[go: up one dir, main page]

EA016511B1 - Ингибиторы котранспортера натрий-глюкозы 2 и способы их применения - Google Patents

Ингибиторы котранспортера натрий-глюкозы 2 и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA016511B1
EA016511B1 EA200970337A EA200970337A EA016511B1 EA 016511 B1 EA016511 B1 EA 016511B1 EA 200970337 A EA200970337 A EA 200970337A EA 200970337 A EA200970337 A EA 200970337A EA 016511 B1 EA016511 B1 EA 016511B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
chloro
alkyl
compound according
mmol
Prior art date
Application number
EA200970337A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970337A1 (ru
Inventor
Брайс А. Харрисон
С. Дэвид Кимболл
Росс Мейбон
Дэвид Б. Роулинс
Николь К. Гудвин
Original Assignee
Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лексикон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200970337A1 publication Critical patent/EA200970337A1/ru
Publication of EA016511B1 publication Critical patent/EA016511B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, которые могут быть использованы для лечения таких заболеваний и нарушений, как диабет и ожирение.

Description

По заявке на данный патент испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/848156, поданной 29 сентября 2006 г., предварительной заявке на патент США № 60/905714, поданной 8 марта 2007 г., и предварительной заявке на патент США № 60/948780, поданной 10 июля 2007 г., описания которых включены в настоящее описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к способам лечения метаболических заболеваний и нарушений, таких как диабет, к соединениям и фармацевтическим композициям, полезным при осуществлении вышеуказанных способов.
Котранспортер натрий-глюкозы 2 (8ОЬТ2) является транспортером, который реабсорбирует глюкозу из почечного фильтрата и предотвращает выведение глюкозы в моче. Так как конкурентные ингибиторы 8СЙТ2 вызывают экскрецию глюкозы в моче, они могут быть использованы для нормализации высоких уровней глюкозы в крови, обусловленных такими заболеваниями, как диабет. Наиб1ои, А.Ь., Ехрей Орш. Тйег. Ра!еи!к 15 (11):1531-1540 (2005).
В научной литературе описан целый ряд ингибиторов 8СБТ2.
См., например, приведенную выше публикацию Наиб1ои; патент США № 6515117; публикации заявок на патент США № И8 2006/0035841, И8 2004/0138439. По меньшей мере один ингибитор проходит клинические исследования в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета типа 2. См., например, Кошотокк1, В., е! а1., ОарадППохт (ВМ8-512148), а 8е1ес11уе 1иЫЬйог о! 1йе 8обшшС1исоке Ир1аке Ттаикройет 2 (8СЬТ2), Вебисек Еакйид 8етиш О1исоке аиб О1исоке Ехситкюи ш Туре 2 Э|аЬе!ек МеШ!ик Райеи18 Оует 14 Эаук Ашейсаи Э|аЬе1ек Акки. 67'1' 8с1еи!Шс 8еккюик. АЬк!гас! 0188-ОВ (2007).
Первым известным ингибитором 8СЬТ2 являлся природный продукт флоризин (глюкоза-1-[2-ф-Оглюкопиранозилокси)-4,6-дигидроксифенил]-3-(4-гидроксифенил)-1-пропанон), и все последующие ингибиторы 8СЬТ2 являются гликозидами, выделенными из его структуры, Наиб1ои, см. выше, с. 1533. Флоризин состоит из глюкозной части и двух гидроксилированных ароматических колец, соединенных пропаноновым спейсером. Ейгеикгаих. ЕВ.Ь., е! а1., Э|аЬе1ек Ме!аЬ. Век. Веу. 21:31-38 (2005). Обзор патентной литературы не позволяет выявить каких-либо синтетических ингибиторов 8ОЬТ2, не содержащих глюкозид или его производное; Наиб1ои, см. выше. Действительно, из-за относительного единообразия гликозидов, представленных в патентной литературе, посвященной 8ОЬТ2, изобретателям потенциальных лекарственных средств все труднее найти неисследованную область химического синтеза таких соединений; там же, с. 1537. Но такие попытки все же предпринимаются, см., например, заявку на патент США № 11/168905, поданную на имя Ескйатб! е! а1. и озаглавленную О-Ху1оругаиоку1-8иЬк!1!и!еб Рйеиу1 Оепуайуек, Меб1сашеи!к СогИашшд 8исй Сошроиибк, ТЬеи Ике аиб Ргосекк Гог Тйей МаииГас!иге; заявку на патент США № 11/182986, поданную на имя Ескйатб! е! а1. и озаглавленную Ме!йу11беие-ОХу1оругаиоку1- аиб Охо-О-Ху1оругаиоку1-8иЬк1йи!еб Эепуайуек. Меб1сашеи!к Сои1ашшд 8исй Сошроиибк, Тйей Ике аиб Ргосекк Гог Тйей МаииГас!иге; и заявку на патент США № 11/199962, поданную на имя Ескйатб! е! а1. и озаглавленную О-Ху1оругаиоку1-Рйеиу1-8иЬк1йи!еб Сус1ек, Меб1сашеи!к СогИашйщ 8исй Сошроиибк, Тйей Ике аиб Ргосекк Гог Тйей МаииГас!иге.
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам 8ОЬТ2. Один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы
их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где
X означает О, 8 или ΝΒ3;
Υ означает О, 8, 8О, 8О2, ΝΒ4, (С(В5у)р, (С(В5)2)Ч-С(О)-(С(В5)2)Ч;
когда X означает О, В! является ОВ1А, 8В1А, 8ОВ1А, 8О2В1А или ^В1А)2; когда Х означает 8, В1 является водородом, ОВ1А, 8В1А, 8ОВ1А или 8О2В1А; когда Х означает NВ3, В1 является ОВ1А, 8В1А, 8ОВ1А, 8О2В1А или В1А; каждый В1А независимо означает водород, С1-4алкил или С(О)С1-4алкил;
В2 означает фтор или ОВ2А;
каждый В2А, В2В и В2С независимо означает водород, С1-4алкил или С(О)С1-4алкил;
В3 означает водород, С(О)В3А, СО2В3А, СО^В3В)2 или С1-4алкил;
В3А независимо означает Сыоалкил;
каждый В3В независимо означает водород, СВ4алкил или С1-4алкенил;
каждый В4 независимо означает водород или С1-4алкил;
каждый В5 независимо означает водород, гидроксил или СВ4алкил;
каждый В6 независимо означает водород, гидроксил, галоген, амино, циано, ОВ6А, 8Β·,.\· 8ОВ6А,
- 1 016511
ЗОЯ.,, С(О)КбА, СОЯ.,, СО2Н, СО\(Н. ,)(Н. ,). ΟΟΝΗ(Κ.6α), СОХИ. ΝΗ0(Ο)Κ.6Λ, ХИЗОЯ., или С1_10алкил, необязательно замещенный альдегидом, амино, галогеном или гидроксилом;
каждый К6А независимо означает С1_4алкил;
каждый К7 независимо означает водород, гидроксил, галоген, амино, циано, ОК7А ЗК.7А, ЗОК7А, ЗО2К-7А, С(О)К.7А, СОЯ А СО;Н, СОХУдК ·.), СОN11 я-а), СОХИ. Х1НС(О)К.7А, ХНЗО.Я А или С1_10алкил, необязательно замещенный альдегидом, амино, галогеном или гидроксилом;
каждый К.7А независимо означает С1-4алкил;
т равен 1-3;
η равен 1-3;
р равен 0-3 и каждый с.| независимо равен 0-2.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, представленные в настоящем описании. Настоящее изобретение относится также к способам ингибирования активности ЗОЬТ2, а также к способам лечения, профилактики и устранения рецидива различных заболеваний и нарушений.
Определенные объекты настоящего изобретения могут быть поняты со ссылкой на чертеж, где показано воздействие различных соединений по настоящему изобретению на экскрецию глюкозы в моче у мышей. Указанные соединения вводили перорально в дозе 30 мг/кг.
В основе настоящего изобретения частично лежит открытие того, что соединения формулы
имеющие описанные ниже заместители, могут ингибировать котранспортер натрий-глюкозы 2 (ЗОЬТ2).
Если не указано иное, термин алкенил означает прямой, разветвленный и/или циклический углеводород, содержащий 2-20 (например, 2-10 или 2-6) атомов углерода и имеющий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Конкретные алкенильные группы включают винил, аллил, 1бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2-деценил и 3-деценил.
Если не указано иное, термин алкокси означает -О-алкильную группу. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь ими, -ОСН3, -ОСН2СН3, -О(СН2)2СН3, -О(СН2)3СН3, -О(СН2)4СН3 и -О(СН2)5СН3.
Если не указано иное, термин алкил означает прямой и/или разветвленный углеводород, содержащий 1-20 (например, 1-10 или 1-4) атомов углерода. Алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода, определяются как низший алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими, примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Дополнительные примеры алкильных групп включают группы с линейной, разветвленной и/или циклической структурой (например, 1-этил-4метилциклогексил). В определение термина алкил входят насыщенные углеводороды, а также алкенильные и алкинильные группы.
Если не указано иное, термин алкиларил означает алкильную группу, связанную с арильной группой.
Если не указано иное, термин алкилгетероарил означает алкильную группу, связанную с гетероарильной группой.
Если не указано иное, термин алкилгетероцикл означает алкильную группу, связанную с гетероциклом.
Если не указано иное, термин алкинил означает прямой, разветвленный или циклический углеводород, содержащий 2-20 (например, 2-20 или 2-6) атомов углерода и имеющий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Конкретные алкинильные группы включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил,
5-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 7-октинил, 1-нонинил, 2нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил и 9-децинил.
Если не указано иное, термин арил означает ароматическое кольцо либо ароматическую или частично ароматическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода и водорода. Арильная группа может включать несколько колец, связанных или конденсированных друг с другом. Примеры арильных
- 2 016511 групп включают, но не ограничиваясь ими, антраценил, азуленил, бифенил, флуоренил, индан, инденил, нафтил, фенантренил, фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и толил.
Если не указано иное, термин арилалкил означает арильную группу, связанную с алкильной группой.
Если не указано иное, термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод.
Если не указано иное, термин гетероалкил означает алкильную группу (например, линейную, разветвленную или циклическую), в которой по меньшей мере один из атомом углерода заменен гетероатомом (например, Ν, О или 8).
Если не указано иное, термин гетероарил означает арильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов углерода заменен гетероатомом (например, Ν, О или 8). Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, акридинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензохиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил и триазинил.
Если не указано иное, термин гетероарилалкил означает гетероарильную группу, связанную с алкильной группой.
Если не указано иное, термин гетероцикл означает ароматическое, частично ароматическое или неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо или кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, водорода и по меньшей мере одного гетероатома (например, Ν, О или 8). Гетероцикл может включать несколько (т.е. два или более) колец, конденсированных или связанных друг с другом. Гетероциклы включают гетероарилы. Примеры таких групп включают, но не ограничиваясь ими, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, циннолинил, фуранил, гидантоинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и валеролактамил.
Если не указано иное, термин гетероциклоалкил означает гетероцикл, связанный с алкильной группой.
Если не указано иное, термин гетероциклоалкил означает неароматический гетероцикл.
Если не указано иное, термин гетероциклоалкилалкил означает гетероциклоалкильную группу, связанную с алкильной группой.
Если не указано иное, термин ингибирует 8СБТ2 ίη νίνο означает ингибирование 8СЬТ2, определяемое при выполнении анализа ίη νίνο, описанного в приведенных ниже примерах.
Если не указано иное, термины устранять рецидив и устранение рецидива означают предотвращение рецидива определенного заболевания или нарушения у субъекта, который ранее страдал указанным заболеванием или нарушением, и/или увеличение продолжительности ремиссии у субъекта, страдающего данным заболеванием или нарушением. Указанные термины означают изменение порога возникновения, развития и/или продолжительности заболевания или нарушения либо изменение реакции субъекта на данное заболевание или нарушение.
Если не указано иное, термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включающих неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли включают, но не ограничиваясь ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, Ν,Ν'дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Νметилглюкамина) и прокаина. Приемлемые нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваясь ими, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензосульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этиленсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуроновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромисто-водородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и паратолуолсульфоновая кислоты. Особенно приемлемые нетоксичные кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры особенно приемлемых солей включают гидрохлорид и мезилат. В данной области хорошо известны другие соли. См., например, публикации ΒαηίηβΙοη'δ Р11агтасеибса1 8с1епсе8, 184Ь еб. (Маск РиЫщЫпд, ΕαδΙοη РА: 1990) и РетшдШп: Ткс 8с1епсе апб Ртасйсе οί Рйаттасу, 19* еб. (Маск ΡυΕΙίδΗίηβ. ΕαδΙοη РА: 1995).
Если не указано иное, сильнодействующий ингибитор 8СБТ2 является соединением, которое имеет значение 1С50 8СБТ2 примерно менее 500 нМ.
Если не указано иное, термины предотвращать и предотвращение означают меры, предпринимаемые до того, как субъект заболеет определенным заболеванием или нарушением, которые позволяют ингибировать или ослабить тяжесть данного заболевания или нарушения. Другими словами, указанные термины означают профилактику.
- 3 016511
Если не указано иное, профилактически эффективное количество соединения является количеством, достаточным для предотвращения заболевания или состояния, одного или нескольких симптомов, ассоциированных с данным заболеванием или состоянием, или устранения рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество лекарственного средства, используемого отдельно или в комбинации с другими средствами, которое оказывает профилактическое воздействие по предотвращению заболевания. Термин профилактически эффективное количество может означать количество, которое улучшает профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства.
Если не указано иное, избирательно действующим ингибитором 8СЬТ2 является соединение, у которого значение 1С50 8СЬТ1 по меньшей мере в 10 раз выше значения 1С50 8СЬТ2.
Если не указано иное, термин 1С50 8СЬТ1 означает значение 1С50 соединения, полученное при выполнении анализа ингибирования 8СЬТ1 человека ίη νίίτο, описанного в приведенных ниже примерах.
Если не указано иное, термин 1С50 8СЬТ2 означает значение 1С50 соединения, полученное при выполнении анализа ингибирования 8СЬТ2 человека ίη νίίτο, описанного в приведенных ниже примерах.
Если не указано иное, термин смесь стереоизомеров означает рацемические смеси, а также смеси с повышенным содержанием стереоизомеров (например, В/8=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 и 70/30).
Если не указано иное, термин стереомерно чистый означает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и, по существу, не содержит других стереоизомеров указанного соединения. Например, стереомерно чистая композиция, содержащая соединение с одним стереоцентром, по существу, не должна содержать противоположного стереоизомера данного соединения. Стереомерно чистая композиция, содержащая соединение с двумя стереоцентрами, по существу, не должна содержать других диастереомеров данного соединения. Обычно стереомерно чистое соединение включает примерно более 80 мас.% одного стереоизомера соединения и примерно менее 20 мас.% других стереоизомеров данного соединения, примерно более 90 мас.% одного стереоизомера соединения и примерно менее 10 мас.% других стереоизомеров данного соединения, примерно более 95 мас.% одного стереоизомера соединения и примерно менее 5 мас.% других стереоизомеров данного соединения, примерно более 97 мас.% одного стереоизомера соединения и примерно менее 3 мас.% других стереоизомеров данного соединения или примерно более 99 мас.% одного стереоизомера соединения и примерно менее 1 мас.% других стереоизомеров данного соединения.
Если не указано иное, термин замещенный, используемый при описании химической структуры или группы, означает производное данной структуры или группы, в которой один или несколько атомов водорода замещены химическим фрагментом или функциональной группой, которые включают, но не ограничиваясь ими, гидроксил, альдегид, алкокси, алканоилокси, алкоксикарбонил, алкенил, алкил (например, метил, этил, пропил, трет-бутил), алкинил, алкилкарбонилокси (-ОС(О)алкил), амид (-С(О)ЯНалкил- или алкил-NΗС(ϋ)алкил), амидинил (-С(NΗ)NΗ-алкил- или -ί.'(ΝΚ.)ΝΗ2). амин (первичный, вторичный или третичный, такой как алкиламино, ариламино, арилалкиламино), ароил, арил, арилокси, азо, карбамоил (-ЫНС(О)О-алкил- или -ОС(О)ЯН-алкил), карбамил (например, ί,’ϋΝΗ^ а также СОЯН-алкил, СОЯН-арил и СОЯН-арилалкил), карбонил, карбоксил, карбоновую кислоту, ангидрид карбоновой кислоты, хлорангидрид карбоновой кислоты, циано, сложный эфир, эпоксид, простой эфир (например, метокси, этокси), гуанидино, галоген, галогеналкил (например, -СС13, -СЕ3, С(СЕ3)3), гетероалкил, гемиацеталь, имин (первичный и вторичный), изоцианат, изотиоцианат, кетон, нитрил, нитро, оксо, сложный фосфодиэфир, сульфид, сульфонамидо (например, 8О2ЯН2), сульфон, сульфонил (включая алкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил), сульфоксид, тиол (например, сульфгидрил, простой тиоэфир) и мочевину (-ЯНСОЯН-алкил-).
Если не указано иное, терапевтически эффективное количество соединения является количеством, достаточным для обеспечения благоприятного терапевтического воздействия при лечении или устранении рецидива заболевания или состояния, для задержки или минимизации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с данным заболеванием или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество лекарственного средства, используемого отдельно или в комбинации с другими способами лечения, которое обеспечивает благоприятное терапевтическое воздействие при лечении или устранении рецидива заболевания или состояния. Термин терапевтически эффективное количество может означать количество, которое улучшает общее лечение, ослабляет или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния, усиливает терапевтическую эффективность другого лекарственного средства.
Если не указано иное, термины лечить и лечение означают меры, предпринимаемые во время болезни субъекта, которые позволяют ослабить тяжесть заболевания или нарушения, задержать или замедлить прогрессирование заболевания или нарушения.
Если не указано иное, термин включают имеет такое же значение, что и термин включают, но не ограничиваются ими, и термин включает имеет такое же значение, что и термин включает, но не ограничивается им. Аналогичным образом термин такой как имеет такое же значение, что и термин такой как, но не ограничивается им.
- 4 016511
Если не указано иное, одно или несколько прилагательных, непосредственно предшествующих нескольким существительным, относятся к каждому из существительных. Например, фраза необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил имеет такое же значение, что и фраза необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Следует отметить, что химическая группа, образующая часть более крупного соединения, может иметь в настоящем описании название, обычно используемое для определения отдельной молекулы, или название, обычно используемое для определения радикала. Например, термины пиридин и пиридил имеют одинаковое значение при их использовании для обозначения фрагмента, присоединенного к другим химическим фрагментам. Таким образом, две фразы ХОН, где X означает пиридил и ХОН, где X означает пиридин имеют одинаковое значение и означают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.
Следует также отметить, что, если стереохимия структуры или части структуры не отмечена, например, жирными или пунктирными линиями, такая структура или часть структуры предположительно включает все стереоизомеры. Кроме того, считается, что любой атом, показанный на чертеже с ненасыщенными валентностями, присоединен к достаточному числу атомов водорода для насыщения валентностей. Помимо этого, химические связи, изображенные в виде одной сплошной линии, параллельной одной пунктирной линии, означают как простые, так и двойные (например, ароматические) связи, если валентности допускают такую возможность.
Соединения.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы
их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где
X означает О, 8 или ΝΚ3;
Υ означает О, 8, 8О, 8О2, ΝΊΗ (С^Щр, (С^^-ССОМС^)^; когда X означает О, Я! является ОЯ1А, 8Я1А, 8ОЯ1А, 8О2Я1А или НЯ1А)2; когда X означает 8, Я1 является водородом, ОЯ1А, 8Я1А, 8ОЯ1А или 8О2Я1А; когда X означает NЯ3, Я1 является ОЯ1А, 8Я1А, 8ОЯ1А, 8О2Я1А или Я1А; каждый Я1А независимо означает водород С1-4алкил или С(О) С1-4алкил;
Я2 означает фтор или ОЯ2А;
каждый Я2А, Я2В и Я2С независимо означает водород, С1-4алкил или С(О)С1-4алкил;
Я3 означает водород, С(О)Я3А, СО2Я3А, СОН(Я3В)2 или С1-4алкил;
Я3А независимо означает С1-10алкил;
каждый Я3В независимо означает водород, С1-4алкил или С1-4алкенил; каждый Я4 независимо означает водород или С1-4алкил;
каждый Я5 независимо означает водород, гидроксил или С1-4алкил;
каждый Я6 независимо означает водород, гидроксил, галоген, амино, циано, ОЯ6А, 8Я-,.\· 8ОЯ6А, 8О2Я6А, С(О)ЯбА, СО2Я6А, СО2Н, СО^Я6а)(Я6а), СО1МН(Я6а), СО1МН2, ННС(О)Я6А, Н118О;1Я, или С1-10алкил, необязательно замещенный альдегидом, амино, галогеном или гидроксилом;
каждый Я6А независимо означает С1-4алкил;
каждый Я7 независимо означает водород, гидроксил, галоген, амино, циано, ОЯ7А, 8Я7А, 8ОЯ7А, 8О2Я7а, С(О)Я7а, СО2Я7А, СО2Н, СО^Я7а)(Я7а), СС)Н1(Я ,). СОНЕ. Н1С(О)Я ·,. Н18О;Я ·, или С1-10алкил, алкил, необязательно замещенный альдегидом, амино, галогеном или гидроксилом;
каждый Я7А независимо означает С1-4алкил;
т равен 1-3; η равен 1-3; р равен 0-3 и каждый с.| независимо равен 0-2. Отдельные соединения имеют формулу
- 5 016511
Некоторые соединения имеют формулу
Некоторые соединения имеют формулу
В некоторых соединениях X означает О. В других соединениях X означает 8. В других соединениях X означает ΝΚ3.
В некоторых соединениях Υ означает (С(К4)2)Р и, например, р равно 1. В некоторых соединениях Υ означает (С(К5)2)Ч-С(О)-(С(К5)2)Ч и, например, каждый с.| независимо равен 0 или 1.
В некоторых соединениях К1 означает ОК1А. В других соединениях К1 означает 8К1А. В других соединениях К1 означает 8ОК1А. В других соединениях К1 означает 8О2К1А. В других соединениях К1 означает Ν(Β1Α)2. В других соединениях К1 означает водород. В других соединениях К1 означает К1А.
В некоторых соединениях К1А означает водород. В других соединениях К1А означает необязательно замещенный алкил (например, необязательно замещенный низший алкил).
В некоторых соединениях К2 означает фтор. В других соединениях К2 означает ОК2А.
В некоторых соединения К.2А означает водород.
В некоторых соединения К2В означает водород.
В некоторых соединениях К2С означает водород.
В некоторых соединениях К3 означает водород. В других соединениях К3 означает необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно замещенный метил).
В некоторых соединениях К4 означает водород или необязательно замещенный низший алкил.
В некоторых соединениях каждый К5 означает водород или необязательно замещенный низший алкил (например, метил, этил, СЕ3).
В некоторых соединениях Кб означает водород, гидроксил, галоген, ОК6А или необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно галогензамещенный метил, этил или изопропил). В некоторых соединениях К6 означает водород. В некоторых соединениях К.6 означает галоген (например, хлор). В некоторых соединениях К6 означает гидроксил. В некоторых соединениях К6 означает ОК6А (например, метокси, этокси). В некоторых соединениях К6 означает необязательно замещенный метил (например, СЕ3).
В некоторых соединениях К7 означает водород, ОК7А или необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно галогензамещенный метил, этил или изопропил). В некоторых соединениях К7 означает ОК7А (например, метокси, этокси). В некоторых соединениях К7 означает необязательно замещенный метил или этил.
Отдельные соединения по настоящему изобретению имеют формулу
- 6 016511
Другие соединения имеют формулу
Другие соединения имеют формулу
Другие соединения имеют формулу
Другие соединения имеют формулу
КО
В отдельных соединениях формул 1(а)-1(4) X означает О. В других соединениях X означает 8. В других соединениях X означает ΝΚ3 и К3 означает, например, водород. В отдельных соединениях формул 1(а)-1(Г) К.,·, означает водород. В других соединениях К.1Л означает необязательно замещенный метил или этил.
Предпочтительные соединения являются сильнодействующими ингибиторами 8СБТ2. Отдельные соединения имеют значение 1С50 8ОЬТ2 примерно менее 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50 или 25 нМ.
Отдельные соединения являются избирательно действующими ингибиторами 8ОЬТ2. Например, определенные соединения имеют значение 1С50 8ОЬТ1, которое по меньшей мере в 10, 15, 20, 25, 50, 75 или 100 раз выше значения 1С50 8ОЬТ2.
Способы синтеза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной области, и способами, рассмотренными в настоящем описании. Например, соединения могут быть получены способами, показанными на приведенной ниже схеме 1.
Схема 1
При осуществлении данного способа известный спирт 1(а) (см., например, ΝιιοΙοοΙίάοδ. 20:649-6523 (2001)) окисляют в приемлемых условиях (например, при помощи оксиданта, такого как оксалилхлорид в ДМСО) с образованием альдегида 1(Ь). Бромид формулы 1(с) обрабатывают таким агентом, как бутиллитий или бромид магния, с последующим добавлением альдегида 1(Ь), получая спирт 1(4). Полученное
- 7 016511 соединение обрабатывают спиртом или водой в кислотных условиях, с образованием соединения 1(е). При желании для преобразования соединения 1(е) в различные другие соединения, входящие в объем настоящего изобретения (например, соединения формулы I, где один или несколько элементов Β2·ν В2в и В2С не являются водородом, и/или В1 означает 8Β1Α или ΝΗΒ1Α), могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области.
Со ссылкой на схему 1 и другие способы синтеза, рассмотренные в настоящем описании, можно отметить, что хорошо известны способы получения фрагментов Α и Α-Υ-Β, а также способы их использования для получения ингибиторов 8СЬТ2. Например, синтез связанных диарильных производных при получении ингибиторов 8СЬТ2 описан в патентах США № 7045665 и 7053060; в заявках на патент США № 10/735179, 10/745075, 11/080150 и 11/182986 и в международных заявках на патент νθ 2006/006496 и νθ 2006/089872.
Синтез ингибиторов 8СЬТ2, содержащих связанные фенилкарбоциклические фрагменты, описан, например, в заявках на патент США № 11/190315 и 11/199962.
Синтез связанных гетероциклов и их использование при получении ингибиторов 8СЬТ2 описан, например, в заявках на патент США № 10/540519, 10/734573, 11/247216, 11/247356 и в международных заявках на патент νθ 03/020737, νθ 2004/058790, νθ 2004/080990, νθ 2004/089967, νθ 2005/011592, νθ 2005/012242, νθ 2005/012243, νθ 2005/012318, νθ 2005/021566 и νθ 2005/085265.
Соединения на основе пиперидина могут быть получены способами, показанными на приведенной ниже схеме 2.
Схема 2
При осуществлении данного способа соединение 2 (а), которое может быть получено способом, показанным на схеме 1, контактируют с азидом (например, дифенилфосфорилазидом) в условиях, обеспечивающих получение азида 2(Ь). Затем азид обрабатывают в кислотных условиях с образованием незащищенного фурана 2(с), который затем обрабатывают восстановителем (например, водородом в присутствии оксида платины) в кислотных условиях, получая соединение 2(6). При желании для преобразования соединения 2(6) в различные другие соединения, входящие в объем настоящего изобретения (например, соединения формулы I, где один или несколько элементов Β2Α, В2в и В2С не являются водородом, и/или В1 означает 8ΒιΑ или ΝΗΒιΑ), могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области.
Соединения на основе тетрагидротиопирана могут быть получены в соответствии со схемой 3.
При осуществлении данного способа соединение 3(а), которое может быть получено в соответствии со схемой 1, контактируют с приемлемым серосодержащим соединением (например, тиоацетатом) в приемлемых условиях (например, в присутствии диэтилазодикарбоксилата) с образованием тиоацетата 3(Ь). Затем тиоацетат обрабатывают приемлемым основанием (например, гидроксидом цезия) с образованием тиола формулы 3(с), который затем обрабатывают спиртом или водой в кислотных условиях, получая соединение 3(6). При желании для преобразования соединения 3(6) в различные другие соединения, входящие в объем настоящего изобретения (например, соединения формулы I, где один или несколько элементов Β2Α, В2в и В2С не являются водородом, и/или В! означает 8Β1Α или ΝΗΒ1Α), могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области.
Соединения, содержащие фторированный сахар или аналог сахара (соединения формулы I, где В2
- 8 016511 означает Е), могут быть получены из соответствующих замещенных исходных веществ при помощи способов, известных в данной области. См., например, заявку на патент США № 10/735179.
Соединения с открытой структурой (например, соединения формулы II) могут быть легко получены способами, известными в данной области. Например, указанные соединения могут быть получены способами, показанными на приведенной ниже схеме 4.
При осуществлении данного способа соединение 4(а), которое может быть получено в соответствии со схемой 1, контактируют с реакционноспособным соединением (например, метилхлорформиатом) в приемлемых условиях с образованием метилкарбоната 4(Ь). Затем метилкарбонат обрабатывают спиртом в кислотных условиях с образованием соединения 4(с). При желании для преобразования соединения 4(с) в различные другие соединения, входящие в объем настоящего изобретения (например, соединения формулы II, где один или несколько элементов К.;Л. В2в и В2С не являются водородом), могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области.
Используя способы, известные в данной области, можно легко модифицировать представленные выше способы синтеза для получения целого ряда соединений. Стереомерно чистые соединения могут быть получены при помощи хиральной хроматографии и других хорошо известных методов. См., например, 1асдие5, 1., с1 а1., Еиаийошетз, Васеша1е8 аий Ве8о1и1юп8 (\Уйеу Шетвшеисе, Νον Уотк, 1981); Юйеи, 8.Н., е! а1., Те1тайейгои 33:2725 (1977); Е11е1, Е.Ь., §1егеосйет1б!гу οί СагЬои Сошроиийб (МсСга\у НШ, Ν.Υ., 1962); и Юйеи, 8.Н., ТаЬ1ез ок ВебоМид Лдепй аий Орйса1 Ве8о1и1юп8, р. 268 (Е.Ь. Ейе1, Ей., ϋηίν. ок №1ге Ваше Ртевб, №1ге Паше, ΓΝ, 1972).
Кроме того, при выполнении способов синтеза могут быть использованы хиральные исходные вещества для получения продуктов с повышенным содержанием стереомеров или чистых продуктов.
Способы применения.
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности 8СЬТ2, который включает контактирование 8СЬТ2 с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению (то есть, нового соединения, раскрытого в настоящем описании). В одном варианте осуществления изобретения белок используют ш νί\Ό. В другом варианте осуществления изобретения белок используют ех νί\Ό.
Настоящее изобретение относится также к способу снижения уровня глюкозы в крови у субъекта (например, млекопитающего, такого как человек, собака или кошка), который включает введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится также к способу увеличения экскреции глюкозы в моче субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится также к способу восстановления или увеличения восприимчивости к инсулину у субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения, устранения рецидива или профилактики заболевания или нарушения у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Примеры заболеваний и нарушений включают атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, диабет (типа 1 и 2), гипергликемию, гипертензию, нарушение липидного обмена, ожирение и синдром X. Особенно предпочтительным заболеванием является диабет типа 2.
Количество вводимого соединения, способ введения и схема дозирования соединения могут зависеть от таких факторов, как конкретное заболевание, подлежащее лечению, предотвращению или устранению рецидива, а также возраст, пол и состояние здоровья субъекта. Значение таких факторов хорошо известно в данной области, условия лечения могут быть приведены в соответствие с указанными факторами путем обычного экспериментирования.
Фармацевтические препараты.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по настоящему изобретению. Некоторые фармацевтические композиции представляют собой единичные дозированные формы на один прием, предназначенные для перорального введе
- 9 016511 ния, введения через слизистую оболочку (например, для назального, сублингвального, вагинального, трансбуккального или ректального введения), парентерального введения (например, для подкожного введения, внутривенного введения, инъекции ударной дозы, внутримышечного или внутриартериального введения) или чрескожного введения субъекту. Примеры дозированных форм включают, но не ограничиваясь ими, таблетки; драже; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; лепешки; дисперсии; суппозитории; мази; припарки; пасты; порошки; повязки; кремы; пластыри; растворы; наклейки; аэрозоли (например, назальные аэрозоли или ингаляторы); гели; жидкие дозированные формы для пероральоного введения и введения субъекту через слизистую оболочку, включающие суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие вода-в-масле эмульсии), растворы и эликсиры; жидкие дозированные формы, пригодные для парентерального введения субъекту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть восстановлены с образованием жидких дозированных форм, пригодных для парентерального введения субъекту.
Препарат должен соответствовать способу введения. Например, препараты, предназначенные для перорального введения, должны быть защищены энтеросолюбильным покрытием от деградации в желудочно-кишечном тракте. Аналогичным образом препарат может содержать ингредиенты, облегчающие доставку активных ингредиентов к месту воздействия. Например, соединения могут быть введены в липосомных препаратах для их защиты от воздействия расщепляющих ферментов, облегчения переноса к кровеносную систему и проникновения через клеточные мембраны во внутриклеточное пространство.
Композиция, форма и тип дозированной формы могут изменяться в зависимости от применения. Например, дозированная форма, используемая для неотложного лечения заболевания, может содержать большие количества одного или нескольких активных ингредиентов по сравнению с дозированной формой, используемой для продолжительного лечения того же заболевания. Аналогично, дозированная форма для парентерального введения может содержать меньшие количества одного или нескольких активных ингредиентов по сравнению с дозированной формой для перорального введения при лечении одного и того же заболевания. Специалистам в данной области известны вышеуказанные и другие факторы, определяющие различие между конкретными дозированными формами по настоящему изобретению. См., например, публикацию Кешшдоп'к Рйатшасеибса1 8с1спес5. 18411 еб. (Маск РиЫкЫпд, ЕаЦоп РА: 1990).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально. Дискретные дозированные формы, предназначенные для перорального введения, включают таблетки (например, жевательные таблетки), драже, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие дозированные формы содержат заранее определенные количества активных ингредиентов и могут быть получены фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области. См., например, публикацию Кешшдоп'к Рйагшасеибса1 Заепсек, 18411 еб. (Маск РиЫкЫпд, ЕаЦоп РА: 1990).
Конкретные дозированные формы для перорального введения получают, объединяя активные ингредиенты в тщательно перемешанной смеси по меньшей мере с одним эксципиентом в соответствии со стандартными фармацевтическими способами смешивания. Эксципиенты могут иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения.
Благодаря легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными дозированными формами для перорального введения. При желании на таблетки может быть нанесено покрытие стандартными водными или неводными методами. Такие дозированные формы могут быть получены стандартными способами, применяемыми в фармации. Как правило, фармацевтические композиции и дозированные формы получают в результате однородного и тщательного смешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или теми и другими вместе, с последующим при необходимости приданием продукту соответствующей формы. Для быстрого растворения в твердые дозированные формы могут быть введены дезинтеграторы. В дозированные формы могут быть также введены лубриканты, облегчающие изготовление дозированных форм (например, таблеток).
Примеры.
Пониманию аспектов настоящего изобретения могут способствовать приведенные ниже примеры, которые не ограничивают объем изобретения.
Пример 1. Синтез (28,3В,4В,58)-2-[4-Хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-
3,4,5-триола.
Указанное в заголовке соединение получали в несколько стадий.
- 10 016511
A. Получение [(3а8,58,6К,6аК)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3б][1,3]диоксол-5-ил]метанола.
Указанное соединение синтезировали способами, известными в данной области. См., например, Nис1еο8^бе8 Nис1еοΐ^бе8, 20:649-652 (2001) и приведенные там ссылки.
B. Получение (3а8,5В,6В,6а8)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3б][1,3] диоксол-5 -карбальдегида.
К раствору оксалилхлорида (0,76 мл, 8,7 ммоль) в СН2С12 (55 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С по каплям добавляли раствор ДМСО (0,84 мл, 11,8 ммоль) в СН2С12 (5 мл). Через 15 мин по каплям добавляли спирт со стадии А (2,40 г, 7,9 ммоль) в СН2С12 (20 мл). Через 15 мин медленно добавляли ΝΕΐ3. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 105 мин, затем гасили Н2О, разбавляли ЕрО и промывали Н2О, насыщенным водным раствором МаНСО3 и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фазы подвергали обратной экстракции Е!2О, который промывали в указанной последовательности. Объединенные органические фазы сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (3а8,5К.,6В,6а8)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3-б][1,3]диоксол-5-карбальдегид (2,4 г, чистота около 64% по результатам ЯМР). Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
C. Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензола.
Указанное соединение получали, как описано в заявке на патент США № 10/745075, поданной на имя Бекйраибе е! а1. 23 декабря 2003 г.
Ό. Получение (8)-[(3а8,58,6В,6а8)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-б][1,3]диоксол-5-ил]-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]метанола.
К раствору 4-бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензола со стадии С (3,6 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (60 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С по каплям добавляли ВиЫ (2,5 М раствор в гексанах, 4,4 мл, 11,1 ммоль). Через 30 мин по каплям добавляли альдегид со стадии В (2,4 г, чистота 64%, 5,1 ммоль) в ТГФ (20 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 мин, гасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο, разбавляли ЕрО и промывали Н2О и насыщенным раствором соли. Объединенные промывные воды подвергали обратной экстракции Е!2О, который промывали в указанной последовательности. Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (120 г 81О2, 0-20% ЕЮАс: гексаны, 75 мин, 85 мл/мин), получая чистый (8)[(3а8,58,6В,6а8)-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-б][1,3]диоксол-5ил]-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]метанол (0,84 г, 1,5 ммоль, 30%), эпимер С5 (0,83 г) и несколько смешанных фракций (0,51 г).
'Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-б) δ м.д.: 7,37 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,06-7,11 (м, 2Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 5,99 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 5,21 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 4,46 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,97-4,10 (м, 5Н), 3,95 (т, 1=2,65 Гц, 1Н), 1,38-1,44 (м, 6Н), 1,30 (с, 3Н), 0,84 (с, 9Н), 0,10 (с, 3Н), -0,08 (с, 3Н).
Ε. Получение (28,3В,4В,58)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5триола.
Раствор 0,35 М НС1 в МеОН получали добавлением АсС1 (0,25 мл, 3,5 ммоль) к МеОН (10 мл) и перемешиванием в течение 15 мин. Спирт со стадии Ό (0,84 г, 1,5 ммоль) обрабатывали полученным раствором в течение 16 ч при комнатной температуре и в течение 2 ч при 80°С в запаянной ампуле. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили К2СО3, доводя до основного состояния, разбавляли СН2С12, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией (40 г 81О2, 0-10% МеОН:СН2С12, 60 мин, 35 мл/мин), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая (28,3К,4К,58)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол (0,46 г, 1,1 ммоль, 75%) в виде белого твердого вещества. При проведении ЯМР обнаружены α- и β-аномеры при соотношении 1,2:1.
'Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-б) δ м.д.: 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 4,86 (д, 1=3,79 Гц, 1Н α), 4,43 (д, 1=9,85 Гц, 1Н α), 4,34 (д, 1=7,58 Гц, 1Н β), 4,16 (д, 1=9,35 Гц, 1Н β), 3,99-4,12 (м, 4Н), 3,80-3,86 (м, 1Н α), 3,64-3,72 (м, 1Н), 3,54 (с, 3Н β), 3,46-3,54 (м, 1,5Н), 3,45 (с, 3Н α), 2,69 (д, 1=2,53 Гц, 1Н β), 2,62 (д, 1=2,27 Гц, 1Н α), 2,50 (д, 1=2,27 Гц, 1Н β), 2,12 (д, 1=9,85 Гц, 1Н α), 2,00 (д, 1=3,03 Гц, 1Н β), 1,98 (д, 1=2,78 Гц, 1Н α), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
МС (Ε8+) [М+ХН4]+=426.
- 11 016511
Пример 2. тетраола.
Синтез (38,4К,5К,68)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2,3,4,5-
Спирт примера 1, стадия Ό (51 мг, 0,0 93 ммоль) обрабатывали АсОН:Н2О при соотношении 1:1 (1 мл) при 80°С в запаянной ампуле в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, переносили в колбу и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12, обрабатывали NаНСО3 и Мд8О4 в течение 30 мин, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэш-хроматографией (4 г 8Ю2, 0-12% МеОН:СН2С12, 30 мин, 10 мл/мин), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая (38,4К,5К,68)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2,3,4,5-тетраол (31 мг, 0,079 ммоль, 85%) в виде белого твердого вещества. При проведении ЯМР обнаружены α- и β-аномеры при соотношении 1:1.
!Н ЯМР (400 МГц, Метанол-44) δ м.д.: 7,34 (дд, 1=8,08, 4,04 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=3,79 Гц, 1Н α), 4,65 (д, 1=9,60 Гц, 1Н α или β), 4,59 (д, 1=7,58 Гц, 1Н α или β), 4,14 (д, 1=9,60 Гц, 1Н α или β), 3,96-4,07 (м, 4Н), 3,76 (т, 1=9,35 Гц, 1Н α или β), 3,50 (дд, 1=9,60, 3,79 Гц, 1Н α или β), 3,43 (т, 1=9,09 Гц, 1Н α или β), 3,23-3,29 (м, 1,5Н), 1,36 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=412.
Пример 3. Синтез (28,3К,4К,58)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этокситетрагидропиран-
3,4,5-триола.
Раствор 0,35 М НС1 в ЕЮН получали, добавляя АсС1 (0,025 мл, 0,35 ммоль) к ЕЮН (1 мл) и перемешивая в течение 15 мин. Спирт примера 1, стадия Ό (61 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали полученным раствором в течение 2 ч при 80°С в запаянной ампуле. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили концентрированным ХН4ОН, доводя до основного состояния, обрабатывали NаНСО3 в течение 30 мин, разбавляли СН2С12, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали флэшхроматографией (4 г 8Ю2, 0-10% МеОН:СН2С12, 40 мин, 10 мл/мин), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая (28,3К,4К,58)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этокситетрагидропиран-3,4,5триол (40 мг, 0,095 ммоль, 85%) в виде белого твердого вещества. При проведении ЯМР обнаружены αи β-аномеры при соотношении 1,75:1.
!Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) δ м.д.: 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 6,726,76 (м, 2Н), 4,88 (д, 1=4,04 Гц, 1Н α), 4,37 (д, 1=9,60 Гц, 1Н α), 4,33 (д, 1=7,83 Гц, 1Н β), 4,06 (д, 1=9,35 Гц, 1Н β), 3,89-4,02 (м, 4Н), 3,36-3,87 (м, 5Н), 2,62 (с, 1Н β), 2,54 (с, 1Н α), 2,41 (д, 1=1,52 Гц, 1Н β), 2,02 (д, 1=10,36 Гц, 1Н α), 1,92 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 1,32 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,13-1,19 (м, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=440.
Пример 4. Синтез гидропиран-3,4,5-триола и гидропиран-3,4,5-триола.
(28,3К,4К,58,68)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетра(28,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетра-
Раствор 0,35 М НС1 в ί-РгОН получали, добавляя АсС1 (0,025 мл, 0,35 ммоль) к ί-РгОН (1 мл) и перемешивая в течение 15 мин. Спирт примера 1, стадия Ό (68 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали полученным раствором в течение 2 ч при 80°С в запаянной ампуле. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили концентрированным ХН4ОН, доводя до основного состояния, обрабатывали NаНСО3 в течение 30 мин, разбавляли СН2С12, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (4 г 8Ю2, 0-10% МеОН:СН2С12, 40 мин, 10 мл/мин), получая 50 мг вещества, которое затем очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 19x50 мм, 20-70% МеС№Н2О (10 мМ NН4ОАс), 14 мин, 30 мл/мин), получая (28,3К,4К,58,68)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетра- 12 016511 гидропиран-3,4,5-триол (β-аномер, 7 мг, 0,016 ммоль) и (28,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетрагидропиран-3,4,5-триол (α-аномер, 25 мг, 0,057 ммоль).
(28,3К,4К.,58,68)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетрагидропиран-3,4,5-триол.
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-6) δ м.д.: 7,37-7,40 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,806,84 (м, 2Н), 4,48 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,95-4,10 (м, 5Н), 3,69 (т, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,463,52 (м, 2Н), 2,69 (ушир.с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 1Н), 2,05 (ушир.с, 1Н), 1,41 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,22 (т, 1=6,57 Гц, 6Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=454.
(28,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетрагидропиран-3,4,5-триол.
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-ά) δ м.д.: 7,39 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 5,04 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 3,98-4,10 (м, 4Н), 3,93 (ддд, 1=12,25, 6,32, 6,19 Гц, 1Н), 3,82 (т, 1=9,22 Гц, 1Н), 3,62 (дд, 1=9,47, 3,66 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1=9,22 Гц, 1Н), 2,03 (ушир.с, 3Н), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,23 (д, 1=6,32 Гц, 3Н), 1,19 (д, 1=6,06 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=454.
Пример 5. Синтез (28,3К,4К.,58,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола и (28,3К,4К,58,68)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола.
Пробу соединения примера 1, стадия Е (80 мг) растворяли в 4 мл смеси 30% этанол/гексаны и впрыскивали в виде 400 мкл порций в колонку СЫга1Рак ΆΌ-Н (20x250 мм, 5,5 мл/мин, смесь 31,55% этанол/гексан в качестве элюента при одинаковом соотношении, комнатная температура, продолжительность процесса 30 мин) для отделения двух изомеров друг от друга. Первый изомер (комнатная температура, 23 мин) идентифицировали как альфа-изомер (6К, 20 мг), и второй изомер (комнатная температура, 26 мин, 21 мг) идентифицировали как бета-изомер (68).
(28,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол.
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-6) δ м.д.: 7,39 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 4,85 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 4,42 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 3,99-4,11 (м, 4Н), 3,82 (т, 1=9,22 Гц, 1Н), 3,66 (ушир.с, 1Н), 3,42-3,48 (м, 4Н), 2,79 (ушир.с, 1Н), 2,23 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 2,12 (ушир.с, 1Н), 1,40 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=426.
(28,3К,4К.,58,68)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол:
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-6) δ м.д.: 7,39 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 4,33 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 3,98-4,04 (м, 3Н), 3,68 (т, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,46-3,55 (м, 5Н), 2,89 (ушир.с, 1Н), 2,64 (ушир.с, 1Н), 2,16 (ушир.с, 1Н), 1,40 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=426.
Также отдельно синтезировали (28,3К,4К,58,68)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол, используя следующую методику.
А. Получение (38,4К,58,68)-2,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-3-илового эфира уксусной кислоты.
Спирт примера 1, стадия Ό (6,80 г, 12,4 ммоль) обрабатывали АсОН/Н2О при соотношении 3:2 (62 мл) при 100°С в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, 3 раза подвергали вихревому перемешиванию с толуолом и помещали в высокий вакуум. Остаток обрабатывали уксусным ангидридом (9,4 мл, 99,2 ммоль) в пиридине (25 мл) в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили Н2О, перемешивали в течение 1 ч, разбавляли ЕьО. промывали 1 М водным раствором №1Н8О4. Н2О, насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над Μд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (120 г 81О2, 0-50% ЕЮАс/гексаны), получая (38,4К,58,68)-2,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты (6,10 г, 10,9 ммоль, 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-6) δ м.д.: 7,36 (дд, 1=8,08, 2,02 Гц, 1Н), 7,19 (дт, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,07-7,09 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,72, 1,64 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,44 (д, 1=3,54 Гц, 0,5Н α), 5,84 (д, 1=8,08 Гц, 0,5Н β), 5,55 (т, 1=9,98 Гц, 0,5Н α), 5,33 (т, 1=9,71 Гц, 0,5Н β), 5,20-5,27 (м, 1Н), 5,09 (т, 1=9,60 Гц, 0,5Н β), 5,03 (т, 1=9,73 Гц, 0,5Н α), 4,78 (д, 1=10,11 Гц, 0,5Н α), 4,47 (д, 1=9,85 Гц, 0,5Н β), 3,94-4,09 (м, 4Н), 2,20 (с, 1,5Н α), 2,11 (с, 1,5Н β), 2,06 (с, 1,5Н β), 2,05 (с, 1,5Н α), 2,02 (с, 1,5Н α), 2,01 (с, 1,5Н β), 1,74 (с, 1,5Н α), 1,72 (с, 1,5Н β), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+ХН4]+=580.
- 13 016511
B. Получение (28,38,4В,58,68)-4,5-диацетокси-2-бром-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-3-илового эфира уксусной кислоты.
Тетраацетат со стадии А (8,08 г, 14,4 ммоль) обрабатывали 33% НВг в АсОН (30 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (60 мл), перемешивали в течение 30 мин, разбавляли ЭСМ, трижды промывали охлажденной льдом Н2О и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (с обратной экстракцией), сушили над Мд8СИ, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (28,38,4В,58,68)-4,5диацетокси-2-бром-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-ά) δ м.д.: 7,37 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,21, 2,15 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 5,64 (т, 1=9,73 Гц, 1Н), 5,10 (т, 1=9,73 Гц, 1Н), 4,92-4,98 (м, 2Н), 3,94-4,11 (м, АН), 2,13 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+ЯН4]+=602.
C. Получение (28,38,4В,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-метокси- тетрагидропиран-3-илового эфира уксусной кислоты.
Неочищенный бромид со стадии В (8,4 г, 14,4 ммоль) и 2пО (1,2 г, 14,4 ммоль) растворяли в МеОН (144 мл) и нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит с ЕЮАс и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из МеОН в виде двух порций, получая (28,38,4В,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-метокситетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты (5,98 г, 11,2 ммоль, 78%) в виде чистого β-аномера.
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-ά) δ м.д.: 7,37 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,21, 2,15 Гц, 1Н), 7,05-
7,10 (м, 3Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 5,29 (т, 1=9,47 Гц, 1Н), 5,11 (дд, 1=9,73, 7,96 Гц, 1Н), 5,02 (т, 1=9,73 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 3,96-4,09 (м, 4Н), 3,49 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,71 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+ЯН4]+=552.
Ό. Получение (28,3В,4В,58,68)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-
3,4,5-триола.
Перекристаллизованный триацетат со стадии С (5,98 г, 11,2 ммоль) обрабатывали К2СО3 (7,7 г, 56 ммоль) в МеОН (112 мл) при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ, промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через слой силикагеля с 5% МеОН:СН2С12, концентрировали в вакууме, суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая (28,3В,4В,58,68)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол (4,37 г, 10,7 ммоль, 96%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-ά) δ м.д.: 7,39 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 4,33 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,98-4,12 (м, 4Н), 3,68 (т, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 3,46-3,53 (м, 2Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 2,58 (ушир.с, 1Н), 2,09 (ушир.с, 1Н), 1,40 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+ЯН4]+=426.
Пример 6. Синтез Х-{(28,38,4В,5В,68)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2 -ил }-Ν-пропилацетамида
ОН
Бромид примера 5, стадия В (58 мг, 0,1 ммоль) обрабатывали пропиламином (0,1 мл) в СН2С12 (0,5 мл) при 40°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь продували Ν2, затем дважды продували СН2С12. Остаток обрабатывали уксусным ангидридом (78 мкл, 0,82 ммоль) в пиридине (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили МеОН, перемешивали в течение 30 мин, разбавляли ЕГО, промывали 1 М водным раствором ЫаН8О4, Н2О, насыщенным водным раствором №НСО3 и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Промежуточный продукт обрабатывали К2СО3 (14 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (1 мл) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (12 г 81О2, 0-10% МеОН:СН2С12), получая вещество с чистотой 90%. Продукт далее очищали ВЭЖХ (колонка С18 19x50 мм, 20-70% МеСЫ:Н2О (10 мМ МН4ОАс), 14 мин, 30 мл/мин), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая Х-{(28,38,4В,5К.,68)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-ил}-Х-пропилацетамид (3 мг, 0,0063 ммоль, 15%) в виде ротамеров при соотношении 2:1.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,29-7,40 (м, 1Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,81 (д,
- 14 016511
1=8,6 Гц, 2Н), 5,59 (д, 1=8,6 Гц, 0,33Н), 4,98 (д, 1=11,9 Гц, 0,67Н), 4,25 (д, 1=9,3 Гц, 0,67Н), 4,17 (д, 1=9,9 Гц, 0,33Н), 3,92-4,06 (м, 4Н), 3,46-3,64 (м, 3Н), 3,06-3,28 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,49-1,68 (м, 2Н), 1,36 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,93 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 2Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=478.
Пример 7. Синтез оксима (2Я,38,48,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2,3,4,5тетрагидроксипентаналя
Соединение примера 2 (50 мг, 0,13 ммоль) и гидрохлорид гидроксиамина (26 мг, 0,38 ммоль) растворяли в пиридине (0,65 мл) и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 1М водным раствором НаН8О4, Н2О, насыщенным водным раствором №1НСО3 и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над На28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая оксим (2Я,38,48,58)-5-[4-хлор-3(4-этоксибензил)фенил]-2,3,4,5-тетрагидроксипентаналя (46 мг, 0,11 ммоль, 88%) в виде смеси изомеров оксима при соотношении 5:1.
Основной изомер.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,63 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,96-4,03 (м, 4Н), 3,90-3,94 (м, 1Н), 3,59 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 1,36 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=410.
Пример 8. Синтез оксима (38,4Я,5Я,68)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-она.
A. Получение (38,4Я,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-гидрокситетрагидропиран-3-илового эфира уксусной кислоты.
Тетраацетат примера 5, стадия А (200 мг, 0,36 ммоль) обрабатывали бензиламином (39 мкл, 0,36 ммоль) в ДМФА (1,8 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Е12О, промывали 1М водным раствором НаН8О4, Н2О, насыщенным водным раствором №1НСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэщ-хроматографией (12 г 8Ю2, 0-50% ЕЮАс: гексаны), получая (38,4Я,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]2-гидрокситетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты (142 мг, 0,27 ммоль, 77%) в виде аномеров при соотношении 3:1.
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-к) δ м.д.: 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,59-5,66 (м, 0,75Н), 5,56 (т, 1=3,7 Гц, 0,75Н), 5,34 (т, 1=9,6 Гц, 0,25Н), 4,90-5,11 (м, 2,75Н), 4,86 (т, 1=8,2 Гц, 0,25Н), 4,39 (д, 1=9,9 Гц, 0,25Н), 3,93-4,10 (м, 4Н), 3,36 (д, 1=8,6 Гц, 0,25Н), 2,81 (дд, 1=3,8, 1,3 Гц, 0,75Н), 2,12 (с, 0,75Н), 2,12 (с, 2,25Н), 2,02 (с, 0,75Н), 2,01 (с, 2,25Н), 1,73 (с, 2,25Н), 1,72 (с, 0,75Н), 1,41 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+НН4]+=538.
B. Получение (38,4Я,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-[(2)-гидроксиимино]тетрагидропиран-3-илового эфира уксусной кислоты.
Соединение со стадии А (142 мг, 0,27 ммоль) и гидрохлорид гидроксиамина (57 мг, 0,82 ммоль) растворяли в пиридине (1,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, разбавляли ЕЮАс, промывали 1 М водным раствором НаН8О4, Н2О, насыщенным водным раствором №1НСО3 и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над На28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12, охлаждали до -78°С, обрабатывали ЭВЬ (49 мкл, 0,33 ммоль) и затем Ν-хлорсукцинимидом (44 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (12 г 8Ю2, 0-50% ЕЮАс:гексаны), получая (38,4Я,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-[(2)гидроксиимино]тетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты (97 мг, 0,18 ммоль, 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-к) δ м.д.: 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,18 (д,
- 15 016511
1=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 5,53 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,28 (дд, 1=5,8, 4,5 Гц, 1Н), 5,16-5,22 (м, 1Н), 5,10-5,15 (м, 1Н), 3,98-4,10 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=534.
С. Получение оксима (38,4К,5К,68)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-она.
Соединение со стадии В (97 мг, 0,18 ммоль) обрабатывали 7,0 М раствором ΝΉ3 в МеОН (1,8 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (12 г 81О2, 0-12% МеОН:СН2С12), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая оксим (38,4К,5К,68)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-она (57 мг, 0,14 ммоль, 77%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,36-7,44 (м, 2Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,91-4,95 (м, 1Н), 4,14 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,03-4,10 (м, 2Н), 3,99 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,73-3,78 (м, 1Н), 3,55 (дд, 1=9,9, 6,6 Гц, 1Н), 1,36 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=408.
Пример 9. Синтез (28,3К,4К,5К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-5-фтор-6-метокситетрагидропиран-3,4-диола.
А. Получение (28,3К,48)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4 диилдиацетата.
В колбу, содержащую 282 мг тетраацетата примера 5, стадия А (0,5 ммоль) добавляли 1,25 мл НВг (33% в НОАс). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли 50 мл дихлорметана и гаси ли, выливая в смесь воды со льдом.
Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Смесь сушили над сульфатом магния и растворители концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток поглощали 0,5 мл дихлорметана и добавляли к суспензии сульфата меди(11) (20 мг, 0,125 ммоль), порошкообразного Ζη (82 мг, 1,25 ммоль) и ацетата натрия (984 мг, 12 ммоль) в 2,5 мл смеси уксусная кислота/вода (3:2, об.:об.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем в реакционную смесь добавляли еще 20 мг сульфата меди(11) и 82 мг порошкообразно го Ζη и перемешивали в течение 18 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и удаляли в вакууме. При проведении флэш-хроматографии получали (28,3К,48)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диилдиацетат (32 мг, выход 16%).
'|| ЯМР (400 МГц, Хлороформ-к) δ м.д.: 7,36 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,57 (дд, 1=6,06, 1,52 Гц, 1Н), 5,54 (ддд, 1=7,07, 2,53, 1,52 Гц, 1Н), 5,32 (дд, 1=9,60, 7,07 Гц, 1Н), 4,83-4,88 (м, 1Н), 4,01 (кв, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,96-
4,10 (м, 2Н), 1,96 (с, 3Н), 1,77 (с, 3Н), 1,40 (т, 1=6,82 Гц, 3Н).
МС (Е8+) ^+N4^=462.
В. Получение (28,3К,4К,5К,6К)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-5-фтор-6-метокситетрагидро2Н-пиран-3,4-диола.
Селектфлуор™ (45 мг, 0,128 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии А (38 мг, 0,0853 ммоль) в 0,4 мл смеси ацетонитрил:метанол (1:1, об.:об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и контролировали окончание реакции при помощи ЖХ-МС. Реакционную смесь гасили 2 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x5 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. При проведении флэшхроматографии (5-10% этилацетат/гексаны) получали фторированный продукт. Затем к раствору выделенного продукта в 0,5 мл метанола добавляли карбонат калия (5 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили 2 мл воды и экстрагировали этилацетатом (2x4 мл). Органический слой фильтровали через слой диоксида кремния и концентрировали, получая 6,3 г (28,3К,4К,5К,6К)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-5-фтор-6-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4-диола в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-к, α:β аномеры при соотношении 3:2, осевой:экваториальный фтор при соотношении 2:1, изомеры вследствие незначительного содержания в структуре экваториального фтора обозначены курсивом) δ м.д.: 7,41 (дд, 1=8,34, 2,78 Гц, 1Н), 7,20-7,33 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 4,92-5,02 (м, 1Н), 4,30-4,52 (м, 1Н), 3,96-4,27 (м, 6Н), 3,74 (т, 1=9,09 Гц, 0,66Н α), 3,57/3,56 (с, 3Н), 3,49 (т, 1=9,09 Гц, 0,33Н β), 3,42/3,41 (с, 3Н).
- 16 016511
МС (Εδ+) [Μ+ΝΗ4]+=428.
Пример 10. Синтез гидропиран-3,4,5-триола.
(23,3К,4К,53)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]-6-метокситетра-
он
A. Получение [4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси]трет-бутилдиметилсилана.
Указанное соединение получали, как описано в публикации заявки на патент США № 2006/0251728, поданной на имя ШттеНЬасй с1 а1. и опубликованной 9 ноября 2006 г.
B. (3)-{3-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бензил]-4-хлорфенил}[(3аЗ,53,6К,6а8)-6-(третбутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-6][1,3]диоксол-5-ил]метанол.
Раствор 0,85 г (2,07 ммоль) соединения со стадии А в 4,14 мл диэтилового эфира охлаждали до -78°С в инертной атмосфере. К полученному раствору шприцем добавляли 2,66 мл трет-бутиллития (1,55 М раствор в гексанах, 4,14 ммоль) в течение 5 мин.
Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор 0,5 г (1,65 ммоль) соединения примера 1, стадия В, в 1,65 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем в течение 1,5 ч при 0°С. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля с избытком диэтилового эфира, который затем удаляли в вакууме. Полученный продукт состоял из диастереомеров при соотношении примерно 1,2:1 в свежеприготовленном вторичном спирте. Диастереомеры легко разделялись хроматографией на силикагеле (4-8% градиент смеси этилацетат/гексаны). Выход: 40% (требуемый диастереомер), 58% (нежелательный диастереомер).
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-6) δ м.д.: 7,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,80 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=4,80, 3,03 Гц, 1Н), 3,97 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=3,03 Гц, 2Н), 3,16 (ушир.с, 1Н), 1,27 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 0,80 (с, 9Н), 0,73 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н), -0,06 (с, 3Н), -0,18 (с, 3Н).
C. Получение (23,3К,4К,53)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-
3,4,5-триола.
Ацетилхлорид (0,17 мл) добавляли к 7 мл метанола и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносили в ампулу, содержащую 0,446 г соединения со стадии В, которую затем запаивали и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-20% градиент смеси метанол/дихлорметан), получая смесь α:β аномеров при соотношении примерно 1:1. Выход: 65%.
'И ЯМР (400 МГц, Ацетон) δ м.д.: 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,29 (дд, 1=8,08, 1,77 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,34 Гц, 3Н), 6,75 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 4,73 (д, 1=3,54 Гц, 0,5Н α), 4,41 (д, 1=9,60 Гц, 0,5Н α), 4,33 (д, 1=7,58 Гц, 0,5Н β), 4,19 (д, 1=9,35 Гц, 0,5Н β), 4,01 (т, 1=3,28 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=9,09 Гц, 0,5Н), 3,443,55 (м, 1Н), 3,41 (с, 1,5Н β), 3,35 (с, 1,5Н α), 3,27-3,37 (м, 1,5Н).
МС (Ε8+) [Μ+ΝΗ4]+=398.
Пример 11. Синтез (23,3К,4К,53)-2-[4-хлор-3-{(4-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил}фенил]-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триола.
он (3)-(Тетрагидрофуран-3-иловый) эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (31 мг, 0,126 ммоль) добавляли к суспензии соединения примера 10, стадия С (16 мг, 0,042 ммоль) и карбоната цезия (46 мг, 0,126 ммоль) в 0,22 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали до 80°С в течение 15 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 2 мл насыщенного раствора соли и экстрагировали этилацетатом (3x2 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. При проведении хроматографии на силикагеле (0-10% градиент смеси метанол/дихлорметан) получали (23,3Я,4Я,53)-2-[4-хлор-3-{(4тетрагидрофуран-3-илокси)бензил}фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола в виде прозрачного вязкого масла, которое концентрировали в дихлорметане с образованием белого твердого вещества (10 мг, выход 55%).
- 17 016511 1Η ЯМР (400 МГц, Ацетон) δ м.д.: 7,35-7,41 (м, 2Η), 7,30 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Η), 7,16 (д, 1=7,58 Гц, 2Η), 6,83 (д, 1=8,59 Гц, 2Η), 4,93-5,01 (м, 1Η), 4,74 (д, 1=3,79 Гц, 0,5Η α), 4,42 (д, 1=9,60 Гц, 0,5Η α), 4,33 (д, 1=7,58 Гц, 0,5Η β), 4,20 (д, 1=9,60 Гц, 0,5Η β), 4,05 (т, 1=2,53 Гц, 2Η), 4,05 (д, 1=5,31 Гц, 2Η), 3,93 (дд, 1=10,11, 4,80 Гц, 1Η), 3,75-3,89 (м, 2Η), 3,72 (т, 1=9,09 Гц, 1Η), 3,50 (т, 1=9,09 Гц, 1Η), 3,41 (с, 1,5Η β), 3,35 (с, 1,5Η α), 3,29-3,34 (м, 3Η), 2,16-2,27 (м, 1Η), 1,97-2,04 (м, 1Η).
МС (Е8+) [Μ+ΝΗ4]+=468.
Пример 12. Синтез (28,38,48,5В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]пиперидин-3,4,5-триола.
Α. Получение ((3а8,58,6В,6а8)-5-{азидо[(8)-4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]метил}-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-6][1,3]диоксол-6-илокси)трет-бутилдиметилсилана.
К раствору С5-эпимера спирта примера 1, стадия Ό (682 мг, 1,24 ммоль) и РР113 (489 мг, 1,87 ммоль) в ТГФ (6,2 мл) добавляли ΩΜΩ (366 мкл, 1,87 ммоль) и затем дифенилфосфорилазид (ΩΡΡΑ, 323 мкл, 1,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, гасили насыщенным водным раствором ΝΗ.-ιίΤ разбавляли Е12О, промывали Η2Ο и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (40 г 8ίΟ2, 0-8% ЕΐΟΑс:гексаны), получая ((3а8,58,6В,6а8)-5-{азидо[(8)-4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]метил}-2,2диметилтетрагидрофуро[2,3-6][1,3]диоксол-6-илокси)трет-бутилдиметилсилан (636 мг, 1,11 ммоль, 89%) в виде желтого масла.
1Η ЯМР (400 МГц, Хлороформ-6) δ м.д.: 7,40 (д, 1=8,08 Гц, 1Η), 7,16-7,20 (м, 1Η), 7,15 (д, 1=2,02 Гц, 1Η), 7,10 (д, 1=8,59 Гц, 2Η), 6,80-6,85 (м, 2Η), 5,79 (д, 1=3,54 Гц, 1Η), 4,58 (д, 1=9,85 Гц, 1Η), 4,36 (д, 1=3,54 Гц, 1Η), 4,30 (д, 1=2,53 Гц, 1Η), 4,14 (дд, 1=9,98, 2,65 Гц, 1Η), 3,98-4,10 (м, 4Η), 1,38-1,43 (м, 6Η), 1,29 (с, 3Η), 0,96 (с, 9Η), 0,20 (с, 6Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΗ4]+=591.
Β. Получение (2В,38,48,58)-5-{азидо[(8)-4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]метил}тетрагидрофуран2,3,4-триола.
Ацетилхлорид (0,175 мл, 2,45 ммоль) добавляли к ΜеΟΗ (7 мл). Раствор перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли к азиду со стадии Α (392 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, концентрировали в вакууме, дважды подвергали вихревому перемешиванию с ΜеΟΗ и помещали в высокий вакуум с образованием белого твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали ЛсОИЩО при соотношении 1:1 (7 мл) при 100°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, дважды подвергали вихревому перемешиванию с толуолом и помещали в высокий вакуум. Остаток очищали флэш-хроматографией (40 г 81О2, 0-6% МеОШСЩСЕ), получая (2В,38,48,58)-5{азидо[(8)-4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]метил}тетрагидрофуран-2,3,4-триол (223 мг, 0,53 ммоль, 78%) в виде смеси аномеров.
1Η ЯМР (400 МГц, \ΚΌΩ) δ м.д.: 7,39 (дд, 1=8,46, 3,41 Гц, 1Η), 7,24-7,30 (м, 2Η), 7,09 (д, 1=8,84 Гц, 2Η), 6,81 (дд, 1=8,59, 1,77 Гц, 2Η), 5,33 (д, 1=3,54 Гц, 0,5Η), 4,98 (с, 0,5Η), 4,84 (д, 1=10,17 Гц, 0,5Η), 4,66 (д, 1=9,09 Гц, 0,5Η), 4,10-4,23 (м, 2Η), 3,97-4,05 (м, 4,5Η), 3,89 (дд, 1=3,66, 1,89 Гц, 0,5Η), 1,36 (т, 1=6,95 Гц, 3Η).
МС (Е8+) [М+МИ4]+=437.
С. Получение (28,38,48,5В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]пиперидин-3,4,5-триола.
Соединение со стадии Β (216 мг, 0,52 ммоль) гидрировали при атмосферном давлении Η2 над Р1О2 (6 мг, 0,026 ммоль) в ΜеΟΗ (5 мл) с Α^Η (0,25 мл) в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, разбавляли ΕΏΑ^ промывали 10% водным раствором К2СО3 и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Порцию вещества (примерно 55 мг) очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 8ипПге 30x100 мм, 20-70% МеСКЩО (10 мМ NΗ4ΟΑс), 15 мин, 45 мл/мин) и лиофилизировали, получая (28,3 8,48,5В)-2-[4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил]пиперидин-3,4,5-триол (27 мг, 0,071 ммоль) в виде белого твердого вещества.
1Η ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,35 (д, 1=8,08 Гц, 1Η), 7,29 (д, 1=2,02 Гц, 1Η), 7,21-7,25 (м, 1Η),
7,10 (д, 1=8,34 Гц, 2Η), 6,79 (д, 1=8,59 Гц, 2Η), 4,02 (с, 2Η), 3,99 (кв, 1=7,07 Гц, 2Η), 3,57 (ддд, 1=10,55, 8,65, 5,05 Гц, 1Η), 3,33-3,40 (м, 2Η), 3,25-3,29 (м, 1Η), 3,12 (дд, 1=12,00, 5,18 Гц, 1Η), 2,56 (дд, 1=11,87, 10,86 Гц, 1Η), 1,35 (т, 1=6,95 Гц, 3Η).
МС (Е8+) [М+Щ+=378.
- 18 016511
Пример 13. Синтез (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триола и (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триола.
A. Получение (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этилсульфанилтетра- гидропиран-3,4,5-триола.
К раствору бромида примера 5, стадия В (291 мг, 0,50 ммоль) в ЕЮН (5 мл) при 0°С добавляли №18Е1 (84 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли ЕЮАс, промывали разбавленным водным раствором ЫаОН и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над №2δΟ.-ι, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (40 г 8Ю2, 0-7% МеОН:СН2С12), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол (126 мг, 0,29 ммоль, 58%) в виде белого порошка.
'Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-б) δ м.д.: 7,39 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,80-6,85 (м, 2Н), 4,46 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,98-4,11 (м, 4Н), 3,67-3,73 (м, 1Н), 3,49-3,57 (м, 2Н), 2,79 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 2,67-2,77 (м, 2Н), 2,53 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 2,04 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
МС (Е8+) |\Г\1Е|'456.
B. Получение (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триола и (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триола.
К раствору соединения со стадии А (10 мг, 0,023 ммоль) в АсОН (0,5 мл) добавляли Н2О2 (35 мас.% раствор в Н2О, 3 мг, 0,092 ммоль, 9 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Смесь очищали хроматографией на силикагеле (5% МеОН/СН2С12), получая (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триол (в виде смеси диастереомеров в положении атома серы) (2 мг, 19%) и (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил]-6-этансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триол (5 мг, 46%) в виде белых твердых веществ.
(28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5триол.
'|| ЯМР (400 МГц, Метанол) δ м.д.: 7,37 (м, 3Н), 7,31 (м, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,10 (м, 4Н), 6,81 (м, 4Н), 4,46 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,28 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,03 (м, 4Н), 4,00 (м, 4Н), 3,85 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,76 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 1,31 (м, 12Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=455.
(28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфонилтетрагидропиран-3,4,5триол.
'|| ЯМР (400 МГц, Метанол) δ м.д.: 7,28 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,46 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,90 (м, 4Н), 3,81 (т, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,46 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,24 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 1,26 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+НН4]+=488.
Пример 14. Синтез (2В,38,4В,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2метилсульфанилтетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты.
сн3
А. Получение (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триола.
К раствору бромида примера 5, стадия В (347 мг, 0, 60 ммоль) в ЕЮН (6 мл) при 0°С добавляли №18Ме (70 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли ЕЮАс, промывали разбавленным водным раствором ЫаОН и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш
- 19 016511 хроматографией (40 г 81О2, 0-7% МеОН:СН2С12), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол (212 мг, 0,43 ммоль, 72%) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-й) δ м.д.: 7,39 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 4,38 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,98-4,11 (м, 4Н), 3,67-3,73 (м, 1Н), 3,48-3,59 (м, 2Н), 2,80 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 2,53 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,04 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=442.
В. Получение (2В,38,4В,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2метилсульфанилтетрагидропиран-3-илового эфира уксусной кислоты.
Триол со стадии А (45 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали уксусным ангидридом (60 мкл, 0,64 ммоль) в пиридине (0,5 мл) в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!2О, промывали 1 М водным раствором NаН8О4, Н2О, насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (4 г 81О2, 0-25% ЕЮАс/гексаны), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая (2В,38,4В,58,68)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-метилсульфанилтетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты (46 мг, 0,087 ммоль, 79%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-й) δ м.д.: 7,36 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,21, 2,15 Гц, 1Н), 7,02-
7,10 (м, 3Н), 6,83 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,27-5,34 (м, 1Н), 5,19 (т, 1=9,60 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1=9,60 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 3,95-4,08 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,72 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=568.
Пример 15. Синтез (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триола.
ОН
К раствору соединения примера 14, стадия А (41 мг, 0,097 ммоль) в АсОН (0,5 мл) добавляли Н2О2 (35 мас.% раствор в Н2О, 20 мг, 0,58 ммоль, 57 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Смесь очищали хроматографией на силикагеле (5% МеОН/СН2С12), получая (28,3В,4В,58,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триол (20 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол) δ м.д.: 7,28 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,53 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,00 (м, 4Н), 3,88 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,55 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1=9,1 Гц, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 1,36 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=474.
Пример 16. Синтез 1-{(28,38,48,5В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидроксипиперидин-1 -ил}этанона.
он
Получение 1-{(28,38,48,5В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1ил}этанона.
К раствору неочищенного соединения примера 12, стадия С (38 мг, 0,1 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли уксусный ангидрид (19 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, добавляли дополнительное количество уксусного ангидрида (10 мкл, 0,1 ммоль) и продолжали перемешивать смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (12 г 81О2, 0-8% МеОН: СН2С12), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая 1-{(28,38,48,5В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидроксипиперидин-1-ил}этанон (14 мг, 0,033 ммоль, 33% при выполнении 2-х стадий) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,33 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,46, 2,15 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 3,96-4,03 (м, 4Н), 3,83-3,89 (м, 1Н), 3,733,77 (м, 1Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), 2,09 (ушир.с, 3Н), 1,36 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=420.
- 20 016511
Пример 17. Синтез метилового эфира тригидроксипиперидин-1 -карбоновой кислоты.
(28,38,48,5К.)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-
К раствору неочищенного соединения примера 12, стадия С (38 мг, 0,1 ммоль) и №1НСО3 (42 мг, 0,5 ммоль) в смеси Е1ОАс:Е1ОН:Н2О при соотношении 1:1:1 (1,5 мл) при 0°С добавляли метилхлорформиат (23 мкл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (4 г 8Ю2, 0-10% МеОН:СН2С12, суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая метиловый эфир (28,3 8,48,5К.)-2-[4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (12 мг, 0,026 ммоль, 26% для 2-х стадий) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,32 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,34, 2,02 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 6,81 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 4,80 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 4,00 (кв, 1=7,07 Гц, 5Н), 3,81-3,86 (м, 1Н), 3,70-3,73 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,54-3,59 (м, 1Н), 3,46 (дд, 1=14,40, 3,28 Гц, 1Н), 1,36 (т, 1=6,95 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=436.
Пример 18. Синтез аллиламида (28,38,48,5К.)-2-[4-(хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидроксипиперидин-1 -карбоновой кислоты.
ОН
К раствору неочищенного соединения примера 12, стадия С (38 мг, 0,1 ммоль) в смеси ЕЮН:ЕЮАс при соотношении 1:1 (1 мл) добавляли аллилизоцианат (18 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (4 г 8Ю2, 010% МеОН:СН2С12, суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая аллиламид (28,38,48,5Я)-2-[4(хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (14 мг, 0,030 ммоль, 30% при выполнении 2-х стадий) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,32 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16-7,20 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,68-5,79 (м, 1=17,2, 10,2, 5,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,92-5,00 (м, 2Н), 4,77 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,944,05 (м, 4Н), 3,86 (дд, 1=14,0, 3,4 Гц, 1Н), 3,69-3,81 (м, 3Н), 3,59-3,68 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1=7,3, 5,1 Гц, 1Н), 3,47 (дд, 1=13,9, 3,5 Гц, 1Н), 1,36 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=461.
Пример 19. Синтез (28,38,48,5Я)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-метилпиперидин-3,4,5триола.
он
К раствору соединения примера 12, стадия С (50 мг, 0,13 ммоль) и К2СО3 (55 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (0,65 мл) добавляли метилиодид (10 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О и насыщенным раствором соли (с обратной экстракцией), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (12 г 8Ю2, 2-12% МеОН:СН2С12), суспендировали в Н2О и лиофилизировали, получая (28,38,48,5Я)-2-[4хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-метилпиперидин-3,4,5-триол (16 мг, 0,040 ммоль, 31%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,99 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,64 (ддд, 1=10,5, 9,2, 4,8 Гц, 1Н), 3,33-3,37 (м, 1Н), 3,21 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=11,1, 4,8 Гц, 1Н), 2,74 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 2,15 (т, 1=10,9 Гц, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 1,36 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=392.
- 21 016511
Пример 20. Синтез (28,38,4В,5В,6В)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-1-метилпиперидин-3,4,5-триола.
он
A. Получение (3В,48,5В,6В)-3,4,5-трис-(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)тетрагидро-2Н-пирон-2она.
Тетра-О-бензил-Э-глюкопиранозу (2,07 г, 3,8 ммоль) растворяли в ДМСО (10,1 мл). К полученной смеси добавляли уксусный ангидрид (7,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли лед и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали простым эфиром (3x20 мл). Экстракт промывали водой (2x10 мл), водным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл), насыщенным раствором соли, сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. При проведении флэш-хроматографии на колонке с силикагелем со смесью 0-25% этилацетат/гексан получали 1,712 г (3В,48,5В,6В)-3,4,5-трис-(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)тетрагидро-2Н-пирон-2-она (83%).
B. Получение (3В,48,5В,6В)-3,4,5-трис-(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)-2-(4-хлор-3-(4- этоксибензил)фенил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ола.
н-Бутиллитий (2,5н. раствор в гексане) (1,263 мл, 3,16 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения примера 1, стадия С (1,028 г, 3,16 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, по каплям добавляли раствор соединения со стадии А (1,7 г, 3,16 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч, оставляя смесь нагреваться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (10 мл), ТГФ удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь 0-20% этилацетат/гексан, с получением 712 мг (3В,48,5В,6В)-3,4,5-трис-(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)-2-(4хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ола (29%).
М+Н2О=802,1.
C. Получение (2В,3В,48)-2,3,4,6-тетракис-(бензилокси)-1-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)гексан-
1,5-диона.
К перемешиваемому раствору реагента Десса-Мартина (500 мг, избыток) в СН2С12 (10 мл) добавляли соединение со стадии В (500 мг, 0,6 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1н. раствором гидроксида натрия (3 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл), объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (487 мг). (М+Н2О=800,1).
Ό. Получение (3В,4В,58)-3,4,5-трис-(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)пиперидина.
Раствор соединения со стадии С (400 мг, 0,5 ммоль), 7н. раствор аммиака в МеОН (1,0 мл) и только что активированные молекулярные сита 4А (250 мг) в дихлорметане (20 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли цианоборогидрид натрия (160 мг, 2,55 ммоль) и нагревали с обратным холодильником еще 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. При проведении хроматографии на силикагеле (50-100% ацетонитрила, содержащего 0,1% градиент смеси ацетат аммония/вода) получали (3В,4В,58)-3,4,5-трис-(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6-(4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил)пиперидин (136 мг, 34%).
’Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-б) δ м.д.: 1,41 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,98 (ддд, 1=9,40, 8,50, 2,53 Гц, 1Н), 3,40 (т, 1=9,22 Гц, 1Н), 3,41 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 3,43 (т, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,56 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,68 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 3,79 (дд, 1=8,97, 2,65 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 3,97 (д, 1=13,60 Гц, 1Н), 3,99 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,10 (д, 1=15,30 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=2,53 Гц, 2Н), 4,56 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 4,88 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 4,89 (д, 1=11,12 Гц, 1Н), 4,93 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,88 (дд, 1=7,71, 1,64 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,16-7,38 (м, 21Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=768,2.
Е. Получение (3В,4В,58)-3,4,5-трис-(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-1-метилпиперидина.
Соединение со стадии Ό (50 мг, 0,065 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и обрабатывали карбонатом калия (18 мг, 0,13 ммоль) в течение 30 мин. К полученной смеси добавляли йодметан (20 мкл, 0,32 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом
- 22 016511 (10 мл), промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. При проведении хроматографии на силикагеле (50-100% ацетонитрила, содержащего 0,1% градиент смеси ацетат аммония/вода) получали (3К,4К,58)-3,4,5-трис-(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-1-метилпиперидин (29 мг, 56%).
МН+ 782,1.
Р. Получение (28,38,4К,5К,6К)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-1-метилпиперидин-
3,4,5-триола.
Соединение со стадии Е (50 мг) в метаноле и уксусной кислоте (25 мкл) обрабатывали 5% влажным Р4-С (10 мг) в атмосфере Н2 в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали. При проведении хроматографии на силикагеле (10-100% ацетонитрила, содержащего 0,1% градиент смеси ацетат аммония/вода) получали (28,38,4К,5К,6К)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6гидроксиметил-1-метилпиперидин-3,4,5-триол (6 мг, 70%).
!Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) δ м.д.: 1,40 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,05 (ушир.с, 3Н), 2,15 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 3,01 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 3,50 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 3,77 (ушир.с, 2Н), 3,85 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 3,99 (кв, 1=7,24 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 2Н), 7,24 (д, 1=7,58 Гц, 1Н).
МС (Е8+) [М+Н]+=387,0.
Пример 21. Синтез (28,3К,4К,58,6К)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-метокситетрагидро-2Нтиопиран-3,4,5-триола.
но γ он он
A. Получение 8-(18)-((3а8,68,6а8)-6-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-4][1,3]диоксол-5-ил)(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)метилбензотиоата.
Диэтилазодикарбоксилат (150 мкл, 0,914 ммоль) добавляли к раствору трифенилфосфина (240 мг, 0,914 ммоль) в 1,0 мл ТГФ при комнатной температуре. Через 1 ч шприцем добавляли С5-эпимер примера 1, стадия Ό (167 мг, 0,305 ммоль) в 0,5 мл ТГФ и затем шприцем добавляли тиобензойную кислоту (110 мкл, 0,914 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией (0-10% градиент смеси этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (104 мг, выход 50%).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=566.
B. Получение (28,3К,4К,58,6К)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-метокситетрагидро-2Н- тиопиран-3,4,5 -триола.
Метоксид натрия (0,3 мл 4,3 М раствора в метаноле) добавляли к раствору соединения со стадии А (104 мг, 0,152 ммоль) в 6 мл метанола. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата и промывали водой и насыщенным раствором соли (по 20 мл каждого вещества). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Остаток быстро очищали флэш-хроматографией (5% этилацетат/гексаны) и продукт использовали немедленно для предотвращения образования дисульфида.
Одну каплю ацетилхлорида добавляли к 1 мл метанола и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученный кислый раствор добавляли к ранее полученному свободному тиолу и нагревали в течение 42 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 30x250 мм, смесь 5-75% ацетонитрил:вода (10 мМ ацетата аммония), 15 мин, 45 мл/мин), получая указанное в заголовке соединение (альфа-аномер, 1=13,82 мин, 8,7 мг, выход 13% при выполнении 2-х стадий).
!Н ЯМР (400 МГц, Ацетон-46) δ м.д.: 7,33 (м, 2Н), 7,25 (дд, 1=2,27, 8,34 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 4,48 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,99 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,91 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 3,80-3,85 (м, 2Н), 3,68 (дд, 1=8,37, 9,35 Гц, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).
МС (Е8+) [Μ+ΝΉ4]+=424.
- 23 016511
Пример 22. Синтез (28,38,4К.,5В,6В)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметилпиперидин-3,4,5-триола.
он
НО γ 'он он
A. Получение (2К,3К,48,5К,68)-3,4,5-трисаллилокси-2-аллилоксиметил-6-метокситетрагидро- пирана.
К раствору α-Ό-метилглюкозида (3 г, 15,45 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 3,34 г, 0,14 моль). К образовавшейся в процессе добавления густой суспензии добавляли дополнительное количество ДМФА (15 мл) для возвращения к раствору. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, охлаждали до 0°С и медленно добавляли аллилбромид (17 г, 0,14 моль, 12 мл). Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. К светло-коричневой смеси осторожно добавляли МеОН, чтобы погасить избыток ΝαΗ, затем смесь концентрировали. Остаток разбавляли СН2С12 и промывали Н2О, сушили (Мд§О4) и концентрировали с образованием желтого масла. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (20% ЕЮАс/гексаны), получая (2К,3К,48,5К.,68)-3,4,5-трисаллилокси-2-аллилоксиметил-6-метокситетрагидропиран (4,06 г, 11,47 ммоль, 74%) в виде бесцветного масла. ТСХ: К(=0,20, 20% ЕЮАс/гексаны.
B. Получение (3К,48,5К,6К.)-3,4,5-трисаллилокси-6-аллилоксиметилтетрагидропиран-2-ола.
Раствор соединения со стадии А (10 г, 0,028 моль) в АсОН (400 мл) нагревали до 90°С. Добавляли ТЕОН (2н. раствор в Н2О, 16,69 г, 0,112 моль, 56 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 75 мин. Раствор охлаждали и разбавляли СН2С12, промывали Н2О (3 раза), насыщенным раствором NаНСОз, сушили (Мд§О4) и концентрировали с образованием желтого твердого вещества. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (20%-40% ЕЮАс/гексаны), получая (3К,48,5К,6К.)-3,4,5-трисаллилокси-6аллилоксиметилтетрагидропиран-2-ол, представляющий собой смесь аномеров (5,85 г, 17,2 ммоль, 61%), в виде белого твердого вещества. ТСХ: К.(=0,40, 40% ЕЮАс/гексаны.
C. Получение (3К,48,5К,6К.)-3,4,5-трисаллилокси-6-аллилоксиметилтетрагидропиран-2-она.
Оксалилхлорид (2,75 г, 21,7 ммоль, 1,89 мл) растворяли в СН2С12 (90 мл) и смесь охлаждали до -78°С. Добавляли ДМСО (3,39 г, 43,4 ммоль, 3,08 мл) в виде раствора в СН2С12 (60 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и добавляли соединение со стадии В (6,70 г, 19,7 ммоль) в виде раствора в СН2С12 (150 мл). Реакционную смесь перемешивали еще 15 мин при -78°С и добавляли Εΐ3Ν (9,97 г, 98,5 ммоль, 13,7 мл). Смесь перемешивали при -78°С еще 5 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили Н2О, органический слой отделяли, дважды промывали Н2О, сушили и концентрировали с образованием светло-желтого масла. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (15% ЕЮАс/гексаны), получая (3К,48,5К,6К.)-3,4,5-трисаллилокси-6аллилоксиметилтетрагидропиран-2-он (2,49 г, 7,37 ммоль, 37%) в виде бесцветного масла. ТСХ: К(=0,40, 20% ЕЮАс/гексаны.
Ό. Получение (3К,48,5К,6К.)-3,4,5-трисаллилокси-6-аллилоксиметил-2-[4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2-ола.
Соединение примера 1, стадия С (2,37 г, 7,31 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли η-ВиЫ (2,5н. раствор в гексанах, 0,47 г, 7,31 ммоль, 2,92 мл) и перемешивали раствор в течение 15 мин. Добавляли соединение со стадии С (2,47 г, 7,31 ммоль) в виде раствора в ТГФ (25 мл), реакционную смесь перемешивали при -78°С еще 15 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΠ-ιΟ и отделяли органический слой. Водный слой подвергали обратной экстракции ЕьО. объединенные органические части сушили и концентрировали с образованием желтого масла. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10%-20% ЕЮАс/гексаны), получая (3К,48,5К,6К.)-3,4,5-трисаллилокси-6-аллилоксиметил2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2-ол (0,95 г, 1,63 ммоль, 22%) в виде бесцветного масла.
МС (Е8+) [М+МН4]+=602.
Е. Получение (2К,3К,48)-2,3,4,6-тетракисаллилокси-1-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]гексан-1,5диона.
К раствору соединения со стадии Ό (0,93 г, 1,59 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,68 г, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли вторую порцию периодинана Десса-Мартина (1 экв.). Реакционную смесь продолжали перемешивать еще один час, гасили 1н. раствором ЫаОН (приблизительно 4 мл). Добавляли Н2О и отделяли органический слой. Водный слой подвергали обратной экстракции СН2С12, сушили и концентрировали с образованием желтого воскообразного твердого вещества. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (15-20% ЕЮАс/гексаны), получая (2К,3К,48)-2,3,4,6-тетракисаллилокси-1-[4-хлор-3-(4-этокси
- 24 016511 бензил)фенил]гексан-1,5-дион (0,60 г, 1,03 ммоль, 65%) в виде белого твердого вещества.
МС (Е8+) [Μ+ΝΗ4]+=600.
Е. Получение (2К,3К,4К,58,68)-3,4,5-трисаллилокси-2-аллилоксиметил-6-[4-хлор-3-(4этоксибензил) фенил] пиперидина.
К раствору соединения со стадии Е (0,60 г, 1,03 ммоль) в МеОН (12 мл) добавляли молекулярные сита 4А и формиат аммония (0,13 г, 2,06 ммоль). Затем одной порцией добавляли ΝαΒΗ3,ί.'Ν (0,14 г, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10-20% ЕЮАс/гексаны), получая (2К,3К,4К,58,68)-3,4,5-трисаллилокси-2-аллилоксиметил-6-[4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил]пиперидин (155 мг, 0,27 ммоль, 27%).
МС (Е8+) [М+Н]+=568.
С. Получение (25,38,4К,5К,6К.)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-трис-[((Е)пропенил)окси]-6-[((Е)-пропенил)оксиметил]пиперидина.
Ιτ(ΟΟΌ) [РСН3Рй2]РЕ6 (8 мг, 30 мол.%) в ТГФ (0,3 мл) перемешивали в атмосфере Н2 до изменения цвета с красного на светло-желтый (приблизительно 5 мин). Добавляли соединение со стадии Е (19 мг, 0,033 моль) в ТГФ (0,5 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (20% Е1ОАс/гексаны), получая (28,38,4К,5К,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-трис-[((Е)-пропенил)окси]-6-[((Е)пропенил)оксиметил]пиперидин (15 мг, 0,026 ммоль, 80%) в виде бесцветного масла.
МС (Е8+) [М+Н]+=568.
Н. Получение (28,38,4К.,5К.,6К.)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметилпиперидин-
3,4,5-триола.
Соединение со стадии С (15 мг, 0,026 ммоль) растворяли в растворе ТГФ/АсОН/1н. раствор НС1 (0,2 мл:0,3 мл:0,15 мл) и нагревали до 70°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали с образованием светло-желтого масла. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 8ипйте 30x100 мм, 5 мкм, 10-100% В в течение 15 мин), получая (28,38,4К,5К,6К.)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6гидроксиметилпиперидин-3,4,5-триол (5 мг, 0,012 ммоль, 46%) в виде белого твердого вещества.
МС (Е8+) [М+Н]+=408.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,36 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,00 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,92 (дд, 1=3,0 Гц и 10,8 Гц, 1Н), 3,58 (дд, 1=7,6 Гц и 11,1 Гц, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,26-3,36 (м, 3Н), 2,70 (м, 1Н), 1,37 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 23. Синтез (28,38,4К,5К,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-1метилпиперидин-3,4,5-триола.
он
A. Получение (2К,3К,4К,58,68)-3,4,5-трисаллилокси-2-аллилоксиметил-6-[4-хлор-3-(4- этоксибензил)фенил]-1-метилпиперидина.
К раствору соединения примера 22, стадия Е (135 мг, 0,24 ммоль) в ΜеСN добавляли К2СО3 (164 мг, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли Ме1 (676 мг, 4,76 ммоль). Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 8 ч, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (10% ЕЮАс/гексаны), получая (2К,3К,4К,58,68)-3,4,5трисаллилокси-2-аллилоксиметил-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-метилпиперидин (90 мг,
0,15 ммоль, 65%) в виде бесцветного масла.
МС (Е8+) [М+Н]+=582.
B. Получение (28,38,4К,5К,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-метил-3,4,5-трис-[((Е)- пропенил)окси]-6-[((Е)-пропенил)оксиметил]пиперидина.
1г(СОП)[РСН3Рй2]РЕ6 (27 мг, 30 мол.%) в ТГФ (1 мл) перемешивали в атмосфере Н2 до изменения цвета с красного на светло-желтый (приблизительно 5 мин). Добавляли соединение со стадии А (62 мг, 0,11 моль) в ТГФ (1,5 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (20% Е1ОАс/гексаны), получая (28,38,4К,5К,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-метил-3,4,5-трис-[((Е)-пропенил)окси]-6-[((Е)пропенил)оксиметил] пиперидин (62 мг, 0,11 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла.
МС (Е8+) [М+Н]+=582.
C. Получение (28,38,4К,5К,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-1- метилпиперидин-3,4,5-триола.
Соединение со стадии В (54 мг, 0,093 ммоль) растворяли в растворе ТГФ/АсОН/1н. раствор НС1 (0,5 мл:0,6 мл:0,30 мл) и нагревали до 70°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали с образованием светло-желтого масла. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка С18 8ипйте, 30x100 мм, 5 мкм,
- 25 016511
10-100% В в течение 15 мин), получая (28,38,4К,5К,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6гидроксиметил-1-метилпиперидин-3,4,5-триол (22 мг, 0,052 ммоль, 56%) в виде белого твердого вещества.
МС (Е8+) [М+Н]+=422.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д.: 7,31 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,07 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,96 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,52 (дд, 1=9,4 Гц и 9,4 Гц, 1Н), 3,23-3,32 (м, 3Н), 2,88(д, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,00 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Дополнительные соединения.
Используя методики, описанные в настоящем описании, и способы, известные в данной области, получали дополнительные соединения, приведенные ниже в таблице. Сильнодействующие ингибиторы 8СБТ2 отмечены звездочкой.
Соединение Молекулярная формула МС (М+Н)*
{25,ЗВ,4К,53)-2-[3-(4этоксибензил)фенил]-6метокситетрагидропиран-З, 4,5-триол* С21Н2бОб 374
(23, ЗВ, 4В, 53, 68} -2- [4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6-(2гидроксиэтокси)тетрагидропиран3,4, 5-триол* С22Н27С1О7 438, 1
(33,4К,5К,63)-2-бензилокси-6-[4хлор-3~(4- этоксибензил)фенил]тетрагидропиран- 3,4,5-триол* С27Н29С1О6 484,1
(25,ЗВ,4В,55)-2-(4' -этоксибифенил-3- ил)-6-метокситетрагидропиран-З,4 г5триол* С20Н24О6 378 (М+ЫНз) +
(23,ЗВ,4К,53)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6-(2,2,2трифторэтокси)тетрагидропиран-3,4,5триол* С22Н24С1Г3О6 476, 1
(23,ЗВ,4К,53)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6-(2метоксиэтокси)тетрагидропиран-3,4,5триол* С23Н29СЮ7 452, 1
(23,ЗН,4К,58)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6-(2диметиламиноэтокси)тетрагидропиран- 3,4, 5-триол* С24Н32С1НО6 466, 1
(23,ЗВ,4В,55)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6- пропилсульфанилтетрагидропиран- 3,4,5-триол* С2зН29С1О53 452
- 26 016511
(23,ЗК,4Η,55)-2-[4—ХЛОр-3-{4этоксибензил)фенил]-б-имидазол-1илтетрагидропиран-3,4,5-триол Ο23Η25Ο1Ν2Ο5 445, 1
метиловый эфир {(35,4К,5К,65)-6-[4хлор-3-[4-этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидрокситетрагидропиран-2илокси(уксусной кислоты* СгзНгтСЮд 466, 1
(23,3В,4 К,55)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6-(4метилпиперидин-1-ил)тетрагидропиран3,4,5-триол С26Нз4С1НО5 475,1
(25,ЗВ,4К,53)-2-[4-хлор-З-(4- этоксибензил)фенил]-6-(5метилтиазол-2- иламино)тетрагидропиран-3,4,5-триол С2,Н21С1ЫгО58 491
(23, ЗК,4К,53,6К)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6фенокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С26Н27СЮ6 470, 1
Ν-{(25,33,4К,5К,65)-6-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидрокситетрагидропиран-2-ил)-Νметилацетамид СгзНгоСИЮе 450
(23,33,4К,53,65)-4,5-диацетокси-б- [4-хлор-З-(4-этоксибензил)фенил]-2метокситетрагидропиран-3-илозый эфир уксусной кислоты С27Н31СЮ8 552 (М+МНз) +
(23,ЗК,4К,53)-2-[4-хлор-З-(4- этоксифенокси)фенил]-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол С20Н23СЮ7 423 (Μ+ΝΗ3) +
(25,ЗК,4К,55}-2-[4-хлор-З-(4метоксифенилсульфанил)фенил]-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С1дН21С10б5 430 (Μ+ΝΗ3) +
(23,ЗК,4К,53)-2-[4-хлор-З-(4- метоксибензолсульфинил}фенил]-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол С19Н21СЮ73 429
(25,ЗВ,4К,58}-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил}фенил]-6-(3гидроксипропокси)тетрагидропиран- 3,4, 5-триол* СгзН25С1О7 452,2
(25, ЗК, 4К,55,6К)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6-(2гидроксиэтилсульфанил)тетрагидропира н-3,4,5-триол* С22Н27С1О68 472 (Μ+ΝΗ3) +
(25,ЗК,4К,53)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил}фенил]-6-(2ыеркаптоэтокси)тетрагидропиран3,4, 5-триол* С2гН27С1О63 456, 3
(28,ЗК,4К,58}-2-[4-хлор-З-(4- этоксибензил)фенил]-6-(2,3дигидроксипропокси)тетрагидропиран3,4,5-триол* С23Н25СЮЗ 468,2
- 27 016511
(25,ЗК,4В,53 >-2-{4-хлор-З-[4-(2метоксиэтокси)бензил]фенил}-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С22Н27СЮ7 456 (Μ+ΝΗ3) +
(28,ЗК,4К,53,6К)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил}фенил]-6этилсульфанилтетрагидропиран-3, 4, 5триол* С22Н27С1О53 456 (Μ+ΝΗ3) +
(23,ЗЕ,4 В,55,6В)-2-[4-хлор-З-(4этоксибенэил)фенил]-6метилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5триол* С21Н25С1О53 442 (Μ+ΝΗ3) +
[2-хлор-5-({28,ЗК,4В,55,65)-3,4,5тригидрокси-6метокситетрагидропиран-2-ил)фенил)- (4-этоксифенил)метанон* СатН-азСЮ? 423
(25,ЗК,4В,58,65)-2-{4-хлор-3-[(4этоксифенил)гидроксиметил]фенил]-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С21Н25С1О, 407
(28,ЗВ,4В,55)-2-[3- (4-этоксибензил) - 4-ме тилфенил] - 6метокситетрагидропиран~3,4,5-триол* С22Н28О5 406 (Μ+ΝΗ3) +
(25,3В,4К,55)-2-(4-хлор-З-[4-(2метилсульфанилэтокси)бензил]фенил]6-метокситетрагидропиран-З, 4,5триол* С22Н27С1О65 472 (Μ+ΝΗ3) +
(23,3В,4В,53)-2-(4-хлор-З-[4(пиридин-4-илокси)бензил]фенил]-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С24Н24С1ИО6 458
(25,3В,4К,55,65)-2-(4-хлор-З-{(4этоксифенил)-[(Ζ) - пропилимино]метил}фенил)-6метокспитетрагидропиран-3,4,5-триол С24Н30С1ЫО6 4 64
(25,ЗВ,4В,55)-2-(4-хлор-З-[4- (тиазол-2-илокси)бензил]фенил)-6- метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* Ο22Η22σΐΝΟ65 4 64
(25,ЗВ,4К,55)-2-(4-хлор-З-[4- (пиримидин-5-илокси}бензил]фенил]-6- метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* СгзНгзСШгОе 459
(23,ЗВ,4В,53)-2-(4-хлор-З-[4-(2,6диметоксипиримидин-4- илокси)бензил]фенил)-6- метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С25Н21С1И2О8 519
2-((2В,35,4К,5Н,65)-6-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидирокситетрагидролиран-2илсульфанил]ацетамид* 022Η2601Ν068 4 68,1
(23,ЗВ,4К,53,6Н)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6-(фуран-2илметилсульфанил)тетрагидропиран3, 4, 5-триол* С25Н27С1О65 490, 1
(23,ЗВ,4К,53,68)-2-{4-хлор-3-[(4этоксифенил)иминометил]фенил)-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол С21Н24С1ИО6 422
- 28 016511
(25, ЗН,4В,58,63)—2-{3-[(4- этоксифенил)гидроксиметил]фенил]-6метокситетрагидролиран-3,4,5-триол С21Н26О7 390
бензиловый эфир (23г 33, 43, 5К)-2Н4хлор-3- (4’-этоксибензил) фенил] -3, 4,5тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты С2зНзоС1ЫОб 511
аллиламид (23,33,43,5К)-2-[4-хлор-З(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты* 024Η2901Ν205 461
Н-(2-{(2К,38,4В,5Й,63)-6-[4-хлор-3(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидрокситетрагидропиран-2илсульфанил)этил)ацетамид* Сг4НзоС1Ы063 496,1
(23,ЗВ,4К,55,6В)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6-(2,2,2трифторэтилсульфанил)тетрагидропиран -3,4,5-триол* С22Н24С1ГзО53 492,1
(23,ЗВ,4В,55,63}-2-{4-хлор-З-[1-{4этоксифенил}-1-гидроксиэтил]фенил}6-метокситетрагидропиран-З, 4, 5-триол с22н27сю7 438
0-{4-[2-хлор-5-((25,ЗВ,4К,53)-3,4,5тригидрокси-6метокситетрагидропиран-2ил)бензил]фениловый} эфир диметилтиокарбаминовой кислоты* С22Н26С1ЫО65 4 68
(23, ЗВ,4Н,55,65)-2-{3-[1-(4этоксифенил)этил]фенил)-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* с22н2еоб 406 (М+ЫН3) +
(2К,33,4В,5В,63)-6-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидрокситетрагидропиран-2-иловый эфир диэтилдитиокарбаминовой кислоты 526,2
(23,ЗВ,4К,53,63)-2-(4-хлор-З-{4- [(К)-(тетрагидрофуран-3- ил)окси]бензил)фенил)-6- метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С22Н27С1О7 468 (Μ+ΝΗ3) +
(23,ЗВ,4Н,55,6К}-2-[4-хлор-З-(4этоксибенэил)фенил]-6этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5триол* С22Н27С1О63 455
(23,ЗВ,4К,55)-2-[4-хлор-3-[4-((8)-1ме тилпирролидин-3- илокси)бензил]фенил}-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С24НзоС1ЫОе 522 (М- Н+Ас)
(23,ЗВ,4К,55)-2-{4-хлор-З-[4- (тетрагидропиран-4- илокси)бензил]фенил}-6- метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С24Н29СЮ7 523 (М- Н+Ас)
- 29 016511
(25,ЗК,4К,53)-2-(4-хлор-3-{4гидрокси-3-[1— (2 — метиламиноэтил)аллил]бензил}фенил)6-метокситетрагидропиран-З,4,5-триол СгбНзгСШОб 478
(23,ЗК,4К,53)-2-(4-хлор-З-[4-(1метилпиперидин-4- илокси)бензил]фенил}- 6- метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С25Н32С1ЙО6 478
(23, ЗК, 4К, 53, 6К) -2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6метансульфинилтетрагидропиран-3,4,5триол* С21Н25С1О65 441
(23,33,43,5К]-1-бензил-2-[4-хлор-З(4-этоксибензил)фенил)пиперидин3,4, 5-триол* С27Н30С1ЫО4 468
(23, ЗК, 4К, 53) -2-{3-[4- (2- бензилоксиэтокси)бензил]-4хлорфенил]-6-метокситетрагидропиран- 3,4,5-триол* С28Н31С1О7 532 (Μ+ΝΗ3) +
(23,ЗК,4К,53)-2-(3-(4-(2гидроксиэтокси)бензил]фенил}-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С21Н23О7 408 (М+ЫНэГ
(23, ЗК, 4К, 53) -2-(4-хлор-З- [4-(2гидроксиэтокси)бензил]фенил)-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С21Н25С1О7 442 (Μ+ΝΗ3) +
2-{ {23,33,45,5В)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидроксипиперидин-1-ил]ацетамид* С22Н27С1К2О5 435
(23, 33, 43, 5К) -2- [4-хлор-З- (4этоксибенэил)фенил]-1изобутилпиперидин-3,4,5-триол* С24Н32С1ЫО4 492 (Μ- Η Ί-Ас)
(25, ЗК, 4К, 53, 6К) -2- [4-хлор-З- (4этоксибензил)фенил]-6-(2метилтетрагидрофуран-3илсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5триол* С25Нз1С1О63 512 (Μ+ΝΗ3)+
(К)-2-амино-3-{(2К,33,4К,5К,63)-6- [4-хлор-З-(4-этоксибенэил)фенил]3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2илсульфанил}пропионовая кислота* 023Η2801Ν078 498
(25, ЗК, 4К, 53, 6К) -2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6циклопентилсульфанилтетрагидропиран- 3,4,5-триол* С25Н31С1О53 496 (Μ+ΝΗ3) +
(23,ЗК,4К,53,6К)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6- циклогексилсульфанилтетрагидропиран- 3,4 , 5-триол С26НззС1О53 510 (Μ+ΝΗ3) +
(28, ЗК, 4К, 58, 6К) -2- [4-хлор-З- (4этоксибензил)фенил]-6-(3метилбутилсульфанил)тетрагидропиран3,4,5-триол* С25Н33С1О53 498 (Μ+ΝΗ3) +
(28,ЗК,4К,53)-2-(3-(4этоксибензил)фенил]-6метокситетрагидропиран-3,4,5-триол* С27Н31С1ОЭ 552 (М+ЫН3) *
1-{ (23, 35,45,5К)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидроксипиперидин-1-ил)этанон * С22Н24С1МО5 420
бензиловый эфир (28,38,48,5К)-2-[4хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты С20Н3оС1ЫО6 529 [Μ+ΝΗ,]*
(28,33,43,5К)-1-бензил-2-[4-хлор-З(4-этоксибензил)фенил]пиперидин3,4, 5-триол* С27Н30С1ЫО4 468
2-{(25,35,43,5К)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-3,4,5тригидроксипиперидин-1-ил)ацетамид* ο22Η27εΐΝ2ο5 435
(23,38,43,5К)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-1изобутилпиперидин-3,4,5-триол* ο24Η32εΐΝθ4 492 [М+Ас]’
(33,4К,5К)-2-[4-хлор-З-(4этоксибензил)фенил]-6гидроксиметилпиперидин-3,4,5-триол* С21Н26С1ИО5 408
- 30 016511
Анализ ингибирования 86ЬТ2 человека ίη νίίΓΟ.
Котранспортер натрий-глюкозы человека типа 2 (86ЬТ2; номер доступа Р31639; 61:400337) клонировали в вектор р1КЕ8риго2 для экспрессии в клетках млекопитающего (конструкция: НА-86ЬТ2р1КЕ8риго2).
Клетки НЕК293 трансфецировали вектором НА-86ЬТ2-р1КЕ8риго2 человека и отбирали основную стабильную линию клеток в присутствии 0,5 мкг/мл пуромицина. Клетки, экспрессирующие НА-86ЬТ2 человека, сохраняли в среде ΩΜΗΜ, содержащей 10% РВ8, 1% 6Р8 и 0,5 мкг/мл пуромицина.
Клетки НЕК293, экспрессирующие НА-86ЬТ2 человека, высевали на 384-луночные планшеты (30000 клеток/лунка) в среде ΩΜΗΜ, содержащей 10% РВ8, 1% 6Р8 и 0,5 мкг/мл пуромицина, и инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2. Затем клетки промывали поглощающим буфером (140 мМ ИаС1, 2 мМ КС1, 1 мМ СаС12, 1 мМ Μ§Ο2, 10 мМ НЕРЕ8, 5 мМ трис-буфера, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (В8А), рН 7,3). К клеткам добавляли 20 мкл поглощающего буфера с испытуемыми соединениями или без них. Затем к клеткам добавляли 20 мкл поглощающего буфера, содержащего 14САΜ6 (100 пС1). Планшеты с клетками инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 1-2 ч. Клетки промывали поглощающим буфером, добавляли сцинтилляционную жидкость (40 мкл/лунка) и поглощение 14САΜ6 измеряли путем подсчета радиоактивности, используя сцинтилляционный счетчик (ТорСоиЙег ΝΧΓ; Раскагб 1п51гитеп15).
Анализ ингибирования 86ЬТ1 человека ίη νίίτο.
Котранспортер натрий-глюкозы человека типа 1 (86ЬТ1; номер доступа №_000334; 61:4507031) клонировали в вектор р1КЕ8риго2 для экспрессии в клетках млекопитающего (конструкция: НА-86ЬТ1р1КЕ8риго2).
Клетки НЕК293 трансфецировали вектором НА-86ЬТ1-р1КЕ8риго2 человека и отбирали основную стабильную линию клеток в присутствии 0,5 мкг/мл пуромицина. Клетки, экспрессирующие НА-86ЬТ1 человека, сохраняли в среде ΩΜΞΜ, содержащей 10% РВ8, 1% 6Р8 и 0,5 мкг/мл пуромицина.
Клетки НЕК293, экспрессирующие НА-86ЬТ1 человека, высевали на 384-луночные планшеты (30000 клеток/лунка) в среде ΩΜΞΜ, содержащей 10% РВ8, 1% 6Р8 и 0,5 мкг/мл пуромицина, и инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2. Затем клетки промывали поглощающим буфером (140 мМ №С1, 2 мМ КС1, 1 мМ СаС12, 1 мМ Μ§Π2, 10 мМ НЕРЕ8, 5 мМ трис-буфера, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (В8А), рН 7,3). К клеткам добавляли 20 мкл поглощающего буфера с испытуемыми соединениями или без них. Затем к клеткам добавляли 20 мкл поглощающего буфера, содержащего 14САΜ6 (100 пС1). Планшеты с клетками инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 1-2 ч. Клетки промывали поглощающим буфером, добавляли сцинтилляционную жидкость (40 мкл/лунка) и поглощение 14САΜ6 измеряли путем подсчета радиоактивности, используя сцинтилляционный счетчик (ТорСоиЙег ΝΧ^ Раскагб 1п51гитеп15).
Вычисление значений 1С50.
Значение 1С50 соединения в отношении данной мишени определяют путем подстановки соответствующих данных при использовании алгоритма Левенбурга Марквардта в уравнение:
у=А+((В-А)/(1+((С/х)лО))), где А означает минимальное значение у;
В означает максимальное значение у;
С означает 1С50 и
И означает угол наклона.
1С50 вычисляют при помощи программного обеспечения ХЬРй4 (ГО Ви51пс55 8о1ийоп§ 1пс., Впбцс\уа1сг Ν1 08807) для Μ^с^Ο8ΟЙ Ехсе1 (приведенное выше уравнение является моделью 205 указанного программного обеспечения).
Воздействие соединение ίη νί\Ό.
Фармакологическое воздействие соединений по настоящему изобретению определяли, исследуя шесть самцов мышей альбино с57, которым вводили лекарственное средство, и шесть самцов мышей альбино с57, которым вводили наполнитель, при этом мышей прекращали кормить рационом с 45% содержанием жиров и помещали в отдельные метаболические клетки Нальгена. Мыши по потребности получали питьевую воду и пасту рациона с высоким содержанием жиров (2 части рациона на 1 часть воды).
Соединения вводили двумя способами. В соответствии с первым способом мышам вводили лекарственное средство или наполнитель через желудочный зонд в 1-й день в дозе 5 мг/кг. Всю мочу собирали в течение последующих 24 ч в пластиковый коллектор мочи метаболической клетки. Ежедневно измеряли массу тела мышей, потребление воды, потребление корма (с учетом испарения воды в пасте) и объем мочи. Мочу, собранную в течение суток, центрифугировали и определяли концентрацию глюкозы при помощи автоматического анализатора СоЬак. Конечный результат в миллиграммах глюкозы, выведенной в течение суток, вычисляли из общего объема мочи и концентрации глюкозы в моче.
В соответствии со вторым способом соединения вводили в рацион питания. Испытуемое соединение смешивали с пастой рациона с высоким содержанием жиров в определенной концентрации, принимая во внимание базовую массу тела и базовое потребление корма. Каждый день мыши получали в из
- 31 016511 бытке пасту, содержащую лекарственное средство. Количество соединения, съеденное мышами в течение суток, подтверждали путем вычисления массы тела животных и потребления корма.
На чертеже показано воздействие четырех соединений по настоящему изобретению (А, В, С и Ό) при однократном пероральном введении в дозе 30 мг/кг на количество выведенной глюкозы в течение 24 ч после введения соединения. В качестве сравнения следует отметить, что контрольные животные выводили примерно 1 мг глюкозы в течение 24 ч.
Все приведенные выше публикации (например, патенты и заявки на патент) включены в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
    X означает О, 8 или ΝΚ3;
    Υ означает О, 8, 8О, 8О2, ΝΚ4, (0(^, (СХКЪкССОНС^Ъ),;
    когда X означает О, Кх является ОК.1А, 8К.1А, 8ОК.1А, 8О2К.1А или Ν(Κ!Α)2;
    когда X означает 8, К.1 является водородом, ОК1А, 8К1А, 8ОК1А или 8О2К1А;
    когда X означает ΝΚ3, К.1 является ОК1А, 8К1А, 8ОК1А, 8О2К.1А или К1А;
    каждый К1А независимо означает водород, С1-4алкил или С(О)С1-4алкил;
    К2 означает фтор или ОК2А;
    каждый К2А, К2В и К2С независимо означает водород, С1-4алкил или С(О)С1-4алкил;
    К3 означает водород, С(О)К3А, СО2К3А, СОМ(К3В)2 или С1-4алкил;
    К3А независимо означает С1-4алкил;
    каждый К3В независимо означает водород, С1-4алкил или С1-4алкенил;
    каждый К4 независимо означает водород или С1-4алкил;
    каждый К5 независимо означает водород, гидроксил или С1-4алкил;
    каждый К6 независимо означает водород, гидроксил, галоген, амино, циано, ОК6А, 8КбА, 8ОК6А, 8О2К6А, С(О)КбА, СО2К6А, СО2Н, СО\'(К. ,)(К. ,). СОМИТА), СОМИ. МНС(О)К.6а, МН8О2К.6А или С1-10алкил, необязательно замещенный альдегидом, амино, галогеном или гидроксилом;
    каждый К6А независимо означает С1-4алкил;
    каждый К7 независимо означает водород, гидроксил, галоген, амино, циано, ОК7А, 8К7А, 8ОК7А, 8О2К7а, С(О)К7а, СО2К7А, СО2Н, СОМ(К7а)(К7а), СОИЩЮа), СОМШ 1МНС(О)К.7А, МН8О2К7А или С1-10алкил, необязательно замещенный альдегидом, амино, галогеном или гидроксилом;
    каждый К7А независимо означает С1-4алкил;
    т равен 1-3;
    η равен 1-3;
    р равен 0-3 и каждый с.| независимо равен 0-2.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу он
  3. 3. Соединение по п.2, где X означает О.
  4. 4. Соединение по п.2, где X означает 8.
  5. 5. Соединение по п.2, где X означает ΝΚ3.
  6. 6. Соединение по п.2, где Κι означает ОК1А.
  7. 7. Соединение по п.6, где Κ!Α означает водород.
  8. 8. Соединение по п.6, где Κ!Α означает СВ4алкил.
  9. 9. Соединение по п.2, где Κι означает 8ΚιΑ.
  10. 10. Соединение по п.9, где Κ!Α означает водород.
  11. 11. Соединение по п.9, где Κ!Α означает СВ4алкил.
  12. 12. Соединение по п.2, где Κι означает 8ОК1А.
  13. 13. Соединение по п.12, где Κ!Α означает водород.
    - 32 016511
  14. 14. Соединение по п.12, где К1А означает С1-4алкил.
  15. 15. Соединение по п.2, где К1 означает 8О2К1А.
  16. 16. Соединение по п.15, где К1А означает водород.
  17. 17. Соединение по п.15, где К1А означает С!-4алкил.
  18. 18. Соединение по п.2, где К означает К(К1А)2.
  19. 19. Соединение по п.18, где К1А означает водород.
  20. 20. Соединение по п.18, где К1А означает С1-4алкил.
  21. 21. Соединение по п.2, где К означает водород.
  22. 22. Соединение по п.2, где К означает К1А и К1А означает С1-4алкил.
  23. 23. Соединение по п.2, где К6 означает водород, гидроксил, галоген, ОК6А или С1-4алкил.
  24. 24. Соединение по п.2, где К7 означает водород, ОК7А или С1-4алкил.
  25. 25. Соединение по п.2, имеющее формулу он
  26. 26. Соединение по п.2, имеющее формулу он
  27. 27. Соединение по п.2, имеющее формулу он
  28. 28. Соединение по п.2, имеющее формулу
  29. 29. Соединение по одному из пп.25-28, где X означает О.
  30. 30. Соединение по одному из пп.25-28, где X означает 8.
  31. 31. Соединение по одному из пп.25-28, где X означает ΝΚ3.
  32. 32. Соединение по п.2, имеющее формулу
  33. 33. Соединение по п.2, имеющее формулу он
  34. 34. Соединение по одному из пп.25-28, 32 или 33, где К.1А означает водород или С1-4алкил.
  35. 35. Соединение по п.1, которое представляет собой (2К,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил]-6-метилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол или его фармацевтически прием лемую соль.
  36. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый разбавитель или эксципиент.
  37. 37. Фармацевтическая композиция по п.36, в которой соединение представляет собой (2К,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол или его фармацевтически приемлемую соль.
EA200970337A 2006-09-29 2007-09-27 Ингибиторы котранспортера натрий-глюкозы 2 и способы их применения EA016511B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84815606P 2006-09-29 2006-09-29
US90571407P 2007-03-08 2007-03-08
US94878007P 2007-07-10 2007-07-10
PCT/US2007/079654 WO2008042688A2 (en) 2006-09-29 2007-09-27 Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970337A1 EA200970337A1 (ru) 2009-08-28
EA016511B1 true EA016511B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=38947681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970337A EA016511B1 (ru) 2006-09-29 2007-09-27 Ингибиторы котранспортера натрий-глюкозы 2 и способы их применения

Country Status (24)

Country Link
US (5) US7781577B2 (ru)
EP (2) EP2308841B1 (ru)
JP (3) JP5283625B2 (ru)
KR (2) KR20150002889A (ru)
AR (1) AR063047A1 (ru)
AT (1) ATE496888T1 (ru)
AU (1) AU2007304971B2 (ru)
BR (1) BRPI0717156B8 (ru)
CA (1) CA2664688C (ru)
DE (1) DE602007012292D1 (ru)
DK (2) DK2308841T3 (ru)
EA (1) EA016511B1 (ru)
ES (1) ES2477216T3 (ru)
FR (1) FR19C1053I2 (ru)
HU (1) HUS1900038I1 (ru)
IL (1) IL197836A (ru)
MX (1) MX2009003305A (ru)
NL (1) NL301003I2 (ru)
NO (1) NO345139B1 (ru)
NZ (1) NZ575811A (ru)
PL (2) PL2308841T3 (ru)
PT (2) PT2308841E (ru)
TW (1) TWI499414B (ru)
WO (1) WO2008042688A2 (ru)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
JP5653213B2 (ja) * 2007-07-26 2015-01-14 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害剤の調製に有用な方法及び化合物
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TWI523652B (zh) 2008-07-15 2016-03-01 泰瑞克公司 氘化苄基苯衍生物及使用方法
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
TWI562775B (en) * 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012025857A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
CN103596564B (zh) * 2011-06-01 2016-05-04 株式会社绿十字 作为sglt2抑制剂的二苯基甲烷衍生物
MX2013014135A (es) 2011-06-03 2014-01-23 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de sglt2 para tratar trastornos metabolicos en pacientes tratados con agentes neurolepticos.
WO2012172566A2 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9018249B2 (en) 2011-09-13 2015-04-28 Panacea Biotec Limited SGLT inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2013348233C1 (en) * 2012-11-20 2018-09-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
RU2648467C2 (ru) 2013-02-04 2018-03-26 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Профилактическое или терапевтическое лекарственное средство для лечения запора
CN103073606B (zh) * 2013-02-05 2016-05-18 中国医药研究开发中心有限公司 5’-s-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
KR20240017116A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이과 동물에서 대사 장애의 치료
MX2016009421A (es) 2014-01-23 2016-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos.
EP4454653A3 (en) 2014-04-01 2025-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of pituitary pars intermedia dysfunction in equine animals
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
NZ739429A (en) 2015-08-27 2023-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
US10626135B2 (en) * 2016-05-25 2020-04-21 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof
CA3041169A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
ES2941108T3 (es) 2018-01-05 2023-05-16 Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de SGLTS y aplicación del mismo
WO2019166958A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of sotagliflozin
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20210238170A1 (en) * 2018-05-09 2021-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5,5-Difluoro- and 5-Fluoro-5-Methyl-C-Glycoside Derivatives Useful As Dual SGLT1 / SGLT2 Modulators
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
JP7425793B2 (ja) 2018-10-29 2024-01-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
PL3873600T3 (pl) 2018-10-29 2024-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pochodne pirydynylosulfonamidu, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania
US20210038627A1 (en) * 2019-03-01 2021-02-11 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Use of sotagliflozin for the treatment of patients with type 1 diabetes mellitus
AU2020310274B2 (en) * 2019-07-05 2022-09-29 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of SGLT inhibitor and application thereof
CA3145678C (en) * 2019-07-26 2022-08-23 Medshine Discovery Inc. Sglt2/dpp4 inhibitor and application thereof
EP4005568B1 (en) 2019-07-26 2024-07-10 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sglts/dpp4 inhibitor and application thereof
EP3771480A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin
CN114727624A (zh) 2019-11-28 2022-07-08 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途
EP4106744A1 (en) 2020-02-17 2022-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
CN111763197A (zh) * 2020-07-08 2020-10-13 青岛大学 一种新型手性吲哚类化合物的合成方法
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
CN117715640A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
US20240307628A1 (en) 2023-03-06 2024-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems and methods for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
US20240390332A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan
WO2024240632A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004039096A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20060189548A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870699A (en) * 1973-03-06 1975-03-11 Upjohn Co Lincomycin analogs
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
WO1995016049A1 (en) 1993-12-08 1995-06-15 The Scripps Research Institute Catalytic chemo-enzymatic asymmetric synthesis of carbohydrates
US6214331B1 (en) * 1995-06-06 2001-04-10 C. R. Bard, Inc. Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained
JP2885191B2 (ja) 1996-07-09 1999-04-19 日本電気株式会社 液晶プロジェクタ
JP3928197B2 (ja) 1997-01-23 2007-06-13 住友化学株式会社 アリール置換芳香族類の製造方法
US6664399B1 (en) 1999-09-02 2003-12-16 E. I. Du Pont De Nemours & Company Triazole linked carbohydrates
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
BR0109323A (pt) 2000-03-17 2002-12-24 Kissei Pharmaceutical Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6653290B2 (en) 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
SK287786B6 (sk) 2000-12-28 2011-09-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát, farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jeho obsahom a ich použitie
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1385856B1 (en) 2001-04-11 2006-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
FR2826653B1 (fr) 2001-06-29 2005-10-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
DE60235632D1 (de) 2001-08-08 2010-04-22 Tobira Therapeutics Inc Bicyclische verbindung, deren herstellung und verwendung
EP1432720A1 (en) 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
EP1432721A4 (en) 2001-09-13 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF REBECCAMYCIN AND ANALOGUE THEREOF
FR2831169B1 (fr) 2001-10-22 2003-12-12 Servier Lab Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7521568B2 (en) 2001-12-14 2009-04-21 Purdue Research Foundation Enantiopure 4-deoxypentenosides, dihydropyrans and tetrahydropyrans and syntheses thereof
US6927294B1 (en) * 2002-03-08 2005-08-09 University Of Southern California Nitrogen-containing heterocycles
DE10213228A1 (de) 2002-03-25 2003-10-16 Bayer Ag Cyclopenten-Derivate
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
JP3813160B2 (ja) * 2002-08-09 2006-08-23 大正製薬株式会社 アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
FR2845995A1 (fr) 2002-10-16 2004-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2845996A1 (fr) 2002-10-16 2004-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004050122A1 (ja) 2002-12-04 2004-06-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7655633B2 (en) 2002-12-25 2010-02-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
EP1581543A4 (en) 2003-01-03 2008-03-19 Bristol Myers Squibb Co METHODS FOR PRODUCING SGLT2 GLYCOSIS C-ARYL INHIBITORS
US7202350B2 (en) 2003-03-14 2007-04-10 Astellas Pharma Inc. C-glycoside derivatives and salts thereof
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
WO2004089966A1 (ja) 2003-04-01 2004-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 選択的なヘテロアリール ５－チオ－β－Ｄ－アルドヘキソピラノシドの製造法
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
AU2004261660A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides
EP1680131A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED INDOLE-O-GLUCOSIDES
RS20060320A (en) 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Substituted indazole-o-glucosides
CA2549022A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
DE502004008951D1 (de) 2003-08-26 2009-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CA2542077A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004017793A1 (de) 2004-02-21 2005-09-08 Biofrontera Discovery Gmbh Trioxacarcine und deren Verwendung
CN1922301A (zh) 2004-02-24 2007-02-28 诺和酶股份有限公司 液体去污剂中酶的稳定化
ZA200606792B (en) 2004-03-04 2007-12-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
AU2005225511C1 (en) 2004-03-16 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
WO2006002233A2 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Wall, Michael, A. Alvaradoins e-n, new antitumor and cytotoxic anthracenone g-glycosides
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
KR20070048188A (ko) 2004-07-08 2007-05-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아줄렌 유도체의 제조방법 및 이의 합성 중간체
EP1771430A2 (en) 2004-07-08 2007-04-11 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Preparation of alpha-hydroxy and alpha-amino ketones
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20080045466A1 (en) 2004-07-21 2008-02-21 Kenji Katsuno Progression Inhibitor For Disease Attributed To Abnormal Accumulation Of Liver Fat
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004046583A1 (de) 2004-09-23 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006037335A2 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Recepticon Aps Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2006050501A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
WO2006104897A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active compounds, composition and use
US20060240496A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Lakshmi Anne Immunogens, derivatives and immunoassay for ethyl glucuronide
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
US8253752B2 (en) 2006-07-20 2012-08-28 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for encoder assisted pre-processing
EP2049524A2 (en) 2006-07-24 2009-04-22 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap inhibitors
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US20080107744A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-08 Jack Fa-De Chu Injectable hollow tissue filler
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
JP5653213B2 (ja) * 2007-07-26 2015-01-14 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害剤の調製に有用な方法及び化合物
US8015005B2 (en) 2008-02-15 2011-09-06 Motorola Mobility, Inc. Method and apparatus for voice searching for stored content using uniterm discovery
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
AU2013348233C1 (en) * 2012-11-20 2018-09-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004039096A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20060189548A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HANDLON: "Sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors as potential antidiabetic agents". EXPERT OPIN. THER. PATENTS, vol. 15, no. 11, 2005, pages 1531-1540, XP002465936, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2308841B1 (en) 2014-04-16
DK2089361T3 (da) 2011-04-18
US20080113922A1 (en) 2008-05-15
JP5701845B2 (ja) 2015-04-15
IL197836A0 (en) 2009-12-24
IL197836A (en) 2014-01-30
US20140135277A1 (en) 2014-05-15
AU2007304971A1 (en) 2008-04-10
KR20150002889A (ko) 2015-01-07
PL2089361T4 (pl) 2012-09-28
CA2664688C (en) 2015-03-17
CA2664688A1 (en) 2008-04-10
NL301003I2 (nl) 2019-10-29
NO345139B1 (no) 2020-10-12
FR19C1053I2 (fr) 2020-04-03
JP2010504998A (ja) 2010-02-18
EA200970337A1 (ru) 2009-08-28
WO2008042688A3 (en) 2008-06-12
KR101492277B1 (ko) 2015-02-11
BRPI0717156B8 (pt) 2021-05-25
ATE496888T1 (de) 2011-02-15
US8476413B2 (en) 2013-07-02
EP2308841A2 (en) 2011-04-13
US7781577B2 (en) 2010-08-24
PL2308841T3 (pl) 2014-09-30
NO20091700L (no) 2009-06-16
JP5283625B2 (ja) 2013-09-04
EP2089361B1 (en) 2011-01-26
TW200826929A (en) 2008-07-01
DE602007012292D1 (de) 2011-03-10
US9365602B2 (en) 2016-06-14
TWI499414B (zh) 2015-09-11
NL301003I1 (ru) 2019-09-02
JP2013079243A (ja) 2013-05-02
US20170087172A1 (en) 2017-03-30
EP2308841A3 (en) 2011-10-26
KR20090061072A (ko) 2009-06-15
JP2015120736A (ja) 2015-07-02
ES2477216T3 (es) 2014-07-16
DK2308841T3 (da) 2014-06-30
MX2009003305A (es) 2009-05-28
PT2089361E (pt) 2011-05-02
US20190099436A1 (en) 2019-04-04
EP2089361A2 (en) 2009-08-19
AU2007304971B2 (en) 2013-06-20
WO2008042688A2 (en) 2008-04-10
US20100311673A1 (en) 2010-12-09
NZ575811A (en) 2011-10-28
HUS1900038I1 (hu) 2019-09-30
PT2308841E (pt) 2014-06-11
BRPI0717156A2 (pt) 2013-10-15
DK2089361T5 (da) 2012-01-16
PL2089361T3 (pl) 2011-06-30
AR063047A1 (es) 2008-12-23
FR19C1053I1 (fr) 2019-11-15
BRPI0717156B1 (pt) 2020-06-30
JP5889453B2 (ja) 2016-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016511B1 (ru) Ингибиторы котранспортера натрий-глюкозы 2 и способы их применения
US7846945B2 (en) Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
RU2667060C2 (ru) Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций
RU2678327C2 (ru) Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций
JP6667008B2 (ja) 融合フェニル環が含まれたｃ−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む薬学的組成物
ES2362684T4 (es) Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa y métodos para su utilización

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM