CN103172640A - 一种(r)-n-溴甲基纳曲酮的制备方法以及纳曲酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法，以钠曲酮为原料，采用有机硅基团保护3-位酚羟基得到第一纳曲酮衍生物，然后再与甲基化试剂CH3X反应制得第二纳曲酮衍生物，最后第二纳曲酮衍生物脱除酚羟基的保护基团，必要时进行溴阴离子交换得到目标产物。本发明还提供上述制备方法中涉及的两种纳曲酮衍生物。本发明提供的制备方法，定向率和纯度高，步骤少，操作简单，反应条件温和，设备要求较低，便于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法以及作为该制备方法的中间体的纳曲酮衍生物。
背景技术
甲基纳曲酮（MNTX）是纯阿片样物质拮抗剂纳曲酮的季胺盐衍生物，MNTX由于甲基基团的加入，使其具有比纳曲酮更大的极性和更小的脂溶性。这个特征使得MNTX更难通过血脑屏障，其更多地作用于外周而不是中枢神经，具有不与阿片样物质对中枢神经体系的镇痛作用相对抗的优点。
MNTX是手性分子，手性中心季胺氮有R和S两种构型。美国专利4176186、4719215、4861781、5102887、5972954、6274591、6559158和6608075，中国专利200480009190.8、2004800009191.2、200680008123.3、200680022957.X等都有描述。R型异构体(R)-N-溴甲基纳曲酮（代号为R-MNTX），其结构如式（I）所示：
R-MNTX具有降低阿片样物质的副作用而不降低阿片样物质的镇痛作用的特点，其中所述副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、尿潴留、肠蠕动减慢、便秘、胃蠕动减慢及胃排空的延迟等。此外，R-MNTX不但可以降低源自阿片样物质镇痛治疗的副作用，而且能降低由单独内源性阿片样物质所介导的副作用，包括胃肠蠕动抑制、手术后胃肠功能紊乱、特发性便秘和其他病症。
WO2004043964A2公开了以纳曲酮为原料，在不同的有机碱溶剂中，与溴甲烷反应。纳曲酮的17-位季铵盐化，得到溴甲基纳曲酮，即MNTX。但并未提及反应的手性定向问题。
鉴于文献（Funke,de Graaf，J.Chem.Soc.,Perkins Trans.Ⅱ,1985.385），研究显示吗啡喃生物碱17-N甲基化立体选择性生成R构型与3-位的空间位阻有关。WO2006127899A2使用异丁酰基保护3-位酚羟基，增加3-位的空间位阻，来定向合成R-MNTX。其反应过程如下：
该方法使用异丁酰基增加3-位的空间位阻实现了17-位氮甲基化的定向反应。但该路线中异丁酰氯与3-位酚羟基成酯收率不高，只有76.8%，后处理需要柱层析纯化。碘甲烷甲基化时，需要加压、加热条件才能保证其定向率，对设备要求较高，其后处理也需要柱层析纯化。而其定向率也不是很高，最后产物de值低于95%。由于该路线多步均需要柱层析纯化，甲基化操作对反应设备要求高，难以实现大规模工业化生产。
中国专利CN200810069852.0公开了另一合成路线：
该路线开始用乙二醇保护6-位羰基，再保护3-位酚羟基，之后将17-位氮甲基化。该路线反应收率较高，但未提及其手性定向率问题。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法以及纳曲酮衍生物。
本发明目的是通过以下技术方案实现的。
本发明提供了一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）在有机碱存在下，使式（IV）所示的纳曲酮与式R－Hal所示的化合物进行反应，得到式（II）所示的第一纳曲酮衍生物；
式（II）中，R为有机硅基团，优选为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，更优选为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
所述式R－Hal中，R的定义与式（II）中R的定义相同，Hal表示卤素；
（2）使所述第一纳曲酮衍生物与CH3X进行反应，得到式（III）所示的第二纳曲酮衍生物；
式（III）中，X-为阴离子，优选为卤素阴离子或有机阴离子，更优选为卤素阴离子。合适的卤素阴离子选自Br-、I-、Cl-或F-，优选为Br-或I-。
所述CH3X为甲基化试剂，其中X的定义与式（III）中X的定义相同。
优选地，所述CH3X为碘甲烷或溴甲烷。
（3）在酸性条件下，使所述第二纳曲酮衍生物上的基团R脱除；其中，
当步骤（2）中的X-为Br-时，第二纳曲酮衍生物上的基团R脱除后获得式（I）所示的目标产物(R)-N-溴甲基纳曲酮；
当步骤（2）中的X-是Br-以外的其他阴离子时，该方法还包括步骤（4）：第二纳曲酮衍生物上的基团R脱除后进行溴阴离子交换得到式（I）所示的目标产物(R)-N-溴甲基纳曲酮。
根据本发明提供的制备方法，步骤（1）中所述有机碱为有机胺试剂。所述有机胺试剂优选为吡啶、二甲氨基吡啶、吡咯、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或多种。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（1）中的反应可以在有机溶剂中进行，合适的有机溶剂包括二氯甲烷和/或苯。此外，还可以直接在过量的有机碱试剂中进行。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（1）中由纳曲酮制备第一纳曲酮衍生物在广泛的温度条件下即可反应，合适的反应温度优选为0~150℃，更优选为20~60℃。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（2）中反应可以在溶剂中进行，合适的溶剂为非质子极性溶剂，例如丙酮或N,N-二甲基甲酰胺；也可以直接在过量的甲基化试剂中进行。例如，当甲基化试剂为碘甲烷时，向所述第一纳曲酮衍生物中加入过量的碘甲烷进行反应。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（2）的反应在加热条件下进行，反应温度优选为30~90℃，更优选为40~80℃。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（3）中所述酸性条件为在稀氢溴酸与甲醇的混合液中进行。
根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（3）中反应温度为50~80℃，更优选为60~70℃。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（4）包括：在强碱性载溴阴离子交换树脂柱中进行溴阴离子交换。
作为优选方案，本发明提供了一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的具体制备方法，包括以下步骤：
（1）在有机碱和二氯甲烷存在下，使式（IV）所示的纳曲酮与RCl进行反应，制得式（II）所示的第一纳曲酮衍生物；
所述有机碱为二甲氨基吡啶、三乙胺或其混合物；
式（II）和RCl中的R为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
（2）使所述第一纳曲酮衍生物与过量的CH3X在40~80℃下反应制备式（III）所示的第二纳曲酮衍生物；
所述CH3X为碘甲烷或溴甲烷；
式（III）中X-为相应的I-或Br-；
（3）在酸性条件下，在60~70℃下，使所述第二钠曲酮衍生物上的基团R脱除；其中，
当步骤（2）中X-为Br-时，第二纳曲酮衍生物上的基团R脱除后直接获得式（I）所示的目标产物(R)-N-溴甲基纳曲酮；
当步骤（2）中X-是I-时，该方法还包括步骤（4）：第二纳曲酮衍生物上的基团R脱除后进行溴阴离子交换得到式（I）所示的目标产物(R)-N-溴甲基纳曲酮。
优选地，步骤（1）的反应温度为20~60℃，更优选为室温。
优选地，步骤（2）的反应温度为40~80℃，更优选为40~45℃。
优选地，步骤（3）的反应温度为60~70℃。
本发明还提供了制备(R)-N-溴甲基纳曲酮过程中涉及的两种作为中间体化合物的钠曲酮衍生物。具体地，
一种纳曲酮衍生物，其结构式如式（II）所示：
式（II）中，R为有机硅基团，优选为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，更优选为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
具体地，当R为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基时，所述纳曲酮衍生物为3-[[2-(三甲基硅基)乙氧基甲基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-17-环丙基甲基-6-酮吗啡喃。
一种甲基纳曲酮衍生物，其结构式如式（III）所示：
式（III）中，R为有机硅基团，优选为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，进一步优选为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
X-为阴离子，优选为卤素阴离子或有机阴离子，更优选为卤素阴离子。合适的卤素阴离子选自Br-、I-、Cl-或F-，优选为Br-或I-。
具体地，当R为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，X-为I-时，所述甲基纳曲酮衍生物为R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-[[2-(三甲基硅基)乙氧基甲基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘化物。
本发明提供的(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法，在3-位酚羟基的保护上，选取了空间位阻较大的基团，例如2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基，定向率高，可达99.5%；反应特异性的增加，使得产品纯度和收率有了很大提高，以原料纳曲酮计，本发明制备方法的总收率由WO2006127899A2方法的不到40%提高到60%以上，最终产物的de值高于99.8%，从而使该制备方法的后处理纯化过程大为简化，便于实现工业化生产。此外，本发明提供的制备方法免去了对6-位羰基的保护，以及脱保护的步骤，步骤少，操作简便，收率高，且反应条件温和，设备要求较低，更加便于实现工业化生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是本发明所制备的R-MNTX的核磁共振氢谱；
图2是本发明所制备的R-MNTX的核磁共振碳谱；
图3是本发明所制备的R-MNTX的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
本发明产物R-MNTX的高效液相色谱条件参考WO2006127899A2公开的检测R-MNTX与S-MNTX的方法，使用通梯度高效液相色谱条件。
本发明制备样品的de值（即，非对应异构体过量百分率）的计算方法为液相色谱图中(R构型峰面积-S构型峰面积)/(R构型峰面积+S构型峰面积)。使用的高效液相色谱仪器检测器为Warters2487，工作站为Lablliance。
实施例1：制备第一纳曲酮衍生物
本实施例用于说明3-[[2-(三甲基硅基)乙氧基甲基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-17-环丙基甲基-6-酮吗啡喃及其制备方法。
（1）取11克（即32mmol）纳曲酮（即17-（环丙基甲基）-4、5α-环氧-3、14-二羟基-6-氧代吗啡喃）溶于70毫升二氯甲烷中，接着依次向溶液中加入5.6克（即34mmol）2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯（简称SEMCl）、100毫克二甲氨基吡啶（简称DMAP）和7毫升三乙胺，在室温下搅拌至反应完全；
（2）将步骤（1）中得到的反应液倾入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌5分钟，静置分层，分出上层的水层，然后用50毫升二氯甲烷对水层进行提取；
（3）合并步骤（2）中的二氯甲烷层，接着用100毫升饱和氯化钠水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥，最后减压蒸干溶剂，向残余物中加入无水乙醇进行重结晶，得14.5克白色固体，收率为95.4%。
本施例制得的白色固体的核磁共振氢谱（简称1H-NMR）数据如下：δ0.02（s,9H)，0.30(m,4H)，0.45(m,1H)，0.79(m,2H)，1.75(m,2H)，1.91(m,2H)，2.20-2.35(m,6H)，2.80(m,1H)，3.04(m,2H)，3.40(t,2H)，4.79(s,1H)，6.02(s,2H)，6.33-6.46(q,2H)，9.04(s,1H)。其中，上述1H-NMR数据是以氘代二甲基亚砜（简称DMSO-d6）为溶剂测得的。
该白色固体的质谱数据中，分子离子峰的质荷比（M+H）/Z为472.24。
该白色固体的核磁共振碳谱（即13C-NMR）数据如下：0.3，2.1，7.5，16.9，21.0，27.5，28.1，29.0，46.2，48.5，61.2，61.4，66.4，80.3，89.2，98.5，111.4，120.5，129.0，133.6，140.9，144.5，208.2。
由以上数据可知，该白色固体为3-[[2-(三甲基硅基)乙氧基甲基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-17-环丙基甲基-6-酮吗啡喃。
实施例2：制备第二纳曲酮衍生物
本实施例用于说明R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-[[2-(三甲基硅基)乙氧基甲基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘化物及其制备方法。
向10克（即21.2mmol）3-[[2-(三甲基硅基)乙氧基甲基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-17-环丙基甲基-6-酮吗啡喃中加入20毫升碘甲烷，搅拌均匀，加热至42℃反应16小时。最后，减压蒸馏除去过量的碘甲烷（其中，碘甲烷可回收重复利用），得13克黄色粉末状固体，收率为99.9%。
本施例制得的黄色粉末状固体的核磁共振氢谱（简称1H-NMR）数据如下：δ0.02(s,9H)，0.30(m,4H)，0.79(m,2H)，0.84(m,1H)，1.91(m,2H)，1.98(m,2H)，2.22(m,2H)，3.20(m,2H)，3.24(t,2H)，3.30(m,3H)，3.40(t,2H)，3.75(m,1H)，4.79(s,1H)，6.02(s,2H)，6.33~6.46(q,2H)，9.04(s,1H)。其中，上述1H-NMR数据是以氘代二甲基亚砜（简称DMSO-d6）为溶剂测得的。
该黄色粉末状固体的质谱数据中，分子离子峰的质荷比M+为486.3。
该黄色粉末状固体的核磁共振碳谱（即13C-NMR）数据如下：0.3，1.2，2.9，16.9，21.0，21.8，28.3，29.0，43.7，53.0，59.3，61.2，71.0，80.3，85.5，89.6，98.5，111.4，120.5，129.0，133.6，140.9，144.5，208.2。
由上述数据可知，该黄色粉末状固体为R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-[[2-(三甲基硅基)乙氧基甲基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘化物。
实施例3
本实施例用于说明R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-羟基-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘/溴化物及其制备方法。
向10克（即16.3mmol）R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-[[2-(三甲基硅基)乙氧基甲基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘化物中加入70毫升甲醇，搅拌溶解，通氮气保护。室温下，滴加50毫升的6%氢溴酸水溶液，加完后升温至60~70℃搅拌反应5小时。减压浓缩反应物，得6.8克浅黄色固体。
实施例4
本实施例用于说明R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-羟基-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃溴化物及其制备方法。
向6.8克实施例3中得到的R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-羟基-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘/溴化物的浅黄色固体中加入40毫升蒸馏水溶解。将得到的溶液加入过强碱性载溴阴离子交换树脂柱，用蒸馏水洗脱，收集约200毫升洗脱液。
将洗脱液减压浓缩，接着向残余物加入20毫升甲醇，冷却析晶，过滤，得白色结晶。向白色晶体中加入35毫升95%乙醇进行重结晶，5.2克白色粉末状固体，实施例3与实施例4两步合并的收率为73.1%。
将得到的白色粉末状固体通过核磁共振进行分析，其结果如图1和2所示。从图1和图2中可以看出，该白色粉末状固体为R-MNTX产品。采用高效液相色谱法分析R-MNTX产品的纯度。HPLC谱图如图3所示，数据详见表1。
从结果可以看出，HPLC纯度为99.91%，产品中几乎检测不到(R)-N-溴甲基纳曲酮的S构型异构体，而该HPLC条件下最小检出限为0.02%，则其S构型异构体的含量低于最小检出限0.02%，根据de值计算方法，样品de值应高于（99.91%-0.02%）/(99.91%+0.02%）=99.96%，即高于99.96%。
表1R-MNTX的HPLC数据
| 序号 | 保留时间 | 浓度 | 峰面积 | 峰分离度 | 理论塔板数 |
| 1 | 6.913 | 0.04695 | 2414 | 26.23 | 8197 |
| 2 | 16.518 | 99.91 | 5137631 | 11.57 | 25256 |
| 3 | 21.339 | 0.04986 | 2564 | 6.69 | 44540 |
| 总计 | - | 100 | 5142609 | - | - |
实施例5：制备第一纳曲酮衍生物
本实施例用于说明3-[[叔丁基二苯基硅基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-17-环丙基甲基-6-酮吗啡喃及其制备方法。
（1）取20克（即58.6mmol）纳曲酮（即17-（环丙基甲基）-4、5α-环氧-3、14-二羟基-6-氧代吗啡喃）溶于100毫升二氯甲烷中，接着依次向溶液中加入16.5克（即60.0mmol）叔丁基二苯基硅基氯（简称TBDPSCl）、190毫克二甲氨基吡啶（简称DMAP）和13毫升三乙胺，在室温下搅拌反应至完全；
（2）将步骤（1）中得到的反应液倾入200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌5分钟，静置分层，分出上层的水层，然后用100毫升二氯甲烷对水层进行提取；
（3）合并步骤（2）中的二氯甲烷层，接着用200毫升饱和氯化钠水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥，最后减压蒸干溶剂，向残余物中加入无水乙醇进行重结晶，得30.8克白色固体，收率为90.7%。
本施例制得的白色固体的核磁共振氢谱（简称1H-NMR）数据如下：δ0.08~0.30(m,4H)，0.45(m,1H)，0.98(s,9H)，1.75(m,2H)，1.91(m,2H)，2.20~2.35(m,6H)，2.80(m,1H)，3.04(q,2H)，3.40(t,2H)，4.79(s,1H)，6.29~6.31(m,2H)，7.36(m,6H)，7.54(m,4H)，9.22(s,1H)。其中，上述1H-NMR数据是以氘代二甲基亚砜（简称DMSO-d6）为溶剂测得的。
该白色固体的质谱数据中，分子离子峰的质荷比（M+H）/Z为580.3。
该白色固体的核磁共振碳谱（即13C-NMR）数据如下：2.1，7.5，14.1，20.5，21.0，27.5，28.1，29.0，46.2，48.5，61.2，61.4，66.4，80.3，89.6，113.0，120.9，128.1，129.3，129.8，133.0，134.0，135.8，139.8，142.5，208.2。
由以上数据可知，该白色固体为3-[[叔丁基二苯基硅基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-17-环丙基甲基-6-酮吗啡喃。
实施例6：制备第二纳曲酮衍生物
本实施例用于说明R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-[[叔丁基二苯基硅基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘化物及其制备方法。
向25克（即43.1mmol）3-[[叔丁基二苯基硅基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-17-环丙基甲基-6-酮吗啡喃中加入40毫升碘甲烷，搅拌均匀，加热至45℃反应18小时。最后，减压蒸馏除去过量的碘甲烷（碘甲烷可回收重复利用），得29.7克浅黄色粉末状固体，收率为95.4%。
本施例制得的黄色粉末状固体的核磁共振氢谱（简称1H-NMR）数据如下：δ0.08~0.30(m,4H)，0.84(m,1H)，0.98(s,9H)，1.91~2.10(m,4H)，2.22(m,2H)，3.20(m,2H)，3.25(m,2H)，3.30(m,3H)，3.75(t,1H)，4.79(s,1H)，6.29~6.31(m,2H)，7.36(m,6H)，7.54(m,4H)，9.08(s,1H)。其中，上述1H-NMR数据是以氘代二甲基亚砜（简称DMSO-d6）为溶剂测得的。
该黄色粉末状固体的质谱数据中，分子离子峰的质荷比M+为594.3。
该黄色粉末状固体的核磁共振碳谱（即13C-NMR）数据如下：1.2，2.9，14.1，20.5，21.0，21.8，28.3，29.0，43.7，53.0，59.3，71.0，80.3，85.5，89.6，113.0，120.9，128.1，129.3，129.8，133.0，134.0，135.8，139.8，142.5，208.2。
由上述数据可知，该黄色粉末状固体为R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-[[叔丁基二苯基硅基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘化物。
实施例7
本实施例用于说明R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-羟基-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘/溴化物及其制备方法。
向25克（即34.6mmol）R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-[[叔丁基二苯基硅基]氧基]-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘化物中加入150毫升甲醇，搅拌溶解，通氮气保护。室温下，滴加100毫升的8%氢溴酸水溶液，加完后升温至60~70℃搅拌反应5小时。减压浓缩反应物，得17.8克浅黄色固体。
实施例8
本实施例用于说明R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-羟基-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃溴化物及其制备方法。
向17.8克实施例7得到的R-17,17-环丙基甲基,甲基-3-羟基-4,5α-环氧-14-羟基-6-酮吗啡喃碘/溴化物的浅黄色固体中加入100毫升蒸馏水溶解。将得到的溶液加入过强碱性载溴阴离子交换树脂柱，用蒸馏水洗脱，收集约500毫升洗脱液。
将洗脱液减压浓缩，接着向残余物加入40毫升甲醇，冷却析晶，过滤，得白色结晶。向白色晶体中加入70毫升95%乙醇进行重结晶，得10.4克白色粉末状固体，实施例7与实施例8两步合并收率为68.8%。
Claims (9)
1.一种(R)-N-溴甲基纳曲酮的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）在有机碱存在下，使式（IV）所示的纳曲酮与式R－Hal所示的化合物进行反应，得到式（II）所示的第一纳曲酮衍生物；
式（II）中，R为有机硅基团，优选为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，更优选为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
所述式R－Hal中，R的定义与式（II）中R的定义相同，Hal表示卤素；
（2）使所述第一纳曲酮衍生物与CH3X进行反应，得到式（III）所示的第二纳曲酮衍生物；
式（III）中，X-为阴离子，优选为卤素阴离子或有机阴离子，更优选为卤素阴离子，进一步优选为Br-或I-；
所述CH3X中X的定义与式（III）中X的定义相同；
（3）在酸性条件下，使所述第二纳曲酮衍生物上的基团R脱除；其中，
当步骤（2）中的X-为Br-时，第二纳曲酮衍生物上的基团R脱除后获得式（I）所示的目标产物(R)-N-溴甲基纳曲酮；
当步骤（2）中的X-是Br-以外的其他阴离子时，该方法还包括步骤（4）：第二纳曲酮衍生物上的基团R脱除后进行溴阴离子交换得到式（I）所示的目标产物(R)-N-溴甲基纳曲酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述有机碱为有机胺试剂，所述有机胺试剂优选为吡啶、二甲氨基吡啶、吡咯、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤（1）中的反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷和/或苯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（1）的反应温度为0~150℃，优选为20~60℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（2）的反应温度为30~90℃，优选为40~80℃。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（3）中所述酸性条件为在稀氢溴酸与甲醇的混合液中进行；
优选地，反应温度为50~80℃，优选为60~70℃。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤（4）包括：在强碱性载溴阴离子交换树脂柱中进行溴阴离子交换。
8.一种纳曲酮衍生物，其结构式如式（II）所示：
式（II）中，R为有机硅基团，优选为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，更优选为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基。
9.一种纳曲酮衍生物，其结构式如式（III）所示：
式（III）中，R为有机硅基团，优选为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，进一步优选为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
X-为阴离子，优选为卤素阴离子或有机阴离子，更优选为卤素阴离子，进一步优选为Br-或I-。
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