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WO2010131663A1 - オキサミド誘導体 - Google Patents

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WO2010131663A1
WO2010131663A1 PCT/JP2010/057990 JP2010057990W WO2010131663A1 WO 2010131663 A1 WO2010131663 A1 WO 2010131663A1 JP 2010057990 W JP2010057990 W JP 2010057990W WO 2010131663 A1 WO2010131663 A1 WO 2010131663A1
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WO
WIPO (PCT)
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added
carbonyl
mmol
amino
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/057990
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
利治 吉野
有美 中本
智之 長井
誠士郎 内田
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Publication of WO2010131663A1 publication Critical patent/WO2010131663A1/ja
Priority to US13/273,360 priority Critical patent/US20120053349A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to an isomer of a compound which exhibits an inhibitory action on activated blood coagulation factor X and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for thrombotic diseases.
  • activated blood coagulation factor X (sometimes referred to as activated factor X or FXa) and is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombotic diseases, the following formula (II)
  • the present invention provides a stereoisomer of compound II, specifically, [1]
  • an isomer of Compound II, a salt thereof or a solvate thereof which is useful as a pharmaceutical compound.
  • These isomers, salts thereof or solvates thereof can be used as standard substances in the impurity test of pharmaceutical compositions containing Compound II, salts thereof or hydrates thereof.
  • INN International Nonproprietary Names
  • the “solvate” means that the compound of the present invention may become a solvate by being left in the solvent or recrystallized, and means such a solvate.
  • the solvate includes a hydrate.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound may also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H) or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • Compound II, a salt thereof or a hydrate thereof (for example, Compound I), and Compound IX are not limited, but can be synthesized according to the methods described in Patent Documents 1 to 3, for example.
  • Compounds III to VIII of the present invention can be synthesized according to the methods described in the examples, but are not limited to these methods.
  • Compounds III to VIII of the present invention can be synthesized using organic chemical methods usually performed by those skilled in the art with reference to the description in the Examples.
  • the solvent used in the reaction of each step in the synthesis of the compounds III to VIII of the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the solvent include: hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, ligroin and cyclohexane; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; diethyl ether, Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol; dimethyl sulfoxide Sulfoxides such as sulfolane; Sulfones such as sulfolane; Nitriles
  • the base used in the reaction of each step in the synthesis of the compounds III to VIII of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, carbonic acid Alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen; alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; sodium hydroxide and hydroxide Alkali metal hydroxides such as potassium, barium hydroxide and lithium hydroxide; inorganic bases such as sodium fluoride and alkali metal fluorides such as potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium Alkali metal alkoxides 1 such as t-butoxide Organic bases such as 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); n
  • the condensing agent used in the reaction of each step in the synthesis of the compounds III to VIII of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, isobutyl chloroformate, pivalic acid chloride, isovaleric acid chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1-cyclohexyl-3-morpholinoethylcarbodiimide, 1-cyclohexyl-3- (4-diethylaminocyclohexyl) carboximide, N, N′-carbonyldiimidazole, 2 -Chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride, isobutyl chloroformate.
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent and the like
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature and the like.
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, It can be obtained by washing with water, etc., drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate, etc., filtering, and then distilling off the solvent.
  • an immiscible organic solvent such as ethyl acetate
  • the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
  • a target compound insoluble in a solvent the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • the impurity profile of the drug is strictly controlled by setting a standard test.
  • a test for examining impurities of a pharmaceutical composition containing Compound II, a salt thereof or a hydrate thereof, at least one compound among Compounds III to IX, a salt thereof or a solvate thereof according to the present invention When a salt or solvate is used as a standard substance, the method is not particularly limited as long as it is a test for examining impurities usually used by those skilled in the art. For example, a method using HPLC can be mentioned.
  • a test for examining impurities of a pharmaceutical composition containing Compound II, a salt thereof or a hydrate thereof is performed by first testing at least one compound, salt, among Compounds III to IX, a salt thereof or a solvate thereof. Or the physicochemical properties of the solvate (eg, using HPLC methods to determine the HPLC peaks characteristic of the compound, salt or solvate), and then compound II, pharmaceutically acceptable It can be carried out by confirming the presence or absence of the physicochemical properties of the pharmaceutical composition containing the salt or hydrate thereof.
  • compound II Since compound II, a salt thereof or a hydrate thereof (for example, compound I) exhibits a highly activated blood coagulation factor X (sometimes referred to as FXa) inhibitory effect, It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for embolism.
  • Compound II, salts thereof or hydrates thereof are pharmaceuticals for mammals including humans, activated blood coagulation factor X inhibitors, blood coagulation inhibitors, thrombus and / or embolism prevention.
  • preventive and / or therapeutic agents for thrombotic diseases, as well as cerebral infarction, cerebral embolism, pulmonary infarction, pulmonary embolism, myocardial infarction, angina, non-valvular atrial fibrillation , NVAF), thrombus and / or embolism, deep vein thrombosis, deep vein thrombosis after surgery, thrombus formation after prosthetic valve / joint replacement, total hip replacement (THR) Thromboembolism, thromboembolism after total knee replacement (Total Knee Replacement, TKR), hip fracture Thromboembolism after surgery (Hip Fracture Surgery, HFS), Thrombus formation and / or reocclusion after revascularization, Buerger's disease, generalized intravascular coagulation syndrome, systemic inflammatory response syndrome, SIRS ), Multiple organ dysfunction (Multifunction Syndrome, MODS), preventive agent for blood clot formation during thrombus formation or blood collection during extracorpo
  • the compound of the present invention is also useful as a blood coagulation inhibitor, a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombus or embolism.
  • the medicament containing the compound of the present invention, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient is preferably a compound of the present invention, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the dosage form of the medicament of the present invention is not particularly limited and can be administered orally or parenterally, but is preferably administered orally.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier used in the manufacture of a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient include, for example, an excipient, a disintegrant, Disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers or solubilizers, isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, propellants or adhesives However, it is not limited to these.
  • Examples of formulations suitable for oral administration of a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient include, for example, tablets, powders, granules, capsules, Examples include solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like.
  • Examples of the preparation suitable for parenteral administration include injections, instillations, suppositories, inhalants, and patches.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient is not particularly limited, and depends on various conditions such as the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the active ingredient is 1 mg to 1000 mg per adult day, preferably 5 mg to 500 mg, more preferably 5 mg to 300 mg, and even more preferably 5 mg to 100 mg once to several times per day. It is desirable to administer once or twice a day, depending on the symptoms.
  • the obtained colorless transparent oily substance (18.9 g), potassium iodide (commercially available) (31.5 g, 190 mmol), and sodium hydrogen carbonate (commercially available) (18.4 g, 219 mmol) were added to methylene chloride (200 ml) and water. (200 ml) was dissolved, and iodine (commercially available) (48.2 g, 190 mmol) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, 1N aqueous sodium thiosulfate solution (300 ml) was added and the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (2 ⁇ 100 ml).
  • Ethanol (150 ml) and 7.5% palladium carbon (1.5 g) were added to the resulting concentrated residue, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours and 30 minutes under a hydrogen atmosphere (1 atm). The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate (152 ml), water (76 ml) and sodium bicarbonate (11.2 g) were added to the resulting concentrated residue, and benzyl chloroformate (5.0 g) was added dropwise with stirring at room temperature. After 10 minutes, the organic layer was separated and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (38 ml).
  • the mixture was stirred at 30 ° C., and an aqueous lithium hydroxide solution (0.24 ml) prepared from lithium hydroxide monohydrate (0.160 g) and water (0.96 ml) was added thereto. After stirring for 2 hours and 30 minutes, the mixture was adjusted to pH 7 with 2M aqueous hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (4 ml) was added to the residue and concentrated under reduced pressure, and this was repeated once more.
  • N, N-dimethylacetamide (4 ml) was added to the resulting concentrated residue, and dimethylamine hydrochloride (0.155 g, 1.904 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.096 g, 0.714 mmol) was stirred at room temperature.
  • 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.137 g, 0.714 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred for 15 hours and 30 minutes.
  • Ethyl acetate (4 ml) and water (4 ml) were added for liquid separation, and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 4 ml).
  • the compound of the present invention, a salt thereof or a solvate thereof should be used as a standard substance in a test for examining impurities of a pharmaceutical containing Compound II, a salt thereof or a hydrate thereof (for example, Compound I). Can do.

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Abstract

　発明により、式（ＩＩ）で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドの異性体、その塩またはそれらの溶媒和物が提供される。これらの異性体、その塩またはそれらの溶媒和物は、式（ＩＩ）で表される化合物、その塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物の不純物を検査する試験において、標準物質として有用である。

Description

オキサミド誘導体
　本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物の異性体に関する。
　活性化血液凝固第Ｘ因子（ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　ＸまたはＦＸａと称する場合がある。）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物として、下記の式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物ＩＩと称する場合がある。）、その塩またはそれらの水和物、例えば、下記の式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される化合物ＩＩのｐ－トルエンスルホン酸　一水和物（本明細書中、化合物Ｉと称する場合がある。）が知られている。
　化合物ＩＩの立体異性体としては、シクロヘキシル基上の３つの置換基が１Ｒ，２Ｒ，４Ｓの絶対配置を有する立体異性体が知られている（特許文献１の実施例２６９）。
国際公開第０３／０００６５７号パンフレット 国際公開第０３／０００６８０号パンフレット 国際公開第０３／０１６３０２号パンフレット
　化合物ＩＩ、その塩またはそれらの水和物を含有する医薬品の不純物を検査する試験において標準物質として使用され得る、化合物ＩＩの異性体、その塩またはそれらの溶媒和物を提供すること。
　本発明は、化合物ＩＩの立体異性体、具体的には、
[１]下記の式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物ＩＩＩと称する場合がある。）、その塩またはそれらの溶媒和物；
[２]下記の式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物ＩＶと称する場合がある。）、その塩またはそれらの溶媒和物；
[３]下記の式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物Ｖと称する場合がある。）、その塩またはそれらの溶媒和物；
[４]下記の式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物ＶＩと称する場合がある。）、その塩またはそれらの溶媒和物；
[５]下記の式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物ＶＩＩと称する場合がある。）、その塩またはそれらの溶媒和物；
[６]下記の式（ＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物ＶＩＩＩと称する場合がある。）、その塩またはそれらの溶媒和物；
[７]下記の式（ＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（本明細書中、化合物ＩＸと称する場合がある。）、その塩またはそれらの溶媒和物、および、[１]～[６]のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物からなる群から選択される、少なくとも１以上の化合物、塩または溶媒和物を標準物質として用いることを特徴とする、下記の式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物の不純物を検査する方法、
に関する。
　医薬化合物として有用である化合物ＩＩの異性体、その塩またはそれらの溶媒和物が提供される。これらの異性体、その塩またはそれらの溶媒和物は、化合物ＩＩ、その塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物の不純物検査において標準物質として使用することができる。
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　下記の式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表される、Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R, 4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl） ethanediamide）は、化合物Ｉのフリー体であり、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)を、エドキサバン（edoxaban）、Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル）－２－（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）という。
　本明細書において「溶媒和物」とは、本発明の化合物は溶媒中に放置されたり再結晶されたりすることにより溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物を意味する。本明細書において溶媒和物とは、水和物を含む。
　本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、又は炭素－14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）又は炭素－14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　化合物ＩＩ、その塩またはそれらの水和物（例えば、化合物Ｉ）、および化合物ＩＸは、限定される訳ではないが、例えば、特許文献１～３に記載の方法に従って合成することができる。
　本発明の化合物ＩＩＩ～ＶＩＩＩは、実施例に記載の方法に従って合成することができるが、これらの方法に限定されるものではない。本発明の化合物ＩＩＩ～ＶＩＩＩは、実施例の記載を参考に、当業者によって通常行われる有機化学的な方法を用いて合成することができる。
　本発明の化合物ＩＩＩ～ＶＩＩＩの合成における各工程の反応において使用される溶媒は、特に限定されず、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであればよい。該溶媒としては、例えば：ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンのようなアミン類；水；あるいは、これらの混合溶媒が挙げられる。
　本発明の化合物ＩＩＩ～ＶＩＩＩの合成における各工程の反応において使用される塩基は、特に限定されず、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；またはプロリンのようなアミノ酸が挙げられる。
　本発明の化合物ＩＩＩ～ＶＩＩＩの合成における各工程の反応において使用される縮合剤は、特に限定されず、例えば、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－シクロヘキシル－３－モルホリノエチルカルボジイミド、１－シクロヘキシル－３－（４－ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロリド、クロロギ酸イソブチルが挙げられる。
　本発明の化合物ＩＩＩ～ＶＩＩＩの合成における各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　本発明の化合物ＩＩＩ～ＶＩＩＩの合成における各工程において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　目的の化合物を医薬品として使用するためには、医薬品原体およびそれを含む製剤への不純物の混入は好ましくなく、医薬品の不純物プロファイルについては規格試験の設定により厳密に管理されている。化合物ＩＩ、その塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物の不純物を検査する試験に、本発明の化合物ＩＩＩ～ＩＸ、それらの塩またはそれらの溶媒和物のうち少なくとも１以上の化合物、塩または溶媒和物を標準物質として用いる場合、その方法は当業者によって通常用いられる不純物を検査する試験であれば特に限定されないが、例えば、ＨＰＬＣを用いる方法が挙げられる。化合物ＩＩ、その塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物の不純物を検査する試験は、最初に化合物ＩＩＩ～ＩＸ、それらの塩またはそれらの溶媒和物のうち少なくとも１以上の化合物、塩または溶媒和物の物理化学的性質を調べ（例えば、ＨＰＬＣ法を用いて、該化合物、塩または溶媒和物に特徴的なＨＰＬＣピークを調べる。）、次に、化合物ＩＩ、薬学的に許容されるその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物についてその物理化学的性質の有無を確認することで実施することができる。
　化合物ＩＩ、その塩またはそれらの水和物（例えば、化合物Ｉ）は、高い活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａと称する場合もある。）阻害作用を示すことから、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用である。化合物ＩＩ、その塩またはそれらの水和物（例えば、化合物Ｉ）は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓および／または塞栓の予防および／または治療剤、血栓性疾患の予防および／または治療薬、さらには脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、非弁膜性心房細動（Ｎｏｎ－Ｖａｌｖｕｌａｒ　Ａｔｒｉａｌ　Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（Ｔｏｔａｌ　Ｈｉｐ　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（Ｔｏｔａｌ　Ｋｎｅｅ　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（Ｈｉｐ　Ｆｒａｃｔｕｒｅ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（Ｓｙｔｅｍｉｃ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＩＲＳ）、多臓器不全（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｏｒｇａｎ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤（本明細書において、予防とは２次予防を含む。）および／または治療剤、あるいは、これら予防剤および／または治療剤の医薬品原体として有用である。
　本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩またはこれらの溶媒和物も同様に、血液凝固抑制剤、血栓又は塞栓の予防及び／又は治療剤として有用である。
　本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩またはこれらの溶媒和物と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
　本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の製造に用いる薬学的に許容可能な担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩またはこれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。
　本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を成人１日当たり１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ～３００ｍｇ、さらにより好ましくは、５ｍｇ～１００ｍｇを、１日当り１回～数回、好ましくは１日当たり１回または２回、症状に応じて投与することが望ましい。
　（実施例１）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＩＩＩ）
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　（１－１）（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヨード－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン
　（１Ｒ）－３－シクロヘキセン－１－カルボン酸と（１Ｓ）－１－フェニル－１－エタナミンの塩（３６．０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）に２規定塩酸（５００ｍｌ）及びジエチルエーテル（３００ｍｌ）を加え、分液し、水層をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた無色透明オイル状物質（１８．９ｇ）、ヨウ化カリウム（市販）（３１．５ｇ，１９０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（市販）（１８．４ｇ，２１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）に溶解し、０°Ｃにてヨウ素（市販）（４８．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間撹拌後、１規定チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加え分液し、水層を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（２００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた淡黄色固体を塩化メチレンに溶解後ヘキサンを加えることにより生じた白色固体（２６．８ｇ）にトルエン－水の混合溶媒（１：２）（２６ｍｌ）を加えた。３日間撹拌後、得られた固体（２６．３ｇ）に再びトルエン－水の混合溶媒（１：２）（５２ｍｌ）を加えた。終夜撹拌後、固体を濾取、乾燥し、標題化合物（９７．０％ｅｅ）（２５．２ｇ，１００ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.96 (2H, m), 2.12 (1H, dd, J = 16.4, 5.1 Hz), 2.34-2.51 (2H, m), 2.68 (1H, t, J = 1.9 Hz), 2.80 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.51 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5.0 Hz).
[α]D 25: +40.5°(ｃ＝ 1.0, CHCl3).
 
　（１－２）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸　エチル　エステル
　（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヨード－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン（２５．１ｇ，９９．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍｌ）に溶解し、９０°Ｃにて炭酸カリウム（市販）（１６．５ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流後、室温まで放冷し、沈殿物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加え分液後、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた淡黄色オイル状物質（１６．７ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解し、室温にて塩化アンモニウム（市販）（７．７７ｇ，１４５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（市販）（９．４５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を加えた。８０°Ｃにて２時間撹拌後、室温まで放冷し、撹拌された酢酸エチル（５００ｍｌ）及び氷水（８００ｍｌ）の混合溶液に注ぎ空けた。分液後、水層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出後、有機層を合わせて水（５００ｍｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液に二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルエステル（市販）（２７．５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（市販）（１．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）を用いて精製した後、ヘキサン－塩化メチレン系から再沈殿させることにより標題化合物（１９．３ｇ，６７．２ｍｍｏｌ，６７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.60 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-1.93 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.29-2.37 (1H, m), 2.61-2.67 (1H, m), 3.31 (1H, br s), 3.39-3.49 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 4.10-4.24 (2H, m), 4.54 (1H, br d, J = 6.1 Hz).
 [α]D 25: -26.8°(ｃ= 1.0, CHCl3).
 
　（１－３）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸　エチルエステル
　（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７．１０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４０ｍｌ）溶液に０°Ｃにてトリメチルアミン塩酸塩（２３６ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２．８７ｍμｌ，３７．１ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（５．１７ｍｌ，３７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体にヘキサン（１００ｍｌ）を加えて１時間撹拌後、沈殿物を濾取、乾燥した（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（メタンスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル）。得られた白色固体（８．５１ｇ）をＮ－メチルピペリドン（８５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３．０５ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。８０°Ｃにて１５時間撹拌後、０°Ｃに冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×２００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、約５０ｍｌになるまで減圧下濃縮した。この液にエタノール（１０ｍｌ）を加え、室温にて１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下（６ａｔｍ）、４０分間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を室温で加えた後、０°Ｃにてクロロ炭酸ベンジル（３．６０ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加えた。３０分間撹拌後、水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、７０°Ｃまで加熱し溶解後、ヘキサン（１２０ｍｌ）を加え、撹拌しながら室温まで徐々放冷した。室温にて酢酸エチル（２０ｍｌ）及びヘキサン（８０ｍｌ）を加え３０分間撹拌後、０°Ｃで５分間撹拌した。生じた固体を濾取後、乾燥し、標題化合物（５．１９ｇ，１２．３ｍｍｏｌ，５０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.42 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.68 (1H, m), 1.75-1.89 (1H, m), 1.89-2.07 (3H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 3.69 (1H, br s), 4.05-4.17 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.57 (1H, br s), 5.03-5.13 (2H, m), 5.26 (1H, br s), 7.26-7.38 (5H, m).
 
　（１－４）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ベンジルエステル
　（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．００ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解後、水（１０ｍｌ）及び水酸化リチウム（２３３ｍｇ，９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。６６時間撹拌後、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）及び１０％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）を加え分液し、水層をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、室温にてジメチルアミン塩酸塩（７７６ｍｇ，９．５２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６６ｍｇ，７．１５ｍｍｏｌ）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３７ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６６３μｌ，４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。７日間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、分液後、水層を塩化メチレン（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ，塩化メチレン：メタノール＝２０：１）を用いて精製した後、塩化メチレン（３．０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（６０ｍｌ）を加えて生じた固体を濾取、乾燥することにより標題化合物（１．３２ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ： 1.24-2.10 (6H, m), 1.44 (9H, s), 2.53-2.67 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.70 (1H, br s), 4.13 (1H, br s), 4.67 (1H, br s), 5.00-5.26 (3H, m), 7.25-7.40 (5H, m).
 
　（１－５）(１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
　（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル（１．２２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、室温にて１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、５時間撹拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、再び減圧下濃縮した。得られた白色泡状固体と２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸リチウム塩（８５０ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１２ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）及び１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８４０ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて６日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えこの混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＩ－４０Ｃ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）に付し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（１．０９６８ｇ，２．３４ｍｍｏｌ，８０％）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ：1.25-1.55 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.65-1.89 (2H, m), 1.90-2.10 (3H, m), 2.56-2.80 (1H, br), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.90-4.01 (1H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.65-4.90 (0.7H, br), 5.60-5.90 (0.3H, br), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.85-8.00 (1H, br), 8.15 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.72 (1H, s). 
 
　（１－６）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＩＩＩ）
　（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）－２－（｛２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９８６．０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０．０ｍｌ）溶液に飽和塩酸エタノール（１０．０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、リチウム　５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（５１７．０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４８５．４ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４２．１ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２９２ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水とジクロロメタンを加えて分液後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルを担体とするフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳＩ４０－Ｂ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１→１０：１）で精製し、溶媒を留去し、標題化合物（７１２．２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ：1.60-1.98 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.52 (3H, s), 2.78-2.92 (3H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.69 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.75 (1H, d, J= 15.5 Hz), 4.07-4.18 (1H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z548 [(M + H)+, Cl35], 550 [(M + H)+, Cl37].
 
　（実施例２）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物IＶ）
 
　（２－１）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（メタンスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１５ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５０ｍｌ）に溶解し、室温にて臭化テトラブチルアンモニウム（３．９８ｇ）、アジ化ナトリウム（５．３５ｇ）を加え、７０°Ｃにて１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（２２５ｍｌ）、水（２２５ｍｌ）で分液し、水層を酢酸エチル（７５ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）、水（３×１５０ｍｌ）で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にエタノール（１５０ｍｌ）、７．５％パラジウム炭素（１．５ｇ）を添加し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、６０°Ｃにて２時間３０分攪拌した。不溶物を濾去後、減圧下溶媒を留去した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル（１５２ｍｌ）、水（７６ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１１．２ｇ）を加え、室温攪拌下クロロギ酸ベンジル（５．０ｇ）を滴下した。１０分後、有機層を分液し、水層を酢酸エチル（３８ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、水（３８ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）を加え、再結晶し、析出物を濾去後、減圧下溶媒を留去して濃縮残渣（８．１９ｇ）を得た。再度、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（メタンスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２０ｇ）について同様の操作を実施し、濃縮残渣（９．９ｇ）を得た。濃縮残渣を合わせ、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で粗精製後、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で再精製し、標題化合物（２．５６ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39(9H, s), 1.34-1.48 (2H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.36-2.42 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 3.29-3.39 (1H, m), 3.58-3.68(1H, m), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.03-5.12 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25-7.40 (5H, m)
 
　（２－２）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．３０１ｇ，３．０９１ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、無水エタノール（１３ｍｌ）を添加し室温にて攪拌、溶解させた。同雰囲気攪拌下、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（１．４４ｍｌ，３．７１ｍｍｏｌ）を滴下後、室温にて３時間、続いて３０°Ｃにて７時間攪拌した。氷冷後、１Ｍ リン酸二水素ナトリウム水溶液（２６ｍｌ）、酢酸エチル（３９ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（２６ｍｌ）で抽出し、得られた水層を再度酢酸エチル（２６ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２６ｍｌ）で洗浄し、得られた有機層を水（２６ｍｌ）、飽和食塩水（２６ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、濃縮残渣にイソプロパノール－ジイソプロピルエーテル（５：９５）混液（６．５ｍｌ）を加え４０°Ｃにて１時間、０°Ｃにて３０分攪拌した。濾過後、冷却したジイソプロピルエーテル（３．５ｍｌ）で洗浄、減圧乾燥して標題化合物（０．６２８ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，４８％）を微茶白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.29 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.33-1.52 (2H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.02-5.10 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.38 (5H, m)
 
　（２－３）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ベンジルエステル
　（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（１．８ｍｌ）、水（０．２ｍｌ）を３０°Ｃにて攪拌し、ここに水酸化リチウム一水和物（０．１６０ｇ）と水（０．９６ｍｌ）から調製した水酸化リチウム水溶液（０．２４ｍｌ）を加えた。２時間３０分攪拌後、２Ｍ 塩酸水溶液でｐＨ７に調整して減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（４ｍｌ）を加え減圧濃縮し、これをもう一度繰り返した。得られた濃縮残渣にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）を加え、室温攪拌下、ジメチルアミン塩酸塩（０．１５５ｇ，１．９０４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９６ｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３７ｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）を順次加え、１５時間３０分攪拌した。酢酸エチル（４ｍｌ）、水（４ｍｌ）を加え分液後、水層を酢酸エチル（３×４ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、水（２×４ｍｌ）、飽和食塩水（４ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルを担体とする薄層クロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、溶媒を留去して標題化合物（０．１８９ｇ，０．４５１ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18-1.35 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.52-1.70 (2H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 2.93(3H, s), 3.03(3H, s), 3.35-3.50 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.04-5.12 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.26-7.40 (5H, m)
 
　（２－４）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物IＶ）
　（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ベンジルエステル（０．１８９ｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）にメタノール（２ｍｌ）を加えて溶解後、７．５％パラジウム炭素（０．０４０ｇ）を添加し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温にて４時間３０分攪拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（４ｍｌ）を添加して減圧濃縮し、これをもう一度繰り返した。得られた濃縮残渣にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）を加えて溶解後、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸リチウム塩（０．１０３ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７３ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０４ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を順次加えて室温にて17時間攪拌し、さらに１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１０ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４時間３０分攪拌し、水（２．５ｍＬ）を加え３０分懸濁攪拌した後濾過し、水（４．５ｍｌ）で洗浄後，減圧乾燥して白色固体を得た。また、濾液を酢酸エチル（３×７ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×５ｍｌ）、飽和食塩水（３ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して微茶色油状物を得た。この微茶色油状物と先に得られた白色固体を合わせ、アセトニトリル（３．２ｍｌ）を加えて懸濁攪拌させ、メタンスルホン酸（０．１１２ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、０°Ｃにてトリエチルアミン（０．２６２ｍｌ，１．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩（０．０８９ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５６ｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７９ｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で３時間攪拌後、トリエチルアミン（０．０７２ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ)を加えてｐＨを８－９とし、水（３．２ｍｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、クロロホルム（４．８ｍｌ）を加え分液した。水層にクロロホルム（２×３．２ｍｌ）を加え再抽出し、有機層を合わせ、水（２×１．６ｍＬ）、飽和食塩水（１．６ｍＬ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルを担体とする薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、溶媒を留去して標題化合物（０．１４６ｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48-1.57 (1H, m), 1.69-1.79 (1H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.72-2.85 (3H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.69 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.85-3.93 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.66 (1H, br)
 
　（実施例３）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　（１Ｓ）－３－シクロヘキセン－１－カルボン酸の（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン塩（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７８年，１００巻，５１９９－５２０３頁）（４９．５ｇ，０．２ｍｏｌ）に酢酸エチルと４Ｎ－塩酸を加え分液し、水層を酢酸エチルで２回再抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２７５ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（８５ｍｌ，０．６１ｍｏｌ）、臭化ベンジル（３１ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）を加え室温にて２４時問撹拌した。酢酸エチルと水を加えた後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、（Ｓ）－３－シクロヘキセン－１－カルボン酸ベンジルエステル（１４．２ｇ）を赤褐色油状物として得た。
　この（Ｓ）－３－シクロヘキセン－１－カルボン酸ベンジルエステル（１０ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下ｍ－クロロ過安息香酸（１１．２ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）を加え２時問撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え２０分撹拌した後、分離した水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）にて精製し、（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸ベンジルエステル（５．２ｇ）を無色油状物として得た。
　この（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸ベンジルエステル（５．２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム（２．１６ｇ，４０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．８２ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加え７０°Ｃにて撹拌した。２４時問後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルと水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物（６．１ｇ）を得た。
この無色油状物（６ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）、水（０．５９ｍｌ，３３ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。２０時問後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。
　溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（６．５ｇ）を無色油状物として得た。
　この（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（６．５ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．６５ｇ）を加え水素気流下、室温で２０時問撹拌した。不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた濃縮残渣の一部（１．９ｇ）をメタノール（８ｍｌ）とトルエン（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下２Ｍ－トリメチルシリルジアゾメタンを黄色の着色が消えなくなるまで加え、室温にて３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製を行い、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２ｇ）を無色油状物として得た。
　この（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２ｇ）をジクロロメタン（４６ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（５．８５ｍｌ，４２ｍｍｏ１）、塩化メタンスルホニル（１．９６ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ジクロロメタンと１Ｎ－塩酸を加え撹拌後、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物を得た。
　この淡黄色油状物をＮ－メチルピロリドン（６ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（０．７１ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え、７０°Ｃにて１２時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液し、水層を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－アジド－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルと（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの混合物を無色油状物として得た。
　この混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．２３ｇ）を加え、水素気流下２０時間撹拌した。不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣として淡黄色油状物（０．９１ｇ）を得た。
　この残渣（０．５ｇ）に酢酸エチル（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウム（０．７５ｇ）を添加後、クロロギ酸ベンジル（０．５１ｍｌ）を滴下した。反応終了後、酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルと（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの混合物（０．６ｇ）を無色油状物として得た。
　この混合物（０．２００ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（１．８ｍｌ）、水（０．２ｍｌ）を加え、水酸化リチウム一水和物（０．０４０ｇ）、水（０．４８ｍｌ）を添加した。室温にて６時間攪拌後、２Ｎ－塩酸（０．０４ｍｌ）にてｐＨ７～８に調整し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え再び減圧濃縮し、これをもう一度繰り返した。得られた濃縮残渣にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）を加え、室温攪拌下、ジメチルアミン塩酸塩（０．１６１ｇ，１．９６８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１００ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４１ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）を順次加えた。終夜攪拌後、酢酸エチル（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２×２ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、水（１ｍｌ）、飽和食塩水（１ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルを担体とする薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルと（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの混合物（０．１５７ｇ）を無色透明オイルとして得た。
　この混合物にイソプロパノール（３ｍｌ）を加え、７．５％パラジウム炭素（０．０３１ｇ）を添加し、水素雰囲気下、３５°Ｃにて攪拌した。２１時間後、７．５％パラジウム炭素（０．０１５ｇ）を追加し、同温、同雰囲気下で攪拌した。８時間後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）を加え、室温にてトリエチルアミン（０．０７７ｍｌ，０．５５７ｍｍｏｌ）、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩（０．０９６ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６０ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８５ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を順次加えた。４時間攪拌後、氷冷し、水（１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０７２ｍｌ）を加えｐＨ８～９とした。ここに酢酸エチル（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）を加え分液後、水層を酢酸エチル（２×２ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、水（２×１ｍｌ）、飽和食塩水（１ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
　得られた濃縮残渣にアセトニトリル（３．４ｍｌ）を加え、室温にてメタンスルホン酸（０．０４８ｍｌ，０．７３４ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。２時間後にメタンスルホン酸（０．０４８ｍｌ）、さらに３時間後にメタンスルホン酸（０．０２４ｍｌ）を加えた。２時間攪拌後、氷浴にてトリエチルアミン（０．２５４ｍｌ，１．８３５ｍｍｏｌ）を加え，ｐＨ８～９とした。この反応液に、室温にて２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸リチウム塩（０．０８３ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５９ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８４ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を順次加え３時間３０分攪拌した。さらに３０°Ｃにて２１時間攪拌後、トリエチルアミン（０．０７５ｍｌ）を添加してｐＨを約９とした後，溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣にクロロホルム（４ｍｌ）、水（２ｍｌ）を加え分液後、水層にクロロホルム（５×２ｍｌ）を加え再抽出した。有機層を合わせ、水（１ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルを担体とする薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、溶媒を留去して標題化合物（０．０６４ｇ）とＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（０．０３３ｇ）を得た。
1H-NMR(THF-d8) δ: 1.63-1.68 (2H, m), 1.70-1.78 (1H, m), 1.78-1.84 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.66-2.76 (2H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.90-3.00 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.56-3.64 (2H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.36-4.42 (1H, m), 7.80(1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.27-8.31 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.0 (1H, br)
 
　（実施例４）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＶI）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　（４－１）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
　（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．３００ｇ，３．０９１ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（９．１ｍｌ）、無水エタノール（３．９ｍｌ）を添加し、室温にて攪拌、溶解させ、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（１．４４ｍｌ，３．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０°Ｃにて４時間攪拌後、氷冷し１Ｍリン酸二水素ナトリウム（２６ｍＬ）、酢酸エチル（３９ｍＬ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２×２６ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、水（２×２６ｍｌ）、飽和食塩水（２６ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣にジイソプロピルエーテル（３．９ｍｌ）を加え、４０°Ｃにて３０分懸濁攪拌した。氷冷にて３０分攪拌後、固体を濾取し、この固体をシリカゲルを担体とする薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝９：１）で精製し、溶媒を留去して標題化合物（０．０９４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.38-1.56 (2H, m), 1.62-1.72 (1H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.05-5.10 (1H, m), 5.10-5.13 (2H, m), 5.16-5.23 (1H, m), 7.30-7.40 (5H, m)
 
　（４－２）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＶI）
　（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１０．１８ｇ，２４．２１ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（９２ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を３０°Ｃにて攪拌し、ここに水酸化リチウム一水和物（２．５０ｇ）と水（１５ｍｌ）から調製した水酸化リチウム水溶液（１２．２ｍｌ）を加えた。３時間攪拌後、２Ｍ 塩酸水溶液でｐＨ７に調整して減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（２０４ｍｌ）を加え減圧濃縮し、これをもう一度繰り返した。得られた濃縮残渣にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０４ｍｌ）を加え、室温攪拌下、ジメチルアミン塩酸塩（７．８９ｇ，９６．９２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．９０ｇ，３６．４４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６．９６ｇ，３６．２７ｍｍｏｌ）を順次加え、１７時間攪拌した。酢酸エチル（６１０ｍｌ）、水（４５９ｍｌ）を加え分液後、水層を酢酸エチル（４１０ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルカルバミン酸　ベンジルエステル（４５．１２ｇ）を白色固体として得た。
これにメタノール（２０４ｍｌ）を加えて溶解後、５％パラジウム炭素（１．０２ｇ）を添加し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温にて４時間攪拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（２０４ｍｌ）を添加して減圧濃縮し、これをもう一度繰り返した。得られた濃縮残渣にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０２ｍｌ）を加えて溶解後、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸リチウム塩（５．３４ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．９２ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．５６ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を順次加えて室温にて１６時間攪拌した。これにアセトニトリル（１４７ｍｌ）を加えて懸濁攪拌させ、メタンスルホン酸（５．０９ｍｌ，７８．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、０°Ｃにてトリエチルアミン（１２０ｍｌ，８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩（４．０５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．６０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で５時間攪拌後、トリエチルアミン（３．２８ｍｌ，２３．６ｍｍｏｌ)を加え、水（１４７ｍｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、クロロホルム（１４０ｍｌ）を加え分液した。水層にクロロホルム（１４０ｍｌ）を加え再抽出し、有機層を合わせ、水（２×１４０ｍＬで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを担体とするクロマトグラフィーで精製し、溶媒を留去して標題化合物（８．１７ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.81-1.88 (2H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.75-2.82 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.95-2.98 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.64-3.77 (2H, m), 4.38-4.42 (2H, m), 7.72(1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.29-8.30 (1H, m), 8.52 (1H, d), 9.70 (1H, br)
 
　（実施例５）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例１の（１－３）に記載の方法で得られる（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（メタンスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例２に記載の方法と同様に処理することで表題化合物を得ることができる。
 
　（実施例６）Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　（１Ｒ）－３－シクロヘキセン－１－カルボン酸の（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミン塩（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７８年，１００巻，５１９９－５２０３頁）を用いて、ＷＯ０３／６８０記載の参考例２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、３８４、３８５、３８７、実施例２６９に記載の方法と同様に処理することで表題化合物を得ることができる。
　本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、化合物ＩＩ、その塩またはそれらの水和物（例えば、化合物Ｉ）を含有する医薬品の不純物を検査する試験において、標準物質として使用することができる。

Claims (7)

  1. 下記の式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 下記の式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 下記の式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 下記の式（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 下記の式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 下記の式（ＶＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 下記の式（ＩＸ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの溶媒和物、および、請求項１～６のいずれか1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物からなる群から選択される、少なくとも１以上の化合物、塩または溶媒和物を標準物質として用いることを特徴とする、下記の式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    で表されるＮ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、その塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物の不純物を検査する方法。
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