BRPI0611162A2

BRPI0611162A2 - (r)-n-metilnaltrexona, processo para sua sìntese e seu uso farmacêutico

Info

Publication number: BRPI0611162A2
Application number: BRPI0611162-9A
Authority: BR
Inventors: Harold D Doshan; Julio Perez
Original assignee: Progenics Pharm Inc
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2010-08-17
Also published as: HK1244267A1; PT1913001E; TWI383984B; CN101208344B; EP3219717A1; US8343992B2; SI1913001T1; JP2017137346A; CA2609662A1; HN2006019068A; EP2450359A3; PL1913001T3; US9597327B2; MX2007014880A; WO2006127899A3; ES2429160T3; JP2015129190A; JP2013075905A; US20130323286A1; US7674904B2

Abstract

Esta invenção diz respeito a síntese estereo-seletiva de R-MNTX e intermediários destes, preparações farmaoêutioas compreendendo R-MNTX ou intermediários destes, e métodos para seu uso.

Description

"(R)-N-METILNALTREXONA, PROCESSO PARA SUA SÍNTESEE SEU USO FARMACÊUTICO"

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção diz respeito à síntese estereos-seletiva de (R)-N-metilnaltrexona (R-MNTX) e seus inter-mediários, preparações farmacêuticas compreendendo R-MNTX ouseus intermediários, e métodos para seu uso.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Metilnaltrexona (MNTX) é um derivado quaternáriodo antagonista opióide puro, naltrexona. Ela existe como umsal. Nomes usados para o sal brometo de MNTX na literaturaincluem: Brometo de metilnaltrexona; Brometo de N-metilnaltrexona; Metobrometo de naltrexona; Metilbrometo denaltrexona; MRZ 2663BR. MNTX foi reportada pela primeira vezem meados dos anos 70 por Goldberg et al., descrito napatente US 4.176.186. Acredita-se que a adição do grupometila ao nitrogênio do anel forme um composto carregado,com maior polaridade e menor lipossolubilidade quenaltrexona. Este recurso da MNTX a impede de cruzar abarreira hematoencefálica em humanos. Em decorrência disto,MNTX exerce seus efeitos na periferia, e não no sistemanervoso central, com a vantagem de que ela não neutraliza osefeitos analgésicos dos opióides no sistema nervoso central.

MNTX é uma molécula quiral e o nitrogênio quater-nário pode estar na configuração R ou S (veja Figura 1). Nãose sabe se os diferentes estereoisômeros da MNTX exibemdiferentes propriedades biológicas e químicas. Todas asfunções reportadas da MNTX descritas na literatura indicamque a MNTX é um antagonista opióide periférico. Algumasdestas funções antagonistas são descritas nas patentes US4.176.186, 4.719.215, 4.861.781, 5.102.887, 5.972.954,6.274.591, 6.559.158, e 6.608.075, e nos pedidos de patenteUS 10/163.482 (2003/0022909A1), 10/821.811 (20040266806),10/821.813 (20040259899) e 10/821.809 (20050004155) . Estesusos incluem a redução dos efeitos colaterais dos opióidessem a redução do efeito analgésico dos opióides. Taisefeitos colaterais incluem náusea, vômito, disforia, prurido,retenção urinária, hipomobilidade intestinal, constipação,hipomobilidade gástrica, esvaziamento gástrico atrasado eimunossupressão. A tecnologia divulga que MNTX não somentereduz os efeitos colaterais originados do tratamento comanalgésico opióide, mas também reduz os efeitos colateraismediados pelo tratamento com opióides endógenos somente ouem conjunto com opióide exógeno. Tais efeitos colateraisincluem a inibição de mobilidade gastrintestinal, disfunçãogastrintestinal pós-operatória, constipação idiopática eoutras tais condições incluindo, mas sem limitações, aquelassupramencionadas. Entretanto, está obscuro na tecnologia sea MNTX usada nestes estudos foi uma mistura de estéreo-isômeros R e S ou um único estereoisômero.

A tecnologia sugere que estereoisômeros isoladosde um composto algumas vezes podem ter propriedades físicase funcionais contrastantes, embora seja impossível prever seeste é o caso em qualquer circunstância em particular.

Dextrometorfano é um supressor de tosse, ao passo que seuenantiômero, levometorfano, é um potente narcótico. R,R-metilfenidato é um medicamento para tratar distúrbio dodéficite de atenção/hiperatividade (ADHD), ao passo que seuenantiômero, S,S-metilfenidato é um antidepressivo. S-fluoxetina é ativo contra enxaqueca, ao passo que seuenantiômero, R-fluoxetina é usado para tratar a depressão. 0enantiômero-S do citalopram é isômero terapeuticamente ativopara o tratamento da depressão. 0 enantiômero-R é inativo. 0enantiômero-S do omeprazol é mais potente para o tratamentoof azia do que o enantiômero-R.

Bianchetti et al., 1983 Life Science 33 (SupI):415-418 estudaram três pares de diastereoisômeros deantagonista narcótico quaternário e seus aminas terciáriaspai, levalorfano, nalorfina, e naloxona, para ver como aConfiguração sobre o nitrogênio quiral é afetada ematividade in vitro e in vivo. Descobriu-se que a atividadevariou consideravelmente dependendo de como os derivadosquaternários foram preparados. Em cada série, somente odiastereômero obtido pela metilação da amina terciária N-alil-substituído (chamado de "diastereômero N-metila") foipotente no deslocamento de 3H-naltrexona das membranascerebrais de rato e na ação como um antagonista morfina noileo de porquinho da india. Inversamente, diastereoisômerosobtidos reagindo aminas terciárias N-metil-substituido comhaleto de alila (chamado de "diastereômeros N-alila") nãodeslocaram 3H-naltrexona, e tiveram atividade antagonistainsignificante e ligeira ação agonista no ileo de porquinhoda india. No geral, as descobertas in vivo foramconsistentes com aquelas in vitro. Assim, somente o "N-metila", mas não os "diastereômeros N-alila", inibiuconstipação induzida por morfina em ratos e comportou comoantagonistas. 0 autor declarou que os materiais preparadospareceram ser puros em análise de ressonância magnéticanuclear (RMN) 1H e 13C, mas estes métodos não são precisos. 0autor cita uma referência de literatura para a designação daconfiguração R nos "diastereômeros N-metila" de nalorfina.Nenhuma designação é proposta para os diastereômeros delevalorfano e naloxona. Seria arriscado extrapolar aconfiguração para estes diastereômeros (R.J. Kobylecki etal., J. Med. Chem. 25, 1278-1280, 1982).

A patente US 4.176.186 de Goldberg et al. e, maisrecentemente, WO 2004/043964 A2 de Cantrell et al. descrevemum protocolo para a sintese de MNTX. Ambas descrevem asintese de MNTX pela quaternização de um alcalóide morfínicoN-substituido terciário com um agente de metilação. NemGoldberg et al. nem Cantrell et al. declaram sobre o(s)estereoisômero(s) produzidos pela sintese. Os autorespermaneceram cautelosamente em silêncio a respeito daestereoquímica, em virtude de a estereoquimica não poder serdeterminada com base em tecnologia anterior. A cadeialateral de ciclopropilmetila em naltrexona é diferente dascadeias laterais da tecnologia anterior e pode ter afetado oefeito estereoquimico na sintese de MNTX, assim como podemoutros parâmetros de reação tais como temperatura e pressão.Com base no método de sintese descrito em cada uma daspatentes, desconhece-se se a MNTX assim produzida foi R, Sou uma mistura de ambas.S-MNTX na forma pura e um método para fazer S-MNTXpura não foram descritos na literatura. Pesquisadores foramincapazes de caracterizar e distinguir de forma definitivao(s) estereoisômero(s) obtido(s) pela síntese de Goldberg etal. ou de Cantrell et al. na ausência de S-MNTX pura como umpadrão.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

S-MNTX foi recentemente produzida em alta pureza,permitindo a caracterização do seu tempo de retenção emcromatografia em relação ao da R-MNTX. Descobriu-se que a S-MNTX pura tem atividade diferente da atividade de MNTXreportada na literatura. Isto destaca a necessidade demétodos para fazer e purificar R-MNTX em alta pureza.

A presente invenção provê R-MNTX e seus interme-diários substancialmente puros, cristais de R-MNTX e seusintermediários substancialmente puros, métodos inovadorespara fazer R-MNTX substancialmente pura, métodos paraanalisar e quantificar R-MNTX em uma mistura de R-MNTX e S-MNTX, métodos para o isolamento de R-MNTX de uma mistura deR-MNTX e S-MNTX, produtos farmacêuticos contendo os mesmos eusos relacionados destes materiais.

A invenção provê vias sintéticas para a sínteseestereosseletiva de R-MNTX, R-MNTX substancialmente pura,cristais de R-MNTX substancialmente pura, preparações farma-cêuticas contendo R-MNTX substancialmente pura, e métodospara o uso destes.

De acordo com um aspecto da invenção, é providauma composição que compreende MNTX em configuração R comrelação ao nitrogênio presente em mais que 99,5%. Em outrasmodalidades, a MNTX em configuração R com relação aonitrogênio está presente na composição em mais de cerca de99,6%, ou cerca de 99,7%, ou cerca de 99,8%, ou cerca de99,9%, ou cerca de 99,95%, ou, ainda mais preferivelmente,mas que cerca de 99, 95%. Em uma modalidade, não há S-MNTXdetectável usando os procedimentos cromatográficos aquidescritos. Preferivelmente, a composição não tem S-MNTXdetectável por HPLC. Em uma modalidade, não há S-MNTXdetectável por HPLC em um limite de detecção de 0,02% e umlimite de quantificação de 0,05%. Em ainda uma outramodalidade, a composição da invenção contém 99,85% da MNTXem configuração R com relação ao nitrogênio e ela contém S-MNTX detectável por HPLC em um limite de detecção de 0,02% eum limite de quantificação de 0,05%.

De acordo com um aspecto da invenção, é providauma composição que compreende MNTX, em que pelo menos 99,6%,99,7%, 99,8%, 99,85%, 99,9%, e mesmo 99,95% da MNTX nacomposição está na configuração R com relação ao nitrogênio,e um ou mais de um agente de tamponamento, em agentequelante, um agente conservante, um agente crioprotetor, umagente lubrificante, um conservante, um antioxidante ou umagente de ligação.

R-MNTX é um sal. Portanto, haverá um contra-ionque, para o presente pedido inclui o zwiterion. Tipicamente,o contra-ion é um haleto, sulfato, fosfato, nitrato ou umaespécie orgânica com carga aniônica. Haletos incluembrometo, iodeto, cloreto, e fluoreto. Em certas modalidades,o haleto é iodeto e em outras importantes modalidades, ohaleto é brometo. Em certas modalidades, a espécie orgânicacom carga aniônica é um sulfonato ou um carboxilato.

Exemplos de sulfonatos incluem mesilato, besilato, tosilatoe triflato. Exemplos de carboxilatos incluem formato,acetato, citrato e fumarato.

De acordo com um outro aspecto da invenção, ascomposições expostas que compreendem MNTX em configuração Rcom relação ao nitrogênio em algumas modalidades importantesé um cristal, uma solução ou um sal brometo de MNTX. Emoutras modalidades, as composições expostas são preparaçõesfarmacêuticas, preferivelmente, em quantidades efetivas ecom um veiculo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido umcristal de MNTX que tem pelo menos cerca de 99,5%, ou cercade 99,6% ou cerca de 99,7%, ou cerca de 99,8%, ou cerca de99,9% ou, mais pref erivelmente, mais de 99, 95% de MNTX emconfiguração R com relação ao nitrogênio.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido umcomposto da fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula>em que R é a grupo protetor hidroxila. 0 grupoprotetor hidroxila pode ser qualquer um de inúmeros taisgrupos. Em importantes modalidades, ele é selecionado dogrupo que consiste em: isobutirila, 2-metil butirila, terc-butil carbonila, éteres de silila, éteres de 2-tetraidro-piranila, e alquilcarbonatos. Mais preferivelmente, o grupoprotetor hidroxila é isobutirila.

De acordo com um aspecto da invenção é provido umcomposto da fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que R é um grupo protetor hidroxila. O grupoprotetor hidroxila é selecionado do grupo que consiste em:isobutirila, 2-metil butirila, terc-butil carbonila, éteresde silila, éteres de 2-tetraidropiranila, e alquilcar-bonatos. Mais preferivelmente, o grupo protetor hidroxila éisobutirila. Em uma modalidade, o composto é isolado. Porisolado, entende-se que o composto é pelo menos 50% puro. Ocomposto pode ser obtido em níveis de pureza ainda maisaltos, tais como 60%, 70%, 80%, 90%, ou mesmo mais altos que95% de pureza. Em outras modalidades, o composto está naconfiguração R com relação ao nitrogênio, a forma R estandopresente em mais de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% , 99% oumesmo 99,5% em relação à forma S.De acordo com um outro aspecto da invenção, éprovido um método para a síntese estereosseletiva de R-MNTX.

Este método envolve a adição de um grupo protetor hidroxilaem naltrexona para produzir naltrexona-3-0-protegida, ametilação de naltrexona-3-0-protegida para produzir salMNTX-3-0-R-protegido e a remoção do grupo protetor hidroxilapara produzir R-MNTX. Em algumas modalidades da invenção, ogrupo protetor hidroxila pode ser adicionado na presença decada um deles ou de ambos: um solvente orgânico e/ou umamino terciário que não é naltrexona. Em algumas modalidadesda invenção, a naltrexona é metilada reagindo naltrexona-3-O-protegida com iodeto de metila para produzir sal de iodetode MNTX3-0-R-protegido. A naltrexona-3-O-protegida pode serprotegida em importantes modalidades por um grupo protetorhidroxila tal como isobutirila. Em uma modalidade preferidada invenção, o sal de iodeto de MNTX3-0-R-protegido étratado com ácido bromídrico para remover o grupo protetor eproduzir sal de brometo/iodeto de R-MNTX, e o sal debrometo/iodeto passa através de uma coluna de resina detroca aniônica (forma de brometo) para produzir brometo deR-MNTX. Em qualquer um dos aspectos expostos da invenção, oamino terciário que não é MNTX pode ser trietilamina. Emqualquer um dos aspectos expostos da invenção, o solventeorgânico pode ser tetraidrofurano. Em qualquer um dosaspectos expostos da invenção, o grupo protetor hidroxilapode ser isobutirila.

De acordo com um outro aspecto da invenção, éprovido um método para o isolamento e purificação de R-MNTX,compreendendo passar o R-MNTX bruto através de uma coluna decromatografia e coletar o R-MNTX que elui no tempo deretenção de R-MNTX. Este processo pode ser, além do métodosupradescrito, depois da etapa de desproteção e/ou da etapade coluna de resina de troca aniônica.

De acordo com um outro aspecto da invenção, éprovido um método para analisar R-MNTX em uma mistura de R-MNTX e S-MNTX. O método envolve conduzir cromatografialiquida de alto desempenho (HPLC) e aplicar R-MNTX na colunade cromatografia como um padrão. Preferivelmente, o métodoenvolve aplicar tanto S-MNTX quanto R-MNTX como padrões paradeterminar tempos de retenção/eluição relativos. Tempos deretenção relativos de R e S são aqui descritos.

S-MNTX pura pode ser obtida de acordo com oseguinte procedimento: sal de S-MNTX pode ser sintetizadocombinando iodometilciclopropano ou um outro derivado deciclopropilmetila com oximorfono em um solvente apróticodipolar. O derivado ciclopropilmetila contém um grupoabandonador, preferivelmente, um haleto, tal como um iodo ousulfonato. O solvente aprótico dipolar pode ser: N-metilpirrolidona (NMP), dimetilformamida, metilfosforamida,acetona, 1,4-dioxano, acetonitrila, ou suas combinações. OS-MNTX sintetizado pode ser purificado por cromatografia, .recristalização, múltiplas recristalizações ou uma combi-nação destes. A reação pode ser realizada sob condiçõesatmosféricas em um amplo espectro de temperatura, porexemplo, a 70°C, ou sob uma temperatura de reação controladaentre 65°C a 75°C. Contra-ions podem ser substituidos,opcionalmente, por iodeto, transferindo o sal de iodo S-MNTXpara um segundo solvente, tal como acetato de isopropila oudioxano, e trocando iodeto por um contra-ion diferente deiodeto. Exemplos de contra-ions são brometo, cloreto,fluoreto, nitrato, sulfonato ou carboxilato. 0 sulfonatopode ser mesilato, besilato, tosilato ou triflato. 0carboxilato pode ser formato, acetato, citrato e fumarato. Areação no segundo solvente pode ser conduzida em temperaturaambiente.

Em um aspecto desta invenção, a cromatografia éconduzida usando dois solventes, solvente A e solvente B, emque o solvente A é um solvente aquoso e o solvente B é umsolvente metanólico, e em que tanto A quanto B contêm ácidotrifluoracético (TFA). Preferivelmente, A é TFA aquoso 0,1%e B é TFA metanólico 0,1%. Em modalidades importantes, acoluna compreende uma silica ligada de extremidade capeada.Em modalidades importantes, o tamanho do poro da coluna degel é 5 microns. Em uma modalidade mais preferida, a coluna,velocidade de fluxo e programa de gradiente são como segue:

Coluna: Luna C18(2), 150 χ 4,6 mm, 5 μ

Velocidade de Fluxo: 1 mL/min

Programa de gradiente:

<table>table see original document page 12</column></row><table>A detecção pode ser realizada convenientementepelo comprimento de onda ultravioleta (UV) de 230 nm. 0limite de quantificação é a menor quantidade de S-MNTX quepode ser consistentemente medida e reportada, independentede variações em laboratórios, analistas, instrumentos ougrupos de reagentes. O limite de detecção é a menorquantidade de S-MNTX em uma amostra que pode ser detectada,mas não necessariamente quantificada como um valor exato.

O HPLC exposto também pode ser usado paradeterminar a quantidade relativa de S-MNTX e R-MNTX e osseus intermediários de síntese determinando a área sob asrespectivas curvas R e S no cromatograma produzido. Deacordo com um outro aspecto da invenção, é provido um métodopara o isolamento e purificação de R-MNTX e do intermediáriode sal de ΜΝΤΧ-3-O-R-protegido, compreendendo a recrista-lização do R-MNTX bruto ou seus intermediários a partir deum solvente ou de uma mistura de solventes. Este processopode ser realizado em adição ao método supradescrito, depoisda etapa de desproteção e/ou da etapa de coluna de resina detroca aniônica.

De acordo com um outro aspecto da invenção, éprovido um método para a síntese estereosseletiva de sal deR-MNTX-3-O-protegido compreendendo a metilação de umanaltrexona-3-O-protegida com um agente de metilação paraproduzir sal de R-MNTX 3-O-protegido. Em certas modalidades,o grupo protetor hidroxila da naltrexona-3-O-protegida éisobutirila, 2-metil butirila, terc-butil carbonila, éteresde silila, éteres de 2-tetraidropiranila e alquilcarbonatos.O R-MNTX 3-0-protegido é um sal com um ânion que pode ser,por exemplo, um haleto, um sulfato, um fosfato, um nitratoou uma espécie orgânica com carga aniônica. 0 haleto ébrometo, iodeto, cloreto ou fluoreto. A espécie orgânica comcarga aniônica pode ser, por exemplo, um sulfonato ou umcarboxilato. Sulfonatos exemplares são mesilato, besilato,tosilato ou triflato. Carboxilatos exemplares são formato,acetato, citrato ou fumarato. O método pode adicionalmenteenvolver a troca do ânion por um ânion diferente. O agentede metilação pode ser um grupo metila suscetível a ataquenucleofílico e um grupo abandonador. Agentes de metilaçãoexemplares são selecionados do grupo que consiste em haletometila, dimetilsulfato, metilnitrato e metilsulfonato.Haletos metila são iodeto de metila, metilbrometo, metil-cloreto e metilfluoreto. Metilsulfonatos incluem metil-mesilato, metilbesilato, metiltosilato e metiltriflato. Emuma modalidade, a metilação é conduzida em uma faixa detemperatura de cerca de > 70°C a cerca de IOO0C ou de 80°C acerca de 90°C ou, preferivelmente, em cerca de 88°C. Areação de metilação é conduzida por cerca de 1 hora a 24horas, ou de cerca de 5 horas a 16 horas e, em uma modali-dade, por cerca de 10 horas. 0 método pode adicionalmenteenvolver a purificação do sal de R-MNTX 3-0-protegido usandopelo menos uma técnica de purificação, tais como cromato-grafia ou recristalização. A cromatografia pode ser cromato-grafia de fase reversa ou cromatografia de fase normal. Emalgumas modalidades, a cromatografia de fase normal podeusar alumina ou sílica gel. A naltrexona 30 protegida podeser purificada antes da metilação.

De acordo com um aspecto da invenção, é providauma composição farmacêutica que compreende R-MNTX sem S-MNTXdetectável pelos procedimentos de cromatografia aquidescritos, ou o intermediário de sal de R-MNTX 3-0-protegidoe um veiculo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade,a composição farmacêutica é uma dosagem de unidade embaladaou uma dosagem multiunidades. Em ainda uma outra modalidade,a dosagem de unidade embalada é uma solução. Em umamodalidade, a composição farmacêutica é uma solução. Em umaoutra modalidade, ela é uma forma de dosagem sólida entéricarevestida. Em ainda uma outra modalidade, ela é a formulaçãode liberação prolongada. De acordo com um ainda outroaspecto da invenção, uma preparação farmacêutica contendo R-MNTX ou o intermediário de sal de R-MNTX 3-0-protegido emuma formulação liofilizada é preparada combinando um agentecrioprotetor, tal como manitol, com a formulação R-MNTX. Apreparação liofilizada também pode conter qualquer um,qualquer combinação, ou todos de um agente de tamponamento,um antioxidante, um agente de isotonicidade e um opióide. Emalguma modalidade, a composição farmacêutica supramencionadapode compreender adicionalmente um agente farmacêutico quenão é um antagonista opióide. Em uma modalidade da invenção,a composição farmacêutica supramencionada pode compreenderum agente farmacêutico que é um opióide. Em ainda uma outramodalidade, a composição farmacêutica pode compreenderadicionalmente pelo menos um opióide e pelo menos um agentefarmacêutico que não é um opióide ou um antagonista opióide.Em uma modalidade preferida, o agente farmacêutico que não éum opióide, ou um antagonista opióide é um agente antiviral,um agente antiinfeccioso, um agente anticancerigeno, umagente antiespasmódico, um agente antimuscarinico, um agenteantiinflamatório esteriodal ou não esteriodal, um agentepró-mobilidade, um agonista 5HTi, um antagonista 5HT3, umantagonista 5HT4, um agonista 5HT4, um agente seqüestrantede sal biliar, um agente massificante, um agonista alfa2-adrenérgico, um óleo mineral, um antidepressivo, um remédiofitoterápico, uma medicação antidiarréica, um laxante, umamaciante de fezes, uma fibra ou um agente estimulantehematopoiético.

As composições farmacêuticas da invenção podem serprovidas em estojos. Os estojos são uma embalagem contendoum recipiente lacrado compreendendo as preparações farmacêu-ticas da presente invenção e instruções para uso. Os estojoscontêm R-MNTX que não tem S-MNTX detectável por HPLC. Em umamodalidade, o estojo contém 40 mg/mL de R-MNTX. Em uma outramodalidade, o estojo contém 30 mg/mL de R-MNTX. 0 estojopode incluir adicionalmente um opióide ou opióide agonista,ou ele pode incluir pelo menos um agente farmacêutico quenão é um opióide ou um antagonista opióide. Em uma moda-lidade, o estojo é uma embalagem contendo um recipientelacrado compreendendo a preparação farmacêutica que é sal deR-MNTX 3-0-protegido e instruções para uso. Em uma modali-dade, o estojo contém 40 mg/mL sal de R-MNTX 3-0-protegido.Em uma outra modalidade, o estojo contém 30 mg/mL de sal deR-MNTX 3-0-protegido. O estojo pode incluir adicionalmenteum opióide ou opióide agonista, ou ele pode incluir pelomenos um agente farmacêutico que não é um opióide ou umantagonista opióide.

De acordo com um outro aspecto da invenção, sãoprovidos métodos para a garantia da fabricação de R-MNTX(que é um antagonista opióide) que não tem S-MNTX (que é umopióide agonista). Os métodos permitem pela primeira vez agarantia de que uma preparação farmacêutica de R-MNTX que épretendida para a atividade antagonista não seja contaminadacom um composto que se opõe à atividade de R-MNTX. Isto éparticularmente desejável quando R-MNTX é administrado parase opor aos efeitos colaterais da terapia com opióide, jáque opióides parecem agir em sinergicamente com S-MNTX parase opor à atividade de R-MNTX. Neste aspecto da invenção, éprovido um método para a fabricação de R-MNTX. 0 métodoenvolve: (a) obter uma primeira composição contendo R-MNTX,(b) purificar a primeira composição por cromatografia,recristalização ou uma combinação destas, (c) conduzir HPLCum uma amostra da primeira composição purificada usando S-MNTX como um padrão, e (d) determinar a presença ou ausênciade S-MNTX na amostra. Em uma importante modalidade, tanto R-MNTX quanto S-MNTX são usadas como padrões para determinar,por exemplo, o tempo de retenção relativo de R-MNTX e S-MNTX. Em uma modalidade, a purificação é em múltiplas etapasde recristalização ou em múltiplas etapas de cromatografia.Em uma outra modalidade, a purificação é realizada até queS-MNTX esteja ausente da amostra determinada por HPLC.Entretanto, entende-se que em alguns aspectos da invenção aprimeira composição purificada não é necessariamente sem S-MNTX detectável. A presença de tal S-MNTX, por exemplo, podeindicar que etapas adicionais de purificação devem serconduzidas se for desejado R-MNTX mais puro. Os métodospodem envolver adicionalmente embalar a primeira composiçãopurificada que não tem S-MNTX detectável por HPLC. Os métodospodem incluir adicionalmente prover marcas distintivas naprimeira composição purificada embalada indicando que aprimeira composição purificada embalada é sem S-MNTX detec-tável por HPLC. 0 método pode envolver adicionalmente embalaruma quantidade farmaceuticamente efetiva para o tratamentode qualquer uma das condições aqui descritas. A primeiracomposição contendo R-MNTX e S-MNTX pode ser obtida pelosmétodos aqui descritos.

De acordo com um aspecto da invenção, a purifi-cação é realizada até que S-MNTX seja menos que 0,4%, 0,3%,0,2%, 0,15%, 0,1%, 0,05%, ou mesmo ausente da primeiracomposição purificada determinada por HPLC com um limite dedetecção de 0,02 e um limite de quantificação de 0,05%. Emuma modalidade, o método provê marcas distintivas naprimeira composição purificada embalada ou com ela indicandoum nivel de S-MNTX na primeira composição purificada embalada.

De acordo com um aspecto da invenção, é providauma embalagem que contém uma composição compreendendo R-MNTXe marcas distintivas na embalagem ou nela contida, indicandoum nivel de S-MNTX na composição. Em uma modalidade, o nivelde S-MNTX é menos que 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,15%, 0,1%, 0,05%,ou está ausente da amostra. Em ainda uma outra modalidade, aembalagem contém adicionalmente, misturado com o R-MNTX, umou mais de um agente de tamponamento, um agente quelante, umagente conservante, um agente crioprotetor, um agentelubrificante, um conservante, um antioxidante, ou um agentede ligação.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido ummétodo de preparação de um produto farmacêutico, selecio-nando uma composição de R-MNTX em virtude de ela conter S-MNTX em um nivel que é menos que 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,15%,0,1%, 0,05%, ou está ausente da composição, e formulando umacomposição em uma dosagem de unidade ou multiunidades paraadministração em um paciente.

De acordo com um outro aspecto da invenção, éprovido um produto embalado. A embalagem contém uma compo-sição compreendendo R-MNTX, em que uma composição é sem S-MNTX detectável por HPLC, e marcas distintivas na embalagemou nela contidas indicando que a composição é sem S-MNTXdetectável. A composição pode tomar uma variedade de formas,incluindo, mas sem limitações, um padrão para uso emexperimentos de laboratório, um padrão para uso nosprotocolos de fabricação ou uma composição farmacêutica. Seuma composição for uma composição farmacêutica, então umaimportante forma de marcas distintivas é escrita em umrótulo ou inserção de embalagem descrevendo as caracterís-ticas da preparação farmacêutica. As marcas distintivaspodem indicar diretamente que uma composição é sem S-MNTX,ou elas podem indicar o mesmo indiretamente declarando, porexemplo, que uma composição é pura ou R-MNTX 100%. Acomposição farmacêutica pode ser para o tratamento dequalquer uma das condições aqui descritas. A composiçãofarmacêutica pode conter uma quantidade efetiva da R-MNTXpura e pode tomar qualquer uma das formas descritas a seguircomo se especificamente citado neste sumário, incluindo, massem limitações, soluções, sólidos, semi-sólidos, materiaisentéricos revestidos e semelhantes.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido ummétodo para o tratamento ou prevenção de efeitos colateraisinduzidos por opióide compreendendo administrar em umpaciente o R-MNTX sem S-MNTX detectável pelos procedimentosde cromatografia aqui descritos, ou as composições interme-diárias de sal de R-MNTX 3-0-protegido de qualquer um dosaspectos expostos da invenção em uma quantidade efetiva paratratar o efeito colateral induzido por opióide. Em umamodalidade da invenção, o paciente é cronicamente adminis-trado com opióides. Em uma outra modalidade, o paciente éadministrado de forma aguda com opióides. 0 efeito colateralinduzido por opióide é preferivelmente selecionado de umgrupo que consiste em constipação, imunossupressão, inibiçãode mobilidade gastrintestinal, inibição de esvaziamentogástrico, náusea, vômito, evacuação incompleta, inchaço,distensão abdominal, maior refluxo gastroesofageal, hipo-tensão, bradicardia, disfunção gastrintestinal, prurido,disforia e retenção urinária. Em uma modalidade preferida, oefeito colateral induzido por opióide é constipação. Em umaoutra modalidade preferida, o efeito colateral induzido poropióide é inibição de mobilidade gastrintestinal ou inibiçãode esvaziamento gástrico. Em ainda uma outra modalidadepreferida, o efeito colateral induzido por opióide é náuseaou vômito. Em ainda uma outra modalidade preferida, o efeitocolateral induzido por opióide é prurido. Em ainda uma outramodalidade preferida, o efeito colateral induzido poropióide é disforia. Em ainda uma outra modalidade preferida,o efeito colateral induzido por opióide é retenção urinária.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido ummétodo para o tratamento de um paciente recebendo um opióidecontra dor resultante de cirurgia compreendendo administrarao paciente uma composição R-MNTX sem S-MNTX detectávelpelos procedimentos de cromatografia aqui descritos ou ointermediário de sal de R-MNTX 3-0-protegido em umaquantidade efetiva para promover mobilidade gastrintestinal,esvaziamento gástrico ou liberação de constipação.

De acordo com um outro aspecto da invenção, éprovido um método para induzir laxação em um paciente comnecessidade de laxação, compreendendo administrar ao pacienteuma composição R-MNTX sem S-MNTX detectável pelos procedi-mentos de cromatografia aqui descritos ou o intermediário desal de R-MNTX 3-O-protegido em uma quantidade efetiva.

De acordo com um ainda outro aspecto da invenção,é provido um método para prevenir e/ou tratar impactação emum paciente com necessidade de tal prevenção/tratamento,compreendendo administrar ao paciente uma composição R-MNTXsem S-MNTX detectável pelos procedimentos de cromatografiaaqui descritos ou o intermediário de sal de R-MNTX 3-0-protegido em uma quantidade efetiva.

De acordo com um ainda outro aspecto da invenção,é provido um método para prevenir e/ou tratar disfunção pós-operatória do intestino após uma cirurgia, em particular,cirurgia abdominal em um paciente com necessidade de talprevenção/tratamento, compreendendo administrar ao pacienteuma composição R-MNTX sem S-MNTX detectável pelosprocedimentos de cromatografia aqui descritos ou o interme-diário de sal de R-MNTX 3-0-protegido em uma quantidadeefetiva.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido ummétodo para o tratamento ou prevenção de disfunçãogastrintestinal endógena induzida por opióide compreendendoadministrar ao paciente uma composição R-MNTX sem S-MNTXdetectável pelos procedimentos de cromatografia aquidescritos ou o intermediário de sal de R-MNTX 3-O-protegidoem uma quantidade efetiva para tratar a disfunção gastrin-testinal endógena induzida por opióide. A disfunção gastrin-testinal pode ser selecionada de um grupo que consiste eminibição de mobilidade gastrintestinal, constipação eobstrução total do intestino. Em algumas modalidades dainvenção, a obstrução total do intestino é selecionada dogrupo compreendendo: obstrução total do intestino pós-operatória, obstrução total do intestino pós-parto, obstruçãoparalitica total do intestino.

De acordo com um aspecto da invenção, é provido ummétodo para prevenir ou tratar constipação idiopática com-preendendo administrar ao paciente uma Composição R-MNTX semS-MNTX detectável pelos procedimentos de cromatografia aquidescritos ou o intermediário de sal de R-MNTX 3-O-protegidoem uma quantidade efetiva para prevenir ou tratar a consti-pação idiopática.

De acordo com um ainda outro aspecto da invenção,é provido um método para tratar sindrome do intestinoirritável compreendendo administrar ao paciente uma compo-sição R-MNTX sem S-MNTX detectável pelos procedimentos decromatografia aqui descritos ou o intermediário de sal de R-MNTX 3-O-protegido em uma quantidade efetiva para melhorarpelo menos um sintoma da sindrome do intestino irritável. Emalgumas modalidades da invenção, a composição R-MNTX ou acomposição de sal de R-MNTX 3-O-protegido compreendeadicionalmente pelo menos um agente terapêutico contra asindrome do intestino irritável. O agente terapêutico contraa sindrome do intestino irritável pode ser selecionado dosgrupos que consistem em antiespasmódicos, antimuscarinicos,agentes antiinflamatórios, agentes pró-mobilidade, agonistas5HTi, antagonistas 5HT3, antagonistas 5HT4, agonistas 5HT4,agentes seqüestrantes de sal biliar, agentes massificantes,agonistas-alfa2-adrenérgicos, óleos minerais, antide-pressivos, medicamentos fitoterápicos, medicamento anti-diarréico e combinações destes.

De acordo com um aspecto da invenção, são providosmétodos para administração parenteral dos compostos ecomposições da invenção, incluindo, mas sem limitações,administração intravenosa, intramuscular e subcutânea. Emuma modalidade da invenção, os compostos da invenção estãoem preparações farmacêuticas adequadas para uso em seringaspré-cheias, canetas injetoras pré-cheias, cartuchos para usoem canetas injetoras, seringas reutilizáveis ou outrosinjetores médicos, injetores de mistura liquido/seco,sistemas de caneta sem agulha, tubos dobráveis adaptados aseringas, autoinjetores, ou outros dispositivos de injeçãocontrolados por paciente.

Estes e outros aspectos da invenção são aquidescritos com mais detalhes.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

A Figura 1 provê a estrutura química de sais debrometo de R-MNTX e S-MNTX.

A Figura 2 é um cromatograma que mostra a sepa-ração das formas R e S de MNTX em uma mistura de S-MNTX e R- MNTX.

A Figura 3 é um cromatograma de R-MNTX com aadição de aproximadamente 0,1% do isômero de S-MNTX.

A Figura 4 é um cromatograma de R-MNTX com aadição de aproximadamente 1,0% do isômero de S-MNTX.

A Figura 5 é a cromatograma de R-MNTX com a adiçãode aproximadamente 3,0% do isômero de S-MNTX.

A Figura 6 mostra um esquema de reação para asíntese de R-MNTX usando um grupo protetor hidroxila preferido.

A Figura 7 mostra um esquema alternativo da reaçãopara a síntese de R-MNTX usando um grupo protetor hidroxilapreferido.A Figura 8 mostra um estojo de acordo com ainvenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A invenção provê vias sintéticas para a sínteseestereosseletiva de R-MNTX, [morfinânio, 17R, 17- (ciclo-propilmetil)-4,5-epóxi-3,14-diidróxi-17-metil-6-oxo-, sal,(5a)-(9Cl)], R-MNTX substancialmente pura, cristais de R-MNTX substancialmente pura, preparações farmacêuticascontendo R-MNTX substancialmente pura, e métodos para o seuuso.

R-MNTX tem a estrutura da fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que X~ é um contra-íon. 0 contra-ion pode serqualquer contra-íon, incluindo um zwiterion. Preferivel-mente, o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Contra-íons incluem haletos, sulfatos, fosfatos, nitratos, eespécies orgânicas com carga aniônica. 0 haleto pode seriodeto, brometo, cloreto, fluoreto ou uma combinação destes.

Em uma modalidade, o haleto é iodeto. Em uma modalidadepreferida, o haleto é brometo. A espécie orgânica com cargaaniônica pode ser um sulfonato ou carboxilato. 0 sulfonatopode ser mesilato, besilato, tosilato ou triflato. 0carboxilato pode ser formato, acetato, citrato ou fumarato.A invenção provê adicionalmente um intermediáriode R-MNTX, sal de R-MNTX 3-0-protegido isolado da fórmula:

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que R é um grupo protetor hidroxila, sal de R-MNTX 3-0-protegido substancialmente puro, cristais de sal deR-MNTX 3-0-protegido sal substancialmente puro, preparaçõesfarmacêuticas contendo sal de R-MNTX 3-0-protegido substan-cialmente puro, e métodos para seu uso. A invenção provêadicionalmente rotas sintéticas para a síntese estereosse-letiva de sal de R-MNTX 3-0-protegido.

"Alquila", no geral, refere-se a um grupo hidro-carboneto alifático que pode ser direto, ramificado oucíclico tendo de 1 a cerca de 10 átomos de carbono nacadeia, e todas combinações e subcombinações de faixas nesselugar. "Ramificado" refere-se a um grupo alquila no qual umgrupo alquila inferior, tais como metila, etila ou propila,é anexado a uma cadeia alquila reta. Em certas modalidadespreferidas, o grupo alquila é um grupo alquila C1-Cs, istoé, um grupo alquila ramificado ou reto tendo de 1 a cerca de5 carbonos. Em outras modalidades preferidas, o grupoalquila é um grupo alquila Ci-C3, isto é, um grupo alquilaramificado ou reto tendo de 1 a cerca de 3 carbonos. Gruposalquila exemplares incluem metila, etila, n-propila, isopro-pila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila,hexila, heptila, octila, nonila e decila. "Alquila inferior"refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a cerca de 6 átomosde carbono. Grupos alquila preferidos incluem os gruposalquila inferiores de 1 a cerca de 3 carbonos.

Um "agente alquilante" é um composto que pode serreagido com um material de partida para ligar, tipicamentede forma covalente, um grupo alquila no material de partida.Tipicamente, o agente alquilante inclui um grupo abandonadorque é separado do grupo alquila no momento de anexação nomaterial de partida. Grupos abandonadores podem ser, porexemplo, halogênios, sulfonatos halogenados ou acetatoshalogenados. Um exemplo de um agente alquilante é iodeto deciclopropilmetila.

"Agente de metilação" significa uma espécie reativacom propriedades eletrofilicas que pode introduzir um "grupometila" no átomo de nitrogênio de naltrexona para formar umaligação covalente com ele. Agentes de metilação ilustrativospodem ser representados pela fórmula CH3Z, em que "Z" é umgrupo abandonador que, mediante sua partida, habilita CH3 aformar uma ligação covalente com o átomo de nitrogênio denaltrexona, formando MNTX. No geral, agentes de metilação egrupos abandonadores são bem conhecidos pelos versados natécnica e são descritos extensivamente tanto na literaturade patentes quanto em livros de química. Grupos Z adequadosincluem, mas sem limitações, flúor, cloro, bromo, iodo,-OSO2CF3, CH3OSO2O-, -OSO2CH3, -OSO2C6H4-P-CH3, -OSO2C6H4-P-Br.No geral, "alquenila" refere-se a um grupo alquilacontendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono etendo de 2 a cerca de 10 átomos de carbono na cadeia, etodas combinações e subcombinações de faixas nesse lugar. Emcertas modalidades preferidas, o grupo alquenila é um grupoalquila C2-Cio, isto é, um grupo alquenila ramificado ou retotendo de 2 a cerca de 10 carbonos. Em outras modalidadespreferidas, o grupo alquenila é um grupo alquenila C2-C6,isto é, um grupo alquenila ramificado ou reto tendo de 2 acerca de 6 carbonos. Em ainda outras modalidades preferidas,

0 grupo alquenila é um grupo alquenila C3-Ci0, isto é, umgrupo alquenila ramificado ou reto tendo de cerca de 3 acerca de 10 carbonos. Em ainda outras modalidades prefe-ridas, o grupo alquenila é um grupo alquenila C2-C5, isto é,um grupo alquenila ramificado ou reto tendo de 2 a cerca de5 carbonos. Grupos alquenila exemplares incluem, porexemplo, grupos vinila, propenila, butenila, pentenila,hexenila, heptenila, octenila, nonenila e decenila.

No geral, "alquileno" refere-se a um grupo hidro-carboneto alifático bivalente direto ou ramificado tendo dea cerca de 6 átomos de carbono, e todas combinações esubcombinações de faixas nesse lugar. 0 grupo alquileno podeser direto, ramificado ou cíclico. Grupos alquilenoexemplares incluem, por exemplo, metileno (-CH2-) , etileno(-CH2-CH2-) e propileno (-(CH2)3-). Pode ser opcionalmenteinserido ao longo do grupo alquileno um ou mais oxigênio,enxofre ou átomos de nitrogênio opcionalmente substituídos,em que o substituinte do nitrogênio é alquila, descritoanteriormente. Grupos alquileno preferidos têm de cerca de 1a cerca de 4 carbonos.

No geral, "alquenileno" refere-se a um grupoalquileno contendo pelo menos uma ligação dupla carbono—carbono. Grupos alquenileno exemplares incluem, por exemplo,etenileno (-CH=CH-) e propenileno (-CH=CHCH2-) . Gruposalquenileno preferidos têm de 2 a cerca de 4 carbonos.

No geral, "cicloalquila" refere-se a qualquer anelmonociclico ou biciclico estável com cerca de 3 a cerca de10 carbonos, e todas combinações e subcombinações de faixasnesse lugar. Em modalidades preferidas, o grupo cicloalquilaé um grupo cicloalquila C3-C8, isto é, um grupo cicloalquilatendo de cerca de 3 a cerca de 8 carbonos, com gruposcicloalquila C3-C6, isto é, grupos cicloalquila tendo decerca de 3 a cerca de 6 carbonos sendo mais preferidos. 0grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com umou mais substituintes de grupos cicloalquila. Substituintesde grupo cicloalquila preferidos incluem alquila, prefe-rivelmente, alquila C1-C3, alcóxi, preferivelmente alcóxi Ci-C3 ou halo. Grupos cicloalquila exemplares incluem, porexemplo, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila e ciclooctila.

No geral, "alquila substituída por cicloalquila"refere-se a um grupo alquila reta, preferivelmente, um grupoalquila inferior, substituído em um carbono terminal com agrupo cicloalquila, preferivelmente, um grupo cicloalquilaC3-Cs. Grupos alquila substituídos por cicloalquila típicosincluem cicloexilmetila, cicloexiletila, ciclopentiletila,ciclopentilpropila, ciclopropilmetila e semelhantes.

No geral, "cicloalquenila" refere-se a um grupocicloalquila olefinicamente insaturado tendo de cerca de 4 acerca de 10 carbonos, e todas combinações e subcombinaçõesde faixas nesse lugar. Em modalidades preferidas, o grupocicloalquenila é um grupo cicloalquenila C5-Ce, isto é, umgrupo cicloalquenila tendo de cerca de 5 a cerca de 8carbonos.

No geral, "alcóxi" refere-se a um grupo alquila-0-em que alquila é da forma supradescrita. Grupos alcóxiexemplares incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi,butóxi e heptóxi.

No geral, "alcóxi-alquila" refere-se a um grupoalquil-O-alquila em que alquila é da forma supradescrita.

"Acila", no geral, significa um grupo alquil-CO-em que alquila é da forma supradescrita. Grupos acilapreferidos compreendem alquilas inferiores, tal como alquilacom cerca de 1 a cerca de 3 carbonos. Grupos acila exem-plares incluem acetila, propanoila, 2-metilpropanoíIa ebutanoila.

No geral, "arila" refere-se a um radical carboxi-Iico aromático contendo 6, 10 ou 14 carbonos. 0 grupo fenilapode ser opcionalmente substituído com um ou dois ou moresubstituintes. Substituintes do grupo arila preferidosincluem grupos alquila, preferivelmente, grupos alquila Ci-Cs. Grupos arila exemplares incluem fenila e naftila.No geral, "alquila substituído com arila" refere-se a um grupo alquila reta, preferivelmente, um grupoalquila inferior, substituído em um carbono com um grupoarila opcionalmente substituído, preferivelmente, um anelfenila opcionalmente substituído. Grupos alquila substi-tuídos com arila incluem, por exemplo, fenilmetila, fenile-tila e 3- ( 4-metilfenil)propila.

No geral, "heterocíclico" refere-se a um radicaldo sistema de anel monocíclico ou multicíclico contendo decerca de 4 a cerca de 10 elementos, e todas combinações esubcombinações de faixas nesse lugar, em que um ou mais doselementos é um elemento diferente de carbono, por exemplo,nitrogênio, oxigênio ou enxofre. 0 grupo heterocíclico podeser aromático ou não aromático. Grupos heterocíclicos exem-plares incluem, por exemplo, grupos isoxazol, pirrol epiperidina.

"Solvente orgânico" tem seu significado ordináriocomum aos versados na técnica. Solventes orgânicos exem-plares usados na invenção incluem, mas sem limitações,tetraidrofurano, acetona, hexano, éter, clorofórmio, ácidoacético, acetonitrila, clorofórmio, cicloexano, metanol, etolueno. Solventes orgânicos anidros são incluídos.

Solventes "apróticos dipolares" são solventesprotofílicos que não podem doar átomos de hidrogênio lábil eque exibem um momento dipolar permanente. Exemplos incluemacetona, acetato de etila, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetil-formamida (DMF) e N-metilpirrolidona.Solventes "próticos dipolares" são aqueles quepodem doar átomos de hidrogênio lábil e que exibem ummomento dipolar permanente. Exemplos incluem água, álcooistais como 2-propanol, etanol, metanol, ácidos carboxilicos,tais como ácido fórmico, ácido acético, e ácido propiônico.

"Aminas terciárias" têm seu significado comum eordinário. No geral, as aminas terciárias usadas na invençãotêm a fórmula geral:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que R1, R2, e R3 são idênticos ou uma combinaçãode diferentes grupos alquila em cadeia direta ou ramificada,grupos alquenila, grupos alquileno, grupos alquenileno,grupos cicloalquila, grupos alquila substituídos porcicloalquila, grupos cicloalquenila, grupos alcóxi, gruposalcóxi-alquila, grupos acila, grupos arila, grupos alquilasubstituídos com arila e grupos heterocíclicos. Aminasterciárias exemplares usadas de acordo com a invenção sãoaquelas em que R1-3 é um grupo alquila da fórmula (CnH 2-n+hn=l-4), ou grupo aralquila da fórmula (C6H5 (CH2) n~[n=l-2].

Aminas terciárias exemplares usadas de acordo com a invençãotambém são cicloalquil aminas terciárias (por exemplo, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina),piridina e Proton Sponge® (Ν,Ν,N',N'-tetrametil-1,8-naftaleno).

Entende-se prontamente que grupos funcionaispresentes podem conter grupos protetores durante o curso dasíntese. Grupos protetores são conhecidos por si mesmo comogrupos químicos funcionais que podem ser anexados seletiva-mente e removidos de funcionalidades, tais como gruposhidroxila e grupos carboxila. Estes grupos estão presentesem um composto químico para tornar tal funcionalidade inertepara condições de reação química às quais o composto éexposto. Qualquer um de uma variedade de grupos protetorespode ser empregado com a presente invenção. Gruposprotetores preferidos são aqueles que são estáveis durante aformação, isolamento e purificação. um grupo protetorpreferido é um grupo isobutirila, éteres de silila (SÍR3, emque cada R pode ser independentemente alquila C1-C6 decadeia direta ou ramificada), éter 2-tetraidropiranílico,alquilcarbonatos, um grupo benziloxicarbonila e um grupoterc-butiloxicarbonila. Outros grupos protetores preferidosque podem ser empregados de acordo com a presente invençãosão descritos em Greene, T. W. e Wuts, P. G. M., ProtectiveGroups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.

Pretende-se que a expressão "grupo protetor hidroxila" usadadoravante designe um grupo que é inserido no lugar do átomode hidrogênio de um grupo OH.

Quando o grupo protetor hidroxila é um ésteralifático, preferivelmente, ele representa um radical sele-cionado do grupo que consiste em alcanoíla com 3 a 8 átomosde carbono; alquenoíla com uma ou duas ligações duplas e 3 a8 átomos de carbono;<formula>formula see original document page 34</formula>

em que a parte de cicloalquila contém 3 a 7 átomosde anel e r é zero, um, dois ou três; fenoxiacetila;piridinacarbonila; e

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que r é zero, um, dois ou três e fenila éinsubstituido ou é substituído por 1 a 3 grupos alquila cadaqual com 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos decarbono, halo, trifluormetila, dialquilamino com 2 a 8átomos de carbono ou alcanoilamino com 2 a 6 átomos decarbono.

Quando o grupo acila é alcanoíla, são incluídastanto alcanoíla não ramificada quanto ramificada, porexemplo, propionila, butirila, isobutirila, valerila,isovalerila, 2-metilbutanoíla, pivalila (pivaloíla), 3-metilpentanoíla, 3,3-dimetilbutanoíla, 2,2-dimetilpentanoíIae semelhantes. Pivalila, isobutirila e isovalerila sãoexemplos importantes.

Quando o grupo acila é alquenoíla, são incluídos,por exemplo, crotonila, 2,5-hexadienoíIa e 3,6-octadienoíla.

Quando o grupo acila é

<formula>formula see original document page 34</formula>são incluídos grupos cicloalcanocarbonila e ciclo-alcanoalcanoíIa em que a parte cicloalcano pode suportaropcionalmente 1 ou 2 grupos alquila como substituintes, porexemplo, ciclopropanocarbonila, 1-metilciclopropanocarbonila,ciclopropanoacetila, α-metilciclopropanoacetila, 1-metilci-clopropanoacetila, ciclopropanopropionila, a-metilciclopro-panopropionila, 2-isobutilciclopropanopropionila, ciclobuta-nocarbonila, 3,3-dimetilciclobutanocarbonila, ciclobutano-acetila, 2,2-dimetil-3-etilciclobutanoacetila, ciclopentano-carbonila, cicloexanoacetila, cicloexanocarbonila, cicloep-tanocarbonila e cicloeptanopropionila. Cicloexanocarbonila éespecialmente preferida.

Quando o grupo acila é piridinocarbonila, sãoincluídos picolinoíla (2-piridinocarbonila) , nicotinoíla (3-piridinocarbonila) e isonicotinoíIa (4-piridina-carbonila) .

Quando o grupo acila é

<formula>formula see original document page 35</formula>

fenila-CrH2r—C-

são incluídos, por exemplo, benzoíla, fenila-cetila, α-fenilpropionila, β-fenilpropionila, p-toluíla, m-toluíla, o-toluíla, o-etilbenzoíla, p-terc-butilbenzoíIa,3,4-dimetilbenzoíla, 2-metil-4-etilbenzoíla, 2,4,6-trime-tilbenzoíla, m-metilfenilacetila, p-isobutilfenilacetila, β-(p-etilfenil)propionila, p-anisoíla, m-anisoíla, o-anisoíla,m-isopropoxibenzoíla, p-metoxifenilacetila, m-isobutoxi-fenilacetila, m-dietilaminobenzoíla, 3-metóxi-4-etoxi-benzoíla, 3,4,5- trimetoxibenzoíla, p-dibutilaminobenzoíla,3,4-dietoxifenilacetila, β- (3,4,5-trimetoxifenil)propionila,o-iodobenzoila, m-bromobenzoila, p-clorobenzoíla, p-fluor-benzoíla, 2-bromo-4-clorobenzoíIa, 2,4,6-triclorobenzoíIa,p-clorofenilacetila, a- (m-bromofenil) propionila, p-trifluor-metilbenzoila, 2,4-di(trifluormetil)benzoila, m-trifluorme-tilfenilacetila, β-(3-metil-4-clorofenil)propionila, p-dimetilaminobenzoila, p-(N-metil-N-etilamino)benzoila, o-acetamidabenzoila, m-propionamidabenzoila, 3-cloro-4-aceta-midafenilacetila, p-n-butoxibenzoila, 2,4,6-trietoxiben-zoíla, β-(p-trifluormetilfenil)propionila, 2-metil-4-metoxi-benzoila, p-acetamidafenilpropionila e 3-cloro-4-etoxiben-zoila.

Quando o grupo protetor hidroxila é um grupocarbonato, ele tem a fórmula estrutural

<formula>formula see original document page 36</formula>

isto é, é um radical orgânico que pode serconsiderado derivado de um ácido carbônico pela remoção dogrupo hidroxila da parte COOH. Preferivelmente, Y'representa alquila com 1 a 7 átomos de carbono; alquenilacom uma ou duas ligações duplas e 2 a 7 átomos de carbono;

cicloalquila-CrH2r-

em que a parte cicloalquila contém 3 a 7 átomos deanel e r é zero, um, dois ou três; fenóxi; 2-, 3-, ou 4-piridila; ou

fenila-CrH2r-em que r é zero, um, dois ou três e fenila éinsubstituído ou é substituído por 1 a 3 alquilas, cada qualtendo 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos decarbono, halo, trifluormetila, dialquilamino com 2 a 8átomos de carbono ou alcanoilamino com 2 a 6 átomos decarbono. Mais preferivelmente, Y' é alquila C1-C7,particularmente, etila ou isopropila.

Grupos protetores preferidos são aqueles que podemser seletivamente anexados a uma funcionalidade. Estesgrupos tornam tal funcionalidade inerte a condições dereação química às quais o composto pode ser exposto. Depoisque o grupo protetor serviu ao seu propósito, ele pode serseletivamente removido da funcionalidade sem alterar aestrutura molecular. Grupos protetores mais preferidos sãoaqueles que podem ser seletivamente anexados e removidos dafuncionalidade em condições suaves, em alta produção.

Grupos protetores preferidos para naltrexona-3-Ο-protegido incluem aqueles que são mais estáveis e esteri-camente atrapalhados comparados com um grupo acetila deproteção, que descobriu-se ser instável durante a preparaçãoe purificação, resultando, assim, em menor produção epureza, e dificuldade no tratamento. Exemplos de gruposprotetores preferidos para uso no método da presenteinvenção incluem isobutirila, 2-metil butirila, terc-butilcarbonila e semelhantes. Em uma modalidade preferida, ogrupo protetor é isobutirila, em função de sua maiorestabilidade que resulta em maior produção e pureza. Taisgrupos protetores produzem mais de 70, preferivelmente maisde 75% de naltrexona-3-O-protegido. Em uma modalidade, aprodução de naltrexona-3-0-protegido é de cerca de 80% oumais.

Embora alguns dos grupos protetores e aminasterciárias expostos não sejam substituídos, versados natécnica entendem que substituições podem estar presentes emalgumas circunstâncias.

A presente invenção provê um método para a sínteseestereosseletiva de R-MNTX compreendendo;

(a) metilação de uma naltrexona-3-O-protegido comum agente de metilação para produzir sal de R-MNTX 3-0-protegido; e

(b) hidrólise para remover o grupo 3-hidroxila deproteção para produzir R-MNTX. Grupos hidroxila de proteçãopreferidos do sal de R-MNTX 3-O-protegido incluemisobutirila, 2-metil butirila, terc-butil carbonila, éteresde silila, éteres de 2-tetraidropiranila e alquilcarbonatos.

Diferente do método aqui descrito por Goldberg etal. , que preceituam temperatura ambiente por três semanas ou70°C por sete dias para a reação de metilação produzir N-MNTX, as condições de metilação estereosseletiva da presenteinvenção são conduzidas em uma temperatura acima de 70°C,mais preferivelmente, acima de 80°C. Em uma modalidade, areação é realizada em cerca de 88°C. Com base nos princípiospadrões de reações químicas envolvendo estereoisômeros,espera-se que em altas temperaturas a reação prossiga comcontrole cinético resultando em uma mistura de R-MNTX e S-MNTX com altos percentuais de ambos estereoisômeros.Surpreendentemente, em temperaturas elevadas, o método dapresente invenção fornecer predominantemente o R-MNTX em vezde uma mistura com um maior percentual de S-MNTX.

A reação de metilação da presente invenção podelevar de 1 hora a cerca de 24 horas, preferivelmente, cercade 5 horas a cerca de 16 horas, mais preferivelmente, cercade 8 a 12 horas, mais pref erivelmente, cerca de 10 horas.

Este tempo de reação oferece uma vantagem de escalaindustrial principal em relação às três semanas emtemperatura ambiente ou sete dias em 70°C preceituadas porGoldberg et al.

Em uma modalidade preferida, a reação de metilaçãoé conduzida em cerca de 88°C por 10 horas. Estes parâmetrosda reação são altamente desejáveis para o desenvolvimento deum processo tratável para ampliação na escala industrial.

A presente invenção provê adicionalmente um métodode purificação de R-MNTX proveniente de uma mistura deestereoisômeros de R-MNTX e S-MNTX, o método compreendendopelo menos uma, duas ou múltiplas recristalizações. 0produto recristalizado é altamente enriquecido em R-MNTX esubstancialmente desprovido de S-MNTX. Em uma modalidade, oproduto recristalizado é R-MNTX maior de 98% puro. Entende-se que versados na técnica podem otimizar esta metodologiapara obter maior pureza e/ou maior produção de R-MNTX naqual o produto recristalizado é R-MNTX mais que 99% puro eR-MNTX ainda mais que 99,9% puro.

O solvente de recristalização pode ser um solventeorgânico ou uma mistura de solventes orgânicos ou umamistura de solvente(s) orgânico(s) mais água. Um solventepreferido é um álcool, mais preferido, um álcool de baixopeso molecular. Em uma modalidade, o álcool de baixo pesomolecular é metanol.

Goldberg et al. e Cantrell et al. fazem uso desolvente(s) orgânico(s) / água para a recristalização. Estaé uma prática padrão para limpar a mistura de uma reação.Não é o objetivo declarado nem de Goldberg et al. nem deCantrell et al. obter um estereoisômero sobre o outro, jáque eles não abordam a existência de estereoisômeros, ou seum estereoisômero é preferivelmente obtido. Portanto, nemGoldberg et al. nem Cantrell et al. abordam o impacto que arecristalização pode ter na composição de estereoisômeros. Apresente invenção divulga as condições sob as quais arecristalização pode ser usada vantajosamente para aumentara pureza de R-MNTX proveniente da mistura de R-MNTX e S-MNTX.

Um aspecto da invenção é um método para resolver eidentificar R-MNTX e S-MNTX em uma solução de MNTX. O R-MNTXtambém é usado em métodos de ensaio HPLC para quantificar R-MNTX em uma composição ou mistura na qual o métodocompreende aplicar uma amostra da composição ou mistura emuma coluna de cromatografia, resolvendo os componentes dacomposição ou mistura, e calculando a quantidade de R-MNTXna amostra comparando o percentual de um componenteresolvido na amostra com o percentual de uma concentraçãopadrão de R-MNTX. 0 método é particularmente usado emcromatografia HPLC de fase reversa.As preparações farmacêuticas da invenção, quandousadas sozinhas ou em coquetéis, são administradas em quan-tidades terapeuticamente efetivas. Uma quantidade terapeuti-camente efetiva será determinada pelos parâmetros discutidosa seguir, mas, de qualquer maneira, é esta quantidade queestabelece um nivel efetivo do(s) medicamento(s) para otratamento de um sujeito, tal como um sujeito humano, comuma das condições aqui descritas. Uma quantidade efetivasignifica que a quantidade, sozinha ou em múltiplas doses,necessárias para atrasar o inicio, diminuir a severidade, ouinibir completamente, diminuir a progressão, ou interrompercompletamente o inicio ou progressão da condição que estásendo tratada ou um sintoma associado com ela. No caso deconstipação, uma quantidade efetiva, por exemplo, é aquelaquantidade que alivia um sintoma de constipação, que induzum movimento do intestino, que aumenta a freqüência dosmovimentos do intestino, ou que diminui tempo de trânsitooral-cecal. A definição conhecida e convencional deconstipação é (i) menos que um movimento do intestino nosúltimos três dias ou (ii) menos que três movimentos dointestino na última semana (ver, por exemplo, patente US6.559.158). Em outras palavras, um paciente não estáconstipado (isto é, tem "movimentos regulares do intestino"da forma aqui usada) se o paciente tem pelo menos ummovimento do intestino a cada três dias e pelo menos trêsmovimentos do intestino por semana. Desta maneira, pelomenos um movimento do intestino a cada dois dias seráconsiderado movimento regular do intestino. Igualmente, pelomenos um movimento do intestino por dia é um regularmovimento do intestino. Portanto, quantidades efetivas podemser aquelas quantidades necessárias para estabelecer oumanter movimentos regulares do intestino.

Em certos casos, a quantidade é suficiente parainduzir um movimento do intestino em 12 horas de adminis-tração do R-MNTX ou do R-MNTX intermediário, sal 3-0-R-MNTX10 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora e mesmoimediatamente mediante a administração, dependendo do modode administração. A administração intravenosa pode produzirum efeito imediato de laxação em usuários crônicos deopióide. A administração subcutânea pode resultar em ummovimento do intestino em 12 horas de administração, prefe-rivelmente, em 4 horas de administração. Quando adminis-tradas em um sujeito, quantidades efetivas vão depender,certamente, da condição particular que está sendo tratada,da severidade da condição, dos parâmetros individuais dopaciente incluindo idade, condição física, tamanho e peso,tratamento simultâneo e, especialmente, tratamento simul-tâneo com opióides em que opióides são administradoscronicamente, freqüência do tratamento, e o modo de adminis-tração. Versados na técnica conhecem bem estes fatores quepodem ser abordados com não mais que um experimento derotina.

Pacientes tratáveis pela terapia da presenteinvenção incluem, mas sem limitações, pacientes terminais,pacientes com enfermidade avançada, pacientes com câncer,Pacientes com AIDS, pacientes pós-operatórios, pacientes comdor crônica, pacientes com neuropatias, pacientes com artritereumatóide, pacientes com osteoartrite, pacientes comdorsalgia crônica, pacientes com lesão na medula espinhal,pacientes com dor abdominal crônica, pacientes com dorpancreática crônica, pacientes com dor pélvica/perineal,pacientes com fibromialgia, pacientes com sindrome de fatigacrônica, pacientes infectados com HCV, pacientes comsindrome do intestino irritável, pacientes com enxaqueca oudor de cabeça de tensão, pacientes com anemia da célulafalciforme, pacientes em hemodiálise e semelhantes.

Pacientes tratáveis pela terapia da presenteinvenção também incluem, mas sem limitações, pacientes quesofrem de disfunções causadas por opióides endógenos, espe-cialmente em quadros pós-operatórios. Em certas modalidades,o R-MNTX ou seus intermediários estão presentes em umaquantidade suficiente para acelerar a alta pós-cirúrgica dohospital, incluindo cirurgias abdominais, tais como,ressecção retal, colectomia, cirurgias estomacais, esofa-geais, duodenais, apendectomia, histerectomia, ou cirurgiasnão abdominais, tais como ortopédicas, lesões traumáticas,torácicas ou cirurgia de transplante. Este tratamento podeser efetivo para encurtar o tempo no hospital, ou paraencurtar o tempo até uma ordem escrita de alta pós-operatória do hospital encurtando o tempo até que ointestino emita ruido após a cirurgia, ou a primeiraflatulência, até a primeira laxação ou até a ingestão dedieta sólida após a cirurgia. O R-MNTX ou seus interme-diários podem continuar a ser fornecidos depois que opaciente parou de receber medicamentos opióides para a dorpós-operatória.

Certos pacientes particularmente tratáveis pelotratamento são pacientes com os sintomas de constipação e/ouimobilidade gastrintestinal e que não obtiveram alivio oudeixaram de obter alivio ou um grau consistente de aliviodos seus sintomas usando um laxante ou um amaciante defezes, tanto sozinho quanto em combinação, ou que são, deoutra forma, resistentes a laxantes e/ou amaciante de fezes.

Diz-se que tais pacientes refratários aos laxantesconvencionais e/ou amaciantes de fezes. A constipação e/ouimobilidade gastrintestinal podem ser induzidas ou ser umaconseqüência de uma ou mais diversas condições incluindo,mas sem limitações, uma condição de doença, uma condiçãofísica, uma condição induzida por medicamento, um desequi-líbrio fisiológico, estresse, ansiedade, e semelhantes. Ascondições que induzem constipação e/ou imobilidade gastrin-testinal podem ser condições agudas ou condições crônicas.

Os sujeitos podem ser tratados com uma combinaçãode R-MNTX, ou do seu intermediário R-MNTX 3-0-protegido, eum laxante e/ou um amaciante de fezes (e opcionalmente, umopióide). Nestas circunstâncias o R-MNTX ou o seuintermediário e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) sãoadministrados em momentos próximos o suficiente de maneiratal que o sujeito perceba os efeitos dos vários agentes comodesejado, que, tipicamente, é ao mesmo tempo. Em algumasmodalidades, o R-MNTX ou o seu intermediário será adminis-trado primeiro, em algumas modalidades, segundo, e ainda emalgumas modalidades, ao mesmo tempo. Da forma aqui discutidacom maiores detalhes, a invenção contempla preparaçõesfarmacêuticas em que o R-MNTX ou seu intermediário éadministrado em uma formulação que inclui o R-MNTX ou o seuintermediário e um ou ambos de um laxante e um amaciante defezes (e, opcionalmente, um opióide). Estas formulaçõespodem ser parenterais ou orais, tais como aquelas descritasna patente US 10/821.809. São incluídas formulações semi-sólidas, líquidas, de liberação controlada, liofilizadas eoutras tais formulações.

Em uma importante modalidade, a quantidade admi-nistrada de R-MNTX é suficiente para induzir laxação. Istotem aplicação particular quando o sujeito é um usuáriocrônico de opióide. Uso crônico de opióide, da forma aquiusada, inclui tratamento diário de opióide por uma semana oumais ou uso intermitente de opióide por pelo menos duassemanas. Determinou-se previamente que pacientes que recebemopióides cronicamente ficam tolerantes a opióides e precisamaumentar suas doses. Assim, um paciente que recebe dosesorais de opióides cronicamente, tipicamente, estará rece-bendo entre 40 e 100 mg por dia de uma dose de opióideequivalente a morfina. Surpreendentemente, determinou-seigualmente que tais sujeitos ficam mais responsivos aosefeitos de MNTX e que, surpreendentemente, menores dosesinduziram efeitos colaterais. Assim, para induzir laxaçãoimediata, exige-se na ordem de somente cerca de 0,15 mg/kgMNTX de forma intravenosa. Para a administração oral,acredita-se que uma dose suficiente seja menor que 3 mg/kgnão revestida e ainda menor quando o R-MNTX é entericamenterevestido.

Pacientes que usam opióides cronicamente incluempacientes em estágio terminal com câncer, pacientes idososcom mudanças osteoartriticas, pacientes com manutenção demetadona, pacientes com dor neuropática e com dorsalgiacrônica. 0 tratamento destes pacientes é importante de umponto de vista de qualidade de vida, bem como para reduzircomplicações que surgem de constipação crônica, tais como,hemorróidas, perda de apetite, ruptura da mucosa, sepse,risco de câncer de cólon, e infarto do miocárdio.

0 opióide pode ser qualquer opióide farmaceuti-camente aceitável. Opióides comuns são aqueles selecionadosdo grupo que consiste em alfentanila, anileridina, asima-dolina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codeina,dezocina, diacetilmorfina (heroina), diidrocodeina, difeno-xilato, fedotozina, fentanila, funaltrexamina, hidrocodona,hidromorfona, levalorfano, acetato de levometadila, levor-fanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina,morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, ópio, oxico-dona, oximorfono, pentazocina, propiram, propoxifeno,remifentanila, sufentanila, tilidina, trimebutina etramadol. 0 opióide também pode ser misturado com o R-MNTXou seu intermediário e provido em qualquer uma das formassupradescritas em conjunto com R-MNTX ou seus interme-diários .

No geral, doses orais de R-MNTX e seus interme-diários serão de cerca de 0,25 a cerca de 19,0 mg/kg de pesocorpóreo por dia. No geral, a administração parenteral,incluindo administração intravenosa e administração subcu-tãnea, será de cerca de 0,01 a 1,0 mg/kg de peso corpóreodependendo se a administração é em uma injeção simples ou épropagada durante o tempo tal como com um gotejamento IV. Nogeral, a dose IV para disfunção intestinal pós-operatória(POBD) é 0,3 mg/kg. Espera-se que doses que variam de 0,01 a0,45 mg/kg de peso corpóreo produzirão os resultadosdesejados. A dosagem pode ser ajustada apropriadamente paraalcançar níveis desejados de medicamento, local ousistêmico, dependendo do modo de administração. Por exemplo,espera-se que a dosagem para administração oral dosantagonistas opióides em uma formulação entericamenterevestida seja menor que em uma formulação oral de liberaçãoimediata. No caso em que a resposta em um paciente éinsuficiente em tais doses, mesmo doses maiores (ou dosagensefetivamente maiores por uma rota de distribuição diferente,mais localizada) podem ser empregadas até o ponto em que atolerância do paciente permitir. Múltiplas doses por dia sãocontempladas para alcançar níveis sistêmicos apropriados decompostos. Níveis sistêmicos apropriados podem ser deter-minados, por exemplo, medindo o pico ou nível prolongado deplasma do medicamento no paciente. Picos dos níveis deplasma abaixo de 100 ng/mL são preferidos em alguns casos.

"Dose" e "dosagem" são aqui usados de forma intercambiável.

Uma variedade de vias de administração é dispo-nível. 0 modo particular selecionado vai depender, certa-mente, da combinação particular de medicamentos selecionada,da severidade da condição que está sendo tratada ouimpedida, da condição do paciente e da dosagem exigida paraa eficácia terapêutica. No geral, os métodos desta invençãopodem ser realizados usando qualquer modo de administraçãoque é medicamente aceitável, significado qualquer modo queproduza níveis efetivos dos compostos ativos sem ocasionarefeitos adversos clinicamente inaceitáveis. Tais modos deadministração incluem distribuição oral, retal, tópica,transdérmica, sublingual, infusão intravenosa, pulmonar,intra-arterial, intratecido adiposo, intralinfática, intra-muscular, intracavidade, aerossol, auricular (por exemplo,por meio de gotas otológicas), intranasal, inalação, intra-articular, injeção sem agulha, subcutânea ou intradérmica(por exemplo, transdérmica). Para infusão contínua, podemser empregados um dispositivo de analgesia controlado pelopaciente (PCA) ou um dispositivo de distribuição demedicamento implantável. Administração oral, retal ou tópicapode ser importante para tratamento profilático ou de longoprazo. Modos retais de distribuição preferidos incluemadministração como um supositório ou enema de limpeza.

As preparações farmacêuticas podem ser convenien-temente apresentadas em forma de dosagem unitária e podemser preparadas por. qualquer um dos métodos bem conhecido natecnologia de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa decolocar os compostos da invenção em associação com umveículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Nogeral, as composições são preparadas colocando os compostosda invenção em associação com um veículo líquido, um veículosólido finamente dividido, ou ambos, de forma uniforme eintima e, então, se necessário, modelando o produto.

Quando administradas, as preparações farmacêuticasda invenção são aplicadas em composições farmaceuticamenteaceitável. Tais preparações podem conter rotineiramentesais, agentes de tamponamento, conservantes, veículos compa-tíveis, lubrificantes e, opcionalmente, outros ingredientesterapêuticos. Quando usados em medicamentos, os sais devemser farmaceuticamente aceitáveis, mas sais não farmaceu-ticamente aceitável podem ser convenientemente usados parapreparar seus sais farmaceuticamente aceitável sais, e nãosão excluídos do escopo da invenção. Tais sais farmacolo-gicamente e farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas semlimitações, aqueles preparados a partir dos seguintesácidos: clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfó-rico, maléico, acético, salicílico, p-toluenossulfônico,tartárico, cítrico, metanossulfônico, fórmico, succínico,naftaleno-2-sulfônico, pamóico, 3-hidróxi-2-naftalenocarbo-xílico e benzenossulfônico.

Entende-se que, quando se faz referência ao MNTX,R-MNTX e S-MNTX, e agente(s) terapêutico (s) da invenção,deve-se abranger os sais dos mesmos. Tais sais são de umavariedade bem conhecida pelos versados na técnica. Quandousados em preparações farmacêuticas, preferivelmente, ossais são farmaceuticamente aceitáveis para uso em humanos.Brometo é um exemplo de um sal como este.

As preparações farmacêuticas da presente invençãopodem incluir ou ser diluídas em um veículo farmaceuti-camente aceitável. O termo "veiculo farmaceuticamente acei-tável" da forma aqui usada significa um ou mais excipientes,diluentes ou substâncias encapsulantes sólidos ou líquidoscompatíveis que são adequados para a administração em umhumano ou outro mamífero, tais como primata não humano, umcachorro, gato, cavalo, vaca, ovelha, porco ou cabra. 0termo "veículo" denota um ingrediente orgânico ou inor-gânico, natural ou sintético, com o qual o ingrediente ativoé combinado para facilitar a aplicação. Os veículos podemser misturados com as preparações da presente invenção eentre si de uma maneira tal que não haja interação que iráprejudicar substancialmente a eficácia ou estabilidadefarmacêutica desejada. Formulações de veículos adequadaspara administração oral, para supositórios, e para admi-nistração parenteral, etc., podem ser encontradas emRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Easton, Pa.

Formulações aquosas podem incluir um agentequelante, um agente de tamponamento, um antioxidante e,opcionalmente, um agente de isotonicidade, preferivelmente,com o pH ajustado entre 3,0 e 3,5. Exemplos de taisformulações que são estáveis em autoclave e em armazenamentode longo prazo são descritos no pedido copendente US10/821.811, intitulado "Pharmaceutical Formulation".

Agentes quelantes incluem, por exemplo, ácidoetilenodiaminotetracético (EDTA) e seus derivados, ácidocítrico e seus derivados, niacinamida e seus derivados,desoxicolato de sódio e seus derivados e ácido-L-glutâmico,ácido N,N-diacético e seus derivados.

Agentes de tamponamento incluem aqueles selecio-nados do grupo que consiste em ácido citrico, citrato desódio, acetato de sódio, ácido acético, fosfato de sódio eácido fosfórico, ascorbato de sódio, ácido tartárico, ácidomaléico, glicina, lactato de sódio, ácido lático, ácidoascórbico, imidazol, bicarbonato de sódio e ácido carbônico,succinato de sódio e ácido succinico, histidina, e benzoatode sódio e ácido benzóico, ou combinações destes.

Antioxidantes incluem aqueles selecionados do grupoque consiste em um derivado de ácido ascórbico, hidroxiani-sol butilado, hidroxitolueno butilado, gaiato de alquila,meta-bissulfito de sódio, bissulfito de sódio, ditionito desódio, ácido tioglicolato de sódio, formaldeido sulfoxilatode sódio, tocoferal e seus derivados, monotioglicerol esulfito de sódio. 0 antioxidante preferido é monotiogli-cerol.

Agentes de isotonicidade incluem aqueles selecio-nados do grupo que consiste em cloreto de sódio, manitol,lactose, dextrose, glicerol e sorbitol.

Conservantes que podem ser usados com as presentescomposições incluem álcool benzilico, parabenos, timerosal,clorobutanol e, preferivelmente, cloreto de benzalcônico.Tipicamente, o conservante estará presente em uma composiçãoem uma concentração de até cerca de 2% em peso. Entretanto,a concentração exata do conservante, vai variar dependendodo uso pretendido e pode ser facilmente verificada pelosversados na técnica.

Os compostos da invenção podem ser preparados emcomposições Iiofilizadas, preferivelmente, na presença de umagente crioprotetor, tais como manitol, ou lactose, saca-rose, polietileno glicol e polivinil pirrolidina. Sãopreferidos agentes crioprotetores que resultam em um pH dereconstrução de 6,0 ou menos. Portanto, a invenção provê umapreparação liofilizada do(s) agente(s) terapêutico(s) dainvenção. A preparação podem conter um agente crioprotetor,tais como manitol ou lactose, que, preferivelmente, é neutroou acidico em água.

Formulações orais, parenterais e em supositório deagentes são bem conhecidas e comercialmente disponíveis.0(s) agente(s) terapêutico(s) da invenção pode(m) seradicionado(s) a tais formulações bem conhecidas. Ele podeser misturado em solução ou solução semi-sólida em taisformulações, pode ser provido em uma suspensão em taisformulações ou pode estar contido em partículas em taisformulações.

Um produto contendo agente (s) terapêutico (s) dainvenção e, opcionalmente, um ou mais outros agentes ativos,pode ser configurado como uma dosagem oral. A dosagem oralpode ser um líquido, um semi-sólido ou um sólido. Um opióidepode ser opcionalmente incluído na dosagem oral. A dosagemoral pode ser configurada para liberar o(s) agente(s)terapêutico(s) da invenção antes, depois ou simultaneamentecom o outro agente (e/ou o opióide). A dosagem oral pode serconfigurada para ter o(s) agente(s) terapêutico(s) dainvenção e os outros agentes liberam completamente noestômago, liberam parcialmente no estômago e parcialmente nointestino, no cólon, parcialmente no estômago, ou comple-tamente no cólon. A dosagem oral também pode ser configuradade maneira tal que a liberação do(s) agente(s) terapêu-tico(s) da invenção seja restrita ao estômago ou ao intes-tino, ao passo que a liberação do outro agente ativo não éassim limitada, ou é limitada diferentemente do(s) agente(s)terapêutico (s) da invenção. Por exemplo, o(s) agente(s)terapêutico(s) da invenção pode(s) ser núcleo ou precipi-tados entericamente revestidos contidos em uma pilula oucápsula que libera o outro agente primeiro e libera o(s)agente(s) terapêutico(s) da invenção somente depois que o(s)agente (s) terapêutico(s) da invenção passa(s) através doestômago e para o interior do intestino. 0(s) agente(s)terapêutico(s) da invenção também pode(s) estar em ummaterial de liberação prolongada de maneira tal que o(s)agente (s) terapêutico(s) da invenção seja(s) liberado(s) portodo o trato gastrintestinal e o outro agente seja liberadoda mesma maneira, ou de uma maneira diferente. O mesmoobjetivo da liberação do(s) agente (s) terapêutico(s) dainvenção pode ser alcançado com a liberação imediata do(s)agente (s) terapêutico(s) da invenção combinado(s) com agente(s) terapêutico (s) entérico(s) revestido(s) da invenção.Nestes casos, o outro agente pode ser liberado imediatamenteno estômago, por todo o trato gastrintestinal ou somente nointestino.Os materiais usados para alcançar estes diferentesperfis de liberação são bem conhecidos pelos versados natécnica. Liberação imediata é obtenivel por comprimidosconvencionais com aglutinantes que dissolvem no estômago.

Revestimentos que dissolvem no pH do estômago ou quedissolvem em temperaturas elevadas alcançarão o mesmopropósito. Liberação somente no intestino é alcançada usandorevestimentos entéricos convencionais tais como revesti-mentos sensíveis ao pH que dissolvem no pH ambiente dointestino (mas não no estômago) ou revestimentos que dissol-vem durante o tempo. Liberação por todo o trato gastrin-testinal é alcançada usando materiais de liberação prolon-gada e/ou combinações dos sistemas de liberação imediata esistemas de liberação prolongada e/ou com atraso intencional(por exemplo, precipitados que dissolvem em diferentes pH).

No caso em que é desejável liberar o(s) agente (s)terapêutico(s) da invenção primeiro, o(s) agente(s) terapêu-tico (s) da invenção podem ser revestidos na superfície daformulação de liberação controlada em qualquer veículofarmaceuticamente aceitável adequado para tais revestimentose para permitir a liberação do(s) agente(s) terapêutico(s)da invenção, tal como em um veículo sensível à temperaturafarmaceuticamente aceitável usado para liberação controladarotineiramente. Outros revestimentos que dissolvem quandocolocados no corpo são bem conhecido pelos versados natécnica.

0(s) agente(s) terapêutico(s) da invenção tambémpodem ser misturados por toda a formulação de liberaçãocontrolada, de maneira tal que ele seja liberado antes,depois ou simultaneamente com um outro agente. 0(s)agente(s) terapêutico(s) da invenção pode(m) ser livre(s),isto é, solubilizado (s) no material da formulação. 0(s)agente(s) terapêutico(s) da invenção também pode(m) ser naforma de vesiculas, tais como microprecipitados revestidoscom cera dispersos por todo o material da formulação. Osprecipitados revestidos podem ser adaptados para liberarimediatamente o(s) agente (s) terapêutico(s) da invenção combase na temperatura, pH ou semelhantes. Os precipitadostambém podem ser configurados para demorar a liberar o(s)agente (s) terapêutico(s) da invenção, permitindo ao outroagente um período de tempo para agir antes que o(s)agente (s) terapêutico(s) da invenção exerça(m) seus efeitos.0(s) agente(s) terapêutico(s) da invenção precipitadostambém podem ser configurados para liberar o(s) agente(s)terapêutico(s) da invenção virtualmente em qualquer padrãode liberação prolongada, incluindo padrões que exibemcinética de liberação de primeira ordem ou cinética deliberação de ordem sigmóide usando materiais da tecnologiaanterior e bem conhecidos pelos versados na técnica.

0(s) agente(s) terapêutico(s) da invenção tambémpode(m) ser contido(s) em um núcleo na formulação deliberação controlada. 0 núcleo pode ter alguma ou qualqueruma da combinação das propriedades supradescritas emconjunto com os precipitados. 0(s) agente(s) terapêutico(s)da invenção pode(m) estar, por exemplo, em um núcleorevestido com um material, disperso(s) por todo um material,revestido (s) sobre um material ou adsorvido(s) no interiorou por todo um material.

Entende-se que os precipitados ou núcleo podem servirtualmente de qualquer tipo. Eles podem ser medicamentorevestido com um material de liberação, medicamentoentremeado por todo o material, medicamento adsorvido nointerior de um material e assim por diante. O material podeser erodivel ou não erodivel.

0(s) agente(s) terapêutico(s) da invenção podemser providos em partículas. Partículas, da forma aqui usada,significam nano ou micropartícuias (ou, em alguns casos,maiores) que podem consistir em todo ou em parte do(s)agente (s) terapêutico(s) das invenções ou dos outros agentesaqui descritos. As partículas podem conter o(s) agente(s)terapêutico(s) em um núcleo circundado por um revestimento,incluindo, mas sem limitações, um revestimento entérico.0(s) agente(s) terapêutico(s) também pode(s) estar disper-so(s) por todas as partículas. 0(s) agente(s) terapêutico(s)também pode(s) ser adsorvido(s) no interior das partículas.

As partículas podem ter cinética de liberação de qualquerordem, incluindo, liberação de ordem zero, liberação deprimeira ordem, liberação de segunda ordem, liberaçãoatrasada, liberação prolongada, liberação imediata equalquer de suas combinação, etc. A partícula pode incluir,além do(s) agente (s) terapêutico(s), qualquer um daquelesmateriais rotineiramente usados na tecnologia de farmácia emedicina, incluindo, mas sem limitações, materiais erodíveis,não erodíveis, biodegradáveis, ou não biodegradáveis ou suascombinações. As partículas podem ser microcápsulas quecontêm o antagonista em uma solução ou em um estado semi-sólido. As partículas podem ser virtualmente de qualquerforma.

Materiais poliméricos tanto não biodegradáveisquanto biodegradáveis podem ser usados na fabricação departículas para a distribuição do(s) agente(s) terapêuti-co (s). Tais polímeros podem ser polímeros naturais ousintéticos. 0 polímero é selecionado com base no período detempo no qual se deseja a liberação. Polímeros bioadesivosde particular interesse incluem hidrogéis bioerodíveisdescritos por H. S. Sawhney, C.P. Pathak e J.A. Hubell emMacromolecules, (1993) 26:581-587, cujos preceitos são aquiincorporados. Estes incluem ácidos poli-hialurônicos,caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido polia-crílico, alginato, quitosano, poli(metacrilatos de metila) ,poli(metacrilatos de etila), poli(metacrilato de butila),poli(metacrilato de isobutila), poli(metacrilato de hexila),poli(metacrilato de isodecila), poli(metacrilato de lauri-la), poli(metacrilato de fenila), poli(acrilato de metila),poli(acrilato de isopropila), poli(acrilato de isobutila) epoli(acrilato de octadecila).

0(s) agente(s) terapêutico(s) podem estar contidosem sistemas de liberação controlada. Pretende-se que o termo"liberação controlada" refira-se a qualquer formulaçãocontendo medicamento na qual a maneira e o perfil deliberação de medicamento proveniente da formulação sãocontrolados. Isto refere-se a formulações de liberaçãoimediata bem como de liberação não imediata, com asformulações de liberação não imediata incluindo, mas semlimitações, formulações de liberação prolongada e deliberação atrasada. 0 termo "liberação prolongada" (tambémchamado de "liberação estendida") é usado no seu sentidoconvencional para se referir a uma formulação de medicamentoque provê liberação gradual de um medicamento durante umperíodo de tempo prolongado e que, preferivelmente, emboranão necessariamente, resulta em níveis sangüíneos substan-cialmente constantes de um medicamento durante um períodoprolongado de tempo. 0 termo "liberação atrasada" é usado emseu sentido convencional para se referir à formulação demedicamento na qual há um atraso de tempo entre a adminis-tração da formulação e a liberação do medicamento.

"Liberação atrasada" pode ou não envolver liberação gradualde medicamento durante um período de tempo prolongado e,assim, pode ter ou não "liberação prolongada". Estasformulações podem ser por qualquer modo de administração.

Sistemas de distribuição específicos para o tratogastrintestinal são divididos em linhas gerais em trêstipos: o primeiro é um sistema de liberação atrasadadesenhado para liberar um medicamento em resposta, porexemplo, a uma mudança no pH; o segundo é um sistema deliberação sincronizado desenhado para a liberação de ummedicamento depois de um tempo pré-determinado; e o terceiroé um sistema de enzima microflora que faz uso da abundanteenterobactéria na parte inferior do trato gastrintestinal(por exemplo, em uma formulação de liberação direcionado asitio de cólon).

Um exemplo de um sistema de liberação atrasada éum que usa, por exemplo, um material de revestimentoacrílico ou celulósico e dissolve na mudança de pH. Emvirtude da facilidade de preparação, muitos relatórios sobretais "revestimentos entéricos" foram feitos. No geral, umrevestimento entérico é um que passa através do estômago semliberar quantidades substanciais de medicamento no estômago(isto é, menos de 10% de liberação, 5% de liberação e ainda1% de liberação no estômago) e que desintegra suficiente-mente no trato intestinal (pelo contato com sucos entéricosaproximadamente neutros ou alcalinos) para permitir otransporte (ativo ou passivo) do agente ativo por meio dasparedes do trato intestinal.

Vários testes in vitro para determinar se umrevestimento é ou não classificado como um revestimentoentérico foram publicados na farmacopéia de vários países.Um revestimento que permanece intacto por pelo menos 2 horasem contato com sucos gástricos artificiais tais como HCl depH 1 em 36 a 38°C e, posteriormente, desintegra em 30minutos em sucos entéricos artificiais tais como uma soluçãotamponada KH2PO4 de pH 6,8 é um exemplo. Um sistema bemconhecido como este é material EUDRAGIT, comercialmentedisponível e reportado por Behringer, Manchester University,Saale Co., e semelhantes. Revestimentos entéricos sãodiscutidos adicionalmente a seguir.Um sistema de liberação sincronizada é represen-tado por Time Erosion System (TES) de FujisawaPharmaceutical Co., Ltd. e Pulsincap de R. P. Scherer. Deacordo com estes sistemas, o sitio da liberação domedicamento é decidido pelo tempo de trânsito da preparaçãono trato gastrintestinal. Uma vez que o trânsito dapreparação no trato gastrintestinal é amplamente influen-ciado pelo tempo do esvaziamento gástrico, alguns sistemasde liberação sincronizada também são entericamente revestidos.

Sistemas que fazem uso da enterobactéria podem serclassificados em aqueles que utilizam degradação de polí-meros azoaromáticos por uma azoredutase produzida a partirda enterobactéria reportada pelo grupo da Ohio University(M. Saffran, et al. , Science, Vol. 233:1081 (1986)) e pelogrupo da Utah University (J. Kopecek, et al., PharmaceuticalResearch, 9(12), 1540-1545 (1992)); e aqueles que utilizam adegradação de polissacarídeos por beta-galactosidase deenterobactéria reportada pelo grupo da Hebrew University(pedido de patente japonesa publicado não examinado 5-50863com base em um pedido PCT) e pelo grupo da FreibergUniversity (Κ. H. Bauer et al., Pharmaceutical Research,10(10), S218 (1993)). Além do mais, o sistema que usaquitosano degradável por quitosanase de Teikoku Seiyaku K.K. (pedido de patente japonesa publicado não examinado 4-217924 e pedido de patente japonesa publicado não examinado4-225922) também é incluído.Tipicamente, embora não necessariamente, orevestimento entérico é um material polimérico. Materiais derevestimento entérico preferidos compreendem polímerosbioerodíveis, gradualmente hidrolisáveis e/ou gradualmentesolúveis em água. O "peso do revestimento", ou quantidaderelativa de material de revestimento por cápsula, no geral,determina o intervalo de tempo entre a ingestão e a libe-ração do medicamento. Todo revestimento deve ser aplicado emuma espessura suficiente de maneira tal que a íntegra dorevestimento não dissolva nos fluidos gastrintestinais em pHabaixo de cerca de 5, mas dissolve em pH de cerca de 5 eacima. Espera-se que todo polímero aniônico que exibe umperfil de solubilidade que depende de pH possa ser usadocomo um revestimento entérico na prática da presenteinvenção. A seleção do material de revestimento entéricoespecífico dependerá das seguintes propriedades: resistênciaà dissolução e desintegração no estômago; impermeabilidadeaos fluidos gástricos e a medicamento/veículo/enzima enquantono estômago; capacidade de dissolver ou desintegrar rápida-mente no sítio alvo do intestino; estabilidade física equímica durante o armazenamento; não toxicidade; facilidadede aplicação como um revestimento (conveniência a subs-trato) ; e praticidade econômica.

Materiais de revestimento entérico adequadosincluem, mas sem limitações, polímeros celulósicos, taiscomo acetato ftalato de celulose, acetato trimelitato decelulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinatode hidroxipropilmetil celulose e carboximetilcelulose sódica;polímeros e copolímeros de ácido acrílico, preferivelmenteformados de ácido acrílico, ácido metacrílico, metilacri-lato, metilacrilato de amônio, etilacrilato, metacrilato demetila e/ou metacrilato de etila (por exemplo, aquelescopolímeros vendidos com o nome comercial EUDRAGIT); polí-meros e copolímeros vinílicos, tais como, poli(acetato devinila), poli(ftalato acetato de vinila), copolímero acetatode vinila ácido crotônico e copolímeros etileno acetato devinila; e goma Iaca (laca purificada). Combinações dediferentes materiais de revestimento também podem serusadas. Material de revestimento entérico bem conhecido parauso aqui são aqueles polímeros e copolímeros de ácidoacrílico disponíveis com o nome comercial EUDRAGIT de RohmPharma (Alemanha). As séries de copolímeros EUDRAGIT E, L,S, RL, RS e NE estão disponíveis solubilizadas em solventeorgânico, como uma dispersão aquosa ou como um pó seco. Asséries de copolímeros EUDRAGIT RL, NE e RS são insolúveis notrato gastrintestinal, mas são permeáveis e são usadasprimariamente para liberação prolongada. A série de copo-límeros EUDRAGIT E dissolve no estômago. As séries decopolímeros EUDRAGIT L, L-30D e S são insolúveis no estômagoe dissolvem no intestino, e são assim mais preferidas.

Um copolímero metacrílico particular é EUDRAGIT L,particularmente, L-30D e EUDRAGIT L 100-55. No EUDRAGIT L-30D, a taxa de grupos sem carboxila em função dos gruposésteres é de aproximadamente 1:1. Adicionalmente, o copolí-mero é conhecido por ser insolúvel em fluidos gastrin-testinais com pH abaixo de 5,5, no geral, 1,5-5,5, isto é, opH geralmente presente no fluido do trato gastrintestinalsuperior, mas facilmente solúvel ou parcialmente solúvel empH acima de 5,5, isto é, o pH geralmente presente no fluidodo trato gastrintestinal inferior. Um outro polímero ácidometacrílico particular é EUDRAGIT S, que difere de EUDRAGITL-30D em que a taxa de grupos sem carboxila em função degrupos ésteres é de aproximadamente 1:2. EUDRAGIT S éinsolúvel em pH abaixo de 5,5, mas, diferente de EUDRAGIT L-30D, é fracamente solúvel em fluidos gastrintestinais com umpH na faixa de 5,5 a 7,0, tal como no intestino delgado.

Este copolímero é solúvel em pH 7,0 e acima, isto é, o pHgeralmente encontrado no cólon. EUDRAGIT S pode ser usadosozinho como um revestimento para prover distribuição demedicamento no intestino grosso. Alternativamente, EUDRAGITS, sendo fracamente solúvel em fluidos entéricos com pHabaixo de 7, pode ser usado em combinação com EUDRAGIT L-30D, solúvel em fluidos entéricos com pH acima de 5,5, a fimde prover uma composição de liberação atrasada que pode serformulada para distribuir o agente ativo a vários segmentosdo trato intestinal. Quanto mais EUDRAGIT L-30D é usado, omais próximo a liberação e a distribuição começa, e quantomais EUDRAGIT S é usado, o mais distante a liberação e adistribuição começa. Versados na técnica percebem que tantoEUDRAGIT L-30D quanto EUDRAGIT S podem ser substituídos comoutros polímeros farmaceuticamente aceitáveis com caracte-rísticas de solubilidade em pH similares. Em certasmodalidades da invenção, o revestimento entérico preferido éACRYL-EZ™ (copolímero de ácido metacrilico tipo C;Colorcon, West Point, PA).

O revestimento entérico provê liberação controladado agente ativo, de maneira tal que a liberação do medica-mento possa ser realizada, no geral, em algum local previ-sível. 0 revestimento entérico também impede a exposição doagente terapêutico e do veículo ao tecido epitelial emucosal da cavidade bucal, faringe, esôfago e estômago, e àsenzimas associadas com estes tecidos. Portanto, o reves-timento entérico ajuda a proteger o agente ativo, veículo eo tecido interno de um paciente de qualquer evento adversoantes da liberação do medicamento no sítio de distribuiçãodesejado. Além do mais, o material revestido da presenteinvenção permite a otimização da absorção do medicamento, daproteção do agente ativo e da segurança. Múltiplos reves-timentos entéricos alvejados para liberar o agente ativo emvárias regiões no trato gastrintestinal irão permitirdistribuição ainda mais efetiva e prolongada por todo otrato gastrintestinal.

O revestimento pode conter, e usualmente contém,um plastificante para prevenir a formação de poros e fendasque vão permitir a penetração dos fluidos gástricos.Plastificantes adequados incluem, mas sem limitações,citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (gliceriltriacetato), acetiltrietilcitrato (Citroflec A2) , Carbowax400 (polietileno glicol 400), dietilftalato, citrato detributila, monoglicerídeos acetilados, glicerol, ésteres deácido graxo, propileno glicol, e ftalato de dibutila. Emparticular, um revestimento composto de um polímero acrílicocarboxílico aniônico, usualmente, irá conter aproximadamente10% a 25% em peso de um plastif icante, particularmente,dibutilftalato, polietileno glicol, citrato de trietila etriacetina. O revestimento também pode conter outrosexcipientes de revestimento, tais como, detaquificantes,agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, estea-rato de magnésio) e estabilizantes (por exemplo, hidroxi-propilcelulose, ácidos e bases) para solubilizar ou disper-sar o material de revestimento, e para melhorar o desempenhode revestimento e o produto revestido.

O revestimento pode ser aplicado nas partículasdo(s) agente (s) terapêutico(s), nos comprimidos do(s)agente(s) terapêutico (s), nas cápsulas contendo o(s)agente (s) terapêutico(s) e semelhantes, usando métodos eequipamentos convencionais de revestimento. Por exemplo, umrevestimento entérico pode ser aplicado em uma cápsula queusa uma mistura de revestimento, um técnica de aspersão semar, equipamento de revestimento de leito fluidizado, ousemelhantes. Informação detalhada em relação aos materiais,equipamentos e processos para a preparação de formasrevestidas de dosagem podem ser encontradas em PharmaceuticalDosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York:Mareei Dekker, Inc., 1989), e em Ansel et al., PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th Ed. (Media, PA:Williams & Wilkins, 1995) . A espessura do revestimento, daforma supracitada, deve ser suficiente para garantir que aforma de dosagem oral permaneça intacta até que o sítiodesejado de distribuição tópica no trato intestinal inferiorseja alcançado.

Em uma outra modalidade, são providas formas dedosagem de medicamento que compreendem um dispositivoentericamente revestido e osmoticamente ativado que alojauma formulação da invenção. Nesta modalidade, a formulaçãocontendo medicamento é encapsulada em uma membrana oubarreira semipermeável contendo um pequeno orifício. Daforma conhecida na tecnologia em relação ao assim denominadodispositivo de distribuição de medicamento "bomba osmótica",a membrana semipermeável permite a passagem de água em ambasdireções, mas não de medicamento. Portanto, quando odispositivo é exposto a fluidos aquosos, água irá fluir parao interior do dispositivo em função da pressão osmóticadiferencial entre o interior e o exterior do dispositivo. Àmedida que a água flui para o interior do dispositivo, aformulação contendo medicamento no interior será "bombeada"para fora através do orifício. A taxa de liberação domedicamento será equivalente à velocidade de influxo de águavezes a concentração de medicamento. A velocidade do influxode água e da efluência de medicamento pode ser controladapela composição e pelo tamanho do orifício do dispositivo.Materiais adequados para a membrana semipermeável incluem,mas sem limitações, álcool polivinílico, cloreto depolivinila, polietilenoglicóis semipermeáveis, poliuretanossemipermeáveis, poliamidas semipermeáveis, poliestirenossulfonados semipermeáveis e derivados de poliestireno; poli(estirenossulfonato de sódio) semipermeável, poli(cloreto devinilbenziltrimetilamônia) semipermeável e polímeroscelulósicos tais como celulose acetato, celulose diacetato,celulose triacetato, propionato de celulose, acetatoproprionato de celulose, acetato butirato de celulose,trivalerato de celulose, trilmato de celulose, tripalmitatode celulose, trioctanoato de celulose, tripropionato decelulose, dissuccinato de celulose, dipalmitato de celulose,dicilato de celulose, acetato succinato celulose, propionatosuccinato de celulose, acetato octanoato de celulose,valerato palmitato de celulose, acetato heptanato de celu-lose, acetaldeído dimetilacetal de celulose, acetato etil-carbamato de celulose, acetato metilcarbamato de celulose,dimetilaminoacetato de celulose e etilcelulose.

Em uma outra modalidade, são providas formas dedosagem de medicamento que compreendem um dispositivo reves-tido de liberação prolongada que aloja uma formulação dainvenção. Nesta modalidade, a formulação contendo medica-mento é encapsulada na membrana ou filme de liberaçãoprolongada. A membrana pode ser semipermeável, da formasupradescrita. Uma membrana semipermeável permite a passagemde água dentro do dispositivo revestido para dissolver omedicamento. A solução de medicamento dissolvido faz difusãopara fora através.da membrana semipermeável. A velocidade deliberação do medicamento depende da espessura do filmerevestido e a liberação de medicamento pode começar emqualquer parte do trato GI. Materiais de membrana adequadospara uma membrana como esta incluem etilcelulose.Em uma outra modalidade, são providas formas dedosagem de medicamento que compreendem um dispositivo deliberação prolongada que aloja uma formulação da invenção.Nesta modalidade, a formulação contendo medicamento é mistu-rada uniformemente com um polímero de liberação prolongada.Estes polímeros de liberação prolongada são polímerossolúveis em água de alto peso molecular, que, quando emcontato com água, incham e criam canais para água sedifundir no interior e dissolver o medicamento. À medida queos polímeros incham e dissolvem na água, mais do medicamentoé exposto na água para dissolução. Um sistema como este échamado, no geral, de matriz de liberação prolongada.Materiais adequados para um dispositivo como este incluemhidropropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidróxi-etilcelulose e metilcelulose.

Em uma outra modalidade, são providas formas dedosagem de medicamento que compreendem um dispositivo reves-tido entérico que aloja uma formulação de liberação prolon-gada da invenção. Nesta modalidade, o produto que contémmedicamento, supradescrito é revestido com um polímeroentérico. Um dispositivo como este não irá liberar nenhummedicamento no estômago e, quando o dispositivo alcança ointestino, o polímero entérico é dissolvido primeiro esomente então começa a liberação do medicamento. A liberaçãodo medicamento ocorrerá na forma de liberação prolongada.

Dispositivos entericamente revestidos e osmótica-mente ativados podem ser fabricados usando materiais,métodos e equipamentos convencionais. Por exemplo, disposi-tivo osmoticamente ativado pode ser feito primeiro encapsu-lando em uma cápsula macia farmaceuticamente aceitável, umaformulação liquida ou semi-sólida dos compostos da invençãosupradescritos. Então, esta cápsula interior é revestida comuma composição de membrana semipermeável (compreendendo, porexemplo, celulose acetato e polietileno glicol 4000 em umsolvente adequado tal como uma mistura cloreto de metileno-metanol), por exemplo, usando uma máquina de suspensão emar, até que um laminado de espessura suficientemente sejaformado, por exemplo, com cerca de 0,05 mm. Então, a cápsulade laminado semipermeável é seca usando técnicas conven-cionais. Então, é provido um orifício com um diâmetrodesejado (por exemplo, cerca de 0,99 mm) através da parededa cápsula de laminado semipermeável usando, por exemplo,perfuração mecânica, perfuração a laser, rompimento mecânico,ou erosão de um elemento erodível tal como um plugue degelatina. Então, o dispositivo osmoticamente ativado podeser entericamente revestido da forma supradescrita. Paradispositivos osmoticamente ativados contendo um veículosólido em vez de um veículo líquido ou semi-sólido, a cápsulainterior é opcional, isto é, a membrana semipermeável podeser formada diretamente ao redor da composição veículo-medicamento. Entretanto, veículos preferidos para uso naformulação contendo medicamento do dispositivo osmoticamenteativado são soluções, suspensões, líquidos, líquidosimiscíveis, emulsões, soluções coloidais, colóides e óleos.Veículos particularmente preferidos incluem, mas semlimitações, aqueles usados para cápsulas entericamenterevestidas que contêm formulações de medicamento líquidas ousemi-sólidas.

Revestimentos de celulose incluem aqueles deacetato e trimelitato ftalato de celulose, copolímeros deácido metacrílico, por exemplo, copolímeros derivados deácido metilacríIico e seus ésteres contendo pelo menos 40%de ácido metilacríIico e, especialmente, ftalato de hidróxi-propilmetilcelulose. Acrilatos de metila incluem aqueles depeso molecular acima de 100.000 daltons com base, porexemplo, em metilacrilato e metil ou etil metilacrilato emuma razão de cerca de 1:1. Produtos típicos incluem EndragitL, por exemplo, L 100-55, comercializado por Rohm GmbH,Darmstadt, Alemanha. Acetatos ftalatos de celulose típicostêm um conteúdo de acetila de 17-26% e um conteúdo deftalato de 30-40% com uma viscosidade de ca. 45-90 cP.Acetatos trimelitatos de celulose típicos têm um conteúdo deacetila de 17-26%, um conteúdo de trimelitila de 25-35% comuma viscosidade de ca. 15-20 cS. Um exemplo de um acetatotrimelitato de celulose é o produto comercializado CAT(Eastman Kodak Company, USA) . Tipicamente, ftalatos dehidroxipropilmetilcelulose têm um peso molecular de 20.000 a130.000 daltons, um conteúdo hidroxipropila de 5 a 10%, umconteúdo de metóxi de 18 a 24% e um conteúdo de ftalila de21 a 35%. Um exemplo de um acetato ftalato de celulose é oproduto comercializado CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y.,EUA). Exemplos de ftalatos de hidroxipropilmetilcelulose sãoos produtos comercializados com um conteúdo de hidroxi-propila de 6-10%, um conteúdo de metóxi de 20-24%, umconteúdo de ftalila de 21-27%, um peso molecular de cerca de84.000 daltons, vendidos com o nome comercial HP50 edisponíveis por Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japão, ecom um conteúdo de hidroxipropila, um conteúdo de metoxila,e um conteúdo de ftalila de 5-9%, 18-22% e 27-35%,respectivamente, e um peso molecular de 78.000 daltons,conhecido com o nome comercial HP55 e disponível pelo mesmofornecedor.

Os agentes terapêuticos podem ser providos emcápsulas, revestidos ou não. Versados na técnica percebemque o material da cápsula pode ser tanto rígido quanto macioe que, tipicamente, compreende um composto insípido,facilmente administrado e solúvel em água tal como gelatina,amida ou um material celulósico. Preferivelmente, as cápsulassão lacradas, tal como com bandas de gelatina ou semelhan-tes. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practiceof Pharmacy, Nineteenth Edition (Easton, Pa.: Mack PublishingCo., 1995), que descreve materiais e métodos para a prepa-ração de produtos farmacêuticos encapsulados.

Um produto contendo agente (s) terapêutico(s) dainvenção pode ser configurado como um supositório. 0(s)agente (s) terapêutico(s) da invenção pode(m) ser colocado(s)em qualquer lugar no supositório para afetar de formafavorável a liberação relativa do(s) agente(s) terapêu-tico(s). A natureza da liberação pode ser de ordem zero, deprimeira ordem ou sigmóide, conforme desejado.

Supositórios são formas de dosagens sólidas demedicamento projetadas para administração por meio do reto.Supositórios são compostos para derreter, amaciar oudissolver na cavidade corpórea (cerca de 98,6 0F (37°C)),desse modo, liberando o medicamento ali contido. As bases dosupositório devem ser estáveis, não irritantes, quimicamenteinertes e fisiologicamente inertes. Muitos supositórioscomercialmente disponíveis contêm materiais de base oleosaou gordurosa, tais como manteiga de cacau, óleo de coco,óleo de palmiste e óleo de palma, que, freqüentemente,derretem ou deformam em temperatura ambiente, precisando dearmazenamento resfriado ou de outras limitações de armaze-namento. A patente US 4.837.214 de Tanaka et al. descrevemuma base de supositório composta de 80 a 99 porcento em pesode uma gordura tipo láurico com um valor de hidroxila de 20ou menor e contendo glicerídeos de ácidos graxos com 8 a 18átomos de carbono combinados com 1 a 20 porcento em peso dediglicerídeos de ácidos graxos (dos quais, ácido erúcico éum exemplo). 0 prazo de validade destes tipos de suposi-tórios é limitado em função da degradação. Outras bases desupositório contêm álcoois, agentes tensoativos e seme-lhantes que aumentam a temperatura de fusão, mas tambémpodem levar a uma fraca absorção do medicamento e a efeitoscolaterais em função de irritação das membranas mucosaslocais (ver, por exemplo, patente US 6.099.853 de Hartelendyet al., patente US 4 . 999.342 de Ahmad et al. e patente US4.765.978 de Abidi et al.) .

A base usada no composição farmacêutica de suposi-tório desta invenção inclui, no geral, óleos e gordurascompreendendo triglicerídeos como componentes principais,tais como manteiga de cacau, gordura de palma, óleo depalmiste, óleo de coco, óleo de coco fracionado, banha eWITEPSOL®, ceras, tais como lanolina e lanolina reduzida;hidrocarbonetos, tais como VASELINE®, esqualeno, esqualeno eparafina liquida; cadeias de ácidos graxos longa a média,tais como ácido caprilico, ácido láurico, ácido esteárico eácido oléico; álcoois superiores, tais como lauril álcool,cetanol e estearil álcool; ésteres de ácido graxo, tais comoestearato de butila e malonato de dilaurila; cadeias médiasa longas de ésteres de ácido carboxilico de glicerina, taiscomo trioleina e triestearina; ésteres de ácido carboxilicosubstituídos por glicerina, tais como acetoacetato deglicerina; e polietilenoglicóis e seus derivados, tais comomacrogóis e cetomacrogol. Eles podem ser usados tanto sepa-radamente ou em combinação de dois ou mais. Se desejado, umacomposição desta invenção pode incluir adicionalmente umagente tensoativo de superfície, um agente colorante, etc.,que são usados ordinariamente em supositórios.

Uma composição farmacêutica desta invenção podeser preparada misturando uniformemente quantidades pré-determinadas do ingrediente ativo, o auxiliar de absorção e,opcionalmente, a base, etc. em um agitador ou um moinho, seexigido, em uma temperatura elevada. A composição resultantepode ser formada no interior de um supositório na forma dedosagem unitária, por exemplo, fundindo a mistura em ummolde ou formando-a no interior de uma cápsula de gelatinausando uma maquina de enchimento de cápsula.As composições de acordo com a presente invençãotambém podem ser administradas como uma aspersão nasal,gotas nasais, suspensão, gel, pomada, creme ou pó. Aadministração da composição também pode incluir o uso de umtampão nasal ou uma esponja nasal contendo uma composição dapresente invenção.

Os sistemas de distribuição nasal que podem serusados com a presente invenção podem tomar várias formasincluindo preparações aquosas, preparações não aquosas esuas combinações. Preparações aquosas incluem, por exemplo,géis aquosos, suspensões aquosas, dispersões lipossômicasaquosas, emulsões aquosas, microemulsões aquosas e combina-ções deste. Preparações não aquosas incluem, por exemplo,géis não aquosos, suspensões não aquosas, dispersõeslipossômicas não aquosas, emulsões não aquosas, micro-emulsões não aquosas e combinações destes. As várias formasdos sistemas de distribuição nasal podem incluir um tampãopara manter o pH, um agente espessante farmaceuticamenteaceitável e um umectante. 0 pH do tampão pode ser sele-cionado para otimizar a absorção do(s) agente(s) terapêu-tico (s) através da mucosa nasal.

Em relação às formulações nasais não aquosas,formas adequadas de agentes de tamponamento podem ser sele-cionadas de maneira tal que, quando a formulação é distri-buida no interior da cavidade nasal de um mamífero, faixasselecionadas de pH sejam alcançadas mediante o contato, porexemplo, com uma mucosa nasal. Na presente invenção, o pHdas composições deve ser mantido de cerca de 2,0 a cerca de6,0. É desejável que o pH das composições seja um que nãoocasione irritação significativa na mucosa nasal de umrecipiente mediante a administração.

A viscosidade de composições da presente invençãopode ser mantida em um nivel desejado usando um agenteespessante farmaceuticamente aceitável. Agentes espessantesque podem ser usados de acordo com a presente invençãoincluem metilcelulose, goma xantana, carboximetilcelulose,hidroxipropilcelulose, carbômero, álcool polivinilico, algi-natos, acácia, quitosanos e combinações destes. A concen-tração do agente espessante vai depender do agente selecio-nado e da viscosidade desejada. Tais agentes também podemser usados em uma formulação em pó supradiscutida.

As composições da presente invenção também podemincluir um umectante para reduzir ou prevenir a secagem damembrana mucosa e para prevenir sua irritação. Umectantesadequados que podem ser usados na presente invenção incluemsorbitol, óleo mineral, óleo vegetal e glicerol, agentessuavizadores, condicionadores de membrana, adoçantes ecombinações destes. A concentração do umectante nas presen-tes composições vai variar dependendo do agente selecionado.

Um ou mais agentes terapêuticos podem ser incorpo-rados no interior do sistema de distribuição nasal ou dequalquer outro sistema de distribuição aqui descrito.

Uma composição formulada para administração tópicapode ser liquida ou semi-sólida (incluindo, por exemplo, umgel, loção, emulsão, creme, pomada, aspersão ou aerossol) oupode ser provida em combinação com um veiculo "finito", porexemplo, um material não espalhante que retém sua forma,incluindo, por exemplo, um emplastro, bioadesivo, curativoou atadura. Ela pode ser aquosa ou não aquosa. Ela pode serformulada como uma solução, emulsão, dispersão, suspensão ouqualquer outra mistura.

Importantes modos de administração incluem aplica-ção tópica na pele, olhos ou mucosa. Assim, veículos típicossão aqueles adequados para aplicação farmacêutica oucosmética em superfícies corpóreas. As composições aquiprovidas podem ser aplicadas topicamente ou localmente emvárias áreas no corpo de um paciente. Da forma exposta,pretende-se que a aplicação tópica se refira à aplicação notecido de uma superfície corpórea acessível, tais como, porexemplo, a pele (o tegumento ou cobertura exterior) e amucosa (as superfícies que produzem, segregam e/ou contêmmuco). Superfícies mucosas exemplares incluem o as super-fícies mucosas dos olhos, da boca (tais como os lábios,língua, gengiva, bochecha, sublingual e céu da boca),laringe, esôfago, brônquios, passagens nasais, vagina ereto/ânus; em algumas modalidades, preferivelmente, a boca,laringe, esôfago, vagina e reto/ânus; em outras modalidades,preferivelmente, os olhos, laringe, esôfago, brônquios,passagens nasais, vagina e reto/ânus. Da forma exposta, aaplicação local aqui diz respeito à aplicação em uma áreainterna corpórea discreta, tais como, por exemplo, umajunta, uma área de tecido macia (tais como músculo, tendão,ligamentos, intraocular ou outras áreas internas corpulen-tas) ou outra área interna da corpo. Assim, da forma aquiusada, a aplicação local refere-se a aplicações em áreasdiscretas do corpo.

Em relação à administração tópica e/ou local daspresentes composições, a eficácia desejável pode envolver,por exemplo, a penetração do(s) agente (s) terapêutico(s) dainvenção na pele e/ou tecido para alcançar substancialmenteum sitio hiperalgésico para prover alivio hiperalgésicodesejável de dor. A eficácia das presentes composições podeser praticamente a mesmo alcançada, por exemplo, com anal-gésicos opiáceos centrais. Mas, da forma aqui discutida commais detalhes, a eficácia alcançada com agente(s) terapêu-tico (s) da invenção é preferivelmente obtida sem os efeitosindesejáveis que estão, tipicamente, associados com opiáceoscentrais, incluindo, por exemplo, depressão respiratória,sedação e dependência, já que acredita-se que o(s) agente(s)terapêutico(s) da invenção não cruzam a barreira hematoence-fálica.

Também, em certas modalidades preferidas, incluindomodalidades que envolvem veículos aquosos, as composiçõestambém podem conter um glicol, isto é, um composto contendodois ou mais grupos hidróxi. Um glicol que é particularmentepreferido para uso nas composições é propileno glicol.

Nestas modalidades preferidas, preferivelmente, o glicol éincluído nas composições em uma concentração de mais que Oacerca de 5% em peso, com base no peso total de uma compo-sição. Mais preferivelmente, as composições contêm de cercade 0,1 a menos de cerca de 5% em peso de um glicol, com decerca de 0,5 a cerca de 2% em peso sendo ainda maispreferido. Ainda mais preferivelmente, as composições contêmcerca de 1% em peso de um glicol.

Para administração interna local, tal como admi-nistração intra-articular, preferivelmente, as composiçõessão formuladas como uma solução ou uma suspensão em um meiode base aquosa, tal como salino isotonicamente tamponado, ousão combinados com um suporte biocompativel ou bioadesivoprojetado para administração interna.

Loções que, por exemplo, podem estar na forma deuma suspensão, dispersão ou emulsão, contêm uma concentraçãoefetiva de um ou mais dos compostos. Preferivelmente, aconcentração efetiva é para distribuir um quantidadeefetiva, tipicamente, em uma concentração entre cerca de0,1-50% [em peso] ou mais de um ou mais dos compostos aquiprovidos. As loções também contêm [em peso] de 1% a 50% deum emoliente e o equilíbrio de água, um tampão adequado eoutros agentes supradescritos. Todos os emolientes conhe-cidos pelos versados na técnica como adequados paraaplicação na pele humana podem ser usados. Estes incluem,mas sem limitações, o seguinte: (a) óleos e ceras dehidrocarbonetos incluindo óleo mineral, petrolato, parafina,ceresina, ozocerita, cera microcristalina, polietileno eperidroesqualeno. b) Óleos de silicone, incluindo dimetil-polisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, copolímeros sili-cone-glicol solúveis em água e solúveis em álcool, (c)Gorduras e óleos triglicerideos, incluindo aqueles derivadosde fontes vegetais, animais e marinhas. Exemplos incluem,mas sem limitações, óleo de mamona, óleo de açafroa, óleo desemente de algodão, óleo de milho, azeite de oliva, óleo defígado de bacalhau, óleo de amêndoa, óleo de abacate, óleode palma, óleo de gergelim e óleo de soja. (d) Esteresacetoglicerídeos, tal como monoglicerídeos acetilados. (e)Glicerídeos etoxilados, tal como monoestearato de glicerilaetoxilado. (f) Alquil ésteres de ácidos graxos com 10 a 20átomos de carbono. Metil, isopropil e butil ésteres deácidos graxos são aqui usados. Exemplos incluem, mas semlimitações, laurato de hexila, laurato de isoexila, palmi-tato de isoexila, palmitato de isopropila, miristato deisopropila, oleato de decila, oleato de isodecila, estearatode hexadecila, estearato de decila, isoestearato de isopro-pila, adipato de diisopropila, adipato de diisoexila,adipato de diexildecila, sebacato de diisopropila, lactatode laurila, lactato de miristila e lactato de cetila, (g)Alquenila ésteres de ácidos graxos com 10 a 20 átomos decarbono. Exemplos destes incluem, mas sem limitações,miristato de oleíla, estearato de oleíla e oleato de oleíla.(h) Ácidos graxos com 9 a 22 átomos de carbono. Exemplosadequados incluem, mas sem limitações, ácidos pelargônico,láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico,hidroxiesteárico, oléico, linoléico, ricinoléico, araqui-dônico, beénico e erúcicos, (i) Álcoois graxos com 10 a 22átomos de carbono, tais como, mas sem limitações, álcooislaurílico, miristílico, cetílico, hexadecilico, estearílico,isoestearilico, hidroxiestearilico, oleílico, ricinoleílico,beenílico, erucílico, e 2-octildodecílico, (j) Éteres deálcool graxo, incluindo, mas sem limitações, álcoois graxosetoxilados de 10 a 20 átomos de carbono, tais como, mas semlimitações, os álcoois laurilico, cetilico, estearilico,isoestearilico, oleilico e colesterol tendo anexado a elesde 1 a 50 grupos de óxido de etileno ou 1 a 50 grupos deóxido de propileno ou suas misturas, (k) Éter-ésteres, taiscomo ésteres de ácido graxo de álcoois graxos etoxilados.(1) Lanolina e derivados, incluindo, mas sem limitações,lanolina, óleo de lanolina, cera de lanolina, álcoois delanolina, ácidos graxos de lanolina, isopropil lanolato,lanolina etoxilada, álcoois de lanolina etoxilados, coles-terol etoxilado, álcoois de lanolina propoxilados, lanolinaacetilada, álcoois de lanolina acetilados, linoleato deálcoois de lanolina, ricinoleato de álcoois de lanolina,acetato de ricinoleato de álcoois de lanolina, acetato deálcoois-ésteres etoxilados, hidrogenólise de lanolina,lanolina etoxilada hidrogenada, sorbitol lanolina etoxiladoe bases de absorção de lonolina líquidas e semi-sólidas, (m)álcoois poliídricos e derivados de poliéter, incluindo, massem limitações, propileno glicol, dipropileno glicol,polipropileno glicol [M.W. 2.000-4.000], polioxietilenopolioxipropileno glicóis, polioxipropileno polioxietilenoglicóis, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado,sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxipropil sorbitol,polietileno glicol [M.W. 200-6.000], metoxipolietilenogli-cóis 350, 550, 750, 2.000, 5.000, poli (óxido de etileno)homopolímeros [M.W. 100.000-5.000.000], polialquileno glicóise derivados, hexileno glicol (2-metil-2,4-pentanodiol), 1,3-butileno glicol, 1,2, 6,-hexanotriol, etoexadiol USP (2-etil-1,3-hexanodiol), C.sub.15-C.sub.18 vicinal glicol e deri-vados de polioxipropileno de trimetilolpropano. (n) ésteresde álcool poliidrico, incluindo, mas sem limitações, etilenoglicol monoésteres e diésteres de ácido graxo, dietilenoglicol monoésteres e diésteres de ácido graxo, polietilenoglicol [M.W. 200-6.000], monoésteres graxos e diésteresgraxos, propileno glicol monoésteres e diésteres de ácidograxo, monooleato de polipropileno glicol 2.000, mono-estearato de polipropileno glicol 2.000, monoestearato depropileno glicol etoxilado, monoésteres de glicerila ediésteres de ácido graxo, poliglicerol poliésteres de ácidograxo, monoestearato de glicerila etoxilado, monoestearatode 1,3-butileno glicol, diestearato de 1,3-butileno glicol,éster de ácido graxo de polioxietileno poliol, ésteres deácido graxo de sorbitano e ésteres de ácido graxo depolioxietilenosorbitano, (o) Ésteres de cera, incluindo, massem limitações, cera virgem, cetina, miristato de miristila,e estearato de estearila e derivados de cera virgem,incluindo, mas sem limitações, polioxietileno sorbitol decera virgem, que são produtos de reação de cera virgem comsorbitol etoxilado de conteúdo de óxido de etileno variávelque formam uma mistura de éter-ésteres, (p) Ceras vegetais,incluindo, mas sem limitações, ceras de carnaúba e decandelila, (q) fosfolipideos, tais como lecitina e deri-vados, (r) Esteróis, incluindo, mas sem limitações, coles-terol e ésteres de ácido graxo de colesterol, (s) Amidas,tais como amidas de ácido graxo, amidas de ácido graxoetoxilado, e alcanolamidas de ácido graxo sólido.Preferivelmente, as loções contêm adicionalmente[em peso] de 1% a 10%, mais preferivelmente, de 2% a 5%, deum emulsificante. Os emulsificantes podem ser não iônicos,aniônicos ou catiônicos. Exemplos de emulsificantes nãoiônicos satisfatórios incluem, mas sem limitações, álcooisgraxos com 10 a 20 átomos de carbono, álcoois graxos com 10a 20 átomos de carbono condensados com 2 a 20 mols de óxidode etileno ou óxido de propileno, alquilfenóis com 6 a 12átomos de carbono na cadeia de alquila condensados com 2 a20 mols de óxido de etileno, monoésteres e diésteres deácido graxo de óxido de etileno, monoésteres e diésteres deácido graxo de etileno glicol em que a fração de ácido graxocontém de 10 a 20 átomos de carbono, dietileno glicol,polietilenoglicóis de peso molecular 200 a 6.000, propilenoglicóis de peso molecular 200 a 3.000, glicerol, sorbitol,sorbitano, polioxietilenosorbitol, polioxietilenosorbitano eésteres de cera hidrofilicos. Emulsificantes aniônicosadequados incluem, mas sem limitações, os sabões de ácidograxo, por exemplo, sabões de sódio, potássio e trie-tanolamina, em que a fração de ácido graxo contém de 10 a 20átomos de carbono. Outros emulsificantes aniônicos adequadosincluem, mas sem limitações, o metal álcali, amônio oualquilsulfatos substituído com amônio, alquilarilsulfonatos,e sulfonatos de éter de etóxi alquila com 10 a 30 átomos decarbono na fração de alquila. Os sulfonatos de éter de etóxialquila contêm de 1 a 50 unidades de óxido de etileno. Entreos emulsificantes catiônicos satisfatórios estão amônioquaternário, compostos morfolínio e piridínio. Certosemolientes descritos nos parágrafos anteriores também têmpropriedades emulsificantes. Quando a loção é formuladacontendo um emoliente como este, um emulsificante adicionalnão é necessário, embora ele possa ser incluído na composição.

O equilíbrio da loção é água ou um álcool C2 ou C3,ou uma mistura de água e o álcool. As loções são formuladassimplesmente misturando todos os componentes entre si.Preferivelmente, o composto, tal como loperamida, é dissol-vido, suspenso ou de outra forma uniformemente disperso namistura.

Outros componentes convencionais de tais loçõespodem ser incluídos. Um aditivo como este é um agente deespessamento a um nível de 1% a 10% em peso da composição.Exemplos de agentes de espessamento adequados incluem, massem limitações: polímeros de carboxipolimetileno reticu-lados, etil celulose, polietilenos glicóis, goma tragacanto,goma caraia, gomas xantana e bentonita, hidroxietilcelulose, e hidroxipropil celulose.

Cremes podem ser formulados para conter a concen-tração efetiva para distribuir um quantidade efetiva deagente (s) terapêutico(s) da invenção ao tecido tratado,tipicamente entre cerca de 0,1%, preferivelmente acima de 1%e até acima de 50%, preferivelmente entre cerca de 3% e 50%,mais pref erivelmente entre cerca de 5% e 15% de agente (s)terapêutico(s) da invenção. Os cremes também contêm de 5% a50%, pref erivelmente de 10% a 25%, de um emoliente e orestante é água ou outro veículo não tóxico adequado, talcomo um tampão isotônico. Os emolientes, descritos anterior-mente para as loções, podem também ser usado nas composiçõesde creme. 0 creme pode também conter um emulsificanteadequado, descrito anteriormente. 0 emulsificante é incluídona composição a um nível de 3% a 50%, preferivelmente de 5%a 20%.

Essas composições que são formuladas como soluçõesou suspensões podem ser aplicadas na pele, ou podem serformuladas como um aerossol ou espuma e aplicadas na pele naforma de uma aspersão. As composições de aerossol tipica-mente contêm [em peso] de 25% a 80%, pref erivelmente de 30%a 50%, de um propelente adequado. Exemplos de tais prope-lentes são os hidrocarbonetos de baixo peso molecularclorados, fluorados e clorofluorados. Óxido nitroso, dióxidode carbono, butano e propano são também usados como gasespropelentes. Esses propelentes são usados da maneiraconhecida na tecnologia em uma quantidade e a uma pressãoadequada para expelir os conteúdos do recipiente.

Soluções e suspensões preparadas adequadas podemtambém ser aplicadas topicamente nos olhos e mucosa.Soluções, particularmente aquelas destinadas ao usooftálmico, podem ser formuladas como soluções isotônicas0,01%-10%, pH cerca de 5-7, com sais apropriados, epref erivelmente contendo um ou mais dos compostos aqui a umaconcentração de cerca de 0,1%, preferivelmente maior que 1%,até 50% ou mais. Soluções oftálmicas adequadas são conhe-cidas [ver, por exemplo, patente U.S. 5.116.868, quedescreve composições típicas de soluções de irrigaçãooftálmicas e soluções para aplicação tópica]. Tais soluções,que têm um pH ajustado a cerca de 7,4, contêm, por exemplo,cloreto de sódio 90-100 mM, fosfato de potássio dibásico 4-6mM,fosfato de sódio dibásico 4-6 nM, citrato de sódio 8-12mM,cloreto de magnésio 0,5-1,5 mM, cloreto de cálcio 1,5-2,5mM, 15-25 mM acetato de sódio, D.L.-sódio 10-20 mM, β.-hidroxibutirato e glicose 5-5,5 mM.

Composições de gel podem ser formuladas simples-mente misturando um agente de espessamento adequado nascomposições de solução ou suspensão supradescritas. Exemplosde agentes de espessamento adequados foram descritos ante-riormente com relação a loções.

As composições gelificadas contêm uma quantidadeefetiva de agente (s) terapêutico(s) da invenção, tipicamentea uma concentração entre cerca de 0,1-50% em peso ou mais deum ou mais dos compostos aqui provido; de 5% a 75%,preferivelmente de 10% a 50%, de um solvente orgânicosupradescrito; de 0,5% a 20%, preferivelmente de 1% a 10% doagente de espessamento; o equilíbrio sendo água ou outroveículo aquoso ou não aquoso, tal como, por exemplo, umlíquido orgânico, ou uma mistura de veículos.

As formulações podem ser construídas e arranjadaspara criar níveis de plasma de estado estacionário.Concentrações de plasma de estado estacionário podem sermedidas usando técnicas HPLC, conhecidas pelos versados natécnica. Estado estacionário é alcançado quando a taxa dedisponibilidade de medicamento é igual à taxa de eliminaçãode medicamento da circulação. Em quadros terapêuticostípicos, o(s) agente (s) terapêutico (s) da invenção serãoadministrados aos pacientes tanto em um regime de dosagemperiódico como em um regime de infusão constante. 0 concen-tração de medicamento no plasma tenderá aumentar imedia-tamente depois do início da administração e tenderá cair como tempo à medida que o medicamento é eliminado da circulaçãopor meio da distribuição nas células e tecidos, pormetabolismo, ou por excreção. Estado estacionário seráobtido quando a concentração de medicamento média permanecerconstante com o tempo. No caso de dosagem intermitente, opadrão do ciclo de concentração de medicamento é repetido deforma idêntica em cada intervalo entre doses com a concen-tração média permanecendo constante. No case de infusãoconstante, o concentração de medicamento média permaneceráconstante com muito pouca oscilação. O alcance de estadoestacionário é determinado por meio da medição da concen-tração de medicamento no plasma em pelo menos um ciclo dedosagem de maneira tal que se possa verificar que o cicloestá sendo repetido de forma idêntica de dose a dose.

Tipicamente, em um regime de dosagem intermitente, manu-tenção do estado estacionário pode ser verificada determi-nando-se concentrações de medicamento em valores conse-cutivos de um ciclo, imediatamente antes da administração deuma outro dose. Em um regime de infusão constante onde aoscilação na concentração é baixa, o estado estacionáriopode ser verificado por quaisquer duas medições consecutivasde concentração de medicamento.A Figura 8 mostra um estojo de acordo com ainvenção. 0 estojo 10 inclui um frasco 12 contendo umcomprimido de opióide. 0 estojo 10 também inclui um frasco14 contendo comprimidos R-MNTX que contêm precipitados,alguns dos quais são entericamente revestidos com materialsensível ao pH e alguns dos quais são construídos earranjados para liberar o R-MNTX imediatamente no estômago.O estojo também inclui instruções 20 para administrar ocomprimidos a um sujeito que está constipado ou queapresenta sintomas de constipação ou imobilidade gastrin-testinal. As instruções incluem marcas distintivas, porexemplo, escrita, indicando que o R-MNTX é R-MNTX puro semS-MNTX.

Em alguns aspectos da invenção, o estojo 10 podeincluir idealmente ou alternativamente um frasco dapreparação farmacêutica 16, e um frasco de diluentes dapreparação farmacêutica 18. 0 frasco contendo o diluentespara a preparação farmacêutica é opcional. 0 frasco dediluentes contém diluentes tal como salina fisiológica paradiluir o que poderia ser uma solução concentrada ou póliofilizado de R-MNTX. As instruções podem incluirinstruções para misturar uma quantidade particular dosdiluentes com uma quantidade particular da preparaçãofarmacêutica concentrada, por meio do que é preparara umaformulação final para injeção ou infusão. As instruções 20podem incluir instruções para tratar um paciente com umquantidade efetiva de R-MNTX. Deve-se entender também que osrecipientes contendo as preparações, que o recipiente sejauma garrafa, um frasco com um septo, uma ampola com umsepto, um saco de infusão e similares, pode conter marcasdistintivas adicionais, tais como marcações que mudam de corquando a preparação for submetida a autoclave ou de outraforma esterilizada.

Esta invenção não está limitada neste pedido aosdetalhes da construção e do arranjo de componentes apresen-tados na descrição seguinte ou ilustrados nos desenhos. Ainvenção é passível de outras modalidades e de ser praticadaou de ser realizada de várias maneiras. Também, a fraseo-logia e terminologia aqui usada tem o propósito de descrição,e não deve ser considerada como limitante. 0 uso de"incluindo", "compreendendo," ou "tendo" "contendo", "envol-vendo", e suas variações aqui significa que engloba os itenslistados a seguir e seus equivalentes, bem como itensadicionais.

EXEMPLOS

Exemplo 1.

HPLC Análise de R- e S-MNTX

Análise HPLC foi realizada em a Varian ProStar

HPLC controlado pelo suporte lógico Varian Star usando ométodo seguinte:

HPLC Método I:

Coluna: Luna Cl 8(2), 150 χ 4,6 mm, 5 μ

Vazão: 1 mL/min

Detecção: UV @ 230 nm

Programa de gradiente:<table>table see original document page 89</column></row><table>

Fase móvel A = TFA Aquoso 0,1%

Fase móvel B = TFA metanólico 0,1%

TFA = ácido trifluoracético

HPLC Método II:

Condições e Parâmetros Cromatográficos: Descriçãoda Coluna Analítica: Phenomenex Inertsil ODS-3 150 χ 4,6 mm,5 μm; Temperatura da Coluna: 50.0°C; Vazão: 1,5 mL/min;Volume de Injeção: 20 μΐϋ,· Comprimento de onda de detecção:280 nm Fase móvel:

A= Água : MeOH : TFA (95:5:0,1%; v/v/v) B = Água:

MeOH : TFA (35:65:0,1%; v/v/v) Tempo de Análise: 50 minutos

Limite de quantificação: 0,05%

Limite de detecção: 0,02%

Perfil de Gradiente:

<table>table see original document page 89</column></row><table>

Fase móvel A (Água : MeOH : TFA :: 95:5: 0,1%,v/v/v) Fase móvel B (Água : MeOH : TFA; 35:65: 0, 1%, v/v/v)MeOH = Metanol TFA = ácido trifluoracético

A síntese e purificação de R-MNTX foram moni-toradas usando protocolo HPLC anterior. S-MNTX é distinto deR-MNTX usando as condições de HPLC descritas. Authentic S-MNTX para uso como um padrão pode ser feito usando oprotocolo aqui descrito. Em uma corrida HPLC típica, S-MNTXelui cerca de 0,5 minutos antes de R-MNTX eluir. O tempo deretenção de S-MNTX é aproximadamente 9,3 minutos; o tempo deretenção de R-MNTX é cerca de 9,8 minutos.

Conforme ilustrado na Figura 2, as formas S e R deMNTX podem ser distintas claramente em um cromatograma HPLC.A Figura 3 é um cromatograma HPLC de uma mistura de 0,1% empeso da forma S autêntica adicionada a 99,5% em peso daforma R autêntica; a Figura 4 é o cromatograma de 1,0% empeso de forma S autêntica adicionada a 99,0% em peso deforma R autêntica. A Figura 5 é o cromatograma de 3,0% empeso de forma S autêntica adicionada a 98,0% em peso deforma R autêntica. Isto permitiu que os requerentesdesenvolvessem e testassem pela primeira vez protocoloseletro-seletivos para síntese e purificação dessa produçãoaltamente pura R-MNTX de naltrexona-3-O-protegido.

Exemplo 2

Síntese estereo-seletiva de R-MNTX

O esquema sintético para o exemplo 2 é mostrado naFigura 6.

Geral. Todas as reações anidras foram realizadasem louça seca em forno (130 °C) sob uma atmosfera denitrogênio seco (N2) . Todos os reagentes e solventescomerciais foram usados sem nenhuma purificação adicional.Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) for obtidosusando tanto um Espectrômetro Varian Gemini como um VarianMercury 300 MHz. Espectros de massa foram determinados em umFinnigan LCQ. A pureza HPLC foi determinada usando umDetector de Matriz Waters 717 Autosampler e Waters 996Photodiode.

3-0-Isobutirila-Naltrexona (2) . A uma solução docomposto (1) (1,62 g, 4,75 mmol) em tetraidrofurano anidro(THF) (120 mL) a O0C foi adicionada trietilamina (NEt3) (1,4mL, 10 mmol) . Depois a reação foi agitada por 15 minutos a0°C, cloreto de isobutirila (1,05 mL, 10 mmol) foiadicionado gota-a-gota. A mistura da reação foi agitada aO0C por 1 hora, em seguida à temperatura ambiente por 18horas antes de ser finalizada com bicarbonato de sódiosaturado (NaHCO3) (aq) (70 mL) e 30 mL de H2O. A reação foiextraída com cloreto de metileno (CH2Cl2) (2 χ 200 mL) . Osextratos foram combinados, lavados com salmoura (130 mL) ,secos sobre sulfato de sódio (Na2SO^ (50 g) , filtrados econcentrados in vácuo. 0 material bruto foi purificado porcromatografia flash em sílica gel (coluna tamanho 40 χ 450mm, silica gel foi carregado 40 χ 190 mm) (9,8:0,2 9,6:0,49,4:0,6 CH2Ci2MeOH) para dar o composto (2) (1,5 g 76,8%)na forma de um sólido branco.

1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ,6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,69 (s, 1H) , 3,21 (d, J = 6,0 Hz,1H), 3,12-2,96 (m, 2H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 4,5Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 6,2 Hz, 1H), 2,48-2,28 (m, 4H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,34 (d,J = 0,8 Hz, 3H, CH3-ISObutirila), 1,31 (d, J = 0,8 Hz, 3H,CH3-isobutirila), 0,90-0,83 (m, 1H, CH-ciclopropila), 0,60-0,54 (m, 2Η, CH2-ciclopropila), 0,18-0,13 (m, 2H, CH2-ciclopropila) . 13C RMN (75,5 MHz, CDCl3) δ 207, 6 (CO), 174,7(COO/Pr) 147,8, 132,8, 130,1, 130,0, 122,8, 119,2, 90,5,(COO/Pr) 147,8, 132,8, 130,1, 130,0, 122,8, 119,2, 90,5,70,0, 61,9, 59,2, 50,6, 43,4, 36,1, 33,8, 31,2, 30,7, 22,9,19,0, 18,9, 9,4, 4,0, 3,8.

MS [M+H]+: 412.

3-O-Isobutirila-iV-Metilnaltrexona Sal iodeto (3) .

O composto (2) (689 mg, 1,67 mmol) foi transferido porespátula para um vaso de pressão de vidro. O vaso foipurgado suavemente com nitrogênio no coletor por 5 minutos efoi então evacuado sob alto vácuo. Quando o vácuo ficouconstante, a parte inferior do vaso foi imersa em nitrogênioliquido. Iodeto de metila (973 mg, 6,85 mmol) foi dispensadoem um frasco separado no coletor em uma atmosfera denitrogênio e congelado em nitrogênio liquido. O vaso deiodeto de metila congelado foi evacuado sob alto vácuo. Acâmara do coletor principal foi isolada da bomba de altovácuo. O iodeto de metila aqueceu naturalmente até atemperatura ambiente e sublimou por meio da camada principalno 5-O-Isobutirila-Naltrexona resfriado por nitrogênioliquido. Quando a sublimação terminou, nitrogênio lixiviounaturalmente para o vaso de pressão de vidro. O vaso foientão selado hermeticamente, removido do coletor e aquecidoem um banho de óleo a 88-90 0C por 17 horas. O vaso resfriounaturalmente até a temperatura ambiente antes de deixar quenitrogênio escoasse para o vaso. O vaso foi então evacuadosob alto vácuo para remover resíduos de iodeto de metila nãoreagido, dando um sólido branco. A amostra do sólido foiremovida para análise IH RMN. Esta apresentou boa conversãoem produto. Cromatografia de camada fina (TLC) do produto[diclorometano/metanol 9:1 (v/v), silica de fase normal,detecção UV apresentaram traços de material de partida (2)(R/= 0,8) e uma região difusa (R/= 0-0,4). 0 sólido foi 0dissolvido em diclorometano/metanol (4:1, volume minimo) eaplicado a uma coluna de silica gel (silica gel ultrapura,22 g em diclorometano, dimensões do leito: 200 mm χ 20 mmid). A coluna foi eluida da seguinte maneira:

Diclorometano/metanol 98:2 (300 mL)

Diclorometano/metanol 97:3 (300 mL)

Diclorometano/metanol 94:6 (200 mL)

Diclorometano/metanol 92:8 (400 mL)

Frações foram analisadas por TLC [diclorometano/metanol 9:1 (v/v), fase silica normal, Detecção UV]. Fraçõescontendo exclusivamente o componente principal (R/= 0,4)foram combinadas lavadas juntas com metanol, e concentradaspara a produção de 867 mg 0 de sólido branco. Isto repre-senta uma produção de 91% com base em 5-0-Isobutiril-Naltrexona. RMN 1H é consistente.

Sal Brometo/iodeto de N-metilnaltrexona (4). 0composto (3) (862 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em metanol(13 mL) . A esta mistura foi adicionada água estéril (11,5mL) seguido por ácido bromidrico aquoso 48% (1,5 mL) . Amistura resultante foi agitada sob nitrogênio e aquecida emum banho de óleo a 64-650°C por 6,5 horas. Análise TLC daamostra (dispersa em metanol) da mistura da reação nãoapresentou material de partida (3) remanescente (Rj = 0,4) ea conversão ao material a Rf = 0-0,15. A mistura foiconcentrada no evaporador rotativo com o banho a 22-25°C atéque restasse aproximadamente 1 mL de liquido oleoso.

Acetonitrila (10 mL) foi adicionada e a mistura foireconcentrada. Isto foi repetido mais três vezes, usando 10mL de acetonitrila, para dar uma espuma ligeiramentecolorida avermelhada (590 mg, 86% rendimento bruto).

Preparação de Coluna de Resina de Troca aniônica.30 g de resina AG 1-X8 foram empacotados em uma coluna (20mm id) cromatografia liquida de média coluna usando 100 mLde água para criar uma lama de resina. 0 leito de resina foilavado com ácido bromidrico aquoso 1,0 N (200 mL) e emseguida água estéril até o pH do eluido aquoso fosse pH 6-7.foi necessário aproximadamente 1,5 L de água.

Brometo de N-metilnaltrexona (5) . A espuma (4)(597 mg) foi dispersa em água (6 mL)/metanol (2 mL) . Umpouco de óleo escuro continuou não dissolvido. O liquidosobrenadante claro decantou e foi aplicado à coluna de trocaaniônica preparada. O resíduo foi lavado duas vezes commetanol (0,2 mL)/água (3 mL). Os licores sobrenadantes foramaplicados à coluna. A coluna foi eluída com 4,2 L de águaestéril e frações de -20 mL foram coletadas. A presença desal de N- Metilnaltrexona foi detectada por cromatografialíquida/espectrometria de massa (LC/MS). A maior parte deiV-Metilnaltrexona foi localizada no 1,5 L inicial do eluidodo qual os primeiros 600 mL contiveram o material mais puropor TLC (diclorometano/metanol 4:1, fase sílica normal). Osprimeiros 600 mL de eluido foram combinados e concentradosno evaporador rotativo para dar um vidro esbranquiçado. Obanho de água foi mantido a ~ 35°C. Foi necessário cuidadopara controlar a formação de espuma do eluido durante aevaporação.

Purificação de Brometo de N-metilnaltrexona (5) .Recristalização de metanol. O resíduo foi aquecido em metanol(60 mL) sob nitrogênio logo abaixo do refluxo e em seguidafiltrado em um sínter de vidro para remover uma pequenaquantidade de material insolúvel. Este filtrado foi sopradoem uma corrente de nitrogênio até aproximadamente 10 mL e emseguida resfriado sob nitrogênio em gelo/água. Um pouco deprecipitado branco foi formado mas claramente muito sólidocontinuou em solução. A mistura foi então concentrada porevaporação para dar uma goma ligeiramente colorida. Esta foitriturada com metanol (3 mL χ 2) . Metanol foi cuidadosamentedecantado por pipeta entre triturações. 0 resíduo branco foidissolvido em metanol (60 mL) e filtrado em um sínter devidro. O filtrado foi concentrado a aproximadamente 1 mL euma porção adicional de metanol (1 mL) foi adicionada paratriturar o sólido. Os licores sobrenadantes foram decantadoscomo antes. O sólido foi seco para dar um sólido branco,lote A (178,0 mg). Análise HPLC apresentou 97,31% de R-MNTX,e 2,69% de S-MNTX.

Todos os filtrados/licores sobrenadantes em metanolforam combinados e concentrados para da um vidro branco.Este resíduo foi triturado com metanol (3 mL χ 2) e oslicores sobrenadantes foram removidos cuidadosamente comoantes. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL) efiltrado em um sínter de vidro. 0 filtrado foi concentradoaté aproximadamente 1 mL de solução e uma porção adicionalde metanol (1 mL) foi adicionada para triturar o sólido. Oslicores sobrenadantes foram decantados como antes e oresíduo foi triturado adicionalmente com metanol (2 mL). Oslicores sobrenadantes foram decantados e o resíduo foi secopara dar um sólido branco, lote B (266,0 mg). Análise HPLCde lote B apresentou 97,39% de R-MNTX, e 2,61% de S-MNTX. Oslotes AeB juntos representam uma produção total de 436,8mg (64%). IH RMN é consistente. MS [M+H]+: 356.

Conforme demonstrados nos A e B, a recristalizaçãode metanol rende um produto com alto percentual de R-MNTX.Na reação realizada nas mesmas condições com materialmarcado 14CH3, descobriu-se que a composição da mistura dareação bruta antes da recristalização de metanol foi 94,4%R-MNTX* e 4,7% S-MNTX*. A recristalização de metanol rendeuum produto contendo 98,0% R-MNTX* e 1,5% S-MNTX*. Umasegunda recristalização de metanol rendeu 98,3% R-MNTX* e1,2% S-MNTX*.

Deve-se entender que o protocolo sintético resultaem mais de 94% da forma R, com apenas um pequeno percentualda forma S. Usando o Esquema 1 de síntese, o materialsubstancialmente puro pôde ser processado adicionalmente emuma coluna de cromatografia, HPLC preparativa ou recristali-zação. Em uma recristalização após troca iônica, a pureza daforma R foi maior que 98%. Uma segunda recristalizaçãorendeu 98,3% de R-MNTX. Deve-se entender que recristali-zações e/ou cromatografia adicionais, qualquer que sejaentre um e quatro, (ou mesmo seis ou até dez) vezes garantiracima de 99, 95% de forma R e elimina traços da forma S, sepresente.

Exemplo 3

Síntese estereo-seletiva de R-MNTX

O esquema sintético, por exemplo 3, é mostrado naFigura 7. No Exemplo 3, o método preceituado por Goldberg etal para grupos protetores foi seguido. Acetila, grupoprotetor preferido de Goldberg et al., em vez de isobu-tirila, foi usado como o grupo protetor. As reações foramrealizadas da maneira descrita no Exemplo 2. Observou-sesurpreendentemente usando o esquema mostrado na Figura 7 queo grupo acetila de proteção tendeu cair fora durante adurante purificação de intermediário 2 (O-acetil-naltrexona).Isto dificultou obter o intermediário 2 puro. A produção dointermediário 2 com o grupo acetila foi somente 36,3%tornando o esquema mostrado na Figura 7 inadequado paraprodução em escala comercial. Ao contrário, usando o esquemasintético com isobutirila como o grupo protetor (Figura 6),intermediário 2 (3-0-isobutirila-naltrexona) foi bastanteestável durante a purificação, resultando em um rendimentode 7 6,8%.

Exemplo 4

Processo de Fabricação para uma Formulação Farmacêutica de R-MNTX

Um processo de fabricação pode ser descrito comose segue:1. Adicionar a quantidade necessária de água parainjeção (~8 0% ou volume final) a um tanque de aço inoxi-dável.

2. Adicionar agente quelante ao tanque e agitaraté a dissolução.

3. Adicionar agente de tamponamento ao tanque eagitar até a dissolução.

4. Adicionar R-MNTX ao tanque e agitar até a dis-solução.

5. Adicionar agente de isotonicidade ao tanque eagitar até a dissolução.

6. Ajustar o pH da solução ao pH 3.25.

7. Adicionar água para injeção para aumentar ovolume até a quantidade exigida.

8. Transferir material para suprir o vaso depressão.

9. Esterilizar o filtro em um vaso de pressão deaço inoxidável.

10. Encher garrafas/frascos, purgar com nitrogênioe em seguida tampar garrafas/frascos.

11. Esterilizar os frascos cheios por autoclave.

Quantidade exata de excipientes a ser usados:

Edetato de dissódio = 0,75 mg/mL Adicionado na etapa 2

Citrato de sódio = 0,199 mg/mL Adicionado na etapa 3

Ácido citrico = 0,35 mg/mL Adicionado na etapa 3

Cloreto de sódio = 8,5 mg/mL Adicionado na etapa 5A ordem de adição de excipientes está descritaanteriormente. As etapas 2 a 5 podem ocorrer em qualquerordem.

Quando todos excipientes e medicamento foram adi-cionados, etapa 6, pH da solução é ajustado pela adição deácido. Se for usado um agente de tamponamento na solução, oajuste do pH pode não ser necessário.

Não existem restrições quanto a temperatura ouvelocidade de agitação durante a formulação. A temperaturadurante a formulação pode ser alta de até 80°C.

Exemplo 5

Processo de Fabricação Preferido para uma Formulação

Farmacêutica de R-MNTX

Um processo de fabricação preferido para 100 mL desolução 20 mg/mL de R-MNTX é o seguinte:

1. Adicionar 80 mL de água para injeção (-80% ouvolume final) a um tanque de aço inoxidável.

2. Adicionar 75 mg de edetato de dissódio, umagente quelante, ao tanque e agitar até a dissolução.

3. Adicionar 19,9 mg de citrato de sódio e 35 mgde ácido citrico (como agente de tamponamentos) ao tanque eagitar até a dissolução.

4. Adicionar 2.000 mg de R-MNTX ao tanque e agitaraté a dissolução.

5. Adicionar 850 mg de cloreto de sódio, um agentede isotonicidade, ao tanque e agitar até a dissolução.

6. Ajustar o pH da solução se necessário.7. Adicionar água para injeção para aumentar ovolume para 100 mL.

8. Transferir o material para suprir o vaso depressão.

9. Esteriliza o filtro usando um filtro de 0,22microns em um vaso pressão aço inoxidável estéril.

10. Encher, purgar com nitrogênio e em seguidatampar garrafas/frascos.

11. Esterilizar os frascos filtrados por autoclave.

Exemplo 6

Preparação da Formulação Subcutânea de R-MNTX

A fórmula para uma formulação de baixo citrato/EDTA está listada a seguir:

<table>table see original document page 100</column></row><table>

O pH desta solução é 3,5 e pode suportar umprocesso de autoclave.

Exemplo 7

Processo de Fabricação para Formulação FarmacêuticaLiofilizada de R-MNTX

O ciclo de liofilização é usado para a preparaçãode preparação liofilizada de R-MNTX. Quarenta miligramas deR-MNTX são misturados com 32 mg do agente crioprotetor,manitol e q.s. a 1 mL usando água para injeção.

1. Carregar a câmara à temperatura ambiente (20-25°C)

2. Reduzir a temperatura de patamar para -45 graus Ca 1,0 grau C/minuto

3. Manter a temperatura de patamar a -45 por 120minutos

4. Quando o condensador estiver abaixo -50 grausC, evacuar a câmara para 100-125 mt.

5. Subir o patamar para -20 graus Ca 0,5 grausC/minuto

6. Manter a -20 graus C por 16 horas

7. Aumentar o patamar para +27 graus C a 0,10graus C/minuto

8. Manter por um mínimo de 8 horas. Manter apressão da câmara a 100-125 mt por todo o ciclo.

9. Restaurar a câmara para 11,0 PSIA + ou- 1,0 comNitrogênio filtrado estéril e em seguida assentar a tampa(2" Hg) , em seguida sangrar até a pressão atmosférica com N2para descarregar. O pH da solução depois da liofilização ereconstituição é 5,0.

Tendo sido assim descritos diversos aspectos depelo menos uma modalidade desta invenção, deve-se perceberque várias alterações, modificações e melhorias ocorrerãofacilmente aos versados na técnica. Tais alterações, modifi-cações e melhorias devem ser partes desta revelação, e devemser enquadradas no espírito e escopo da invenção. Dessamaneira, a descrição apresentada e os desenhos são apenastitulo de exemplo.

Claims

1. Método para síntese estereo-seletiva de sal de(R) -N-metilnaltrexona, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende;(a) metilação de um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 103</formula>em que R é grupo protetor hidroxila selecionadoentre isobutirila, 2-metil butirila, terc-butil carbonila, ouR, em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual ele estáligado, é éter de silila, éter de 2-tetraidropiranila, ou umcarbonato de arila,com um agente de metilação de fórmula:<formula>formula see original document page 103</formula>em que R é grupo protetor hidroxila selecionadoentre isobutirila, 2-metil butirila, terc-butil carbonila, ouR, em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual ele estáligado, é éter de silila, éter de 2-tetraidropiranila, ou umcarbonato de arila; eX" é um contra-íon, onde o composto está emconfiguração (R) com respeito ao nitrogênio, e(b) remoção do grupo protetor para render sal de(R)-N-metilnaltrexona.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de metilaçãocompreende um grupo metila suscetível a ataque nucleofílico,e um grupo abandonador.CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de metilação éselecionado do grupo que consiste em haleto de metila,sulfato de dimetila, nitrato de metila e sulfonato de metila.

3. Método para síntese estereo-seletiva docomposto de fórmula:<formula>formula see original document page 104</formula>hidroxila selecionado entre isobutirila, 2-metil butirila,terc-butil carbonila, ou R, em conjunto com o átomo deoxigênio ao qual ele está ligado, é éter de silila, éter de2-tetraidropiranila, ou um carbonato de arila; eX~ é um contra-íon, onde o composto está emconfiguração (R) com respeito ao nitrogênio, ecompreendendo metilação do composto de fórmula:

4. Método, de acordo com a reivindicação 2CARACTERIZADO pelo fato de que R é grupo protetor<formula>formula see original document page 105</formula>em que R é grupo protetor hidroxila selecionadoentre isobutirila, 2-metil butirila, terc-butil carbonila, ouR, em conjunto com o átomo de oxigênio ao qual ele estáligado, é éter de silila, éter de 2-tetraidropiranila, ou umcarbonato de arila; e(b) remoção do grupo protetor para render sal de(R)-N-metilnaltrexona.

5. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que ocontra-ion X- é um ânion.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que o ânion é um haleto, sulfato,fosfato, nitrato ou espécie orgânica carregada anionicamente.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que o ânion é um haleto.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que o haleto é brometo, iodeto oucloreto.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a espécie orgânica carregadaanionicamente é sulfonato ou carboxilato.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o sulfonato é mesilato,besilato, tosilato, ou triflato.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o carboxilato é formato,acetato, citrato, ou fumarato.

12. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 e 4, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende adicionalmente a troca do contra-ion X" por umcontra-ion diferente.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o haleto é iodeto e o métodoadicionalmente compreende a etapa de :passar o sal de iodeto de (R)-N-metilnaltrexonaatravés de troca iônica (forma de brometo) para produzir salde brometo de (R)-N-metilnaltrexona.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula:é metilado para produzir sal de iodeto de (R)-N-metilnaltrexona,o sal de iodeto de (R)-N-metilnaltrexona é tratadocom ácido bromidrico para produzir um sal de brometo/iodetode (R)-N-metilnaltrexona,e o sal de brometo/iodeto de (R)-N-metilnaltrexonapassa através de uma troca iônica (forma de brometo) paraformar sal de brometo de (R)-N-metilnaltrexona.

15. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 13 e 14, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende adicionalmente a purificação de sal de (R)-N-metilnaltrexona usando uma ou mais etapas de:a) cromatografia;b) cromatografia de fase reversa;c) cromatografia de fase regular;d) recristalização, oue) qualquer combinação das técnicas acima.

16. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 13 e 14, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende adicionalmente a purificação do composto defórmula:usando uma ou mais etapas de:a) cromatografia;b) cromatografia de fase reversa;c) cromatografia de fase regular;d) recristalização, oue) qualquer combinação das técnicas acima.

17. Método, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que a purificação é feita porcromatografia de fase reversa usando coluna C18.

18. Método, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que a purificação é feita porcromatografia de fase regular usando gel de alumina ousilica.

19. Método, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que a purificação é feita porrecristalização usando metanol.

20. Método, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de (R) -N-metilnaltrexonaapós a purificação possui uma pureza maior que 98%.