos por aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990).
As formas de dosagem oral tópicas são preparadas mediante a combinação do(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas de composição farmacêuti- ca convencionais. Os excipientes podem adotar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.
Por causa de sua facilidade de administração, os tabletes e pílu- las representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas. Se desejável, os tabletes podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas ou não aquosas. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por métodos convencionais de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e for- mas de dosagem são preparadas por uniforme e intimamente misturar os ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente dividi- dos, ou ambos, e depois moldar o produto na apresentação desejada se ne- cessário. Desintegrantes podem ser incorporados nas formas de dosagem sólidas para facilitar a dissolução rápida. Os lubrificantes também podem ser incorporados para facilitar a fabricação das formas de dosagem (por exem- plo, tabletes). 6. EXEMPLOS
Os aspectos desta invenção podem ser compreendidos a partir
dos seguintes exemplos, que não limitam o seu escopo.
6.1. Exemplo 1: Síntese de (2S.3R.4R.5S)-2-r4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil1-
6-metóxi-tetraidro-piran-3.4,5-triol H,C
HO γ OH ÕH
0 composto intitulado foi preparado em várias etapas.
A. Preparação de f(3aS,5S,6R.6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniló- xi)-2.2-dimetil-tetraidro-furof2.3-din,31dioxol-5-il1-metanol. Este composto foi sintetizado usando os procedimentos conhecidos na técnica. Ver, por exem-
pio, Nucleosides Nucleotides. 20:649-652 (2001) e suas referências.
B. Preparação de (3aS,5R.6R.6aSV6-(terc-butil-dimetil-silaniló- xi)-2.2-dimetil-tetraidro-furo[2.3-diri.31dioxol-5-carbaldeído. A uma solução de cloreto de oxalila (0,76 ml, 8,7 mmols) em CH2CI2 (55 ml) sob N2 em -78°C foi adicionado por gotejamento uma solução de DMSO (0,84 ml, 11,8
mmols) em CH2CI2 (5 ml). Após 15 minutos, o álcool da etapa A (2,40 g, 7,9 mmols) em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado por gotejamento. Após 15 minutos, NEt3 foi adicionado lentamente. A reação foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente durante 105 minutos, depois extinta com H2O, diluída com Et2O, e lavada com H2O, NaHCO3Sat aq., e salmoura. As fases orgânicas combinadas foram extraídas outra vez com Et2O, que foi lavado pela mesma seqüência. As fases orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer (3aS,5R,6R,6aS)- 6-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-tetraidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5- carbaldeído (2,4 g, cerca de 64% pura por RMN). O produto foi realizado sem mais purificação.
C. Preparação de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etóxi-benzil)-benzeno. Este composto foi preparado como descrito no pedido de patente U.S. N0 10/745.075 de Deshpande et al„ filed December 23, 2003.
D. Preparação de (S)-r(3aS,5S.6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-2l2-dimetil-tetraidro-furof2.3-d1f1.31dioxol-5-ill-f4-cloro-3-(4-etóxi-
benziQ-fenill-metanol. A uma solução de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etóxi-benzil)- benzeno da etapa C (3,6 g, 11,1 mmols) em THF (60 ml) sob N2 em -78°C foi adicionado por gotejamento BuLi (2,5 M em hexanos, 4,4 ml, 11,1 mmols). Após 30 minutos, o aldeído da etapa B (2,4 g, 64% pura, 5,1 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado por gotejamento, e a reação foi agitada du- rante 30 min em -78°C, deixada aquecer para a temperatura ambiente e agi- tada durante 60 minutos, extinta com NH4CI sat. aq., diluída com Et2O, e Ia- vada com H2O e salmoura. As lavagens aquosas combinadas foram extraí- das outra vez com Et20, que foi lavado pela mesma seqüência. Os extratos orgânicos combinados foram secados por MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (120g Si- O2, 0-20% EtOAc: Hexanos, 75 minutos, 85 ml/min) para fornecer (S)- [(3aS,5S,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-tetraidro-furo[2,3- d][1,3]dioxol-5-il]-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-metanol puro (0,84 g, 1,5 mmol, 30%) acrescido do epímero C5 (0,83g) e algumas frações misturadas (0,51 g).
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm: 7,37 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,06 - 7,11 (m, 2 H), 6,80 - 6,84 (m, 2 H), 5,99 (d, J = 3,79 Hz1 1 H), 5,21 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 3,54 Hz, 1 H), 3,97 - 4,10 (m, 5 H), 3,95 (t, J = 2,65 Hz, 1 H), 1,38 -1,44 (m, 6 H), 1,30 (s, 3 H), 0,84 (s, 9 H), 0,10 (s, 3 H), - 0,08 (s, 3 H).
E. Preparação de (2S,3R.4R.5S)-2-f4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-
fenil1-6-metóxi-tetraidro-piran-3.4,5-triol. Uma solução de 0,35 M HCI em MeOH foi preparada mediante a adição de AcCI (0,25 ml, 3,5 mmols) em MeOH (10 ml) e agitação durante 15 minutos O álcool da etapa D (0,84g, 1,5 mmol) foi tratado com esta solução durante 16 horas em temperatura ambi- ente e 2 horas a 80°C em um frasco lacrado. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, extinta com K2CO3 até que básica, diluída com CH2CI2, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por croma- tografia instantânea (40 g SiO2, 0 a 10% MeOH: CH2CI2, 60 minutos, 35 ml/min), colocada em suspensão em H2O, e Iiofilizada para fornecer (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-metóxi-tetraidro-piran-
3,4,5-triol (0,46 g, 1,1 mmol, 75%) como um sólido branco. RMN revelou uma relação DE 1,2:1 de α e β anômeros. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm: 7,38 - 7,42 (m, 1 Η), 7,22 - 7,26 (m, 2 Η), 7,11 (d, J = 8,34 Hz, 2 Η), 6,81 - 6,85 (m, 2 Η), 4,86 (d, J = 3,79 Hz, 1 H α ), 4,43 (d, J = 9,85 Hz, 1 H α), 4,34 (d, J = 7,58 Hz, 1 H β), 4,16 (d, J = 9,35 Hz, 1 H β), 3,99 - 4,12 (m, 4 Η), 3,80 - 3,86 (m, 1 H α), 3,64 - 3,72 (m, 1 Η), 3,54 (s, 3 H β), 3,46 - 3,54 (m, 1,5 Η), 3,45 (s, 3 H α), 2,69 (d, J = 2,53 Hz, 1 H β), 2,62 (d, J = 2,27 Hz, 1 H α), 2,50 (d, J = 2,27 Hz, 1 H β), 2,12 (d, J = 9,85 Hz, 1 H α), 2,00 (d, J = 3,03 Hz, 1 H β), 1,98 (d, J = 2,78 Hz, 1 H α), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 Η). MS (ES+) [Μ + NH4]+ = 426. 6.2. Exemplo 2: Síntese de (3S.4R.5R.6SV6-r4-Cloro-3-(4-etóxi-benzin-fenin- tetraidro-piran-2,3A5-tetraol
HO γ OH ÕH
O álcool do Exemplo 1, etapa D (51 mg, 0,093 mmol) foi tratado com 1:1 AcOHiH2O (1 ml) em 80°C em um frasco lacrado durante 18 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc para se transferir a um frasco, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, tratado com NaHCO3 e MgSO4 durante 30 minutos, filtrado, e concentrado sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia instantâ- nea (4 g SiO2, 0 a 12% MeOH: CH2CI2, 30 minutos, 10 ml/min), colocado em suspensão em H2O, e Iiofilizado para fornecer (3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4- etóxi-benzil)-fenil]-tetraidro-piran-2,3,4,5-tetraol (31 mg, 0,079 mmol, 85%) como um sólido branco. RMN revelou uma relação 1:1 de α e β anômeros.
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,34 (dd, J = 8,08, 4,04 Hz, 1 H), 7,22 - 7,30 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 5,16 (d, J = 3,79 Hz, 1 H a), 4,65 (d, J = 9,60 Hz, 1 H a ou β), 4,59 (d, J = 7,58 Hz, 1 H a ou β), 4,14 (d, J = 9,60 Hz, 1 H a ou β), 3,96 - 4,07 (m, 4 H), 3,76 (t, J = 9,35 Hz, 1 H a ou β), 3,50 (dd, J = 9,60, 3,79 Hz, 1 H a ou β), 3,43 (t, J = 9,09 Hz, 1 H a ou β), 3,23 - 3,29 (m, 1,5 H), 1,36 (t, J = 7,07 Hz, 3 H). MS (ES+) [M +NH4J+= 412. 6.3. Exemplo 3: Síntese de (2S,3R.4R.5S)-2-f4-Cloro-3-(4-etóxi-benzin-fenill- 6-etóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol
Cl
' ' ,0. .CH3
HO
OH
OH
Uma solução de 0,35 M HCI em EtOH foi preparada mediante a adição de AcCI (0,025 ml, 0,35 mmol) em EtOH (1 ml) e agitação durante 15 minutos. O álcool do Exemplo 1, etapa D (61 mg, 0,11 mmol) foi tratado com esta solução durante 2 horas a 80°C em um frasco vedado. A reação esfriou até a temperatura ambiente, foi temperada com NH4OH concentrado até a básica, tratada com NaHC03 durante 30 minutos, diluída com CH2CI2, filtra- da e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia ins- tantânea (4 g SiO2, 0 a 10% MeOH: CH2CI2, 40 minutos, 10 ml/min), coloca- do em suspensão em H2O, e Iiofilizado para fornecer (2S,3R,4R,5S)-2-[4- Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-etóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol (40 mg, 0,095 mmol, 85%) como um sólido branco. RMN revelou um 1,75:1 relação de α e β anômeros.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm: 7,28 - 7,32 (m, 1 H),
7,14 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 6,72 - 6,76 (m, 2 H), 4,88 (d, J = 4,04 Hz, 1 H a), 4,37 (d, J = 9,60 Hz, 1 H a), 4,33 (d, J = 7,83 Hz, 1 H β), 4,06 (d, J = 9,35 Hz, 1 H β), 3,89 - 4,02 (m, 4 H), 3,36 - 3,87 (m, 5 H), 2,62 (s, 1 H β), 2,54 (s, 1 H a), 2,41 (d, J = 1,52 Hz, 1 H β), 2,02 (d, J = 10,36 Hz, 1 Ha), 1,92 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 1,32 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 1,13 -1,19 (m, 3 H). MS (ES+) [M + NH4J+ = 440.
6.4 Exemplo 4: Síntese de (2S,3R,4R,5S.6S)-2-f4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil1-6-isopropóxi-tetraidro-piran-3.4,5-triol e (2S.3R,4R.5S.6R)-2-f4-Cloro-3- (4-etóxi-benzin-fenin-6-isopropóxi-tetraidro-piran-3.4,5-triol Uma solução de 0,35 M HCI em i-PrOH foi preparada mediante a adição de AcCI (0,025 ml, 0,35 mmol) em i-PrOH (1 ml) e agitação durante minutos. O álcool do Exemplo 1, etapa D (68 mg, 0,12 mmol) foi tratado com esta solução durante 2 horas a 80°C em um frasco lacrado. A reação esfriada para a temperatura ambiente, extinta com NH4OH concentrado até que básica, tratado com NaHCO3 durante 30 minutos, diluída com CH2CI2, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (4 g SiO2, 0 a 10% MeOH: CH2CI2, 40 minutos, 10 ml/min) para fornecer 50 mg de material, que foi ainda purificado por HPLC prep (19 χ 50 mm C18 column, 20 a 70% MeCNiH2O (10 mM NH4OAc), 14 minutos, 30 ml/min) para fornecer (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- isopropóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol (β anômero, 7 mg, 0,016 mmol) e (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-isopropóxi-tetraidro- piran-3,4,5-triol (a anômero, 25 mg, 0,057 mmol). (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-
isopropóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm: 7,37 - 7,40 (m, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,80 - 6,84 (m, 2 H), 4,48 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 3,95 - 4,10 (m, 5 H), 3,69 (t, J = 9,09 Hz, 1 H), 3,46 - 3,52 (m, 2 H), 2,69 (br. s., 1 H), 2,43 (br. s„ 1 H), 2,05 (br. s„ 1 H), 1,41 (t, J = 7,07 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 6,57 Hz1 6 H). MS (ES+) [M + NH4]+ = 454.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- isopropóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio -d) δ ppm 7,39 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,80 - 6,85 (m, 2 H), 5,04 (d, J = 4,04 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 3,98 - 4,10 (m, 4 H), 3,93 (ddd, J = 12,25, 6,32, 6,19 Hz1 1 H), 3,82 (t, J = 9,22 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J = 9,47, 3,66 Hz, 1 H), 3,49 (t, J = 9,22 Hz, 1 H), 2,03 (br s, 3 H), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 1,23 (d, J = 6,32 Hz, 3 H), 1,19 (d, J = 6,06 Hz, 3 H). MS (ES+) [M + NH4J+ = 454. 6.5. Exemplo 5: Síntese de (2S,3R,4R,5S.6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)- feniH-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol e (2S,3R.4R.5S,6S)-2-í4-Cloro-3-(4- etóxi-benzil)-fenin-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol
Uma amostra de composto do Exemplo 1 etapa E (80 mg) foi dissolvida em 4 ml de 30% etanol/hexanos e injetada em porções de 400 μΙ em uma coluna ChiraIPak AD-H (20 χ 250 mm, 5,5 ml/min, 31,55% eta- nol/hexano como eluente isocrático, temperatura ambiente, operação de 30 min) para separar os dois isômeros um do outro. O primeiro isômero (t.a. 23 min) foi identificado como o alfa isômero (6R, 20 mg) e o segundo (t.a. 26 minutos, 21 mg) foi identificado como o beta isômero (6S).
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-metóxi- tetraidro-piran-3,4,5-triol: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,22 - 7,25 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 8,59 Hz1 2 H), 6,83 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 4,85 (d, J = 4,04 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 9,60 Hz1 1 H), 3,99 - 4,11 (m, 4 H), 3,82 (t, J = 9,22 Hz, 1 H), 3,66 (br. s„ 1 H), 3,42 - 3,48 (m, 4 H), 2,79 (br. s„ 1 H), 2,23 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 2,12 (br. s„ 1 H), 1,40 (t, J = 6,95 Hz, 3 H). MS (ES+) [M + NH4J+ = 426.
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-metóxi- tetraidro-piran-3,4,5-triol: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,23 - 7,26 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 6,80 - 6,84 (m, 2 H), 4,33 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 4,07 - 4,17 (m, 2 H), 3,98 - 4,04 (m, 3 H), 3,68 (t, J = 9,09 Hz, 1 H), 3,46 - 3,55 (m, 5 H), 2,89 (br. s., 1 H), 2,64 (br. s., 1 H), 2,16 (br. s„ 1 H), 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3 H). MS (ES+) [M + NH4]+ = 426.
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-metóxi- tetraidro-piran-3,4,5-triol também foi sintetizado seletivamente usando o se- guinte procedimento:
A. Preparação de éster (3S.4R.5S.6S)-2.4.5-triacetóxi-6-r4-cloro- 3-(4-etóxi-benzin-fenil1-tetraidro-piran-3-il de ácido acético. O álcool do E- xemplo 1, etapa D (6,80 g, 12,4 mmols) foi tratado com 3:2 Ac0H/H20 (62 ml) em 100°C durante 22 horas. A reação foi concentrada sob vácuo, em evaporador rotatório 3 vezes com tolueno, e colocada sob vácuo elevado. O resíduo foi tratado com anidrido acético (9,4 ml, 99,2 mmols) em piridina (25 ml) durante 16 horas. A reação foi extinta com H2O, agitada 1 hora, diluída com Et2O, lavada com 1 M NaHSO4 aq., H2O, NaHCO3Sat. aq., e salmoura (com extração de retorno), secada por MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (120 g SiO2, O a 50% EtOAc/Hex) para fornecer éster (3S,4R,5S,6S)-2,4,5-triacetóxi-6-[4- cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-tetraidro-piran-3-il de ácido acético (6,10 g, 10,9 mmols, 87%).
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,36 (dd, J = 8,08, 2,02 Hz, 1 H), 7,19 (dt, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H), 7,07 - 7,09 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,72, 1,64 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 3,54 Hz, 0,5 H a), 5,84 (d, J = 8,08 Hz, 0,5 H β), 5,55 (t, J = 9,98 Hz, 0,5 H a), 5,33 (t, J = 9,71 Hz, 0,5 H β), 5,20 - 5,27 (m, 1 H), 5,09 (t, J = 9,60 Hz, 0,5 H β), 5,03 (t, J = 9,73 Hz, 0,5 H a), 4,78 (d, J = 10,11 Hz, 0,5 H a), 4,47 (d, J = 9,85 Hz, 0,5 H β), 3,94 - 4,09 (m, 4 H), 2,20 (s, 1,5 H a), 2,11 (s, 1,5 H β), 2,06 (s, 1,5 H β), 2,05 (s, 1,5 H a), 2,02 (s, 1,5 H a), 2,01 (s, 1,5 H β), 1,74 (s, 1,5 H a), 1,72 (s, 1,5 H β), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 H). MS (ES+) [M + NH4]+ = 580.
B. Preparação de éster (2S,3S.4R.5S.6S)-4.5-diacetóxi-2-bromo- 6-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-feniH-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acético. O tetra-acetato de etapa A (8,08 g, 14,4 mmols) foi tratado com 33% HBr em AcOH (30 ml) durante 1 hora. A reação foi diluída com CH2CI2 (60 ml), agita- da durante 30 minutos, diluída com mais DCM, lavada 3x com H2O gelado e com NaHCO3 sat. aq. (com extração de retorno), secada por MgSO4, filtrada, e concentrada sob vácuo para fornecer éster (2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-
diacetóxi-2-bromo-6-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-tetraidro-piran-3-ílico de
ácido acético.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,37 (d, J = 8,34 Hz, 1
H), 7,17 (dd, J = 8,21, 2,15 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 4,04 Hz, 1 H), 5,64 (t, J = 9,73 Hz1 1 Η), 5,10 (t, J = 9,73 Hz, 1 Η), 4,92 - 4,98 (m, 2 Η), 3,94 - 4,11 (m, 4 Η), 2,13 (s, 3 Η), 2,03 (s, 3 Η), 1,74 (s, 3 Η), 1,41 (t, J = 7,07 Hz, 3 Η). MS (ES+) [Μ + ΝΗ4]+ = 602.
C. Preparação de éster (2S.3S.4R.5S.6SM.5-diacetóxi-6-f4- cloro-3-(4-etóxi-benzin-fenil1-2-metóxi-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acético.
O brometo bruto da etapa B (8,4 g, 14,4 mmols) e ZnO (1,2 g, 14,4 mmols) foram dissolvidos em MeOH (144 ml) e aquecidos em 70°C durante 1 hora. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita com EtOAc, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOH em duas bateladas para fornecer éster (2S,3S,4R,5S,6S)-4,5- diacetóxi-6-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-2-metóxi-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acético (5,98 g, 11,2 mmols, 78%) como o β-anômero puro.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,37 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,21, 2,15 Hz, 1 H), 7,05 - 7,10 (m, 3 H), 6,80 - 6,85 (m, 2 H), 5,29 (t, J = 9,47 Hz, 1 H), 5,11 (dd, J = 9,73, 7,96 Hz, 1 H), 5,02 (t, J = 9,73 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 9,85 Hz, 1 H), 3,96 - 4,09 (m, 4 H), 3,49 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 H). MS (ES+) [M + NH4J+ = 552.
D. Preparação de (2S.3R,4R.5S.6S)-2-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenin-6-metóxi-tetraidro-piran-3A5-triol. Triacetato recristalizado da etapa C
(5,98 g, 11,2 mmols) foi tratado com K2CO3 (7,7 g, 56 mmols) em MeOH (112 ml) com agitação vigorosa durante 1 hora. A reação foi filtrada através de celita e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavada com H2O e salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi passado através de um tampão de sílica-gel com 5% Me- OH:CH2CI2, concentrado sob vácuo, colocado em suspensão em H2O1 e Iiofi- Iizado para fornecer (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol (4,37 g, 10,7 mmols, 96%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (d, J = 8,59 Hz, 1
H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 4,33 (d, J = 7,83 Hz1 1 H), 4,15 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 3,98 - 4,12 (m, 4 H), 3,68 (t, J = 9,09 Hz, 1 Η), 3,53 (s, 3 Η), 3,46 - 3,53 (m, 2 Η), 2,80 (br. s„ 1 Η), 2,58 (br. s„ 1 Η), 2,09 (br. s„ 1 Η), 1,40 (t, J = 7,07 Hz, 3 Η). MS (ES+) [Μ + NH4]+ = 426.
6.6 Exemplo 6: Síntese de N-((2S.3S,4R.5R.6S)-6-f4-Cloro-3-(4-etóxi- benzilHenill-S^.S^riidróxi-tetraidro-piran^-ilVN-propil-acetamida
HO γ OH ÕH
O brometo do Exemplo 5, etapa B (58 mg, 0,1 mmol) foi tratado com propilamina (0,1 ml) em CH2CI2 (0,5 ml) a 40°C durante 1,5 hora. A rea- ção foi ventilada com N2, depois ventilada 2 vezes por CH2CI2. O resíduo foi tratado com anidrido acético (78 μΙ, 0,82 mmol) em piridina (1 ml) durante a noite. A reação foi extinta com MeOH, agitada durante 30 minutos, diluída com Et2O, lavada com 1 M NaHSO4 aq., H2O, NaHCO3Sat. aq., e salmoura (com extração de retorno), secada por MgSO4, filtrada, e concentrada sob vácuo. O intermediário foi tratado com K2CO3 (14 mg, 0,10 mmol) em MeOH (1 ml) durante 1,5 hora. A reação foi filtrada e concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (12 g SiO2, 0 - 10% Me- OHiCH2CI2) para fornecer 90% de material puro. O produto foi ainda purifi- cado por HPLC (19 χ 50 mm C18 column, 20 - 70% MeCNiH2O (10 mM NH4OAc), 14 minutos, 30 ml/min), colocado em suspensão em H2O, e Iiofili- zado para fornecer N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 3,4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2-il}-N-propil-acetamida (3 mg, 0,0063 mmol, 15%) como uma relação 2:1 de rotâmeros.
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,29 - 7,40 (m, 1 H), 7,16 - 7,26 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,59 (d, J = 8,6 Hz, 0,33 H), 4,98 (d, J = 11,9 Hz, 0,67 H), 4,25 (d, J = 9,3 Hz, 0,67 H), 4,17 (d, J = 9,9 Hz1 0,33 H), 3,92 - 4,06 (m, 4 H), 3,46 - 3,64 (m, 3 H), 3,06 - 3,28 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,49 - 1,68 (m, 2 H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H). MS (ES+) [M + H]+ = 478. 6.7 Exemplo 7: Síntese de (2R.3S,4S.5S)-5-r4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenin- 2,3,4,5-tetraidróxi-pentanal oxima
Cl-
' ΛΟΗ
OH
O composto do Exemplo 2 (50 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (26 mg, 0,38 mmol) foram dissolvidos em piridina (0,65 ml) e agitados durante 3 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com 1 M NaHSO4 aq., H2O, NaHCO3Sat. aq., e salmoura (com extração de retorno), secada por Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi coloca- do em suspensão em H2O e Iiofilizado para fornecer (2R,3S,4S,5S)-5-[4- Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-2,3,4,5-tetraidróxi-pentanal oxima (46 mg, 0,11 mmol, 88%) como uma mistura 5:1 de isômeros de oxima.
Isômero principal 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,31 - 7,36 (m, 2 H), 7,23 - 7,30 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,96 - 4,03 (m, 4 H), 3,90 - 3,94 (m, 1 H), 3,59 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ES+) [M +Hf = 410.
6.8. Exemplo 8: Síntese de (3S,4R.5R,6S)-6-r4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenill- 3.4.5-triidróxi-tetraidro-piran-2-ona oxima
Cl-
ÕH
A. Preparação de éster (3S.4R.5S.6S)-4.5-diacetóxi-6-f4-cloro-3- (4-etóxi-benzil)-fenil1-2-hidróxi-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acético. O tetra- acetato do Exemplo 5, etapa A (200 mg, 0,36 mmol) foi tratado com benzi- Iamina (39 μΙ, 0,36 mmol) em DMF (1,8 ml) durante 2 horas. A reação diluída com Et2O, lavada com 1 M NaHSO4 aq., H2O, NaHCO3Sat. aq., e salmoura, secada por MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia instantânea (12 g SiO2, 0 - 50% EtOAc:Hex.) para for- necer éster (3S,4R,5S,6S)-4,5-diacetóxi-6-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-2- hidróxi-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acético (142 mg, 0,27 mmol, 77%) co- mo uma relação 3:1 de anômeros.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,33 - 7,40 (m, 1 H),
7,18 - 7,23 (m, 1 H), 7,09 - 7,14 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz1 2 H), 5,59 - 5,66 (m, 0,75 H), 5,56 (t, J = 3,7 Hz, 0,75 H), 5,34 (t, J = 9,6 Hz, 0,25 H), 4,90 - 5,11 (m, 2,75 H), 4,86 (t, J = 8,2 Hz, 0,25 H), 4,39 (d, J = 9,9 Hz, 0,25 H), 3,93 - 4,10 (m, 4 H), 3,36 (d, J = 8,6 Hz, 0,25 H), 2,81 (dd, J = 3,8, 1,3 Hz, 0,75 H), 2,12 (s, 0,75 H), 2,12 (s, 2,25 H), 2,02 (s, 0,75 H), 2,01 (s, 2,25 H), 1,73 (s, 2,25 H), 1,72 (s, 0,75 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + NH4]+ = 538.
B. Preparação de éster (3S.4R.5S,6S)-4.5-diacetóxi-6-[4-cloro-3- (4-etóxi-benzil)-fenin-2-[(Z)-hidroxiiminol-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acé- tico. O composto da etapa A (142 mg, 0,27 mmol) e cloridrato de hidroxila- mina (57 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em piridina (1,4 ml). A reação foi agitada durante 6 horas, diluída com EtOAc, lavada com 1 M NaHSO4 aq., H2O, NaHCOa sat. aq., e salmoura (com extração de retorno), secada por Na2SO4, filtrada e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, esfriado para -78°C, e tratado com DBU (49 μΙ_, 0,33 mmol) seguido por N-clorossuccinimida (44 mg, 0,33 mmol). A reação foi agitada durante 20 minutos em -78°C, depois deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 15 minutos. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e sal- moura (com extração de retorno), secada por MgSO4, filtrada e concentra- das sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (12 g SiO2, 0 - 50% EtOAc:Hex.) para fornecer éster (3S,4R,5S,6S)-4,5-diacetóxi- 6-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-2-[(Z)-hidroxiimino]-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acético (97 mg, 0,18 mmol, 67%).
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 5,53 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,28 (dd, J = 5,8, 4,5 Hz, 1 H), 5,16 - 5,22 (m, 1 H), 5,10 - 5,15 (m, 1 H), 3,98 - 4,10 (m, 4 Η), 2,19 (s, 3 Η), 2,07 (s, 3 Η), 1,78 (s, 3 Η), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES+) [Μ + Η]+ = 534.
C. Preparação de (3S,4R.5R.6S)-6-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil1-3.4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2-ona oxima. O composto da etapa B (97 mg, 0,18 mmol) foi tratado com 7,0 M NH3 em MeOH (1,8 ml) durante 1 ho- ra. A reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por croma- tografia instantânea (12 g SiO2, 0 - 12% MeOHOH2CI2), colocado em sus- pensão em H2O, e Iiofilizado para fornecer (3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4- etóxi-benzil)-fenil]-3,4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2-ona oxima (57 mg, 0,14 mmol, 77%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 7,31 - 7,35 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,91 - 4,95 (m, 1 H), 4,14 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,03 - 4,10 (m, 2 H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,73 - 3,78 (m, 1 H), 3,55 (dd, J = 9,9, 6,6 Hz, 1 H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + H]+= 408.
6.9. Exemplo 9: Síntese de (2S.3R.4R.5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenill- 5-flúor-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4-diol
OH
A. Preparação de diacetato de (2S.3R,4SV2-(4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenin-3.4-diidro-2H-piran-3,4-di-ila. Em um frasco carregado com 282 mg de tetra-acetato do Exemplo 5, etapa A (0,5 mmol), 1,25 ml de HBr (33% em HOAc) foi adicionado. A reação foi agitada durante uma hora, dilu- ída com 50 ml diclorometano e extinta mediante despejo em água gelada. A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 saturado aquoso e salmoura. Após secagem por sulfato de magnésio, os solventes foram con- centrados in vácuo. O resíduo bruto foi absorvido em 0,5 ml de diclorometa- no e adicionado a uma suspensão de sulfato de cobre(ll) (20 mg, 0,125 mmol), pó de Zn (82 mg, 1,25 mmol), e acetato de sódio (984 mg, 12 mmols) em 2,5 ml de ácido acético/água (3:2 v:v). Esta mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 4 h, após o que a reação foi carregada nova- mente com 20 mg de sulfato de cobre(ll) e 82 mg de pó de Zn e agitada du- rante mais 18 h. A mistura foi extinta com água, extraída com acetato de eti- Ia. A camada orgânica foi secada por sulfato de magnésio e removida in vá- cuo. A cromatografia instantânea forneceu diacetato de (2S,3R,4S)-2-(4- cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)-3,4-diidro-2H-piran-3,4-di-ila (32 mg, 16% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) β ppm 7,36 (d, J = 8,08 Hz1 1 H), 7,20 (dd, J = 8,08, 2,27 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,57 (dd, J = 6,06, 1,52 Hz, 1 H), 5,54 (ddd, J = 7,07, 2,53, 1,52 Hz, 1 H), 5,32 (dd, J = 9,60, 7,07 Hz, 1 H), 4,83 - 4,88 (m, 1 H), 4,01 (q, J = 6,82 Hz1 2 H), 3,96 - 4,10 (m, 2 H), 1,96 (s, 3 H), 1,77 (s, 3 H), 1,40 (t, J = 6,82 Hz, 3 H). MS (ES+) [Μ + NH4]+ = 462. B. Preparação de (2S.3R,4R,5R,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etóxi-
benzi0-fenil)-5-flúor-6-metóxi-tetraidro-2H-piran-3,4-diol. Selectfluor® (45 mg, 0,128 mmoi) foi adicionado a uma solução de composto da etapa A (38 mg, 0,0853 mmol) em 0,4 ml de acetonitrila:metanol (1:1 v:v). A reação foi agita- da em temperatura ambiente e monitorada por conclusão por LCMS. A rea- ção foi extinta com 2 ml de NH4CI saturado aquoso e extraída com éter dietí- Iico (2x5 ml). Os orgânicos extraídos foram secados por sulfato de sódio e concentrados in vácuo. A cromatografia instantânea (5 a 10% acetato de etila/hexanos) forneceu o produto fluorado. Carbonato de potássio (5 mg) foi depois adicionado a uma solução deste produto isolado em 0,5 ml de meta- nol. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, após o que foi extinta com 2 ml de água e extraída com acetato de etila (2x4 ml). A camada orgânica foi filtrada por um tampão de sílica e concentrada para for- necer 6,3 mg de (2S,3R,4R,5R,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil)-5-flúor- 6-metóxi-tetraidro-2H-piran-3,4-diol como um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, relação anomérica α:β 3:2,
relação de flúor axiahequatorial 2:1, os isômeros devido à estrutura de flúor equatorial secundária é mencionada em itálicos) δ ppm 7,41 (dd, J = 8,34, 2,78 Hz, 1 Η), 7,20 - 7,33 (m, 2 Η), 7,11 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η), 6,83 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η), 4,92 - 5,02 (m, 1 Η), 4,30 - 4,52 (m, 1 Η), 3,96 - 4,27 (m, 6 Η), 3,74 (t, J = 9,09 Hz1 0,66 Ηα), 3,57/3,56 (s, 3 Η), 3,49 (t, J = 9,09 Hz, 0,33 Ηβ), 3,42/3,41 (s, 3 Η). MS (ES+) [Μ + ΝΗ4]+ = 428. 6.10. Exemplo 10: Síntese de (2S.3R,4R,5S)-2-r4-Cloro-3-(4-hidróxi-benzil)- fenil1-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol
HO γ OH ÕH
A. Preparação de r4-(5-bromo-2-cloro-benzil)-fenóxi1-terc-butil- dimetil-silano. Este composto foi preparado como descrito na publicação do pedido de patente U.S. N0 2006/0251728 de Himmelsbach et al., publicado
em 09 de novembro de 2006.
B. (SW3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-benzil1-4-cloro-fenil)- [(3aS.5S.6R,6aSV6-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2,2-dimetil-tetraidro-furo[2.3- dlí1.31dioxol-5-in-metanol. Uma solução de 0,85 g (2,07 mmols) do composto da etapa A em 4,14 ml de éter dietílico foi esfriada para -78°C sob uma at-
mosfera inerte. A isto foi adicionado 2,66 ml de terc-butillítio (1,55 M em he- xanos, 4,14 mmols) através de seringa durante 5 minutos. A reação foi agi- tada em -78°C durante 30 minutos. Uma solução de 0,5 g (1,65 mmol) de composto do Exemplo 1, etapa B em 1,65 ml de éter dietílico foi adicionada. Esta mistura de reação foi agitada em -78°C durante 30 minutos seguido por 1,5 h a 0°C. A reação bruta foi filtrada por um tampão de sílica-gel com éter dietílico em excesso, que foi subseqüentemente removido in vácuo. O produ- to obtido é aproximadamente uma relação 1,2:1 de diastereômeros no álcool secundário recentemente formado. Os diastereômeros foram facilmente se- parados por cromatografia em sílica-gel (gradiente 4 a 8% acetato de eti- la/hexanos). Rendimento: 40% (diastereômero desejado), 58% (diastereô-
mero indesejado).
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,17 (d, J = 8,34 Hz, 1 Η), 7,07 - 7,11 (m, 1 Η), 7,03 (d, J = 1,77 Hz, 1 Η), 6,85 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η), 6,56 (d, J = 8,34 Hz, 2 Η), 5,80 (d, J = 3,79 Hz, 1 Η), 4,70 (d, J = 4,80 Hz1 1 Η), 4,20 (d, J = 3,79 Hz, 1 Η), 4,07 (dd, J = 4,80, 3,03 Hz, 1 Η), 3,97 (d, J = 3,03 Hz, 1 Η), 3,85 (d, J = 3,03 Hz, 2 Η), 3,16 (br. s., 1 Η), 1,27 (s, 3 Η), 1,13 (s, 3 Η), 0,80 (s, 9 Η), 0,73 (s, 9 Η), 0,00 (s, 6 Η), -0,06 (s, 3 Η), -0,18 (s, 3 Η).
fenin-6-metóxi-tetraidro-piran-3A5-triol. Cloreto de acetila (0,17 ml) foi adi- cionado a 7 ml de metanol e agitado durante 15 minutos em temperatura ambiente. Esta solução foi transferida para um frasco carregado com 0,446 g de composto da etapa B, que foi depois lacrado e aquecido para 80°C du- rante 1 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e extinta com 50 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Esta camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por sulfato de magnésio, e o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (gradiente 0 a 20% metanol/diclorometano) para fornecer aproximada- mente uma mistura 1:1 de anômeros α:β. Rendimento: 65%.
(m, 2 H), 7,29 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,34 Hz, 3 H), 6,75 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 4,73 (d, J = 3,54 Hz, 0,5 Ha), 4,41 (d, J = 9,60 Hz, 0,5 Ha), 4,33 (d, J = 7,58 Hz, 0,5 Ηβ), 4,19 (d, J = 9,35 Hz, 0,5 Ηβ), 4,01 (t, J = 3,28 Hz, 2 H), 3,72 (t, J = 9,09 Hz, 0,5 H), 3,44 - 3,55 (m, 1 H), 3,41 (s, 1,5 Ηβ), 3,35 (s, 1,5 Ha), 3,27 - 3,37 (m, 1,5 H). MS (ES+) [M + NH4]+ = 398.
6.11 Exemplo 11: Síntese de (2S.3R.4S.5R)-2-r4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil1-tetraidro-Diran-3.4.5-triol
C. Preparação de (2S.3R.4R.5S)-2-í4-cloro-3-(4-hidróxi-benzil)-
H RMN (400 MHz, Acetona) δ ppm 8,12 (br. s„ 1 H), 7,33 - 7,40
O
O
O
OH
Éster (S)-(tetraidro-furan-3-ílico) de ácido tolueno-4-sulfônico (31 mg, 0,126 mmol) foi adicionado a uma suspensão de composto do Exemplo 10, etapa C (16 mg, 0,042 mmol) e carbonato de césio (46 mg, 0,126 mmol) em 0,22 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. O recipiente de reação foi lacrado e aquecido para 80°C durante 15 h. Após o esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação bruta foi extinta com 2 ml de salmoura e ex- traída com acetato de etila (3x2 ml). Os extratos orgânicos combinados fo- ram secados por sulfato de sódio e concentrados in vácuo. Cromatografia em sílica-gel (gradiente 0 a 10% metanol/diclorometano) forneceu (2S,3R, 4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-tetraidro-piran-3,4,5-triol como um óleo viscoso transparente, que após concentração em diclorometano foi ob- tido como um sólido branco (10 mg, 55% rendimento).
1H RMN (400 MHz, Acetona) δ ppm 7,35 - 7,41 (m, 2 H), 7,30 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,58 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 4,93 - 5,01 (m, 1 H), 4,74 (d, J = 3,79 Hz, 0,5 Ha), 4,42 (d, J = 9,60 Hz1 0,5 Ha), 4,33 (d, J = 7,58 Hz, 0,5 Ηβ), 4,20 (d, J = 9,60 Hz, 0,5 Ηβ), 4,05 (t, J = 2,53 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 5,31 Hz, 2 H), 3,93 (dd, J = 10,11, 4,80 Hz, 1 H), 3,75 - 3,89 (m, 2 H), 3,72 (t, J = 9,09 Hz, 1 H), 3,50 (t, J = 9,09 Hz, 1 H), 3,41 (s, 1,5 Ηβ), 3,35 (s, 1,5 Ha), 3,29 - 3,34 (m, 3 H), 2,16 - 2,27 (m, 1 H), 1,97 - 2,04 (m, 1 H). MS (ES+) [Μ + NH4]+ = 468. 6.12. Exemplo 12: Síntese de (2S.3S.4S.5RV2-f4-Cloro-3-(4-hidróxi-benzil)- fenil1-piperidina-3.4.5-triol
HO Y OH ÕH
A. Preparação de ((3aS,5S.6R.6aS)-5-(azido-í(SV4-cloro-3-(4- etóxi-benzil)-fenin-metil)-2.2-dimetil-tetraidro-furor2.3-din.31dioxol-6-ilóxi)-
terc-butil-dimetil-silano. A uma solução do epímero C5 de álcool do Exemplo 1, etapa D (682 mg, 1,24 mmol) e PPh3 (489 mg, 1,87 mmol) em THF (6,2 ml) foi adicionado DIAD (366 μΙ, 1,87 mmol) seguido por difenil fosforil azido (DPPA, 323 μΙ, 1,49 mmol). A reação foi agitada durante 1,5 hora, extinta com NH4CI sat. aq., diluída com Et2O1 lavada com H2O e salmoura (com ex- tração de retorno), secada por MgSO4, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (40 g SiO2, O - 8% EtOAc:Hex.) para fornecer ((3aS,5S,6R,6aS)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- metil}-2,2-dimetil-tetraidro-furo[2,3-d][1,3]díoxol-6-ilóxi)-terc-butil-dimetil- silano (636 mg, 1,11 mmol, 89%) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,40 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,16 - 7,20 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,59 Hz1 2 H), 6,80 - 6,85 (m, 2 H), 5,79 (d, J = 3,54 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 9,85 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 3,54 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J = 9,98, 2,65 Hz, 1 H), 3,98 - 4,10 (m, 4 H), 1,38 - 1,43 (m, 6 H), 1,29 (s, 3 H), 0,96 (s, 9 H), 0,20 (s, 6 H); MS (ES+) [M + NH4]+ = 591.
B. Preparação de (2R.3S,4S,5S)-5-(azido-f(S)-4-cloro-3-(4-etóxi- benzil)-fenill-metil)-tetraidro-furan-2,3,4-triol. Cloreto de acetila (0,175 ml,
2,45 mmols) foi adicionado a MeOH (7 ml). A solução foi agitada 15 minutos, depois adicionada ao azido da etapa A (392 mg, 0,68 mmol). A reação foi agitada durante 16 horas, depois concentrada sob vácuo, em evaporador rotatório 2 vezes com MeOH, e colocada no vácuo elevado para fornecer um sólido branco. O sólido foi tratado com 1:1 AcOHiH2O (7 ml) em 100°C du- rante 2,5 horas. A reação foi concentrada sob vácuo, em evaporador rotató- rio 2 vezes com tolueno, e colocada no vácuo elevado. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia instantânea (40 g SiO2, 0 - 6% MeOHiCH2CI2) para fornecer (2R,3S,4S,5S)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-metil}- tetraidro-furan-2,3,4-triol (223 mg, 0,53 mmol, 78%) como um mistura de a- nômeros.
1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm 7,39 (dd, J = 8,46, 3,41 Hz, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 6,81 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 2 H), 5,33 (d, J = 3,54 Hz, 0,5 H), 4,98 (s, 0,5 H), 4,84 (d, J = 10,17 Hz, 0,5 H), 4,66 (d, J = 9,09 Hz, 0,5 H), 4,10 - 4,23 (m, 2 H), 3,97 - 4,05 (m, 4,5 H), 3,89 (dd, J = 3,66, 1,89 Hz, 0,5 H), 1,36 (t, J = 6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + NH4]+ = 437.
C. Preparação de (2S.3S.4S.5R)-2-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenin-piperidina-3,4,5-triol. O composto da etapa B (216 mg, 0,52 mmol) foi hidrogenado sob pressão atmosférica H2 por PtO2 (6 mg, 0,026 mmol) em MeOH (5 ml) com AcOH (0,25 ml) durante 6 horas. A reação foi filtrada, con- centrada sob vácuo, diluída com EtOAc, lavada com 10% K2CO3 aq. e sal- moura, secada por Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. Uma parte do material (cerca de 55 mg) foi purificado HPLC prep (coluna Sunfire C18 30 χ 100 mm, 20 - 70% MeCN:H20 (10 mM NH4OAc), 15 minutos, 45 ml/min) e Iiofilizada para fornecer (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- piperidina-3,4,5-triol (27 mg, 0,071 mmol) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 1 H),
7,29 (d, J = 2,02 Hz1 1 H), 7,21 - 7,25 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 8,34 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,99 (q, J = 7,07 Hz, 2 H), 3,57 (ddd, J = 10,55, 8,65, 5,05 Hz, 1 H), 3,33 - 3,40 (m, 2 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,12 (dd, J = 12,00, 5,18 Hz, 1 H), 2,56 (dd, J = 11,87, 10,86 Hz, 1 H), 1,35 (t, J =
6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + H]+ = 378.
6.13. Exemplo 13: Síntese de (2S.3R.4R.5S.6R)-2-r4-Cloro-3-(4-etóxi- benzil)-fenil1-6-etanossulfinil-tetraidro-piran-3.4.5-triol e (2S,3R,4R,5S,6R)-2- í4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil1-6-etanossulfonil-tetraidro-piran-3.4.5-triol
fenin-6-etilsulfanil-tetraidro-piran-3.4,5-triol. A uma solução de brometo do Exemplo 5, etapa B (291 mg, 0,50 mmol) em EtOH (5 ml) a 0°C foi adiciona- do NaSEt (84 mg, 1,0 mmol). A reação foi agitada 30 minutos, depois diluída com EtOAc, lavada com NaOH aq. diluído e com salmoura (com extração de retorno), secada por Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (40 g SiO2, 0 a 7% MeOHOH2CI2), colocado em suspensão em H2O, e Iiofilizado para fornecer (2S,3R,4R, 5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-etilsulfanil-tetraidro-piran-3,4,5- triol (126 mg, 0,29 mmol, 58%) como um pó branco.
OH
OH
A. Preparação de (2S,3R,4R.5S,6R)-2-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- 1H RMN (400 MHz1 Clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (d, J = 8,08 Hz1 1 Η), 7,18 - 7,26 (m, 2 Η), 7,10 (d, J = 8,59 Hz, 2 Η), 6,80 - 6,85 (m, 2 Η), 4,46 (d, J = 9,60 Hz, 1 Η), 4,17 (d, J = 9,35 Hz, 1 Η), 3,98 - 4,11 (m, 4 Η), 3,67 - 3,73 (m, 1 Η), 3,49 - 3,57 (m, 2 Η), 2,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 Η), 2,67 - 2,77 (m, 2 Η), 2,53 (d, J = 1,77 Hz, 1 Η), 2,04 (d, J = 2,78 Hz, 1 Η), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 Η), 1,29 (t, J = 7,45 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + NH4J+ = 456.
B. Preparação de (2S.3R.4R,5S.6R)-2-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzin- fenil1-6-etanossulfinil-tetraidro-piran-3,4,5-triol e (2S.3R,4R,5S.6R)-2-r4- Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil1-6-etanossulfonil-tetraidro-piran-3.4,5-triol. A uma solução de composto da etapa A (10 mg, 0,023 mmol) em AcOH (0,5 ml) foi adicionado H2O2 (35% em peso de solução em H2O, 3 mg, 0,092 mmol, 9 μΙ). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser concentrada sob vácuo. A purificação da mistura por cromato- grafia em sílica-gel (5% MeOH/CH2CI2) proporcionou (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4- cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-etanossulfinil-tetraidro-piran-3,4,5-triol (como uma mistura de diastereômeros em enxofre) (2 mg, 19%) e (2S,3R,4R, 5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-etanossulfonil-tetraidro-piran- 3,4,5-triol (5mg, 46%) ambos como sólido brancos.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-etanossui- finil-tetraidro-piran-3,4,5-triol: 1H RMN (400 MHz, metanol) δ ppm 7,37 (m, 3 H), 7,31 (m, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,10 (m, 4 H) 6,81 (m, 4 H), 4,46 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,03(m, 4 H), 4,00 (m, 4 H), 3,85 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,57(m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 1,31 (m, 12 H); MS (ES+) [M+H]+ = 455.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-etanossul- fonil-tetraidro-piran-3,4,5-triol: 1H RMN (400 MHz, metanol) δ ppm 7,28 (m, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,90 (m, 4 H), 3,81 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,46 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,24 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 2,98 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1.18 (t. J = 7,6 Hz, 3 H); MS (ES+) ÍM + NH4I+ = 488. 6.14. Exemplo 14: Síntese de Éster (2R.3S.4R.5S.6S)-4.5-diacetóxi-6-[4- cloro-3-(4 etóxi-benzil)-fenil1-2-metilsulfanil-tetraidro-piran-3-il de ácido acéti- co
H3C,
-cV^1
A. Preparação de (2S.3R,4R.5S.6R)-2-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenin-6-metilsulfanil-tetraidro-piran-3.4,5-triol. A uma solução de brometo do
Exemplo 5, etapa B (347 mg, 0,60 mmol) em EtOH (6 ml) a O0C foi adiciona- do NaSMe (70 mg, 0,72 mmol). A reação foi agitada 30 minutos, depois dilu- ída com EtOAc, lavada com NaOH aq. diluído e com salmoura (com extra- ção de retorno), secada por Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (40 g SiO2, 0-7% Me- OHiCH2CI2), colocada em suspensão em H2O, e Iiofilizada para fornecer
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-metilsulfanil-tetraidro-
piran-3,4,5-triol (212 mg, 0,43 mmol, 72%) como um pó branco.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,39 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,08, 2,27 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 4,38 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 3,98 - 4,11 (m, 4 H), 3,67 - 3,73 (m, 1 H), 3,48 - 3,59 (m, 2 H), 2,80 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 2,53 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,04 (d, J = 2,78 Hz, 1 H), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + NH4]+ = 442.
B. Preparação de éster (2R.3S.4R.5S.6S)-4.5-diacetóxi-6-r4- cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenin-2-metilsulfanil-tetraidro-piran-3-ílico_de_ácido
acético. Triol da etapa A (45 mg, 0,11 mmol) foi tratado com anidrido acético (60 Dl, 0,64 mmol) em piridina (0,5 ml) durante 16 horas. A reação foi diluída com Et2O, lavada com 1 M NaHSO4 aq., H2O, NaHCO3Sat. aq., e salmoura (com extração de retorno), secada por MgSO4, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (4 g SiO2, 0 - 25% EtOAc/Hex), colocada em suspensão em H2O, e Iiofilizada em éster 10
15
20
(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-diacetóxi-6-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-2- metilsulfanil-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acético (46 mg, 0,087 mmol, 79%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,36 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,21, 2,15 Hz, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 3 H), 6,83 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 5,27 - 5,34 (m, 1 H), 5,19 (t, J = 9,60 Hz, 1 H), 5,04 (t, J = 9,60 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 9,85 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 9,85 Hz, 1 H), 3,95 - 4,08 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,07 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + NH4]+ = 568.
Exemplo 15: Síntese de (2S,3R.4R.5S.6R)-2-f4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenin-6-metanossulfonil-tetraidro-piran-3A5-triol
H,c
25
OH
A uma solução do composto do Exemplo 14, etapa A (41 mg, 0,097 mmol) em AcOH (0,5 ml) foi adicionado H2O2 (35% em peso de solu- ção em H2O, 20 mg, 0,58 mmol, 57 μΙ). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser concentrada sob vácuo. A purifica- ção da mistura por cromatografia em sílica-gel (5% MeOH/CH2CI2) propor- cionou (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-metanossul- fonil-tetraidro-piran-3,4,5-triol (20 mg, 45%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz1 metanol) δ ppm 7,28 (m, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,53 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,00 (m, 4 H), 3,88 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,55 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,35 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + NH4J+ = 474.
6.16. Exemplo 16: Síntese de 1-f(2S.3S.4S.5R)-2-í4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenin-3.4.5-triidróxi-piperidin-1-ilVetanona H3C
10
15
20
OH
Preparação de 1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil]-3,4,5-triidróxi-piperidin-1-il}-etanona. A uma solução do composto bruto do Exemplo 12, etapa C (38 mg, 0,1 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado anidrido acético (19 μΙ_, 0,2 mmol). A reação foi agitada durante 4 horas, mais anidrido acético (10 μΙ_, 0,1 mmol) foi adicionado, e a agitação continu- ou durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat. aq. e salmoura, secada por Na2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (12 g SiO2, 0 a 8% Me- OHiCH2CI2), colocada em suspensão em H2O, e Iiofilizada para fornecer 1- {(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-3,4,5-triidróxi-piperidin-1-il}- etanona (14 mg, 0,033 mmol, 33% durante 2 etapas) como um sólido bran- co.
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,33 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 3,96 - 4,03 (m, 4 H), 3,83 - 3,89 (m, 1 H), 3,73 - 3,77 (m, 1 H), 3,55 - 3,59 (m, 1 H), 2,09 (br. s„ 3 H), 1,36 (t, J = 6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + H]+ = 420.
6.17. Exemplo 17: Síntese de éster metílico de ácido (2S.3S,4S,5R)-2-í4- Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenin-3.4,5-triidróxi-piperidina-1-carboxílico
H3Co^^. ClO^ .o.
OH
A uma solução do composto bruto do Exemplo 12, etapa C (38 mg, 0,1 mmol) e NaHCO3 (42 mg, 0,5 mmol) em 1:1:1 EtOAc:EtOH:H2O (1,5 ml) a 0°C foi adicionado cloroformiato de metila (23 μΙ_, 0,3 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora, depois diluída com EtOAc, lavada com H2O e sal- moura (com extração de retorno), secada por Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (4 g SiO2,
0 - 10% MeOHiCH2Ch), colocada em suspensão em H2O1 e Iiofilizada para fornecer éster metílico de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-
fenil]-3,4,5-triidróxi-piperidina-1-carboxílico (12 mg, 0,026 mmol, 26% para 2 etapas) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm 7,32 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,04 - 7,09 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,59 Hz1 2 H), 4,80 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 4,00 (q, J = 7,07 Hz, 5 H), 3,81 - 3,86 (m, 1 H), 3,70 - 3,73 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,54 - 3,59 (m,
1 H), 3,46 (dd, J = 14,40, 3,28 Hz, 1 H), 1,36 (t, J = 6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + H]+ = 436.
6.18. Exemplo 18: Síntese de alil amida de ácido (2S,3S.4S.5R)-2-f4-cloro-3- (4-etóxi-benzin-fenin-3,4,5-triidróxi-piperidina-1-carboxílico
H
OH
A uma solução do composto bruto do Exemplo 12, etapa C (38
mg, 0,1 mmol) em 1:1 EtOH:EtOAc (1 ml) foi adicionado isocianato de alila (18 pL, 0,2 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (4 g SiO2,
0 - 10% MeOH:CH2CI2), colocado em suspensão em H2O, e Iiofilizado para fornecer alil amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-
3,4,5-triidróxi-piperidina-1-carboxílico (14 mg, 0,030 mmol, 30% para 2 eta- pas) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,16 - 7,20 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,68 - 5,79 (m, J = 17,2, 10,2, 5,3, 5,2 Hz, 1 H), 4,92 - 5,00 (m, 2 H), 4,77 (d, J = 6,3 Hz,
1 H), 3,94 - 4,05 (m, 4 H), 3,86 (dd, J = 14,0, 3,4 Hz, 1 H), 3,69 - 3,81 (m, 3 H), 3,59 - 3,68 (m, 1 H), 3,56 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz1 1 H), 3,47 (dd, J = 13,9, 3,5 Hz1 1 Η), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ES+) [Μ + Η]+ = 461.
6.19. Exemplo 19: Síntese de (2S,3S,4S.5R)-2-f4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-
fenin-1-metil-piperidina-3.4.5-triol
H3Cs
'Oxv^1
HO
OH
A uma solução do composto do Exemplo 12, etapa C (50 mg, 0,13 mmol) e K2CO3 (55 mg, 0,40 mmol) em DMF (0,65 ml) foi adicionado iodeto de metila (10 μ!_, 0,16 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas, depois diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura (com extração de retorno), secada por Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (12 g SiO2, 2 - 12% MeOH:CH2CI2), colocado em suspensão em H2O, e Iiofilizado para fornecer (2S,3S,4S,5R)- 2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-1-metil-piperidina-3,4,5-triol (16 mg, 0,040 mmol, 31%) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,20 - 7,24 (m, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz1 2 H), 3,64 (ddd, J = 10,5, 9,2, 4,8 Hz, 1 H), 3,33 - 3,37 (m, 1 H), 3,21 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 11,1, 4,8 Hz, 1 H), 2,74 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 2,15 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 1,95 (s, 3 H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ES+) [M + H]+ = 392. 6.20. Exemplo 20: Síntese de (2S.3S,4R,5R,6RV2-r3-(4-Etóxi-benzilVfenill-6- hidroximetil-1-metil-piperidina-3.4.5-triol
OH
HO
OH
OH
A. Preparação de (3R.4S,5R.6R)-3.4.5-tris(benzilóxi)-6-(ben- ziloximetil) tetraidro-2H-piron-2-ona. Tetra-O-benzii-D-glicopiranose (2,07 g, 3,8 mmols) foi dissolvido em DMSO (10,1 ml). A esta mistura foi adicionado anidrido acético (7,0 ml) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação gelo foi adicionado e agitada durante 1 h. A mistura foi extraída com éter (3 χ 20 ml). O extrato foi lavado com água (2x10 ml), bi- carbonato de sódio aquoso (2x10 ml), salmoura, secado (sulfato de sódio) e concentrado sob vácuo. A cromatografia de coluna em sílica-gel instantâ- nea com 0 - 25% etilacetato/Hexano resultou em 1,712 g de (3R,4S,5R,6R)- 3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil) tetraidro-2H-piron-2-ona (83%).
B. Preparação de (3R,4S.5R.6RV3,4.5-tris(benzilóxO-6-(benzi- loximetil)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzinfenil)tetraidro-2H-piran-2-ol. n-Butil lítio
(2,5N em hexano) (1,263 ml, 3,16 mmols) foi adicionado por gotejamento a uma solução de composto do Exemplo 1, etapa C (1,028 g, 3,16 mmols) em THF anidro (15 ml) em -78 0C. Após agitação durante 30 min em -78°C, uma solução do composto da etapa A (1,7 g, 3,16 mmols) em THF anidro (10 ml) foi adicionada por gotejamento e agitada durante 1 h enquanto se deixa a- quecer para a temperatura ambiente. Cloreto de amônio aquoso (10 ml) foi adicionado à mistura de reação, THF removido sob vácuo, e a camada a- quosa extraída com acetato de etila (2 χ 20 ml). As fases orgânicas combi- nadas lavadas com salmoura, secadas (sulfato de sódio) e concentradas sob vácuo. A mistura bruta purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel instantânea com 0 - 20% acetato de etila/Hexano para fornecer 712 mg de
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)-2-(4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenil)tetraidro-2H-piran-2-ol (29%). M + H2O = 802,1.
C. Preparação de (2R.3R.4SV2.3.4.6-tetraauis(benzilóxi)-1-(4- cloro-3-(4-etoxibenzil)feninhexano-1.5-diona. A uma solução agitada de rea-
gente Dess-Martin (500 mg, excesso) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado o composto da etapa B (500 mg, 0,6 mmol)) em diclorometano anídrico(10 ml) e agitada durante a noite. A mistura de reação extinta com 1N hidróxido de sódio (3 ml), extraída com diclorometano (2x10 ml), as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida para obter 487 mg de produto bruto. (M + H2O = 800,1). D. Preparação de (3R.4R,5S)-3,4.5-tris(benzilóxi)-2-(benziloxi- metil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)piperidina. Uma solução do composto da etapa C (400 mg, 0,5 mmol), 7N amônia em MeOH (1,0 ml) e peneiras moleculares 4 Â recentemente ativadas (250 mg) em diclorometano (20 ml)
foram submetidas a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, depois cianoboroidreto de sódio (160 mg, 2,55 mmols) foi adicionado e submetido a refluxo durante 2 h adicionais. A mistu- ra de reação foi filtrada, diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água, salmoura, secada (sulfato de sódio), e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica-gel (gradiente 50 a 100% acetonitrila contendo 0,1% acetato de amônio/água) forneceu (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2-(benzi- loximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil)piperidina (136 mg, 34%).
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,41 (t, J = 7,07 Hz1 3 H) 2,98 (ddd, J = 9,40, 8,50, 2,53 Hz, 1 H) 3,40 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 3,41 (t, J = 8,59 Hz1 1 H) 3,43 (t, J = 9,09 Hz, 1 H) 3,56 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 3,68 (t, J = 8,84 Hz, 1 H) 3,79 (dd, J = 8,97, 2,65 Hz, 1 H) 3,84 (d, J = 10,36 Hz, 1 H) 3,97 (d, J = 13,60 Hz1 1 H) 3,99 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,10 (d, J = 15,30 Hz, 1 H) 4,43 (d, J = 10,36 Hz, 1 H) 4,48 (d, J = 2,53 Hz, 2 H) 4,56 (d, J = 10,86 Hz, 1 H) 4,88 (d, J = 10,86 Hz, 1 H) 4,89 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 4,93 (d, J = 10,86 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 6,88 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 2 H) 7,07 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,16 - 7,38 (m, 21 H); MS (ES+) [M + H]+ = 768,2.
E. Preparação de (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2-(benziloxi- metil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenin-1-metilpiperidina. Composto da etapa D (50 mg, 0,065 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1 ml) e tratado com
carbonato de potássio (18 mg, 0,13 mmol) durante 30 minutos A esta mistura iodometano (20 uL, 0,32 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 ml), lavada com água, salmoura, secada (sulfato de sódio), e concentrada sob vácuo. A cromato- grafia em sílica-gel (gradiente 50 a 100% acetonitrila contendo 0,1% acetato de amônio/água) forneceu (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2-(benziloximetil)- 6-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil) fenil)-1 -metilpiperidina (29 mg, 56%). MH+ 782,1.
F. Preparação de (2S,3S,4R.5R.6RV2-r3-(4-etóxi-benzilHenill-6- hidroximetil-1-metil-piperidina-3A5-triol. O composto da etapa E (50 mg) em metanol e ácido acético (25 uL) foi tratado 5% líquido Pd-C (10 mg) sob at- mosfera de H2 durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e concentrada. A cromatografia em sílica-gel (gradiente 10 a 100% acetonitrila contendo 0,1% acetato de amônio/água) forneceu (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-hidroximetil-1-metil-piperidina- 3,4,5-triol (6 mg, 70%).
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 2,02 (s, 3 H) 2,05 (br. s„ 3 H) 2,15 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 3,01 (d, J = 4,55 Hz, 2 H) 3,50 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 3,77 (br. s„ 2 H) 3,85 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 3,91 (br. s„ 2 H) 3,99 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 6,81 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,06 (d, J = 8,59 Hz1 2 H) 7,09 (br. s„ 1 H) 7,18 (br. s., 2 H) 7,24 (d, J = 7,58 Hz, 1 H); MS (ES+) [M + Hf =387,0.
6.21. Exemplo 21: Síntese de (2S.3R.4R.5S.6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil) fenil)-6-metoxitetraidro-2H-tiopiran-3.4,5-triol
A. Preparação de benzotioato de (S-(1S)-((3aS,6S,6aS)-6-(terc- butildimetilsililóxi)-2,2-dimetiltetraidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-il)(4-cloro-3-(4- etoxibenzil)fenil) metila. Dietilazodicarboxilato (150 μΙ_, 0,914 mmol) foi adi- cionado a uma solução de trifenilfosfina (240 mg, 0,914 mmol) em 1,0 ml de THF em temperatura ambiente. Após uma hora, o epímero C5 do Exemplo 1, etapa D (167 mg, 0,305 mmol) foi adicionado em 0,5 ml de THF através de seringa e foi seguido pela adição de ácido tiobenzóico (110 μΙ_, 0,914 mmol) através de seringa. Esta solução laranja foi agitada durante 22 horas em temperatura ambiente. Após remoção dos solventes in vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente 0 a 10% acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo cla- ro (104 mg, 50% rendimento). MS (ES+) [M + NH4]+ = 566. Β. Preparação de (2S.3R,4R.5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenzil) fenil)-6-metoxitetraidro-2H-tiopiran-3.4,5-triol. Metóxido de sódio (0,3 ml de uma 4,3M solução em metanol) foi adicionado a uma solução do composto da etapa A (104 mg, 0,152 mmol) em 6 ml de metanol. Após 30 minutos, a reação foi diluída com 20 ml de acetato de etila e lavada com água e sal- moura (20 ml cada). A camada orgânica foi secada com sulfato de magné- sio, filtrada e os solventes removidos in vácuo. O resíduo foi purificado rapi- damente por cromatografia instantânea (5% acetato de etila/hexanos) e o produto foi levado adiante diretamente para impedir a formação de dissulfe- to.
Uma gota de cloreto de acetila foi adicionada a 1 ml de metanol e agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Esta solução acídi- ca foi adicionada ao tiol livre do acima e aquecida durante 42 horas em 80°C. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi re- movido in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep (coluna 30 χ 250 mm C18, 5 a 75% acetonitrila:água (10 mM acetato de amônio), 15 mi- nutos, 45 ml/min) para proporcionar o composto do título (alfa anômero, t = 13,82 minutos, 8,7 mg, 13% rendimento para 2 etapas).
1H RMN (400 MHz1 acetona-d6) δ ppm 7,33 (m, 2 H), 7,25 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 4,48 (d, J = 3,03 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 3,99 (q, J = 7,07 Hz, 2 H), 3,91 (d, J = 10,36 Hz, 1 H), 3,80 - 3,85 (m, 2 H), 3,68 (dd, J = 8,37, 9,35 Hz, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 7,07 Hz1 3 H). MS (ES+) [M + NH4J+ = 424. 6.22. Exemplo 22: Síntese de (2S.3S,4R.5R.6R)-2-r4-Cloro-3-(4-etóxi- benzin-fenil1-6-hidroximetil-PÍperidina-3.4,5-triol
H
V .Ν *v-OH
HCT^f^TiH ÕH
A. Preparação de (2R,3R,4S.5R.6S)-3A5-tris-alilóxi-2-aliloxi- metil-6-metóxi-tetraidro-pirano. A uma solução de a-D-metilglicosídeo (3 g, 15,45 mmols) em DMF (50 ml) foi adicionado NaH (60% dispersão em óleo mineral, 3,34 g, 0,14 mol). Durante esta adição, uma suspensão espessa se forma e uma quantidade adicional de DMF (15 ml) foi adicionada para reco- brar em solução. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minu- tos, a mistura foi esfriada para O0C e brometo de alila (17 g, 0,14 mol, 12 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi depois deixada aquecer para a tem- peratura ambiente e agitada durante 18 horas. MeOH foi cuidadosamente adicionado à mistura marrom clara para extinguir o NaH em excesso e de- pois a mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com CH2Cfe e lavado com H2O, secado (MgSO4) e concentrado para proporcionar um óleo amare- lo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (20% EtOAc/hexanos) pro- porcionou (2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris-alilóxi-2-aliloximetil-6-metóxi-tetraidro- pirano (4,06 g, 11,47 mmols, 74%) como um óleo incolor. TLC: Rf = 0,20, 20% EtOAc/hexanos. B. Preparação de (3R,4S.5R.6R)-3,4.5-tris-alilóxi-6-aliloximetil-
tetraidro-piran-2-ol. Uma solução de composto da etapa A (10g, 0,028 mol) em AcOH (400 ml) foi aquecida para 90°C. TfOH (2 N solução em H2O, 16,69 g, 0,112 mol, 56 ml) foi adicionado e a mistura agitada em 90 0C du- rante 75 minutos. A solução foi esfriada e diluída com CH2CI2, lavada com H2O (x3), NaHCO3 sat., secada (MgSO4) e concentrada para fornecer um sólido amarelo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (20% - 40% EtOAc/hexanos) proporcionou (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-alilóxi-6-aliloximetil- tetraidro-piran-2-ol como um mistura de anômeros (5,85 g, 17,2 mmols, 61%) como um sólido branco. TLC: Rf = 0,40, 40% EtOAc/hexanos. C. Preparação de (3R.4S.5R.6R)-3.4.5-tris-alilóxi-6-aliloximetil-
tetraidro-piran-2-ona. Cloreto de oxalila (2,75 g, 21,7 mmols, 1,89 ml) foi dis- solvido em CH2CI2 (90 ml) e a mistura esfriada para -78 0C. DMSO (3,39 g, 43,4 mmols, 3,08 ml) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (60 ml). A mistura foi agitada em -78°C durante 15 minutos e depois o composto da etapa B (6,70 g, 19,7 mmols) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (150 ml). A mistura de reação foi agitada durante mais 15 minutos em -78°C e Et3N (9,97 g, 98,5 mmols, 13,7 ml) adicionado. A mistura foi agitada em - 78°C durante mais 5 minutos e depois deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com H2O e a camada or- gânica separada, lavada duas vezes com H2O1 secada e concentrada para fornecer um óleo amarelo-pálido. A purificação por cromatografia em sílica- gel (15% EtOAc/hexanos) proporcionou (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-alilóxi-6- aliloximetil-tetraidro-piran-2-ona (2,49 g, 7,37 mmols, 37%) como um óleo incolor. TLC: Rf = 0,40, 20% EtOAc/hexanos.
D. Preparação de (3R,4S,5R.6R)-3,4,5-tris-alilóxi-6-aliloximetil-2- í4-cloro-3-(4-etóxi-benzin-fenin-tetraidro-piran-2-ol. O composto do Exemplo
1, Etapa C (2,37 g, 7,31 mmols) foi dissolvido em THF (25 ml) e esfriado pa- ra -78°C. n-BuLi (2,5 N solução em hexanos, 0,47 g, 7,31 mmols, 2,92 ml) foi adicionado por gotejamento e a solução agitada durante 15 minutos. O com- posto da etapa C (2,47 g, 7,31 mmols) foi adicionado como uma solução em THF (25 ml) e a mistura de reação agitada em -78°C durante mais 15 minu- tos antes de ser deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com NH4CI sat. e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída outra vez com Et2O e os orgânicos combina- dos secados e concentrados para fornecer um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (10% - 20% EtOAc/hexanos) proporcionou (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-alilóxi-6-aliloximetil-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-
fenil]-tetraidro-piran-2-ol (0,95 g, 1,63 mmol, 22%) como um óleo incolor. MS (ES+) [M + NH4J+ = 602.
E. Preparação de (2R.3R,4SV2.3.4.6-tetraauis-alilóxi-1-[4-cloro- 3-(4-etóxi-benzi0-fenin-hexano-1,5-diona. A uma solução do composto da
etapa D (0,93 g, 1,59 mmol) em CH2CI2 (25 ml) foi adicionado periodinano Dess-Martin (0,68 g, 1,59 mmol). A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora e depois uma segunda porção de periodinano Dess- Martin (1 eqiv.) foi adicionada. A agitação continuou durante mais uma hora e depois a reação foi extinta com 1N NaOH (~4 ml). H2O foi adicionado e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída outra vez com CH2CI2, secada e concentrada para fornecer um sólido ceroso amarelo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (15% - 20% EtOAc/hexanos) pro- porcionou (2R,3R,4S)-2,3,4,6-tetraquis-alilóxi-1-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil]-hexano-1,5-diona (0,60 g, 1,03 mmol, 65%) como um sólido branco. MS (ES+) [M + NH4]+ = 600.
F. Preparação de (2R,3R,4R.5S.6S)-3,4.5-tris-alilóxi-2-aliloxime- til-6-í4-cloro-3-(4-etóxi-benzin-fenin-piperidina. A uma solução do composto
da etapa E (0,60 g, 1,03 mmol) em MeOH (12 ml) foi adicionado 4 A MS se- guido por formiato de amônio (0,13 g, 2,06 mmols). NaBH3CN (0,14 g, 2,3 mmols) foi depois adicionado de uma vez e a mistura agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 hora 30 minutos. A mistura de reação foi depois filtra- da e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica-gel (10% - 20% EtOAc/hexanos) proporcionou (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-alilóxi-2-aliloxi- metil-6-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-piperidina (155 mg, 0,27 mmol, 27%). MS (ES+) [M + H]+ = 568.
G. Preparação de (2S.3S,4R.5R.6R)-2-í4-cloro-3-(4-etóxi-ben- zil)-fenin-3.4.5-tris-r((E)-propenil)óxi1-6-r((E)-propeninoximetil1-piperidina.
lr(COD)[PCH3Ph2]PF6 (8 mg, 30% em mol) em THF (0,3 ml) foi agitado sob uma atmosfera de H2 até que a cor mudou de vermelho para amarelo-pálido (~5 minutos). O composto da etapa F (19 mg, 0,033 mol) em THF (0,5 ml) foi depois adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos e depois concentrada. A purificação por cromatografia em sílica-gel (20% EtOAc/hexanos) proporcionou (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-
benzil)-fenil]-3,4,5-tris-[((E)-propenil)óxi]-6-[((E)-propenil)oximetil]-piperidina
(15 mg, 0,026 mmol, 80%) como um óleo incolor. MS (ES+) [M + H]+ = 568.
H. Preparação de (2S.3S.4R.5R.6R)-2-f4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenin-6-hidroximetil-piperidina-3A5-triol. O composto da etapa G (15 mg,
0,026 mmol) foi dissolvido em uma solução de THF/AcOH/1NHCI (0,2 ml:0,3 ml:0,15 ml) e aquecido para 70°C durante 30 minutos. A mistura foi concen- trada para fornecer um óleo amarelo claro. A purificação por HPLC prepara- tiva (Sunfire C18, 30 χ 100 mm, 5 pm, 10% - 100% B durante 15 minutos)
proporcionou (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6-hidroxi- metil-piperidina-3,4,5-triol (5 mg, 0,012 mmol, 46%) como um sólido branco. MS (ES+) [M + H]+ = 408. 1H RMN (400 MHzj MeOD) δ ppm 7,36 (m, 2Η), 7,28 (m, 1 Η), 7,12 (d, J = 8,6Hz, 2Η), 6,81 (d, J = 8,6Hz, 2Η), 4,05 (m, 2Η), 4,00 (q, J = 6,8Hz, 2Η), 3,92 (dd, J = 3,OHz e 10,8Ηζ, 1 Η), 3,58 (dd, J = 7,6Hz e 11,1 Hz, 1 Η), 3,47 (m, 1 Η), 3,26 - 3,36 (m, 3Η), 2,70 (m, 1 Η), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3Η). 6.23. Exemplo 23: Síntese de (2S.3S,4R.5R.6R)-2-f4-Cloro-3-(4-etóxi- benzil)-fenin-6-hidroximetil-1-metil-piperidina-3,4.5-triol
HO γ OH ÕH
A. Preparação de (2R,3R.4R.5S.6S)-3.4.5-tris-alilóxi-2-aliloxi- metil-6-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil1-1-metil-piperidina. A uma solução do composto do Exemplo 22, Etapa F (135 mg, 0,24 mmol) em MeCN foi adi-
cionado K2CO3 (164 mg, 1,19 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minu- tos e depois Mel (676 mg, 4,76 mmols) foi adicionado. A agitação continuou em temperatura ambiente durante 8 horas, depois a mistura foi filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica-gel (10% EtO- Ac/hexanos) proporcionou (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-alilóxi-2-aliloximetil-6- [4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-1-metil-piperidina (90 mg, 0,15 mmol, 65%) como um óleo incolor. MS (ES+) [M + H]+ = 582.
B. Preparação de (2S,3S,4R.5R.6R)-2-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenin-1-metil-3.4,5-tris-r((E)-propenihóxi1^
lr(COD)[PCH3Ph2]PF6 (27 mg, 30% em mol) em THF (1 ml) foi agitado sob uma atmosfera de H2 até que a cor mudou de vermelho para amarelo-pálido (~5 minutos). O composto da etapa A (62 mg, 0,11 mol) em THF (1,5 ml) foi depois adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos e depois concentrada. A purificação por cromatografia em sílica-gel (20% EtOAc/hexanos) proporcionou (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-
benzil)-fenil]-1-metil-3,4,5-tris-[((E)-propenil)óxi]-6-[((E)-propenil)oximetil]-
piperidina (62 mg, 0,11 mmol, 100%) como um óleo incolor. MS (ES+) [M + H]+ = 582. C. Preparação de (2S.3S,4R,5R,6R)-2-r4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil1-6-hidroximetil-1-metil-piperidina-3.4,5-triol. O composto da etapa B (54 mg, 0,093 mmol) foi dissolvido em uma solução de THF/AcOH/1NHCI (0,5 ml:0,6 ml:0,30 ml) e aquecido para 70°C durante 30 minutos. A mistura foi concentrada para fornecer um óleo amarelo-pálido. A purificação por HPLC preparativa (Sunfire C18, 30 χ 100 mm, 5 μηι, 10% - 100% B durante 15 mi- nutos) proporcionou (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- hidroximetil-1-metil-piperidina-3,4,5-triol (22 mg, 0,052 mmol, 56%) como um sólido branco. MS (ES+) [M + H]+ = 422. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H),
7,07 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 9,4 Hz e 9,4 Hz1 1H), 3,23 - 3,32 (m, 3H), 2,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 6.24. Compostos Adicionais Usando os procedimentos aqui descritos e métodos conhecidos
na técnica, os compostos adicionais listados abaixo na Tabela 1 foram pre- parados. Os inibidores de SGLT2 potentes são marcados com um asterisco.
Tabela 1
Fórmula ..o,». . comPosto Molecular MS (M+H)
(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-Etóxi-benzil)-fenil]-6-metóxi- tetraidro-piran-3,4,5-triol* C21H26O6 374 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-(2-hidróxi-etóxi)-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C22H27CIO7 438,1 (3S,4R,5R,6S)-2-Benzilóxi-6-[4-cloro-3-(4-etóxi- benzil)-fenil]-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C27H29CIO6 484,1 (2S,3R,4R,5S)-2-(4'-Etóxi-bifenil-3-il)-6-metóxi- tetraidro-piran-3,4,5-triol* C20H24O6 378 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- (2,2,2-triflúor-etóxí)-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C22H24CIF3O6 476,1 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- (2-metóxi-etóxi)-tetraidro-pirari-3,4,5-triol* C23H29CIO7 452,1 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- (2-dimetilamino-etóxi)-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C24H32CINO6 466,1 Composto
Fórmula Molecular
MS (M+H)+
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- propilsulfanil-tetraidro-piran-3,4,5-trior C23H29CIO5S 452 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- imidazol-1 -il-tetraidro-piran-3,4,5-triol C23H25CIN2O5 445,1 éster metílico de ácido {(3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3- (4-etóxi-benzil)-fenil]-3,4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2- ilóxi}-acético* C23H27CIO8 466,1 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- (4-metil-piperidin-1-il)-tetraidro-piran-3,4,5-triol C26H34CINO5 475,1 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- (5-metil-tiazol-2-ilamino)-tetraidro-piran-3,4,5-triol C24H27CIN2O5S 491 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-fenóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C26H27CIO6 470,1 N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil]-3,4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2-il}-N-metil- acetamida C23H28CINO6 450 Éster (2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-diacetóxi-6-[4-cloro-3- (4-etóxi-benzil)-fenil]-2-metóxi-tetraidro-piran-3-ílico de ácido acético C27H31CIO9 552 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-fenóxi)-fenil]-6- metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol C2oH23CI07 428 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-metóxi-fenilsulfanil)- fenil]-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol* CigH2I CIO6S 430 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-metóxi-benzenossul- finil)-fenil]-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol CigH2I CIO7S 429 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- (3-hidróxi-propóxi)-tetraidro-piran-3,4,5-trior C23H29CIO7 452,2 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-(2-hidróxi-etilsulfanil)-tetraidro-piran-3,4,5-trior C22H27CIO6S 472 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- (2-mercapto-etóxi)-tetraidro-piran-3,4,5-trior C22H27CIO6S 456,3 (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- (2>3-diidróxi-propóxi)-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C23H29CIO8 468,2 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(2-metóxi-etóxi)- benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C22H27CIO7 456 (M+NH3)+ Composto
Fórmula Molecular
MS (M+H)+
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-etilsulfanil-tetraidro-piran-3,4,5-trior C22H27OIO5S 456 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-metilsulfanil-tetraidro-piran-3,4,5-trior C21H25CIO5S 442 (M+NH3)+ [2-Cloro-5-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-triidróxi-6-metó- xi-tetraidro-piran-2-il)-fenil]-(4-etóxi-fenil)-metanone* C21H23CIO7 423 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-Cloro-3-[(4-etóxi-fenil)-hidró- xi-metil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior C21H25CIO7 407 (2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-Etóxi-benzil)-4-metil-fenil]-6- metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior C22H28O6 406 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(2-metilsulfanil-etóxi)- benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior G22H27CIO6S 472 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(piridin-4-ilóxi)- benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior C24H24CINO6 458 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-Cloro-3-{(4-etóxi-fenil)-[(Z)- propilimino]-metil}-fenil)-6-metóxi-tetraidro-piran- 3,4,5-triol C24H30CINO6 464 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(tiazol-2-ilóxi)-benzil]- fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior C22H22CINO6S 464 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(pirimidin-5-ilóxi)- benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior C23H23CIN206 459 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(2,6-dimetóxi- pirimidin-4-ilóxi)-benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro- piran-3,4,5-trior C25H27CIN2O8 519 2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil]-3,4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2-ilsulfanil}- acetamida* C22H26CINO6S 468,1 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-(furan-2-ilmetilsulfanil)-tetraidro-piran-3,4,5-trior C25H27CIO6S 490,1 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-Cloro-3-[(4-etóxi-fenil)-imino- metil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol C2IH24CINO6 422 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[(4-Etóxi-fenil)-hidróxi-metil]- fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol C2i H26O7 390 Composto
Fórmula Molecular
MS (M+H)+
éster benzílico de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3- (4-etóxi-benzil)-fenil]-3,4,5-triidróxi-piperidina-1- carboxílico C28H30CINO6 511 Alilamida de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4- etóxi-benzil)-fenil]-3,4,5-triidróxi-piperidiria-1- carboxílico* C24H29CIN2O5 461 N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-Cloro-3-(4-etóxi- benzil)-fenil]-3,4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2-ilsulfanil}- etil)-acetamida* C24H30CINO6S 496,1 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-(2,2,2-triflúor-etilsulfanil)-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C22H24CIF3OsS 492,1 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-Cloro-3-[1-(4-etóxi-fenil)-1- hidróxi-etil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol C22H27CIO7 438 Éster 0-{4-[2-cloro-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-triidróxi- 6-metóxi-tetraidro-piran-2-il)-benzil]-fenil} de ácido dimetil-tiocarbâmico* C22H26CINO6S 468 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[1-(4-Etóxi-fenil)-etil]-fenil}-6- metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol C22H26O6 406 (M+NH3)+ Éster (2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil]-3,4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2-ílico de ácido dietil-ditiocarbâmico C25H32CINO5S2 526,2 (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-Cloro-3-{4-[(R)-(tetraidro- furan-3-il)óxi]-benzil}-fenil)-6-metóxi-tetraidro-piran- 3,4,5-triol* C23H27CIO7 468 (M+NH3)+ (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-etanossulfinil-tetraidro-piran-3,4,5-trior C22H27CIO6S 455 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-((S)-1-metil-pirrolidin- 3-ilóxi)-benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5- triol* C24H30CINO6 522 (M- H+Ac) (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(tetraidro-piran-4- ilóxi)-benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior C24H29CIO7 523 (M- H+Ac) (2S,3R,4R,5S)-2-(4-Cloro-3-{4-hidróxi-3-[1-(2- metilamino-etil)-alil]-benzil}-fenil)-6-metóxi-tetraidro- piran-3,4,5-triol C25H32CINO6 478 (2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(1-metil-piperidin-4- ilóxi)-benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol* C25H32CINO6 478 Composto
Fórmula Molecular
MS (M+H)+
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-metanossulfinil-tetraidro-piran-3,4,5-triol*
(2S,3S,4S,5R)-1-Benzil-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil]-piperidina-3,4,5-trior
V-21 H25CIO6S
C27H30CINO4
441
468
(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-Benzilóxi-etóxi)-benzil]-4- cloro-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-triol*
C28H3ICIO7
532 (M+NH3)+
(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-Hidróxi-etóxi)-benzil]-fenil}- 6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior
C21H26O7
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(2-hidróxi-etóxi)- benzil]-fenil}-6-metóxi-tetraidro-piran-3,4,5-trior
2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 3,4,5-triidróxi-piperidin-1-il}-acetamida*
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-1- isobutil-piperidina-3,4,5-trior
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-
6-(2-metil-tetraidro-furan-3-ilsulfanil)-tetraidro-piran-
3,4,5-triol*
H25CIO7
408 (M+NH3)+
442 (M+NH3)+
C22H27CIN2O5
435
C24H32CINO4
492 (M- H+Ac)
C25H3ICIOeS
512 (M+NH3)+
Ácido (R)-2-amino-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-
(4-etóxi-benzil)-fenil]-3,4,5-triidróxi-tetraidro-piran-2-
ilsulfanil}-propiônico*
C23H28CINO7S
498
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-ciclopentilsulfanil-tetraidro-píran-3,4,5-trior
C25H3ICIO5S
496 (M+NH3)+
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-cicloexilsulfanil-tetraidro-piran-3,4,5-triol
C26H33CIO5S
510 (M+NH3)+
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 6-(3-metil-butilsulfanil)-tetraidro-piran-3,4,5-triol*
C25H33CIO5S
(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-Etóxi-benzil)-fenil]-6-metóxi- tetraidro-piran-3,4>5-triol*
C27H3I CIOg
498 (M+NH3)+
552 (M+NH3)+
1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 3,4,5-triidróxi-piperidin-1-il}-etanona*
C22H26CINO5
420
éster benzílico de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-
(4-etóxi-benzil)-fenil]-3,4,5-triidróxi-piperidina-1-
carboxílico
C28H30CINO6
529 [M + NH4]+
(2S,3S,4S,5R)-1-Benzil-2-[4-cloro-3-(4-etóxi-benzil)- fenil]-piperidina-3,4,5-trior
C27H30CINO4
468 Composto
Fórmula Molecular
MS (M+H)+
2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]- 3,4,5-triidróxi-piperidin-1-il}-acetamida* C22H27CIN2O5 435 (2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-1- isobutil-piperidina-3,4,5-triol* C24H32CINO4 492 [M+Ac]- (3S,4R,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etóxi-benzil)-fenil]-6- hidroximetil-piperidina-3,4,5-triol* C2IH26CINO5 408
6.25. Ensaio de Inibição de SGLT2 Humano In Vitro
O co-transportador de sódio/glicose humano tipo 2 (SGLT2; nú- mero de acesso P31639; Gl:400337) foi clonado em vetor plRESpuro2 para a expressão de mamífero (construto: HA-SGLT2-plRESpuro2).
As células HEK293 foram transfectadas com o vetor HA-SGLT2-
plRESpuro2 humano e a linhagem celular estável volumosa foi selecionada na presença de 0,5 Mg/ml de puromicina. As células HA-SGLT2 humanas foram mantidas em meio DMEM contendo 10% FBS, 1% GPS e 0,5 pg/ml de puromicina.
As células HEK293 que expressam o HA-SGLT2 humano foram
semeadas em 384 placas de poço (30,000 células/poço) em meio DMEM contendo 10% FBS, 1% GPS e 0,5 pg/ml de puromicina, depois incubadas durante a noite em 37 0C, 5% CO2. As células foram depois lavadas com tampão de absorção (140 mM NaCI, 2 mM KCI, 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 10 mM HEPES, 5 mM Tris, 1 mg/ml albumina de soro bovino (BSA), pH 7,3). Vinte microlitros de tampão de absorção com ou sem compostos de teste foram adicionados nas células. Depois, 20 microlitros de tampão de absor- ção contendo 14C-AMG (100 nCi) foram adicionados nas células. As placas de célula foram incubadas em 37°C, 5% CO2 durante 1 a 2 horas. Após Ia- vagem das células com tampão de absorção, fluido de cintilação foi adicio- nado (40 microlitros/poço) e a absorção de 14C-AMG foi medida mediante a contagem da radioatividade usando um contador de cintilação (TopCouIter NXT; Packard Instruments).
6.26. Ensaio de Inibição de SGLT1 Humano In Vitro
O co-transportador de sódio/glicose humano tipo 1 (SGLT1; nú- mero de acesso NP_000334; Gl:4507031) foi clonado em vetor plRESpuro2 para a expressão de mamífero (construto: HA-SGLT1-plRESpuro2).
As células HEK293 foram transfectadas com o vetor HA-SGLT1- plRESpuro2 humano e a linhagem celular estável volumosa foi selecionada na presença de 0,5 pg/ml de puromicina. As células HA-SGLT1 humanas foram mantidas em meio DMEM contendo 10% FBS1 1% GPS e 0,5 pg/ml de puromicina.
As células HEK293 que expressam o HA-SGLT2 humano foram semeadas em 384 placas de poço (30.000 células/poço) em meio DMEM contendo 10% FBS, 1% GPS e 0,5 pg/ml de puromicina, depois incubadas durante a noite em 37 0C, 5% CO2. As células foram depois lavadas com tampão de absorção (140 mM NaCI, 2 mM KCI, 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, mM HEPES, 5 mM Tris, 1 mg/ml albumina de soro bovino (BSA)1 pH 7,3). Vinte microlitros de tampão de absorção com ou sem compostos de teste foram adicionados nas células. Depois, 20 microlitros de tampão de absor- ção contendo 14C-AMG (100 nCi) foram também adicionados nas células. As placas de célula foram incubadas em 37°C, 5% CO2 durante 1 a 2 horas. Após lavagem das células com tampão de absorção, fluido de cintilação foi adicionado (40 microlitros/poço) e a absorção de 14C-AMG foi medida medi- ante a contagem da radioatividade usando um contador de cintilação (Top- Coulter NXT; Packard Instruments).
6.27. Cálculo dos Valores de ICsn
A IC50 de um composto com referência a um dado alvo é deter- minada mediante o ajuste dos dados relevantes, usando o algoritmo Leven- burg Marquardt, na equação:
y = A + ((B-A)/(1+((C/x)AD))) em que A é o valor y mínimo; B é o valor y máximo; C é a IC50; e D é a incli- nação. O cálculo da IC50 é executado usando o software XLFit4 (ID Business Solutions Inc., Bridgewater, NJ 08807) para Microsoft Excel (a equação aci- ma é model 205 deste software).
6.28. Efeito In Vivo dos Compostos
Os efeitos farmacológicos dos compostos da invenção foram determinados usando camundongos machos c57 albinos seis tratados com medicamento e seis tratados com veículo desmamados com dieta de alto valor de gordura a 45% e individualmente alojados em uma gaiola metabóli- ca Nalgene. Os camundongos foram providos de água potável e pasta de dieta com alto teor de gordura (2 partes de dieta para 1 parte de água) ad libitum.
Os compostos foram liberados de duas maneiras. Na primeira, os camundongos foram submetidos a gavagem com medicamento ou veícu- lo no dia 1 com 5 ml/kg de volume de dose. O volume de urina inteiro foi co- letado durante as seguintes 24 horas no coletor de urina plástico da gaiola metabólica. As medidas de peso corporal do camundongo, consumo de á- gua, consumo de alimento (considerando a evaporação da água na pasta), e volume de urina foram tomadas diariamente. A urina foi coletada diariamen- te, centrifugada, e avaliada com relação a concentração de glicose usando um Cobas Autoanalyzer. O resultado final em miligramas de glicose excreta- da por dia foi calculado a partir do volume total de urina e concentração de glicose na urina.
No segundo método, os compostos foram liberados na dieta. Isto foi feito mediante a mistura do composto de teste na pasta de dieta com alto teor de gordura na concentração apropriada, quando se leva em conta o pe- so corporal da linha de base e o consumo de alimento da linha de base. A pasta contendo o medicamento foi novamente fornecida com excesso a ca- da dia. A quantidade de composto liberada per dia foi confirmada mediante o cálculo do peso corporal do animal e consumo de alimento.
A Figura 1 mostra o efeito de quatro compostos da invenção (A, B1Ce D), quando oralmente administrados em dose em 30 mg/kg, na quan- tidade de glicose excretada durante as 24 horas seguintes a administração em doses. Por comparação, os animais de controle excretaram cerca de 1 mg de glicose durante as 24 horas.
Todas as publicações (por exemplo, patentes e pedidos de pa- tente) citadas acima são aqui incorporadas por referência em suas totalida- des.

Claims (40)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 67</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é arila, cicloalquila ou heterociclo opcionalmente substituído; B é arila, cicloalquila ou heterociclo opcionalmente substituído; X é O, S ou NR3; Y é O, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(0)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(0)0-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-OC(OMC(R5)2)q, (C(Rs)2)q-C(O)NR4- (C(Rg)2)q, (C(Rs)2)q-NR4C(O)-(C(Rs)2)q, ou (C(Rs)2)q-NR4C(O)NR4-(C(Rg)2)q; quando X for O, Ri é 0R1A, SRiA, SORia, SO2Ria ou N(Ria)2; quando X for S, R1 é hidrogênio, ORiA, SRiA, SORia, ou SO2Ria; quando Xfor NR3, Ri é 0R1A, SR1A, SOR1a, SO2Ria, ou R1A; cada R1A é independentemente hidrogênio ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; R2 é flúor ou OR2a', cada um de R2A, R2b, e R2c é independentemente hidrogênio, alquila, C(0)alquila, C(0)arila ou arila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, C(O)R3a, CO2R3a, CON(R3b)2, ou alquila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R3a é independentemente alquila ou arila opcionalmente substituída; cada R3b é independentemente hidrogênio ou alquila ou arila opcionalmente substituída; cada R4 é independentemente hidrogênio ou alquila opcional- mente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio, hidroxila, halogêneo, amino, ciano, OR5A, SR5A, ou alquila opcionalmente substituída; cada Rõa é independentemente alquila opcionalmente substituí- da; ρ é de O a 3; e cada q é independentemente de O a 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é da fórmula: <formula>formula see original document page 68</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é da fórmula: <formula>formula see original document page 68</formula> em que: cada R6 é independentemente hidrogênio, hidroxila, halogêneo, amino, ciano, nitro, C=CR6a, OR6a, SR6a, SOR6a, SO2R6a, C(O)R6a, CO2R6a, CO2Hi CON(R6a)(R6a), CONH(R6a), CONH2, NHC(O)R6a, NHSO2R6a, ou al- quila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R6a é independentemente alquila, arila ou heterociclo op- cionalmente substituído; cada R7 é independentemente hidrogênio, hidroxila, halogêneo, amino, ciano, nitro, CsCR7a, OR7a, SR7a, SOR7a, SO2R7a, C(O)R7a, CO2R7a, CO2H1 CON(R7a)(R7a), CONH(R7a), CONH2, NHC(O)R7a, NHSO2R7a, ou al- quila, arila ou heterociclo opcionalmente substituído; cada R7a é independentemente alquila, arila ou heterociclo op- cionalmente substituído; m é de 1 a 3; e η é de 1 a 3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, que é da fórmula: <formula>formula see original document page 69</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, que é da fórmula: <formula>formula see original document page 69</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que X é O.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que X é S.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que X é NR3.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é ORia.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ria é hidrogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ria é alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmen- te substituída).
12. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é SR-ia-
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R1A é hidrogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que Ria é alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmen- te substituída).
15. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é SORia.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Ria é hidrogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Ria é alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmen- te substituída).
18. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é SO2R1A·
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que Ria é hidrogênio.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que Ria é alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmen- te substituída).
21. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que pelo menos um Ri é N(RiA)2-
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que pelo menos um Ria é hidrogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que Ria é alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmen- te substituída).
24. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é hidrogênio.
25. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri é Ria·
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R1a é hidrogênio.
27. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que Ria é alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmen- te substituída).
28. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R6 é hidrogênio, hidroxila, halogêneo, OR6A ou alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila ou isopropila opcionalmente halogena- da).
29. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R7 é hidrogênio, C=CRza, OR7a ou alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila ou isopropila opcionalmente halogenada).
30. Composto de acordo com a reivindicação 5, que é da fórmu- la: <formula>formula see original document page 71</formula>
31. Composto de acordo com a reivindicação 5, que é da fórmu- la <formula>formula see original document page 71</formula>
32. Composto de acordo com a reivindicação 5, que é da fórmu- la <formula>formula see original document page 71</formula>
33. Composto de acordo com a reivindicação 5, que é da fórmu- la <formula>formula see original document page 71</formula>
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações30 a 33, em que X é O.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .30 a 33, em que X é S.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, em que X é NR3.
37. Composto de acordo com a reivindicação 5, que é da fórmu- la: <formula>formula see original document page 72</formula>
38. Composto de acordo com a reivindicação 5, que é da fórmu-
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, 37 ou 38, em que Ria é hidrogênio ou metila ou etila opcionalmente substituída.
40. Formulação farmacêutica que compreende um composto como definido na a reivindicação 1, e um diluente ou excipiente farmaceuti- camente aceitável.
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