ES2254376T3 - Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno, preparaciones medicinales que los contienen e intermediarios para la preparacion de los indicados derivados. - Google Patents
Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno, preparaciones medicinales que los contienen e intermediarios para la preparacion de los indicados derivados.Info
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Abstract
Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno representado por la fórmula general: donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo inferior; y R2 representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquil(inferior)tio, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialcoxi inferior, un grupo hidroxialquil- (inferior)tio, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior o un grupo alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representando el término "grupo hidroxialquilo inferior" un grupo hidroxialquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el grupo "alquilo inferior" un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el término "grupo alcoxi inferior" un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el término "grupo alquil(inferior)tio un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el grupo "hidroxialcoxi inferior" un grupo hidroxialcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el término "grupo hidroxialquil(inferior)- tio" un grupo hidroxialquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el término "grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior" el grupo hidroxialquilo inferior mencionado antes O-alquilado con el grupo alquilo inferior mencionado antes; representando el término "grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior" el grupo hidroxialquil(inferior)oxi mencionado antes O-alquilado con el grupo alquilo inferior mencionado antes; y representando el término "grupo alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi inferior" el grupo hidroxialquil(inferior)tio mencionado antes O- alquilado con el grupo alquilo inferior mencionado antes.
Description
Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno,
preparaciones medicinales que los contienen e intermediarios para
la preparación de los indicados derivados.
La presente invención se refiere a derivados de
glucopiranosiloxibencilbenceno y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos que son útiles como medicamentos, a las
composiciones farmacéuticas que los comprenden y a los intermedios
de los mismos.
La diabetes es una de las enfermedades
relacionadas con el estilo de vida con el antecedente del cambio
en el hábito alimentario y la carencia de ejercicio. Por tanto, en
pacientes con diabetes se realizan dietas y terapia con ejercicio.
Además, cuando su control suficiente y cumplimiento continuo son
difíciles, se realiza simultáneamente un tratamiento con fármacos.
En la actualidad, se emplean biguanidas, sulfonilureas y agentes
para reducir la resistencia a la insulina como agentes
anti-diabéticos. No obstante, las biguanidas y las
sulfonilureas muestran ocasionalmente efectos adversos tales como
acidosis láctica e hipoglucemia, respectivamente. En el caso de la
utilización de agentes para reducir la resistencia a la insulina,
ocasionalmente se observan efectos adversos tales como edemas, y
también está relacionada con el fomento de la obesidad. Por lo
tanto, con el fin de resolver estos problemas, se ha deseado
desarrollar agentes antidiabéticos que tengan un nuevo
mecanismo.
En los últimos años, ha progresado el desarrollo
de un nuevo tipo de agentes antidiabéticos, que promueven la
excreción de glucosa por la orina y disminuyen el nivel de glucosa
en sangre evitando la reabsorción del exceso de glucosa en el
riñón (J. Clin. Invest., Vol. 79, págs. 1510-1515
(1987)). Además, se ha informado de que el SGLT2 (cotransportador
Na^{+}/glucosa 2) está presente en el segmento S1 del túbulo
proximal del riñón y participa principalmente en la reabsorción de
la glucosa filtrada a través de los glomérulos (J. Clin. Invest.,
Vol. 93, pág. 397-404 (1994)). Por consiguiente, la
inhibición de la actividad de SGLT2 humano evita la reabsorción
del exceso de glucosa en el riñón, promueve con posterioridad la
excreción de exceso de glucosa por la orina, y normaliza el nivel
de glucosa en sangre. Por lo tanto, se ha deseado el rápido
desarrollo de agentes antidiabéticos, que tengan una potente
actividad inhibidora del SGLT2 humano y tengan un nuevo mecanismo.
Además, puesto que tales agentes promueven la excreción de glucosa
en exceso por medio de la orina y por consiguiente disminuye la
acumulación de glucosa en el organismo, también se espera que
tengan un efecto preventivo de la obesidad.
Los autores de la presente invención han
estudiado con la mayor seriedad para encontrar compuestos que
tengan una actividad inhibidora del SGLT2 humano. Como resultado, se
descubrió que los derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno
representados por la siguiente fórmula (I) muestran una excelente
actividad inhibidora de SGLT2 humano como se menciona más abajo,
constituyendo de ese modo la base de la presente invención.
La presente invención proporciona los siguientes
derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que muestran una
actividad inhibidora de SGLT2 humano in vivo y ejercen un
efecto hipoglucémico excretando la glucosa en exceso en la orina
por medio de la prevención de la reabsorción de semejante glucosa
en el riñón, las composiciones farmacéuticas que los comprenden y
los intermedios de los mismos.
Esto es, la presente invención hace referencia a
un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno representado por la
fórmula general:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo inferior; y R^{2}
representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquil(inferior)tio, un grupo hidroxialquilo
inferior, un grupo hidroxialcoxi inferior, un grupo
hidroxialquil-(inferior)tio, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido
con alcoxi inferior o un grupo alquil(inferior)tio
sustituido con alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, representando el término "grupo
hidroxialquilo inferior" un grupo hidroxialquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando
el grupo "alquilo inferior" un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el
término "grupo alcoxi inferior" un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
representando el término ``grupo alquil(inferior)tio
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; representando el grupo "hidroxialcoxi
inferior" un grupo hidroxialcoxi de cadena lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el término
"grupo hidroxialquil(inferior)-tio" un
grupo hidroxialquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; representando el término "grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior" el grupo
hidroxialquil(inferior) mencionado antes
O-alquilado con el grupo alquilo inferior
mencionado antes; representando el término "grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior" el grupo
hidroxialquil(inferior)oxi mencionado antes
O-alquilado con el grupo alquilo inferior
mencionado antes; y representando el término "grupo
alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi
inferior" el grupo hidroxialquil(inferior)tio
mencionado antes O-alquilado con el grupo alquilo
inferior mencionado
antes.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un
derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno representado por la
fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
La presente invención hace referencia al uso de
un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno representado por la
fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para
la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la
hiperglicemia.
La presente invención también hace referencia a
un derivado de bencilfenol representando por la fórmula
general:
donde R^{11} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo inferior protegido; y
R^{12} representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquil(inferior)tio, un grupo
hidroxialquilo inferior protegido, un grupo hidroxialcoxi inferior
protegido, un grupo hidroxialquil(inferior)tio
protegido, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi
inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior
o un grupo alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi
inferior; con la condición de que R^{12} no sea un grupo metilo,
un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo
t-butilo o un grupo metoxi cuando R^{11} es un
átomo de hidrógeno, o una sal del mismo, representando el término
"grupo hidroxilaquilo inferior" un grupo hidroxialquilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
representando el término "grupo alquilo inferior" un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; representando el término "grupo alcoxi inferior" un
grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; representando el término "grupo
alquil(inferior)tio" un grupo alquiltio de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
representando el término "grupo hidroxialcoxi inferior" un
grupo hidroxialcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; representando el término "grupo
hidroxialquil(inferior)tio" un grupo
hidroxialquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; representando el término "grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi" el grupo
hidroxialquil(inferior) mencionado antes
O-alquilado con el grupo alquilo inferior
mencionado antes; representando el término "grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior" el grupo
hidroxialquil(inferior)oxi mencionado antes
O-alquilado con el grupo alquilo inferior mencionado
antes; y representando el término "grupo
alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi
inferior" el grupo hidroxialquil(inferior)tio
sustituido con alcoxi inferior mencionado antes
O-alquilado con el grupo alquilo inferior mencionado
antes.
En la presente invención, el término "grupo
alquilo inferior" representa un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un
grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo t-butilo, un
grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo
t-pentilo, un grupo hexilo o similar; el término
"grupo alcoxi inferior" representa un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como
un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo
isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
sec-butoxi, un grupo t-butoxi, un
grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un
grupo t-pentiloxi, un grupo hexiloxi o similar; y el
término "grupo alquil(inferior)tio" representa
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono tal como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un
grupo, propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un
grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo
t-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo
isopentiltio, un grupo neopentiltio, un grupo
t-pentiltio, un grupo hexiltio o similar. El término
"grupo hidroxialquilo inferior" representa un grupo
hidroxialquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono tal como un grupo hidroximetilo, un grupo
2-hidroxietilo, un grupo
1-hidroxietilo, un grupo
3-hidroxipropilo, un grupo
2-hidroxipropilo, un grupo
1-hidroxipropilo, un grupo
2-hidroxi-1-metiletilo,
un grupo 4-hidroxibutilo, un grupo
3-hidroxibutilo, un grupo
2-hidroxibutilo, un grupo
1-hidroxibutilo, un grupo
5-hidroxipentilo, un grupo
4-hidroxipentilo, un grupo
3-hidroxipentilo, un grupo
2-hidroxipentilo, un grupo
1-hidroxipentilo, un grupo
6-hidroxihexilo, un grupo
5-hidroxihexilo, un grupo
4-hidroxihexilo, un grupo
3-hidroxihexilo, un grupo
2-hidroxihexilo, un grupo
1-hidroxihexilo o similar; el término "grupo
hidroxialquil(inferior)oxi" representa un grupo
hidroxialcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono tal como un grupo
2-hidroxietoxi, un grupo
3-hidroxipropoxi, un grupo
2-hidroxipropoxi, un grupo
2-hidroxi-1-metiletoxi,
un grupo 4-hidroxibutoxi, un grupo
3-hidroxibutoxi, un grupo
2-hidroxibutoxi, un grupo
5-hidroxipentiloxi, un grupo
4-hidroxipentiloxi, un grupo
4-hidroxipentiloxi, un grupo
2-hidroxipentiloxi, un grupo
6-hidroxihexiloxi, un grupo
5-hidroxihexiloxi, un grupo
4-hidroxihexiloxi, un grupo
3-hidroxihexiloxi, un grupo
2-hidroxihexiloxi o similar; y el término "grupo
hidroxialquil(inferior)tio" representa un grupo
hidroxialquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono tal como un grupo hidroximetiltio, un grupo
2-hidroxietiltio, un grupo
1-hidroxietiltio, un grupo
3-hidroxipropiltio, un grupo
2-hidroxipropiltio, un grupo
1-hidroxipropiltio, un grupo
2-hidroxi-1-metiletiltio,
un grupo 4-hidroxibutiltio, un grupo
3-hidroxibutiltio, un grupo
2-hidroxibutiltio, un grupo
1-hidroxibutiltio, un grupo
5-hidroxipentiltio, un grupo
4-hidroxipentiltio, un grupo
3-hidroxipentiltio, un grupo
2-hidroxipentiltio, un grupo
1-hidroxipentiltio, un grupo
6-hidroxihexiltio, un grupo
5-hidroxietiltio, un grupo
4-hidroxietiltio, un grupo
3-hidroxihexiltio, un grupo
2-hidroxihexiltio, un grupo
1-hidroxihexiltio o similar. El término "grupo
alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior" representa el
grupo hidroxialquilo inferior anterior O-alquilado
con el grupo alquilo inferior anterior; el término "grupo alcoxi
inferior sustituido con alcoxi inferior" representa el grupo
hidroxialquil(inferior)oxi anterior
O-alquilado con el grupo alquilo inferior anterior;
y el término "grupo alquil(inferior)tio sustituido
con alcoxi inferior" representa el grupo
hidroxialquil(inferior)tio anterior
O-alquilado con el grupo alquilo inferior
anterior.
El término "grupo protector de hidroxi"
representa un grupo protector de hidroxi utilizado en reacciones
orgánicas generales, tal como un grupo bencilo, un grupo
metoximetilo, un grupo acetilo y similares.
En el sustituyente R^{1}, son preferibles un
átomo de hidrógeno y un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 3
átomos de carbono. En el sustituyente R^{2}, son preferibles un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo
hidroxialquilo inferior, y son más preferibles un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a
3 átomos de carbono y un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 3
átomos de carbono.
Por ejemplo, los compuestos representados por la
fórmula general (I) anterior de la presente invención pueden ser
preparados utilizando un derivado de bencilfenol representado por la
fórmula general (II) de la presente invención según el siguiente
procedimiento:
donde R^{11} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo inferior protegido; R^{12}
representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquil(inferior)tio, un grupo hidroxialquilo
inferior protegido, un grupo hidroxialcoxi inferior protegido, un
grupo hidroxialquil(inferior)tio protegido, un grupo
alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi
inferior sustituido con alcoxi inferior o un grupo
alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi inferior; X
representa un grupo eliminable tal como un grupo
tricloroacetimidoiloxi, un grupo acetoxi, un átomo de bromo o un
átomo de flúor; y R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados
definidos
antes.
Procedimiento
1
Se puede preparar un glucósido representado por
la fórmula general (IV) anterior sometiendo un derivado de
bencilfenol por la fórmula general (II) anterior o una sal del mismo
a glucosidación utilizando un donador de glucosilo representado
por la fórmula general (III) anterior tal como
2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-O-tricloroacetoimidoil-\beta-D-glucopiranosa,
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa,
bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo
y fluoruro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosilo
en presencia de un reactivo activador tal como complejo de
trifluoruro de boro-éter dietílico, trifluorometanosulfonato de
plata, cloruro de estaño(IV) o trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo en un disolvente inerte. En cuanto al disolvente
utilizado, se pueden ilustrar diclorometano, tolueno,
acetonitrilo, nitrometano, acetato de etilo, éter dietílico,
cloroformo, una mezcla disolvente de los mismos y similares. La
temperatura de reacción es normalmente de -30°C a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1
día, basándose su variación en la sustancia de partida utilizada,
el disolvente y la temperatura de reacción.
Procedimiento
2
Se puede preparar un compuesto (I) de la presente
invención sometiendo un glucósido representado por la fórmula
general (IV) anterior a hidrólisis alcalina para separar los grupos
protectores de hidroxi. En cuanto al disolvente utilizado, se pueden
ilustrar agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, una mezcla
disolvente de los mismos y similares, y como sustancias alcalinas,
se pueden utilizar hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido
de sodio o similar. La temperatura de tratamiento es normalmente de
0°C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de tratamiento es
normalmente de 30 minutos a 6 horas, basándose su variación en la
sustancia de partida utilizada, el disolvente y la temperatura de
tratamiento. Semejante tratamiento se puede llevar a cabo
cambiando adecuadamente o añadiendo otro procedimiento de la manera
habitual dependiendo del grupo protector de hidroxi utilizado.
Por ejemplo, los compuestos representados por la
fórmula general (II) anterior de la presente invención y las sales
de los mismos que se utilizan como sustancias de partida en el
procedimiento de producción mencionado antes pueden ser preparados
según el siguiente procedimiento:
\newpage
donde M representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; R^{4} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi(alquilo inferior)
protegido o un grupo alcoxi(inferior)carbonilo; uno
de Y y Z es MgBr, MgCl, MgI o un átomo de litio, mientras que el
otro es un grupo formilo; y R^{11} y R^{12} tienen los mismos
significados definidos
antes.
Procedimiento
A
Un compuesto representado por la fórmula general
(VII) anterior puede ser preparado condensando un derivado
benzaldehído representado por la fórmula general (V) anterior con un
reactivo de Grignard o un reactivo de litio representado por la
fórmula general (VI) anterior, o condensando un reactivo de
Grignard o un reactivo de litio representado por la fórmula general
(V) anterior con un derivado benzaldehído representado por la
fórmula general (VI) anterior en un disolvente inerte. En cuanto al
disolvente utilizado, se pueden ilustrar tetrahidrofurano, éter
dietílico, una mezcla disolvente de los mismos y similares. La
temperatura de reacción es normalmente de -78°C a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1
día, basándose su variación en la sustancia de partida utilizada, el
disolvente y la temperatura de reacción.
Procedimiento
B
Un compuesto representado por la fórmula general
(VIII) anterior puede ser preparado sometiendo un compuesto
representado por la fórmula general (VII) anterior a oxidación
utilizando un reactivo de Dess-Martin en un
disolvente inerte. En cuanto al disolvente utilizado, se pueden
ilustrar diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, una mezcla
disolvente de los mismos y similares. La temperatura de reacción es
normalmente de 0°C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, basándose su variación
en la sustancia de partida utilizada, el disolvente y la
temperatura de reacción.
Procedimiento
C
Se puede preparar un compuesto representado por
la fórmula general (II) anterior separando el grupo protector M de
un compuesto representado por la fórmula general (VIII) anterior,
(1) condensando el compuesto resultante con cloroformiato de
metilo en presencia de una base tal como trietilamina,
diisopropiletilamina o N,N-dimetilaminopiridina en
un disolvente inerte, y (2) sometiendo el derivado carbonato
resultante a reducción utilizando un agente reductor tal como
borohidruro de sodio. En cuanto al disolvente utilizado en la
reacción (1), se pueden ilustrar tetrahidrofurano, diclorometano,
acetonitrilo, acetato de etilo, éter dietílico, una mezcla
disolvente de los mismos y similares. La temperatura de reacción es
normalmente de 0°C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, basándose su
variación en la sustancia de partida utilizada, el disolvente y la
temperatura de reacción. En cuanto al disolvente utilizado en la
reacción (2), se pueden ilustrar una mezcla disolvente con
tetrahidrofurano y agua, y similares. La temperatura de reacción
es normalmente de 0°C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, basándose su variación
en la sustancia de partida utilizada, el disolvente y la
temperatura de reacción. En el caso en el que R^{4} es un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, los compuestos
representados por la fórmula general (II) anterior de la presente
invención pueden ser transformados sometiendo el grupo a reducción
a un grupo hidroximetilo utilizando un agente reductor tal como
hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte y protegiendo
el grupo hidroxi de la manera habitual. En cuanto al disolvente
utilizado en la reducción, se pueden ilustrar éter dietílico,
tetrahidrofurano, y una mezcla disolvente de los mismos y
similares. La temperatura de reacción es normalmente de 0°C a la
temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de
10 minutos a 1 día, basándose su variación en la sustancia de
partida utilizada, el disolvente y la temperatura de reacción. El
compuesto representado por la fórmula general (II) anterior de la
presente invención puede ser convertido en una sal del mismo tal
como una sal de sodio o una sal de potasio de la manera
habitual.
Procedimiento
D
Se puede preparar un compuesto representado por
la fórmula general (II) anterior de la presente invención
sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (VII)
anterior a hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de
paladio tal como polvo de paladio-carbono en
presencia o ausencia de un ácido tal como ácido clorhídrico en un
disolvente inerte, y separando o introduciendo un grupo protector
de la manera habitual según demande la ocasión. En cuanto al
disolvente utilizado en la hidrogenación catalítica se pueden
ilustrar metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ácido
acético, isopropanol, una mezcla disolvente de los mismos y
similares. La temperatura de reacción es normalmente de la
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, basándose su
variación en la sustancia de partida utilizada, el disolvente y la
temperatura de reacción. En el caso en el que R^{4} es un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, los compuestos
representados por la fórmula general (II) anterior de la presente
invención pueden ser derivados sometiendo el grupo a reducción a un
grupo hidroximetilo utilizando un agente reductor tal como hidruro
de litio y aluminio en un disolvente inerte y protegiendo el grupo
hidroxi de la manera habitual. En cuanto al disolvente utilizado en
la reducción, se pueden ilustrar éter dietílico, tetrahidrofurano,
una mezcla disolvente de los mismos y similares. La temperatura de
reacción es normalmente de 0°C a la temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 1 día, basándose
su variación en la sustancia de partida utilizada, el disolvente y
la temperatura de reacción. El compuesto representado por la
fórmula general (II) anterior de la presente invención puede ser
convertido en una sal del mismo tal como una sal de sodio o una
sal de potasio de la manera habitual.
\newpage
Los compuestos de la presente invención obtenidos
mediante el procedimiento de producción anterior pueden ser
aislados y purificados mediante métodos de separación convencionales
tales como recristalización fraccionada, purificación utilizando
cromatografía, extracción con disolvente y extracción en fase
sólida.
Los derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención pueden ser convertidos en sus sales farmacéuticamente
aceptables de la manera habitual. Entre los ejemplos de tales
sales se incluyen sales de bases inorgánicas tales como una sal de
sodio o una sal de potasio.
Entre los compuestos representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención se incluyen sus
hidratos y sus solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables
tales como etanol.
Los compuestos representados por la fórmula
general (I) anterior de la presente invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen una excelente
actividad inhibidora de SGLT2 humano y son extremadamente útiles
como agentes para la prevención o el tratamiento de la diabetes, las
complicaciones diabéticas, la obesidad o similar. Por ejemplo, en
el siguiente análisis del efecto inhibidor de la actividad de SGLT2
humano, los compuestos de la presente invención ejercían una
potente actividad inhibidora de SGLT2 humano.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, se
utilizan diversas formas de dosificación dependiendo de sus usos.
Como ejemplos de las formas de dosificación, se ilustran los
polvos, los gránulos, los gránulos finos, los jarabes secos, las
tabletas, las cápsulas, los inyectables, las soluciones, las
pomadas, los supositorios, los emplastos y similares, que se
administran oralmente o parenteralmente.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser
preparadas mezclando o diluyendo un aditivo farmacéutico apropiado
tal como excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes,
diluyentes, tampones, agentes isotónicos, antisépticos, agentes
humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, agentes
estabilizadores, coadyuvantes de disolución y similares, y
formulando la mezcla según la manera convencional.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, la
dosificación del compuesto representado por la fórmula general (I)
anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la
presente invención como ingrediente activo se decide apropiadamente
dependiendo e la edad, el sexo, el peso corporal y el grado de los
síntomas y el tratamiento de cada paciente, que está
aproximadamente en el intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día por
humano adulto en el caso de la administración oral y
aproximadamente en el intervalo de 0,01 a 300 mg por día por adulto
humano en el caso de la administración parenteral, y la dosis
diaria puede ser dividida en una a varias dosis por día y
administrada adecuadamente.
La presente invención se ilustra adicionalmente
con más detalle por medio de los siguientes Ejemplos de
Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. No obstante, la presente
invención no está limitada a estos.
Ejemplo de Referencia
1
Una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,97 g),
3-(4-bromofenil)-1-propanol
(1,0 g) y bromuro de bencilo (0,69 ml) en benceno (24 ml) se agitó
durante 7 horas a reflujo. Tras enfriar a la temperatura ambiente,
se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (40 ml) y
salmuera (40 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 20/1) para dar
4-(3-benciloxipropil)bromobenceno (1,4
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,85-2,00 (2H, m),
2,60-2,75 (2H, m), 3,47 (2H, t, J=6,2 Hz), 4,50 (2H,
s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,45
(7H, m)
Ejemplo de Referencia
2
A una solución de
1-bromo-4-etilbenceno
(0,41 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadieron 1,45 moles/litro
de solución de t-butil
litio-n-pentano (2,3 ml) en
atmósfera de argon a -78°C. Una vez que la mezcla se hubo agitado
a -78°C durante 10 minutos, se añadió a la mezcla de reacción una
solución de
4-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (0,18 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla de
reacción. Una vez que la mezcla se hubo agitado enfriando con
hielo durante 45 minutos, se añadieron una solución acuosa saturada
de cloruro de amonio y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
3/1) para dar un compuesto de difenilmetanol (0,27 g). El compuesto
de difenilmetanol obtenido (0,27 g) se disolvió en metanol (5 ml),
y a la solución se añadieron ácido clorhídrico concentrado (0,08 ml)
y polvo de paladio-carbono al 10% (54 mg). Una vez
que la mezcla se hubo agitado en atmósfera de hidrógeno a la
temperatura ambiente durante 18 horas, se separó el catalizador por
filtración, y el producto filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo (0,20 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,22 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,62 (2H,c, J=7,6 Hz),
3,89 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,01 (1H, s), 7,05-7,25
(5H, m), 7,47 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J=1,6, 7,8 Hz)
Ejemplo de Referencia
3
A una solución de
1-aliloxi-4-bromobenceno
(3,1 g) en tetrahidrofurano (70 ml) se añadieron 1,45 moles/litro
de solución de t-butil
litio-n-pentano (11 ml) en atmósfera
de argon a -78°C. Una vez que la mezcla se hubo agitado a -78°C
durante 5 minutos, se añadió a la mezcla de reacción una solución
de
4-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (0,89 g) en tetrahidrofurano (15 ml). Una vez que la
mezcla se hubo agitado durante 30 minutos enfriando con hielo, se
añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua
a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar un
compuesto de difenilmetanol (0,99 g). El compuesto de
difenilmetanol obtenido (0,99 g) se disolvió en metanol (10 ml), y
a la solución se añadió polvo de paladio-carbono al
10% (0,30 g). Una vez que la mezcla se hubo agitado en atmósfera de
hidrógeno a la temperatura ambiente durante 24 horas, el
catalizador se separó por filtración, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar
3-hidroxi-4-(4-propoxibencil)benzoato
de metilo (0,50 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85
(2H, m), 3,80-3,95 (5H, m), 3,97 (2H, s), 4,99 (1H,
s), 6,75-6,90 (2H, m), 7,05-7,20
(3H, m), 7,47 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J=1,5, 7,8 Hz)
Ejemplo de Referencia
4
A una solución de alcohol
2-(bromofenil)etílico (1,7 g) en tetrahidrofurano (100 ml)
se añadieron 1,45 moles/litro de solución de
t-butil
litio-n-pentano (12,6 ml) en
atmósfera de argon a -78°C. Una vez que la mezcla se hubo agitado
a -78°C durante 10 minutos, se añadió a la mezcla de reacción una
solución de
4-formil-3-hidroxibenzoato
de metilo (0,50 g) en tetrahidrofurano (15 ml). Una vez que la
mezcla se hubo agitado durante 30 minutos enfriando con hielo, se
añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua
a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/3) para dar un
compuesto de difenilmetanol (0,28 g). El compuesto de
difenilmetanol obtenido (0,28 g) se disolvió en metanol (5 ml), y a
la solución se añadió polvo de paladio-carbono al
10% (0,14 g). Una vez que la mezcla se hubo agitado a la
temperatura ambiente durante 14 horas en atmósfera de hidrógeno, el
catalizador se separó por filtración, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar
3-hidroxi-4-[4-(2-hidroxietil)bencil]benzoato
de metilo (0,26 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,37 (1H, t, J=5,9 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,5 Hz),
3,75-3,95 (5H, m), 4,01 (2H, s), 5,10 (1H, s),
7,05-7,25 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,56
(1H, dd, J=1,6, 7,8 Hz)
Ejemplo de Referencia
5
Se preparó un reactivo de Grignard a partir de
2-benciloxibromobenceno (0,20 g), magnesio (0,026
g), una cantidad catalítica de yodo y tetrahidrofurano (1 ml). El
reactivo de Grignard obtenido se añadió a una solución de
4-isobutilbenzaldehído (0,16 g) en tetrahidrofurano
(2 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice de aminopropilo (eluyente:
tetrahidrofurano) para dar un compuesto de difenilmetanol (0,23 g).
El compuesto de difenilmetanol obtenido se disolvió en etanol (3
ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml). A la solución se
añadió una cantidad catalítica de polvo de
paladio-carbono al 10%, y la mezcla se agitó un
atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante la noche.
El catalizador se separó por filtración, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/hexano = 1/1) para dar
2-(4-isobutilbencil)fenol (0,10 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,89 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,75-1,90
(1H, m), 2,43 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,97 (2H, s), 4,66 (1H, s),
6,75-6,85 (1H, m), 6,85-6,95 (1H,
m), 7,00-7,20 (6H, m)
Ejemplo de Referencia
6
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 5 utilizando
4-isopropoxibenzaldehído en lugar de
4-isobutilbenzaldehído.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,31 (6H, d, J=6,1 Hz), 3,93 (2H, s), 4,50 (1H,
heptete, J=6,1 Hz), 4,72 (1H, s), 6,75-6,85 (3H,
m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20
(4H, m)
Ejemplo de Referencia
7
Se preparó un reactivo de Grignard a partir de
4-etoxibromobenceno (1,5 g), magnesio (0,19 g), una
cantidad catalítica de yodo y tetrahidrofurano (2 ml) de la manera
habitual. A la solución de reactivo de Grignard obtenida se añadió
gota a gota una solución de 2-benciloxibenzaldehído
(1,1 g) en tetrahidrofurano (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se
añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml)
y agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100
ml). El extracto se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el disolvente
se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar un compuesto de
difenilmetanol (1,7 g). El compuesto de difenilmetanol obtenido
(1,7 g) se disolvió en etanol (25 ml). A la solución se añadieron
ácido clorhídrico concentrado (0,42 ml) y una cantidad catalítica de
paladio-carbono al 10% y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 18 horas.
El catalizador se separó por filtración, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. Al residuo se añadió acetato de etilo
(100 ml), y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 8/1) para dar
2-(4-etoxibencil)fenol (0,85 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,39 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,93 (2H, s), 4,00 (2H,
c, J=7,1 Hz), 4,72 (1H, s), 6,75-6,85 (3H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (4H,
m)
Ejemplo de Referencia
8
Se preparó un reactivo de Grignard a partir de
4-(3-benciloxipropil)bromobenceno (3,2 g),
magnesio (0,25 g), una cantidad catalítica de yodo y
tetrahidrofurano (10,5 ml). A la solución de reactivo de Grignard
obtenida se añadió una solución de
2-(metoximetoxi)benzaldehído (1,1 g) en tetrahidrofurano (24
ml), y la mezcla se agitó a 65°C durante 25 minutos. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se
añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml)
y agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100
ml). El extracto se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Una
vez que el extracto se hubo secado sobre sulfato de sodio anhidro,
el disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar un compuesto de
difenilmetanol (2,5 g). El compuesto de difenilmetanol obtenido
(2,5 g) se disolvió en etanol (42 ml), se añadió una cantidad
catalítica de polvo de paladio-carbono al 10% a la
solución, y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a la
temperatura ambiente durante 7,5 horas. El catalizador se separó
por filtración, y el producto filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/2) para
dar un compuesto de fenilpropanol (1,6 g). Una vez que el compuesto
de fenilmetanol obtenido (1,6 g) se hubo disuelto en diclorometano
(29 ml), se añadieron a la solución 4-(dimetilamino)piridina
(0,069 g), trietilamina (1,0 ml) y cloruro de benzoilo (0,79 ml),
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la
mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua
(30 ml), y la capa orgánica se separó. El extracto se lavó con
salmuera (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 20/1) para dar un compuesto éster (2,2
g). Una mezcla del compuesto éster obtenido (2,2 g), ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,21 g) y metanol
(28 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar
2-[4-(3-benzoiloxipropil)bencil]fenol
(1,8 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,00-2,15 (2H, m),
2,70-2,80 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,33 (2H, t, J=6,5
Hz), 4,74 (1H, s ancho), 6,75-6,85 (1H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (6H,
m), 7,35-7,50 (2H, m), 7,50-7,65
(1H, m), 8,00-8,10 (2H, m)
Ejemplo de Referencia
9
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 8 utilizando
4-(2-benciloxietil)bromobenceno en lugar de
4-(3-benciloxipropil)bromobenceno.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
3,04 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,98 (2H, s), 4,51 (2H,
t, J=7,1 Hz), 4,66 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m),
7,05-7,25 (6H, m), 7,35-7,50 (2H,
m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,95-8,05
(2H, m)
Ejemplo de Referencia
10
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(95 mg) en éter dietílico (10 ml) se añadió una solución de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo (0,27 g) en éter dietílico (5 ml) enfriando con hielo.
Una vez que la mezcla se hubo calentado a reflujo durante 45
minutos, se añadieron sucesivamente agua (0,1 ml), solución acuosa
de hidróxido de sodio al 15% (0,1 ml) y agua (0,3 ml) a la mezcla
de reacción enfriando con hielo. Una vez que la mezcla se hubo
agitado a la temperatura ambiente durante 5 minutos, la mezcla de
reacción se vertió en 0,5 moles/litro de ácido clorhídrico, y la
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
1/1) para dar un compuesto reducido (0,22 g). Una vez que el
compuesto reducido obtenido (0,22 g) se hubo disuelto en
tetrahidrofurano (2 ml), se añadieron a la solución acetato de
vinilo (2 ml) y bis(dibutilcloroestaño)oxido (24
mg), y la mezcla se agitó a 30°C durante 19 horas. La mezcla de
reacción se purificó directamente mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
3/1) para dar
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenol
(0,21 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,21 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,09 (3H, s), 2,61 (2H,
c, J=7,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,74 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H,
d, J=1,3 Hz), 6,80-6,90 (1H, m),
7,05-7,20 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
11
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 10 utilizando
3-hidroxi-4-(4-propoxibencil)benzoato
de metilo en lugar de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,01 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85
(2H, m), 2,09 (3H, s), 3,88 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,91 (2H, s), 5,02
(2H, s), 5,28 (1H, s), 6,70-6,90 (4H, m),
7,00-7,20 (3H, m)
Ejemplo de Referencia
12
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 10 utilizando
3-hidroxi-4-[4-(2-hidroxietil)bencil]benzoato
de metilo en lugar de
4-(4-etilbencil)-3-hidroxibenzoato
de metilo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,03 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=7,1
Hz), 3,96 (2H, s), 4,25 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,82 (1H, s), 5,03 (2H,
s), 6,80 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,87 (1H, dd, J=1,5, 7,7 Hz),
7,05-7,20 (5H, m)
\newpage
Ejemplo de Referencia
13
Se preparó un reactivo de Grignard a partir de
1-bromo-4-(etiltio)benceno
(1,1 g), magnesio (0,12 g), una cantidad catalítica de yodo y
tetrahidrofurano (5 ml). A la solución de reactivo de Grignard se
añadió una solución de 2-(metoximetoxi)benzaldehído (0,56 g)
en tetrahidrofurano (12 ml), y la mezcla se agitó a 65°C durante
10 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente, a la
mezcla de reacción se añadieron una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio (5 ml) y agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (80 ml). El extracto se lavó con agua (20 ml) y
salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después
el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar un compuesto de
difenilmetanol (0,91 g). El compuesto de difenilmetanol obtenido
(0,90 g) se disolvió en diclorometano (15 ml). A la solución se
añadió un reactivo de Dess-Martin
(1,1,2-tri(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona)
(1,5 g), y la mezcla se agitó a 25°C durante 26 horas. A la mezcla
de reacción se añadieron éter dietílico (75 ml) y 1 mol/litro de
solución acuosa de hidróxido de sodio (30 ml), la mezcla se agitó
vigorosamente, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se
lavó con 1 mol/litro de solución acuosa de hidróxido de sodio (30
ml), agua (30 ml, 3 veces) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
15/1-9/1) para proporcionar un compuesto cetónico
(0,82 g). Una mezcla del compuesto cetónico obtenido (0,81 g),
ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,10 g) y
metanol (14 ml) se agitó a 60°C durante 4 horas. Tras enfriar a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 15/1)
para dar un compuesto desprotegido (0,69 g). El compuesto
desprotegido obtenido (0,68 g) se disolvió en tetrahidrofurano (11
ml), a la solución se añadieron trietilamina (0,41 ml) y
cloroformiato de metilo (0,22 ml), y la mezcla se agitó a 25°C
durante 1 hora. Además, se añadieron a la mezcla de reacción
trietilamina (0,11 ml) y cloroformiato de metilo (0,061 ml), y la
mezcla se agito durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en tetrahidrofurano (14 ml) y a la solución se
añadieron agua (7 ml), borohidruro de sodio (0,40 g), y la mezcla
se agitó a 25°C durante 7 horas. A la mezcla resultante se añadió
gota a gota 1 mol/litro de ácido clorhídrico (15 ml), y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo (75 ml). El extracto se lavó con
agua (20 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 8/1) para dar
2-(4-etiltiobencil)fenol (0,62 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,90 (2H, c, J=7,3 Hz),
3,96 (2H, s), 4,62 (1H, s), 6,75-6,80 (1H, m),
6,85-6,95 (1H, M), 7,05-7,20 (4H,
m), 7,20-7,30 (2H, m)
Ejemplo de Referencia
14
A una solución de
2-(4-metoxibencil)fenol (46 mg) y
2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-O-tricloroacetoimidoil-\alpha-D-glucopiranosa
(0,13 g) en diclorometano (2 ml) se añadió complejo de trifluoruro
de boro-éter dietílico (0,033 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de
aminopropilo (eluyente: diclorometano) para dar
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosido
(0,11 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08
(3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m), 4,17 (1H,
dd, J=2,5, 12,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5,5, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d,
J=7,5 Hz), 5,10-5,25 (1H, m),
5,25-5,40 (2H, m), 6,75-6,85 (2H,
m), 6,95-7,10 (5H, m), 7,10-7,25
(1H, m)
Ejemplo de Referencia
15
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
2-(4-metilbencil)fenol en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,89 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07
(3H, s), 2,30 (3H,s), 3,80-3,95 (3H, m), 4,17 (1H,
dd, J=2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H,dd, J=5,5, 12,3 Hz), 5,11 (1H, d,
J=7,5 Hz), 5,10-5,25 (1H, m),
5,25-5,40 (2H, m), 6,90-7,20 (8H,
m)
\newpage
Ejemplo de Referencia
16
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
2-(4-etilbencil)fenol en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,87 (3H, s), 2,03 (3H,
s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,60 (2H,c, J=7,6 Hz),
3,80-4,00 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J=2,3, 12,2 Hz),
4,28 (1H, dd, J=5,4, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,5 Hz),
5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H,
m), 6,90-7,25 (8H, m)
Ejemplo de Referencia
17
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
2-(4-isobutilbencil)fenol en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,88 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,75-1,90
(1H, m), 1,87 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s),
2,42 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,18
(1H, dd, J=2,4, 12,3 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5,5, 12,3 Hz), 5,11 (1H,
d, J=7,6 Hz), 5,10-5,25 (1H, m),
5,25-5,40 (2H, m), 6,90-7,25 (8H,
m)
Ejemplo de Referencia
18
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
2-(4-etoxibencil)fenol en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,39 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,91 (3H, s), 2,03 (3H,
s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m),
3,99 (2H, c, J=7,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J=2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H,
dd, J=5,6, 12,3 Hz), 5,10 (1H, d, J=7,7 Hz),
5,15-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H,
m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,95-7,10
(5H, m), 7,10-7,20 (1H, m)
Ejemplo de Referencia
19
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
2-(4-isopropoxibencil)fenol en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,30 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,90 (3H, s), 2,03 (3H,
s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,80-3,90 (3H, m),
4,18 (1H, dd, J=2,3, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J=5,5, 12,3 Hz), 4,48
(1H, heptete, J=6,0 Hz), 5,10 (1H, d, J=7,7 Hz),
5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H,
m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,90-7,10
(5H, m), 7,10-7,20 (1H, m)
Ejemplo de Referencia
20
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenol
en lugar de 2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,20 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,02 (3H,
s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,60 (2H, c, J=7,6
Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,20 (1H, dd, J=2,4, 12,3
Hz), 4,27 (1H, dd, J=5,3, 12,3 Hz), 5,00-5,10 (2H,
m), 5,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,15-5,40 (3H, m),
6,95-7,15 (7H, m)
\newpage
Ejemplo de Referencia
21
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
5-acetoxi-metil-2-(4-propoxibencil)fenol
en lugar de 2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,01 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85
(2H, m), 1,92 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s),
2,09 (3H,s), 3,80-3,95 (5H, m), 4,20 (1H, dd,
J=2,4, 12,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J=5,3, 12,3 Hz),
5,00-5,10 (2H, m), 5,12 (1H, d, J=7,4 Hz),
5,15-5,40 (3H, m), 6,75-6,85 (2H,
m), 6,95-7,10 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
22
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14 utilizando
2-[4-(2-acetoxietil)bencil]-5-acetoximetil-fenol
en lugar de 2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,89 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05
(3H, s), 2,07 (3H,s), 2,09 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7,1 Hz),
3,85-3,95 (3H, m), 4,15-4,35 (4H,
m), 5,00-5,10 (2H, m), 5,13 (1H, d, J=7,5 Hz),
5,15-5,40 (3H, m), 6,95-7,15 (7H,
m)
Se añadió metóxido de sodio (solución metanólica
al 28%; 0,12 ml) a una solución de
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
(0,11 g) en metanol (4 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. El disolvente se separó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para
dar
2-(4-metoxibencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(65 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd,
J=5,1, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,80-4,00 (2H, m),
4,02 (1H, d, J=15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,4 Hz),
6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H,
m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,10-7,20
(4H, m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-[4-(2-acetoxietil)bencil]-5-acetoximetil-fenol
en lugar de 2-(4-metoxibencil)fenol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,27 (3H, s), 3,35-3,55 (4H, m),
3,69 (1H, dd, J=5,2, 12,0 Hz), 3,80-3,90 (1H, m),
3,94 (1H, d, 15,0 Hz), 4,05 (1H, d, J=15,0 Hz),
4,85-4,95 (1H, m), 6,85-6,95 (1H,
m), 6,95-7,20 (7H, m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,15-1,25 (3H, m),
2,50-2,65 (2H, m), 3,35-3,55 (4H,
m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,80-4,00
(2H, m), 4,06 (1H, d, J=14,9 Hz), 4,85-5,00 (1H,
m), 6,85-7,00 (1H, m), 7,00-7,20
(7H, m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-(4-isobutilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,80-095 (6H, m),
1,70-1,90 (1H, m), 2,41 (2H, d, J=7,1 Hz),
3,30-3,55 (4H, m), 3,60-3,75 (1H,
m), 3,80-3,95 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=15,0 Hz),
4,06 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,85-4,95 (1H, m),
6,80-7,20 (8H, m), 7,00-7,20 (7H,
m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-(4-etoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,35 (3H, t, J=6,8 Hz), 3,35-3,55
(4H, m), 3,60-3,75 (1H, m),
3,80-4,10 (5H, m), 4,90 (1H, d, J=7,1 Hz),
6,70-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H,
m), 7,00-7,20 (5H, m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-(4-isopropoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,27 (6H, d, J=6,0 Hz), 3,35-3,55
(4H, m), 3,69 (1H, dd, J=5,4, 12,1 Hz), 3,88 (1H, dd, J=2,0, 12,1
Hz), 3,91 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,02 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,51 (1H,
heptete, J=6,0 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,7 Hz),
6,70-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H,
m), 7,00-7,10 (7H, m), 7,10-7,20
(4H, m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
5-acetoximetil-2-(4-propoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85
(2H, m), 3,30-3,55 (4H, m),
3,65-3,75 (1H, m), 3,80-3,95 (4H,
m), 4,00 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (1H, d, J=7,4 Hz),
6,70-6,85 (2H, m), 6,85- 6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d,
J=7,7 Hz), 7,05-7,20 (3H, m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
5-acetoximetil-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,19 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,577 (2H, c, J=7,6 Hz),
3,30-3,55 (4H, m), 3,65-3,75 (1H,
m), 3,85-4,00 (2H, m), 4,04 (1H, d, J=15,0 Hz),
4,54 (2H, s), 4,93 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,85-6,95 (1H,
m), 7,02 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,1 Hz),
7,10-7,20 (3H, m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando
2-[4-(2-acetoxietil)bencil]-5-acetoximetilfenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido
en lugar de
2-(4-metoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranósido.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,76 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,30-3,55
(4H, m), 3,60-3,75 (3H, m),
3,85-4,00 (2H, m), 4,05 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,54
(2H, s), 4,92 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,85-6,95 (1H, m),
7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz),
7,10-7,20 (3H, m)
A una solución de
2-[4-(2-benzoiloxietil)-bencil]fenol
(0,49 g) y
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
(1,7 g) en tolueno (5,2 ml) y diclorometano (2,2 ml) se añadió
complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0,56 ml), y la
mezcla se agitó a 25°C durante 8 horas. A la mezcla de reacción se
añadieron acetato de etilo (70 ml) y una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio (25 ml), y la capa orgánica se
separó. La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml) y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y
tetrahidrofurano (2,5 ml), se añadió metóxido de sodio (solución en
metanol al 28%, 0,14 ml), y la mezcla resultante se agitó a 25°C
durante 12,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de
etilo (75 ml) y agua (20 ml), y la capa orgánica se separó. La
capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se disolvió en metanol (7,5 ml), se añadió metóxido de
sodio (solución en metanol al 28%, 0,085 ml) a la solución, y la
mezcla resultante se agitó a 25°C durante 5 horas. La mezcla de
reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: diclormetano/metanol = 4/1). El disolvente se
separó a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo, y
los productos precipitados resultantes se recogieron por
filtración. El sólido obtenido se lavó con éter dietílico y se secó
a presión reducida para dar
2-[4-(2-hidroxietil)-bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0,47 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,76 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,35-3,55
(4H, m), 3,65-3,75 (3H, m), 3,88 (1H, dd, J=1,8,
11,8 Hz), 3,95 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,07 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,90
(1H, d, J=7,4 Hz), 6,85-6,95 (1H, m),
7,00-7,20 (7H, m)
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 10 utilizando
2-[4-(3-benzoiloxipropil)bencil]fenol
en lugar de
2-[4-(2-benzoiloxietil)bencil]fenol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,70-1,85 (2H, m),
2,55-2,65 (2H, m), 3,30-3,60 (6H,
m), 3,69 (1H, dd, J=5,2, 11,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J=2,0, 1,9 Hz),
3,95 (1H, d, J=15,1 Hz), 4,06 (1H, d, J=15,1 Hz), 4,90 (1H, d, J=7,3
Hz), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,20
(7H, m)
A una solución de
2-(4-etiltiobencil)fenol (0,5 g) y
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
(2,4 g) en tolueno (6,3 ml) y diclorometano (2,7 ml) se añadió
complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (0,78 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 9 horas. A la
mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo (70 ml) y
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (25 ml), y
la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera
(25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente
se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol
(10,5 ml), se añadió metóxido de sodio (solución en metanol al
28%, 0,08 ml), y la mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. A la
mezcla de reacción se añadieron acetato de etilo (75 ml) y agua (20
ml), y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con
salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 10/1). El disolvente se separó a presión
reducida, se añadió éter dietílico al residuo, y los productos
precipitados resultantes se recogieron por filtración. El sólido
incoloro obtenido se lavó con éter dietílico y se secó a presión
reducida para dar
2-(4-etiltiobencil)fenil-\beta-D-glucopiranósido
(0,51 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,88 (2H, c, J=7,3 Hz),
3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J=5,0, 12,2 Hz),
3,88 (1H, dd, J=2,0, 12,2 Hz), 3,95 (1H, d, J=15,1 Hz), 4,08 (1H,
d, J=15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,85-7,00
(1H, m), 7,00-7,10 (1H, m),
7,10-7,30 (6H, m)
Ejemplo de Ensayo
1
La preparación del banco de ADNc para la
amplificación mediante PCR fue realizada mediante transcripción
inversa del ARN total derivado de riñón humano (gen Ori) con oligo
dT como cebador, utilizando SUPERSCRIPT Preamplification System
(Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). El fragmento de ADN
que codificaba SGLT2 humano fue amplificado mediante la reacción
de PCR en la que se utilizaba ADN Polimerasa Pfu (Stratagene), en la
cual se empleaba el banco de ADNc de riñón humano descrito antes
como molde y los siguientes oligonucleótidos 0702F y 0712R,
presentados como Secuencias Números 1 y 2 respectivamente, se
utilizaban como cebadores. El fragmento de ADN amplificado fue
ligado en pCR-Blunt (Invitrogen), un vector para la
clonación, según el método normalizado del estuche. La célula
competente, Escherichia coli HB101 (Toyobo), fue transformada
según el método habitual y después se realizó la selección de los
transformantes sobre medio de agar LB conteniendo 50 \mug/ml de
kanamicina. Una vez que el ADN plasmídico se hubo extraído y
purificado a partir de uno de los transformantes, se realizó la
amplificación del fragmento de ADN que codificaba SGLT2 humano por
medio de la reacción de PCR que utilizaba la ADN polimerasa Pfu
(Stratagene), en la cual se utilizaban como cebadores los
siguientes oligonucleótidos 0714F y 0715R, presentados como Números
de Secuencia 3 y 4 respectivamente. El fragmento de ADN amplificado
fue digerido con las enzimas de restricción, XhoI y HindIII, y
después purificado con el Wizard Purification System (Promega).
Este fragmento de ADN purificado fue insertado en los sitios de las
correspondientes enzimas de restricción de pcDNA3.1 (-)
Myc/His-A (Invitrogen), un vector para la expresión
de la proteína de fusión. La célula competente, Escherichia
coli HB101 (Toyobo), fue transformada según el método habitual
y después se realizó la selección del transformante sobre medio
agar LB conteniendo 100 \mug/ml de ampicilina. Una vez que el
plásmido se hubo extraído y purificado a partir de este
transformante, se analizó la secuencia del fragmento de ADN
insertada en los sitios de clonación múltiple del vector, pcDNA3.1
(-) Myc/His-A. Este clon tenía una sustitución de
una sola base (ATC que codifica la isoleucina 433 fue sustituida
por GTC) en comparación con el SGLT2 humano referido por Wells y
col. (Am. J. Physiol., Vol. 263, págs. 459-465
(1992)). Sucesivamente, se obtuvo un clon en el cual la valina
sustituía la isoleucina 433). Este vector plasmídico que expresaba
SGLT2 humano en el cual el péptido presentado como Número de
Secuencia 5 está fusionado al resto alanina carboxi terminal fue
denominado KL29.
- Número de Secuencia 1
- ATGGAGGAGCACACAGAGGC
- Número de Secuencia 2
- GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
- Número de Secuencia 3
- AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
- Número de Secuencia 4
- AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
- Número de Secuencia 5
- KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
KL29, el plásmido que codifica SGLT2 humano, fue
transfectado en células COS-7 (RIKEN CELL
BANK
RCB0539) mediante electroporación. La electroporación fue realizada con GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) en las condiciones: 0,290 kV, 975 \muF, 2 x 10^{6} células de célula COS-7 y 20 \mug de KL29 en 500 \mul de medio OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) en la cubeta de tipo 0,4 cm. Tras la transferencia génica, las células fueron cosechadas mediante centrifugación y resuspendidas con medio OPTI-MEM I (1 ml/cubeta). A cada pocillo de la placa de 96 pocillos, se añadieron 125 \mul de esta suspensión celular. Tras cultivar durante la noche a 37°C en CO_{2} al 5%, se añadieron a cada pocillo 125 \mul de medio DMEM (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) que contenía 10% de suero bovino fetal (Sanko Jyunyaku), 100 unidades/ml de penicilina sódica G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Tras cultivar hasta el día siguiente, estas células fueron utilizadas para medir la actividad inhibidora frente a la absorción de metil-\alpha-D-glucopiranósido.
RCB0539) mediante electroporación. La electroporación fue realizada con GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) en las condiciones: 0,290 kV, 975 \muF, 2 x 10^{6} células de célula COS-7 y 20 \mug de KL29 en 500 \mul de medio OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) en la cubeta de tipo 0,4 cm. Tras la transferencia génica, las células fueron cosechadas mediante centrifugación y resuspendidas con medio OPTI-MEM I (1 ml/cubeta). A cada pocillo de la placa de 96 pocillos, se añadieron 125 \mul de esta suspensión celular. Tras cultivar durante la noche a 37°C en CO_{2} al 5%, se añadieron a cada pocillo 125 \mul de medio DMEM (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) que contenía 10% de suero bovino fetal (Sanko Jyunyaku), 100 unidades/ml de penicilina sódica G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Tras cultivar hasta el día siguiente, estas células fueron utilizadas para medir la actividad inhibidora frente a la absorción de metil-\alpha-D-glucopiranósido.
Tras la separación del medio de las células
COS-7 que expresaban transitoriamente SGLT2 humano,
se añadieron a cada pocillo 200 \mul de tampón de pretratamiento
(un tampón a pH 7,4 conteniendo cloruro de colina 140 mM, cloruro
de potasio 2 mM, cloruro de calcio 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM,
ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
10 mM y tris-(hidroximetil)aminometano 5 mM y las células
fueron incubadas a 37°C durante 10 minutos. El tampón de
pretratamiento fue separado y de nuevo se añadieron 200 \mul del
mismo tampón, y después las células fueron incubadas a 37°C durante
10 minutos. Se añadieron 7 \mul de
metil-\alpha-D-(U-14C)glucopiranósido
(Amersham Pharmacia Biotech) a 525 \mul del tampón para la
muestra de ensayo que contenía la absorción (un tampón a pH 7,4
que contenía cloruro de sodio 140 mM, cloruro de potasio 2 mM,
cloruro de calcio 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM,
metil-\alpha-D-glucopiranósido
5 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
10 mM y tris-(hidroximetil)aminometano 5 mM), y esta mezcla
se mezcló, y después se preparó el tampón para la medida de la
absorción. Para el control, se preparó tampón para la medida de la
absorción sin compuesto de ensayo. Para estimar la absorción basal
en ausencia de compuesto de ensayo y sodio, se preparó de un modo
similar tampón para la medida de la absorción basal, que contenía
cloruro de colina 140 mM en lugar de cloruro de sodio. Una vez
separado el tampón de pretratamiento, se añadieron a cada pocillo
75 \mul del tampón para la medida de la absorción, las células se
incubaron a 37°C durante 2 horas. Una vez que se hubo separado el
tampón para la medida de la absorción, se añadieron 200 \mul de
tampón de lavado (un tampón a pH 7,4 conteniendo cloruro de colina
140 mM, cloruro de potasio 2 mM, cloruro de calcio 1 mM, cloruro de
magnesio 1 mM,
metil-\alpha-D-glucopiranósido
10 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
10 mM y tris-(hidroximetil)-aminometano 5 mM e
inmediatamente se separó. Después de dos lavados adicionales, las
células fueron solubilizadas mediante la adición de 75 \mul de
hidróxido de sodio 0,2 N a cada pocillo. Una vez que los productos
lisados celulares fueron transferidos a la PicoPlate (Packard) y se
hubieron añadido
150 \mul de MicroScint-40 (Packard) a cada pocillo, se midió la radiactividad con un contador de centelleo en microplaca TopCount (Packard). La diferencia en la absorción fue obtenida como el valor del 100% restando la radiactividad de la absorción basal de la del control y después se calcularon las concentraciones a las cuales se inhibía el 50% de la absorción (valor CI_{50}) a partir de la curva de concentración-inhibición mediante el método de los mínimos cuadrados. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
150 \mul de MicroScint-40 (Packard) a cada pocillo, se midió la radiactividad con un contador de centelleo en microplaca TopCount (Packard). La diferencia en la absorción fue obtenida como el valor del 100% restando la radiactividad de la absorción basal de la del control y después se calcularon las concentraciones a las cuales se inhibía el 50% de la absorción (valor CI_{50}) a partir de la curva de concentración-inhibición mediante el método de los mínimos cuadrados. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
| Compuesto de Ensayo | Valor CI_{50} (nM) |
| Ejemplo 1 | 350 |
| Ejemplo 2 | 450 |
| Ejemplo 3 | 140 |
| Ejemplo 4 | 500 |
| Ejemplo 5 | 330 |
| Ejemplo 6 | 370 |
| Ejemplo 7 | 140 |
| Ejemplo 8 | 8,1 |
| Ejemplo 9 | 27 |
| Ejemplo 10 | 210 |
| Ejemplo 11 | 75 |
| Ejemplo 12 | 110 |
Ejemplo de Ensayo
2
Como animal experimental, se utilizaron ratas SD
mantenidas en ayunas durante la noche (SLC., macho, 7 semanas de
edad, 180-240 g). Se suspendieron o disolvieron 10
mg de compuesto de ensayo en 300 \mul de etanol y después se
disolvieron añadiendo 1,2 ml de polietilenglicol 400 y 1,5 ml de
solución salina, y después se prepararon 3,3 mg/ml de solución. Se
disolvieron 300 \mul de esta solución con 2,7 ml de la solución
para la dilución (solución salina: polietilenglicol 400:etanol =
5:4:1) y después se prepararon 0,33 mg/ml de solución. Una vez que
se hubieron medido los pesos corporales de las ratas, se inyectó
intravenosamente la solución del compuesto de ensayo en la vena de
la cola a una dosis de 3 ml/kg (1 mg/kg). Para el control, se
inyectó intravenosamente solamente la solución (solución
salina:polietilenglicol 400:etanol = 5:4:1) en la vena de la cola
a una dosis de 3 mg/kg. Inmediatamente después de la inyección
intravenosa en la vena de la cola, se administraron oralmente 200
g/l de solución de glucosa a las ratas a una dosis de 10 ml/kg (2
g/kg). La inyección intravenosa en la vena de la cola fue realizada
con aguja para inyectable 26 G y jeringa de 1 ml. La
administración oral se realizó con tubo gástrico para cada rata y
jeringa de 2,5 ml. El recuento de un grupo era de 2 o 3. La
recogida de la orina se realizó en una jaula metabólica una vez que
hubo filanizado la administración oral de glucosa. El tiempo de
muestreo para la recolección de orina era de 24 horas tras la
administración oral de la glucosa. Una vez finalizada la recogida de
orina, se registraron el volumen de orina y la concentración de
glucosa de la orina. La concentración de glucosa fue medida con un
estuche para ensayos de laboratorio: Glucose B-Test
WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). La cantidad de
excreción de glucosa en la orina en 24 horas por 200 g de peso
corporal fue calculada a partir del volumen de orina, la
concentración de glucosa en orina y el peso corporal. Los resultados
se muestran en la siguiente Tabla 2.
| Compuesto de Ensayo | Cantidad de excreción de |
| glucosa en orina (mg) | |
| Ejemplo 1 | 27,4 |
| Ejemplo 7 | 109,1 |
| Ejemplo 8 | 238,9 |
| Ejemplo 10 | 69,5 |
Ejemplo de Ensayo
3
Se mantuvieron en ayunas ratones ICR macho de
cinco semanas de edad (CLEA JAPAN, INC. 29-34 g, 5
animales cada grupo) durante 4 horas, se administraron
subcutáneamente 666 mg/ml de una suspensión que había sido
preparada añadiendo solución salina:polietilenglicol 400: etanol
(5:4:1) a
2-[4-(2-hidroxi-etil)bencil]fenil-\beta-D-glucopiranósido
(el compuesto descrito en el Ejemplo 10) a una dosis de 3 ml/kg
(2000 mg/kg). No se observó ninguna muerte hasta 24 horas después
de la administración.
Los derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención tienen una excelente actividad inhibidora de SGLT2 humano.
La presente invención puede proporcionar agentes para la
prevención o el tratamiento de la diabetes, las complicaciones
diabéticas, la obesidad o similar. Además, puesto que los
compuestos representados por la fórmula general (II) anterior son
importantes como intermedios en la producción de los compuestos
representados por la fórmula general (I) anterior, los compuestos
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención pueden ser fácilmente preparados por medio de tales
compuestos.
Claims (10)
1. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
representado por la fórmula general:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo inferior; y R^{2}
representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquil(inferior)tio, un grupo hidroxialquilo
inferior, un grupo hidroxialcoxi inferior, un grupo
hidroxialquil-(inferior)tio, un grupo alquilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido
con alcoxi inferior o un grupo alquil(inferior)tio
sustituido con alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, representando el término "grupo
hidroxialquilo inferior" un grupo hidroxialquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando
el grupo "alquilo inferior" un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el
término "grupo alcoxi inferior" un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
representando el término ``grupo alquil(inferior)tio
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; representando el grupo "hidroxialcoxi
inferior" un grupo hidroxialcoxi de cadena lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el término
"grupo hidroxialquil(inferior)-tio" un
grupo hidroxialquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de
1 a 6 átomos de carbono; representando el término "grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior" el grupo hidroxialquilo
inferior mencionado antes O-alquilado con el grupo
alquilo inferior mencionado antes; representando el término "grupo
alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior" el grupo
hidroxialquil(inferior)oxi mencionado antes
O-alquilado con el grupo alquilo inferior
mencionado antes; y representando el término "grupo
alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi
inferior" el grupo hidroxialquil(inferior)tio
mencionado antes O-alquilado con el grupo alquilo
inferior mencionado
antes.
2. Un derivado de glucopiranosiloxibencilbenceno
como se ha reivindicado en la reivindicación 1 representado por la
fórmula general:
donde R^{1} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxi(alquilo inferior); y R^{3}
representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un
grupo hidroxi(alquilo inferior), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, representando el término "grupo alquilo
inferior" un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; representando el término "grupo
alcoxi inferior" un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y representando el término
``grupo hidroxialquilo inferior un grupo hidroxialquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono.
3. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un derivado de
glucopiranosiloxi-bencilbenceno como se ha
reivindicado en la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente
del mismo.
4. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 3, donde la composición es un
inhibidor de SGLT2 humano.
5. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 4, donde la composición es un
agente para la prevención o el tratamiento de la diabetes o las
complicaciones diabéticas.
6. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 4, donde la composición es un
agente para la prevención o el tratamiento de la obesidad.
7. El uso de un derivado de
glucopiranosiloxi-bencilbenceno como se ha
reivindicado en la reivindicación 1 o 2, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad asociada con la hiperglicemia.
8. El uso de un derivado de
glucopiranosiloxi-bencilbenceno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha reivindicado en la
reivindicación 7, donde la enfermedad asociada con la hiperglucemia
es la diabetes o las complicaciones diabéticas.
9. El uso de un derivado de
glucopiranosiloxi-bencilbenceno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha reivindicado en la
reivindicación 7, donde la enfermedad asociada con la hiperglucemia
es la obesidad.
10. Un derivado de bencilfenol representado por
la fórmula general:
donde R^{11} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo inferior protegido; y
R^{12} representa un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquil(inferior)tio, un grupo
hidroxialquilo inferior protegido, un grupo hidroxialcoxi inferior
protegido, un grupo hidroxialquil(inferior)tio
protegido, un grupo alquilo inferior sustituido con alcoxi
inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior
o un grupo alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi
inferior; con la condición de que R^{12} no sea un grupo metilo,
un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo
t-butilo o un grupo metoxi cuando R^{11} es un
átomo de hidrógeno, o una sal del mismo, representando el término
"grupo hidroxialquilo inferior" un grupo hidroxialquilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
representando el término "grupo alquilo inferior" un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; representando el término "grupo alcoxi inferior" un
grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; representando el término "grupo
alquil(inferior)tio" un grupo alquiltio de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
representando el término "grupo hidroxialcoxi inferior" un
grupo hidroxialcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; representando el término "grupo
hidroxialquil(inferior)tio" un grupo
hidroxialquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; representando el término "grupo alquilo
inferior sustituido con alcoxi inferior" el grupo
hidroxialquil(inferior)oxi mencionado antes
O-alquilado con el grupo alquilo inferior
mencionado antes; representando el término "grupo alcoxi inferior
sustituido con alcoxi inferior" el grupo
hidroxialquil(inferior)oxi mencionado antes
O-alquilado con el grupo alquilo inferior mencionado
antes; y representando el término "grupo
alquil(inferior)tio sustituido con alcoxi inferior"
el grupo hidroxialquil(inferior)tio mencionado antes
sustituido con alcoxi inferior O-alquilado con el
grupo alquilo inferior mencionado
antes.
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| TWI255817B (en) * | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
| WO2003011880A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition |
| US7371730B2 (en) * | 2002-03-22 | 2008-05-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative |
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| NZ535229A (en) | 2002-08-09 | 2006-05-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Aryl 5-thio-beta-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
| JP4651934B2 (ja) * | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
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| WO2005012242A2 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| US7371732B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| EP2295422A3 (de) * | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPWO2005095429A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2008-02-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| ES2581331T3 (es) | 2004-07-21 | 2016-09-05 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibidor de la progresión de una enfermedad atribuida a una acumulación anormal de grasa hepática |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| US7750145B2 (en) | 2004-11-18 | 2010-07-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3-β-D-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| CN101111508B (zh) * | 2005-01-28 | 2011-03-30 | 中外制药株式会社 | 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途 |
| TWI365186B (en) | 2005-01-31 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
| JP5073948B2 (ja) * | 2005-01-31 | 2012-11-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| CA2652707A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | C-phenyl glycitol compound |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| NZ573843A (en) | 2006-06-29 | 2011-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | C-phenyl 1-thioglucitol compound |
| TWI432446B (zh) * | 2006-07-27 | 2014-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 |
| TWI418556B (zh) | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| TW200817424A (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| WO2008044762A1 (fr) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète |
| JP5298025B2 (ja) * | 2006-12-04 | 2013-09-25 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗糖尿病薬としてのチエニル含有グリコピラノシル誘導体 |
| UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| CN101657471B (zh) | 2006-12-06 | 2013-07-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途 |
| EP2103607A4 (en) | 2006-12-14 | 2011-01-05 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-phenyl-1-thio-D-GLUCITOLDERIVAT |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| US7846945B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-12-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use |
| TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| UA107175C2 (uk) * | 2007-07-26 | 2014-12-10 | Спосіб і сполука, призначені для одержання інгібіторів контранспортера натрій-глюкози 2 типу, варіанти | |
| EP2200606B1 (en) | 2007-09-10 | 2017-10-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| WO2009096503A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体 |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| AU2009270936B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-12-18 | Theracos, Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
| CN102149717B (zh) * | 2008-08-28 | 2014-05-14 | 辉瑞大药厂 | 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物 |
| US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
| US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| JP5658751B2 (ja) | 2009-07-10 | 2015-01-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ | １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法 |
| JP5758900B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
| NZ599306A (en) | 2009-10-14 | 2014-06-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| CN102510867A (zh) | 2009-10-20 | 2012-06-20 | 诺瓦提斯公司 | 糖苷衍生物及其用途 |
| PT2496583E (pt) | 2009-11-02 | 2015-01-14 | Pfizer | Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| CA2799204C (en) | 2010-05-11 | 2018-11-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt |
| CA2830933A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating or preventing urological inflammation |
| CA2832938C (en) | 2011-04-13 | 2019-09-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| KR20140019834A (ko) | 2011-04-14 | 2014-02-17 | 노파르티스 아게 | 글리코시드 유도체 및 그의 용도 |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| HK1213818A1 (zh) | 2013-04-05 | 2016-07-15 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 依帕列净的治疗用途 |
| ES2702174T3 (es) | 2013-04-05 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Usos terapéuticos de empagliflozina |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HUE058731T2 (hu) | 2013-04-18 | 2022-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| CN105939157B (zh) * | 2015-03-03 | 2019-08-06 | 卡西欧计算机株式会社 | 电平变换电路以及投影装置 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| KR20250097990A (ko) | 2016-11-10 | 2025-06-30 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도 |
| CN113980071B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-08-22 | 重庆大学 | 红景天苷衍生物及其应用 |
| CN114933619B (zh) * | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 上海科利生物医药有限公司 | 一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549476B1 (fr) | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE3718638A1 (de) * | 1987-06-04 | 1988-12-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| TR200201082T2 (tr) | 1999-08-31 | 2002-07-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glikopriranoziloksipirazol türevleri |
| US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
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