BR112021015672A2 - Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (i): (i), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que r1, r2, rx, x1, x2, x3, n, n1 e q são conforme definido no presente documento, e métodos para produzir e usar o mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE 3-(1-OXOISOINDOLIN-2-IL)PIPERIDINA-2,6-DIONA SUBSTITUÍDA E USOS DOS MESMOS".

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício e prioridade do pedido provisório no U.S. 62/806.142, depositado em 15 de fevereiro de 2019, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a título de re- ferência em sua totalidade.

CAMPO DA REVELAÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a compostos e composições de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e seu uso para o tratamento de doenças e distúrbios dependentes de Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) ou em que a redução de níveis de proteína IKZF2 ou IKZF4 pode atenuar uma doença ou distúrbio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] O Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) (também conhecido como Helios) é um dos cinco membros da família Ikaros de fatores de transcrição encontrados em mamíferos. O IKZF2 contém quatro domínios de dedo de zinco próximos à terminação N que estão envolvidos em ligação de DNA e dois domínios de dedo de zinco na terminação C que estão envolvidos em dimerização de proteína. O IKZF2 é cerca de 50% idêntico aos membros da família Ikaros, Ikaros (IKZF1), Aiolos (IKZF3) e Eos (IKZF4), com homologia mais alta nas regiões de dedo de zinco (80%+ identidade). Esses quatro fatores de transcrição da família Ikaros se ligam ao mesmo sítio consenso de DNA e podem se heterodimerizar uns aos outros quando coexpressos em células. A quinta proteína da família Ikaros, Pegasus (IKZF5), é apenas 25% idêntica a IKZF2, se liga a um sítio de DNA diferente de outros membros da família Ikaros e não se heterodimeriza prontamen- te com as outras proteínas da família Ikaros. IKZF2, IKZF1 e IKZF3 são expressos principalmente em células hematopoiéticas enquanto IKZF4 e IKZF5 são expressos em uma ampla variedade de tecidos. (John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1272-1278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38347-38354.)

[004] Acredita-se que o IKZF2 tenha um papel importante na fun- ção e estabilidade de células T reguladoras (Tregs). IKZF2 é altamente expresso no nível de mRNA e proteína por populações de células T reguladoras. A redução de IKZF2 por siRNA mostrou como resultado a regulação decrescente de FoxP3 e conferiu a capacidade das Tregs CD4+ CD25+ humanas isoladas de bloquear a ativação de células T in vitro. Além disso, a superexpressão de IKZF2 em Tregs murinas isola- das mostrou aumentar a expressão de marcadores relacionados a Treg, tal como CD103 e GITR, e as células que superexpressam IKZF2 mostram supressão aumentada de células T responsivas. O IKZF2 também mostrou se ligar ao promotor de FoxP3, ao fator de transcrição definidor da linhagem de células T reguladoras e afetar a expressão de FoxP3.

[005] A redução de IKZF2 dentro de Tregs que expressam FoxP3 em camundongos mostrou fazer com que as Tregs ativadas percam suas propriedades inibidoras, expressem citocinas efetoras T e assu- mam funções efetoras T. Camundongos mutantes com redução de IKZF2 desenvolvem doença autoimune em 6-8 meses de idade, com números aumentados de células T CD4 e CD8 ativadas, células T au- xiliares foliculares e células B centrais germinais. Acredita-se que esse efeito observado seja intrínseco à célula, visto que camundongos Rag2-/- que receberam a medula óssea de camundongos com redu- ção de IKZF2, mas não a medula óssea de IKZF2+/+, desenvolveram doença autoimune. A evidência direta de que IKZF2 afeta a função de célula T reguladora foi mostrada na análise de camundongos em que IKZF2 foi deletado apenas em células que expressam FoxP3 (FoxP3-

YFP-Cre Heliosfl/fl). Os resultados mostraram que os camundongos também desenvolveram doença autoimune com características simila- res conforme observado na resução total de IKZF2 animal. Além disso, a análise de via de um experimento CHIP-SEQ também sugeriu que IKZF2 está afetando a expressão de genes na via de STAT5/IL-2Rα em células T reguladoras. Esse efeito de perda de IKZF2 mostrou ser mais evidente após um desafio imune (infecção viral ou injeção com sangue de ovelha), e foi observado que, após estimulação imune, as células T reguladoras negativas para IKZF2 começaram a assumir ca- racterísticas de células T efetoras. (Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1595-1600; Bin Dhuban, K.., et al., (2015), J. Immunol. 194 :3687-96; Kim, H-J., et al., (2015), Science 350 :334-339; Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6248-6253).

[006] A superexpressão de isoformas Ikaros que carecem das regiões de ligação de DNA mostrou estar associada a múltiplas malig- nidades hematológicas humanas. Recentemente, mutações no gene IKZF2, que levam a variantes de excisão anormais, foram identificadas em leucemias de células T em adultos e leucemia linfoblástica aguda com baixa hipodiploidia. Foi proposto que essas isoformas, que têm capacidade de dimerização, têm um efeito negativo dominante sobre fatores de transcrição da família Ikaros, que inicia o desenvolvimento de linfomas. Mutantes com redução de IKZF2 que sobrevivem na fase adulta não desenvolvem linfomas, sustentando essa hipótese (Asanu- ma, S., et al., (2013), Cancer Sci. 104:1097-1106; Zhang, Z., et al., (2007), Blood 109:2190-2197; Kataoka, D., et al., (2015), Nature Gene- tics 47:1304-1315.)

[007] Atualmente, os anticorpos anti-CTLA4 são usados na clíni- ca para alvejar Tregs em tumores. Entretanto, alvejar CTLA4 frequen- temente causa ativação sistêmica de células efetoras T, resultando em toxicidade excessiva e utilidade terapêutica limitada. Até 3/4 dos paci-

entes tratados com uma combinação de anti-PD1 e anti-CTLA4 relata- ram eventos adversos de grau 3 ou mais alto. Assim, existe uma forte necessidade de fornecer compostos que alvejam Tregs em tumores sem causar ativação sistêmica de células efetoras T.

[008] Um degradador específico para IKZF2 tem o potencial de focalizar a resposta imunológica intensificada a áreas dentro ou próxi- mas a tumores que fornecem um agente terapêutico potencialmente mais tolerável e menos tóxico para o tratamento de câncer.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Os compostos da invenção têm uso como agentes terapêu- ticos, particularmente para cânceres e doenças relacionadas. Em um aspecto, os compostos da invenção têm atividade de degradador de IKZF2, de preferência, que tem tal atividade em ou abaixo do nível de 50 µM e, mais preferencialmente, que têm tal atividade em ou abaixo do nível de 10 µM. Em um outro aspecto, os compostos da invenção têm atividade de degradador para IKZF2, que é seletiva em relação a um ou mais dentre IKZF1, IKZF3, IKZF4 e/ou IKZF5. Em outro aspec- to, os compostos da invenção têm atividade de degradador tanto para IKZF2 quanto para IKZF4. Os compostos da invenção têm utilidade no tratamento de câncer e outras doenças para as quais a atividade de degradador poderia ser benéfica para o paciente. Por exemplo, embo- ra sem intenção de se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que reduzir níveis de IKZF2 em Tregs em um tumor pode permitir que o sistema imunológico do paciente ataque mais eficientemente a do- ença. Em suma, a presente invenção fornece degradadores de IKZF2 inovadores úteis para o tratamento de câncer e outras doenças.

[0010] Um primeiro aspecto da presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I)

(I), em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; X2 é N e X3 é CR14; ou X2 é CR13 e X3 é N; ou X2 é CR15 e X3 é CR14; ou X2 é CR13 e X3 é CR16; cada R1 é independentemente D, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)hidroxialquila, CN ou halogênio, ou dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S; R2 é (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R3 é H ou D, ou R3 está ausente quando é uma liga- ção dupla; cada R4 é independentemente selecionado dentre - C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel he- terocicloalquila com 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6-C10)arila;

cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, hete- roarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão liga- dos, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1- C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-

C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1- C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S; R13 é H, halogênio, -OH ou -NH2; R14 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, (C1-C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN; R15 é halogênio, -OH ou -NH2; R16 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1- C3)haloalcóxi, (C1-C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN; Rx é H ou D; p é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0011] Em um aspecto da invenção, os hidrogênios no composto de Fórmula (I) estão presentes em suas abundâncias isotópicas nor-

mais. Em um aspecto preferencial da invenção, os hidrogênios são isotopicamente enriquecidos em deutério (D) e, em um aspecto parti- cularmente preferencial da invenção, o hidrogênio na posição Rx é en- riquecido em D, conforme discutido em mais detalhes em relação aos isótopos e enriquecimento isotópico abaixo.

[0012] Outro aspecto da presente invenção se refere a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solva- to, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente acei- tável. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.

[0013] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a re- dução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2. A composição farmacêu- tica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.

[0014] Outro aspecto da presente invenção se refere a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solva- to, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente acei-

tável. A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças ou distúrbios afetados pela redução de níveis de proteína IKZF2. A com- posição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agen- te farmacêutico adicional.

[0015] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio. A composição farma- cêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.

[0016] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para degradar IKZF2 que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0017] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modula- ção de níveis de proteína IKZF2 que compreende administrar ao paci- ente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[0018] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para modular os níveis de proteína IKZF2 que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0019] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para reduzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmu- la (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.

[0020] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para tratamento de câncer que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidra- to, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o câncer é selecio- nado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mela- noma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gas- trointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.

[0021] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para reduzir níveis de proteína IKZF2 em um indivíduo que com- preende a etapa de administrar a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[0022] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela re- dução de níveis de proteína IKZF2.

[0023] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,

na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.

[0024] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou dis- túrbio associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma mo- dalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pul- mão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leu- cemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).

[0025] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redução de ní- veis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssaté- lite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tu- mor estromal gastrointestinal (GIST).

[0026] Em um outro aspecto da invenção, os compostos de acordo com a invenção são formulados em composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz, de preferência, uma quantidade farmaceuticamente eficaz, de um composto de acordo com a invenção ou sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0027] Em algumas modalidades dos métodos divulgados no pre- sente documento, a administração do composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é realizada por via oral, por via pa- rental, por via subcutânea, por injeção ou por infusão.

[0028] A presente invenção fornece degradadores de IKZF2 que são agentes terapêuticos de doenças, tal como câncer e metástase, no tratamento de doenças afetadas pela modulação de níveis de pro- teína IKZF2 e no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2.

[0029] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio que pode ser tratado pelos compostos da presente invenção é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, car- cinoide, tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexi- ga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pul- mão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico, sarcomas de tecido mole, rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imuno- gênico.

[0030] A presente invenção fornece agentes com mecanismos inovadores de ação em relação a proteínas IKZF2 no tratamento de vários tipos de doenças, incluindo câncer e metástase, no tratamento de doenças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no tratamento de doenças ou distúrbios dependentes de IKZF2. Por fim, a presente invenção fornece à comunidade médica uma estratégia far- macológica inovadora para o tratamento de doenças e distúrbios as- sociados a proteínas IKZF2.

[0031] A presente invenção fornece agentes com mecanismos inovadores de ação em relação a proteínas IKZF2 no tratamento de vários tipos de doenças, incluindo câncer e metástase, no tratamento de doenças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no tratamento de doenças ou distúrbios dependentes de IKZF2. Por fim, a presente invenção fornece à comunidade médica uma estratégia far- macológica inovadora para o tratamento de doenças e distúrbios as- sociados a proteínas IKZF2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0032] A presente invenção se refere a compostos e composições que têm capacidade de modular níveis de proteína IKZF2. A invenção apresenta métodos de tratar, prevenir ou aliviar uma doença ou distúr- bio no qual IKZF2 desempenha um papel administrando-se, a um pa- ciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças dependentes de IKZF2 modulando-se níveis de proteína IKZF2. A modulação de níveis de proteína IKZF2 através de degradação fornece uma abordagem inovadora para o tratamento, prevenção ou atenuação de doenças, incluindo, porém sem limitação, câncer e metástase, e outros distúr- bios ou doenças dependentes de IKZF2.

[0033] Em um aspecto, os compostos da invenção têm uso como agentes terapêuticos, particularmente para cânceres e doenças relaci- onadas. Em um aspecto, os compostos da invenção têm atividade de degradação de IKZF2, de preferência, que têm tal atividade em ou abaixo do nível de 50 µM e, mais preferencialmente, que têm tal ativi- dade em ou abaixo do nível de 10 µM. Em um outro aspecto, os com- postos da invenção têm atividade de degradador para IKZF2, que é seletiva em relação a um ou mais dentre IKZF1, IKZF3, IKZF4 e/ou IKZF5. Em outro aspecto, os compostos da invenção têm atividade de degradador tanto para IKZF2 quanto para IKZF4. Os compostos da invenção têm utilidade no tratamento de câncer e outras doenças para as quais a atividade de degradação poderia ser benéfica para o paci- ente. Por exemplo, embora sem intenção de se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que reduzir níveis de IKZF2 em Tregs em um tumor pode permitir que o sistema imunológico do paciente ataque mais eficientemente a doença. Em suma, a presente invenção fornece degradadores de IKZF2 inovadores úteis para o tratamento de câncer e outras doenças.

[0034] Em um primeiro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula (I) são descritos: (I), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, Rx, X1, X2, X3, n, n1 e q são conforme definidos no presente documento.

[0035] Os detalhes da invenção são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento podem ser usados na práti- ca ou teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetivos e vantagens da in- venção serão evidentes a partir da descrição e a partir das reivindica-

ções. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a não ser que o contexto dite cla- ramente de outro modo. Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publica- ções citadas neste relatório descritivo são incorporadas ao presente documento a título referência em sua totalidade. Definição de Termos e Convenções Usadas

[0036] Os termos não especificamente definidos no presente do- cumento devem fornecer os significados que seriam fornecidos aos mesmos por um indivíduo versado na técnica à luz da invenção e do contexto. Como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, no entanto, a menos que especificado de outro modo, os termos a se- guir têm o significado indicado e as convenções a seguir são aderidas. A. Nomenclatura Química, Termos e Convenções

[0037] Nos grupos, radicais ou porções químicas definidos abaixo, o número de átomos de carbono é, em geral, especificado antes do grupo, por exemplo, (C1-C10)alquila significa um grupo ou radical alqui- la que têm 1 a 10 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos, o último grupo nomeado é o ponto de fixação de radical, por exemplo, "alquilarila" significa um radi- cal monovalente da fórmula alquil-aril-, enquanto "arilalquila" significa um radical monovalente da fórmula aril-alquil-. Ademais, o uso de um termo que representa um radical monovalente quando um radical diva- lente é apropriado, deve ser interpretado para designar o respectivo radical divalente e vice-versa. A menos que indicado de outro modo, definições convencionais de termos controle e valências de átomo es- tável convencionais são presumidas e alcançadas em todas as fórmu- las e grupos. Os artigos "uma" e "um" se referem a um ou mais de um

(por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento.

[0038] O termo "e/ou" significa ou "e" ou "ou", a menos que indica- do de outro modo.

[0039] O termo "opcionalmente substituído" significa que uma de- terminada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas é não necessário que seja) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcio- nalmente substituído pode ser uma cadeia de alquila completamente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). De modo alternativo, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituin- tes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, o mesmo pode, em qual- quer ponto ao longo da cadeia, ser ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Desse modo, o termo "opcionalmente substituído" significa que uma determinada porção química tem o potencial para conter ou- tros grupos funcionais, mas não necessariamente tem quaisquer gru- pos funcionais adicionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos, incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -O-(C2- C6)alquenila, -O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, - OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, - OC(O)O(C1-C6)alquila, -NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)2, - NHC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)NH(C1-C6)alquila, -S(O)2(C1-C6)alquila, - S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes po- dem, por si só, ser opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substi- tuído", conforme usado no presente documento, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.

[0040] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção quí- mica especificada porta um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção química espe- cificada em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou fundindo-se à arila e compartilhan- do dois ou mais átomos comuns.

[0041] O termo "não substituído" significa que o grupo especifica- do não porta substituintes.

[0042] A menos que especificamente definido de outro modo, "ari- la" significa um grupo hidrocarboneto aromático, cíclico que tem 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, como fenila, bifenila ou naftila. Ao conter dois anéis aromáticos (bicíclico, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila são opcionalmente unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naf- tila). O grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixa- ção. Os substituintes exemplificativos incluem, mas não são limitados a, -H, -halogênio, -CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, -O-(C2- C6)alquenila, -O-(C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, - OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, - OC(O)O(C1-C6) alquila, NH2, NH((C1-C6)alquila), N((C1-C6)alquila)2, - S(O)2-(C1-C6)alquila, -S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes são, por si só, opcionalmente substituídos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila opcionalmente têm um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Sistemas de anel exemplificadores desses grupos arila incluem, sem limitação, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrrenila, indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila, tetra- hidrobenzoanulenila e similares.

[0043] A menos que especificamente definido de outro modo, "he- teroarila" significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, que contém um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, O ou S, em que os átomos de anel remanescentes são C.

Heteroarila, como defi- nido no presente documento, também significa um grupo heteroaromá- tico bicíclico, em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O ou S.

O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos no presente documento.

Exemplos incluem, porém sem limitação, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadi- azol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4- c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3- b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di- hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanla, tio- cromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, di- hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naft-hiridinila, ben- zo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naft-hiridinila, tieno[2,3- b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3- a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pir- rolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-1Δ2-pirrolo[2,1- b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, fu- ro[2,3-c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzooxazolila, benzoi- soxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naft-hiridinila, fu- ro[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[l,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinila, ben-

zo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4 d]tiazolila, imi- dazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e deriva- dos dos mesmos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila definidos no presente documento podem ter um anel insa- turado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Sistemas de anel exemplificadores desses grupos de hete- roarila incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di- hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di- hidrobenzotiazina,3,4-di-hidro-lH-isoquinolinila, 2,3-di- hidrobenzofurano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila, Halogênio ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0044] "Alquila" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-C6)alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc- butila, isopentila, neopentila e iso-hexila.

[0045] "Alcoxi" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia li- near ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono contendo um terminal "O" na cadeia, por exemplo, -O(alquila). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t- butóxi ou pentóxi.

[0046] "Alquenila" significa um hidrocarboneto insaturado de ca- deia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "alquenila" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, iso-butenila, pentenila ou hexenila. Um grupo al- quenila pode ser não substituído ou substituído e pode ser reto ou ra-

mificado.

[0047] "Alquinila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo "al- quinila" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etinila, propargila, n-butinila, iso-butinila, pen- tinila ou hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou subs- tituído.

[0048] "Alquileno" ou "alquilenila" significa um radical alquila diva- lente. Qualquer um dos grupos alquila monovalente mencionados aci- ma pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hi- drogênio da alquila. Como definido no presente documento, alquileno também pode ser um (C1-C6)alquileno. Um alquileno pode ser ainda um (C1-C4)alquileno. Os grupos alquileno típicos incluem, porém sem limitação, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, - CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH- e similares.

[0049] "Cicloalquila" ou "carbociclila" significa um anel de carbono não aromático parcialmente insaturado ou saturado monocíclico ou policíclico que contém de 3-18 átomos de carbono. Exemplos de gru- pos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclooctanila, norboranila, norbore- nila, biciclo[2.2.2]octanila, ou biciclo[2.2.2]octenila e derivados dos mesmos. Uma (C3-C8)cicloalquila é um grupo cicloalquila que contém entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou estar em ponte (por exemplo, norbonano).

[0050] "Heterociclila" ou "heterocicloalquila" significa um anel mo- nocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente saturado que contém carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre (O, N ou S), e em que não há n elétrons desloca- lizados (aromaticidade) compartilhados dentre o carbono ou heteroá- tomos de anel. A estrutura de anel de heterocicloalquila pode ser subs-

tituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis de heterociclila incluem, porém sem limitação, oxetanila, azetadinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalini- la, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S- dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila, 1,4-dioxanila, di-hidrofuranila, 1,3- dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, ditiolanila e homotropanila.

[0051] "Hidroxialquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais grupos -OH. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO-CH2-, HO-CH2CH2- e CH2-CH(OH)-.

[0052] "Haloalquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, po- rém sem limitação, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclo- rometila, etc.

[0053] "Haloalcóxi" significa um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, sem limita- ção, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.

[0054] "Ciano" significa um substituinte que tem um átomo de car- bono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, por exemplo, C≡N.

[0055] "Amino" significa um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, NH2).

[0056] A "pomalidomida" ou 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona tem a seguinte estrutura: . B. Termos e Convenções de Sal, Profármaco, Derivado e Solvato

[0057] "Profármaco" ou "derivado de profármaco" significa um veí- culo ou derivado ligado de modo covalente do composto precursor ou substância de fármaco ativo que é submetido a pelo menos alguma biotransformação antes de exibir seu efeito (ou efeitos) farmacológico.

Em geral, tais profármacos têm grupos metabolicamente cliváveis e são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto pre- cursor, por exemplo, por hidrólise no sangue e, geralmente, incluem análogos de amida e ésteres dos compostos precursores.

O profárma- co é formulado com os objetivos de estabilidade química aprimorada, aceitação por paciente aprimorada e conformidade, biodisponibilidade aprimorada, duração prolongada de ação, seletividade de órgão apri- morada, formulação aprimorada (por exemplo, hidrossolubilidade au- mentada), e/ou efeitos colaterais reduzidos (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios profármacos têm atividade biológica nula ou fra- ca e são estáveis em condições comuns.

Os profármacos podem ser prontamente preparados a partir dos compostos precursores com o uso de métodos conhecidos na técnica, como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H.

Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente, Capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H.

Bun- dgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Deli- very, K.B.

Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K.

Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente páginas 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Ed., M.

Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 e páginas 172-178 e páginas 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Sys- tems, T.

Higuchi e V.

Stella (eds.), Am.

Chem.

Soc., 1975; Bioreversi- ble Carriers in Drug Design, E.B.

Roche (ed.), Elsevier, 1987, cada um dos quais está aqui incorporado a título de referência em sua totalida- de.

[0058] "Profármaco farmaceuticamente aceitável" conforme usado no presente documento significa um profármaco de um composto da invenção que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais infe- riores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e simila- res, comensurado com uma razão razoável de benefício/risco, e eficá- cia para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível.

[0059] "Sal" significa uma forma iônica do composto precursor ou o produto da reação entre o composto precursor com um ácido ou ba- se adequados para produzir o sal ácido ou sal básico do composto precursor. Os sais dos compostos da presente invenção podem ser sintetizados a partir dos compostos precursores que contêm uma por- ção química básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados reagindo-se o composto precursor ácido ou básico livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso da base ou ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de solventes.

[0060] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal de um composto da invenção que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgi- ca e similares, comensurável com uma razão razoável de benefí- cio/risco, geralmente água ou solúvel em óleo ou dispersível, e eficaz para seu uso pretendido. O termo inclui sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Como os compostos da presente invenção são úteis tanto na forma de base quanto sal livre, na prática, o uso das quantidades em forma de sal para uso da forma de base. Listas de sais adequados são constatadas, por exemplo, em S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci.,

1977, 66, páginas 1-19, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0061] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" signi- fica aqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres e que não são biologicamente ou de outra forma indesejá- veis, formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, sulfâmico ácido, ácido nítri- co, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algíni- co, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, áci- do canforsulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etanossulfônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicero- fosfórico, ácido hemissulfônico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfônico (ácido isetiônico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectí- nico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiônico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicíli- co, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecanoico e similares.

[0062] "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" signi- fica aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indese- jáveis, formados com bases inorgânicas como amônia ou hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de amônio ou um cátion de metal como só- dio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. São particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, compostos de amina quaterná- ria, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íon básicas, como meti- lamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolami- na, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiami- na, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, pi- peridina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, compostos de tetraetilamônio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, N,N- dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e similares. Bases não tóxicas orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilami- na, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.

[0063] "Solvato" significa um complexo de estequiometria variável formado por um soluto, por exemplo, um composto de Fórmula (I)) e solvente, por exemplo, água, etanol, ou ácido acético. Essa associa- ção física pode envolver graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais molécu- las de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristali- no. Em geral, tais solventes selecionados para o propósito da invenção não interferem com a atividade biológica do soluto. Solvatos abrangem tanto solvatos de fase de solução quanto isolável. Os solvatos repre- sentativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e similares.

[0064] "Hidrato" significa um solvato, em que a molécula solvente (ou moléculas solventes) é (são) água.

[0065] Os compostos da presente invenção, como discutido abai- xo, incluem a base ou ácido livre dos mesmos, seus sais, solvatos e profármacos e podem incluir átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogênio quaternizados em sua estrutura, embora não explicita- mente indicados ou mostrados, particularmente as formas farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos. Tais formas, particularmente as for- mas farmaceuticamente aceitáveis, são destinadas a serem abrangi- das pelas reivindicações anexas. C. Termos e Convenções de Isômero

[0066] "Isômeros" significam compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e, consequentemente, o mesmo peso molecular, mas diferem em relação à disposição ou configuração dos átomos no espa- ço. O termo inclui esteroisômeros e isômeros geométricos.

[0067] "Estereoisômero" ou "isômero óptico" significa um isômero estável que tem pelo menos um átomo quiral ou rotação restrita dando origem a planos dissimétricos perpendiculares (por exemplo, certos bifenilos, alenos e compostos espiro) e pode girar luz polarizada no plano. Devido ao fato de que centros assimétricos e outra estrutura química existem nos compostos da invenção que podem originar este- reoisomerismo, a invenção contempla esteroisômeros e misturas dos mesmos. Os compostos da invenção e seus sais incluem átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, existir como esteroisômeros únicos, racematos e como misturas de enantiômeros e diastereôme- ros. Tipicamente, esses compostos serão preparados como uma mis- tura racêmica. Se desejado, no entanto, tais compostos podem ser preparados ou isolados como esteroisômeros puros, isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enri- quecidas com estereoisômero. Conforme discutido em maiores deta- lhes abaixo, esteroisômeros individuais de compostos são preparados por síntese de materiais de partida opticamente ativos que contêm os centros quirais desejados ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos por separação ou resolução, como conver- são para uma mistura de diastereômeros seguidos por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolução quiral, ou separação direta dos enantiômeros em colunas de cromato- grafia quiral. Os compostos de partida de estereoquímica particular estão comercialmente disponíveis ou são produzidos pelos métodos descritos abaixo e solucionados por técnicas bem conhecidas na téc- nica.

[0068] "Enantiômeros" significam um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro.

[0069] "Diastereoisômeros" ou "diastereômeros" significam isôme- ros ópticos que são imagens não espelhadas entre si.

[0070] "Mistura racêmica" ou "racemato" significam uma mistura que contém partes iguais de enantiômeros individuais.

[0071] "Mistura não racêmica" significa uma mistura que contém partes desiguais de enantiômeros individuais.

[0072] "Isômero geométrico" significa um isômero estável que re- sulta da liberdade restrita de rotação sobre ligações duplas (por exem- plo, cis-2-buteno e trans-2-buteno) ou em uma estrutura cíclica (por exemplo, cis-1,3-diclorociclobutano e trans-1,3-diclorociclobutano). Devido a ligações duplas de carbono-carbono (olefínicas), ligações duplas C=N, estruturas cíclicas e similares que podem estar presentes nos compostos da invenção, a invenção contempla cada um dos di- versos isômeros geométricos estáveis e misturas dos mesmos, que resultam da disposição de substituintes ao redor dessas ligações du- plas e nessas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isômeros são designados com o uso da convenção cis/trans ou com o uso do siste- ma E ou Z, em que o termo "E" significa substituintes de ordem maior em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z" significa substituintes de ordem maior no mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão completa de isomerismo E e Z é fornecida em J. March, Advanced Or- ganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Diversos dos exemplos a seguir re- presentam isômeros E únicos, isômeros Z únicos e misturas de isôme- ros E/Z. A determinação dos isômeros E e Z pode ser realizada por métodos analíticos, como cristalografia por raios X, RMN de 1H e RMN de 13C.

[0073] Alguns dos compostos da invenção podem existir em mais de uma forma tautomérica. Conforme mencionado acima, os compos- tos da invenção incluem todos tais tautômeros.

[0074] É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e farmacêutica de um composto é sensível à estereoquímica do compos- to. Desse modo, por exemplo, enantiômeros, em geral, exibem ativi- dade biológica surpreendentemente diferente, incluindo diferenças em propriedades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação de pro- teína e similares, e propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de atividade, toxicidade e similares. Desse modo, um indivíduo versado na técnica observará que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriqueci- do em relação ao outro enantiômero ou quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, um indivíduo versado na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da invenção desta invenção e do conhecimento da técnica anterior.

[0075] Desse modo, embora a forma racêmica de fármaco possa ser usada, essa é, em geral, menos eficaz que administrar uma quan- tidade igual de fármaco enantiomericamente puro; de fato, em alguns casos, um enantiômero pode ser farmacologicamente inativo e serviria meramente como um diluente simples. Por exemplo, embora ibuprofe- no tenha sido anteriormente administrado como um racemato, foi mos- trado que apenas o isômero S de ibuprofeno é eficaz como um agente anti-inflamatório (no caso de ibuprofeno, no entanto, embora o isômero R seja inativo, o mesmo é convertido in vivo para o isômero S, desse modo, a rapidez de ação da forma racêmica do fármaco é menor que aquela do isômero S puro). Ademais, as atividades farmacológicas de enantiômeros podem ter atividade biológica distinta. Por exemplo, S- penicilamina é um agente terapêutico para artrite crônica, enquanto R- penicilamina é tóxica. De fato, alguns enantiômeros purificados têm vantagens em relação aos racematos, uma vez que foi citado que isô- meros individuais purificados têm taxas de penetração transdérmica mais rápidas em comparação com a mistura racêmica. Consulte as Patentes U.S. nos 5.114.946 e 4.818.541.

[0076] Desse modo, se um enantiômero for farmacologicamente mais ativo, menos tóxico ou tiver uma disposição preferencial no corpo que o outro enantiômero, seria terapeuticamente mais benéfico admi- nistrar esse enantiômero, preferencialmente. Dessa maneira, o pacien- te submetido ao tratamento seria exposto em uma dose total inferior do fármaco e em uma dose inferior de um enantiômero que é possi- velmente tóxico ou um inibidor do outro enantiômero.

[0077] A preparação de enantiômeros puros ou misturas de ex- cesso enantiomérico desejado (ee) ou pureza enantiomérica são al- cançadas por um ou mais dentre muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiômeros, ou (b) síntese enantiosseletiva conhecida por aqueles versados na técnica ou uma combinação dos mesmos. Esses métodos de resolução geralmente dependem de reconhecimen- to quiral e incluem, por exemplo, cromatografia com o uso de fases estacionárias quirais, complexação de anfitrião-convidado enantiosse- letiva, resolução ou síntese com o uso de auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, resolução cinética enzimática e não enzimática, ou cristalização espontânea enantiosseletiva. Tais métodos são divulga- dos geralmente em Chiral Separation Techniques: A Practical Appro- ach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Sa- tinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc.,

2000. Ademais, há métodos igualmente bem conhecidos para a quan- tização de excesso enantiomérico ou pureza, por exemplo, GC, HPLC, CE ou RMN, e atribuição de configuração absoluta e conformação, por exemplo, CD ORD, cristalografia por raios X ou RMN.

[0078] Em geral, todas as formas tautoméricas e formas isoméri- cas e misturas, se isômeros geométricos individuais ou esteroisômeros ou misturas racêmicas ou não racêmicas, de uma estrutura química ou composto são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome do com- posto ou estrutura. D. Termos e Convenções de Administração Farmacêutica e Tra- tamento

[0079] Um "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho da índia, cachorro, ga- to, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou macaco rhesus. Em determinadas modalida- des, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indiví- duo é um ser humano.

[0080] Uma "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" quando usada em combinação com um composto significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou pre- vine a doença, afecção ou distúrbio particulares, (ii) atenua, reduz ou elimina um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particu- lares, ou (iii) previne ou retarda o surgimento de um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particulares descritos no presente do- cumento.

[0081] Os termos "quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de acordo com a invenção que, quando administrada a um paciente que precisa do mesmo, é suficiente para efetuar tratamento para estados de doença, afecções ou distúrbios para os quais os com- postos têm utilidade. Tal quantidade seria suficiente para elicitar a res- posta biológica ou médica de um tecido, sistema ou paciente que é buscada por um pesquisador ou médico. A quantidade de um compos- to de acordo com a invenção que constitui uma quantidade terapeuti- camente eficaz irá variar dependendo de tais fatores, como o compos- to e sua atividade biológica, a composição usada para administração, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração de tratamento, o tipo de estado de doença ou distúrbio que é tratado e sua gravidade, fármacos usados em combi- nação com ou coincidentemente com os compostos da invenção, e a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente. Tal quan- tidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um indivíduo de habilidade comum na técnica que tem atenção em seu próprio conhecimento, na técnica anterior e nesta invenção.

[0082] Conforme usado no presente documento, o termo "compo- sição farmacêutica" se refere a um composto da invenção, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma forma adequada para adminis- tração oral ou parenteral.

[0083] "Veículo" abrange veículos, excipientes e diluentes e signi- fica um material, composição ou veículo, como uma carga sólida ou líquida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, en-

volvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico de um ór- gão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.

[0084] Um indivíduo "precisa de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).

[0085] Conforme usado no presente documento, o termo "inibir", "inibição" ou "que inibe" se refere à redução ou supressão de uma de- terminada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou proces- so biológico.

[0086] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere a aliviar ou melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interrom- per o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clí- nicos da mesma), ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente.

[0087] Conforme usado no presente documento, o termo "preve- nir", "prevenindo" ou "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio, ou retardamen- to do início ou progressão da doença ou distúrbio.

[0088] "Farmaceuticamente aceitável" significa que a substância ou composição precisa ser química e/ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero que é tratado com a mesma.

[0089] "Distúrbio" significa e é usado de modo intercambiável com os termos doença, afecção, ou enfermidade, a menos que indicado de outro modo.

[0090] "Administrar", "que administra", ou "administração" significa administrar diretamente um composto divulgado, ou sal farmaceutica- mente aceitável do composto divulgado ou uma composição, a um in- divíduo, ou administrar um derivado de profármaco, ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou compo- sição, ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.

[0091] "Profármaco" significa um composto que é passível de con- versão in vivo por meio metabólico (por exemplo, por hidrólise) para um composto divulgado.

[0092] "Compostos da presente invenção", "compostos da inven- ção" e expressões equivalentes (a menos que especificamente identi- ficado de outro modo) se referem a compostos de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik) e (Il), como descrito no pre- sente documento, incluindo os tautômeros, os profármacos, os sais particularmente aceitáveis, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos e hidratos dos mesmos, em que o contexto dos mesmos per- mite, bem como todos os esteroisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente identificados (incluindo substituições de deutério), bem como porções químicas formadas de modo inerente (por exemplo, polimorfos, solva- tos e/ou hidratos). Para propósitos desta invenção, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. Em geral e de preferência, os compostos da invenção e as fórmulas que indicam os compostos da invenção são entendidos como incluindo apenas os compostos es- táveis dos mesmos e excluem os compostos não estáveis, mesmo se um composto instável puder ser considerado como estando literalmen- te incorporado pela fórmula de composto. De modo similar, referência a intermediários, se os próprios forem ou não reivindicados, busca abranger seus sais e solvatos, quando o contexto assim permitir. Por motivos de clareza, exemplos particulares, quando o contexto assim permitir, são, algumas vezes, indicados no texto, mas esses exemplos são puramente ilustrativos e não se destinam a excluir outros exem- plos quando o contexto assim permitir.

[0093] "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamen- to em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente", ou é um carbânion, não é um composto contemplado pela invenção.

[0094] Em uma modalidade específica, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferência, dentro de 10% e, mais preferencialmente, dentro de 5% de um valor ou faixa de- terminada.

[0095] O rendimento de cada uma das reações descritas no pre- sente documento é expresso como uma porcentagem do rendimento teórico. "Câncer" significa qualquer câncer ocasionado pela prolifera- ção de células neoplásticas malignas, como tumores, neoplasmas, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas e similares. Por exemplo, cânceres incluem, porém sem limitação, mesotelioma, leucemias e lin- fomas como linfomas de célula T cutânea (CTCL), linfomas de células T periféricos não cutâneos, linfomas associados ao vírus linfotrófico de células T humanas (HTLV), como leucemia/linfoma de células T de adultos (ATLL), linfoma de células B, leucemias não linfocíticas agu- das, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica crônica, leuce- mia mielogênica aguda, linfomas e mieloma múltiplo, linfoma não Hod- gkin, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crônica (LLC), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de leucemia de células T adultas, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC) ou carcinoma hepatocelular. Exemplos adicionais incluem sín- drome mielodisplásica, tumores sólidos na infância, como tumores ce-

rebrais, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores ós- seos e sarcomas de tecidos moles, tumores sólidos comuns de adul- tos, como câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de cabe- ça e pescoço (por exemplo, oral, laríngea e nasofaríngea), câncer de esôfago, câncer geniturinário (por exemplo, próstata, bexiga, rim, ute- rino, ovário, testicular), câncer de pulmão (por exemplo, células pe- quenas e não pequenas), câncer de mama, câncer pancreático, mela- noma e outros cânceres de pele, estômago câncer, tumores cerebrais, tumores relacionados à síndrome de Gorlin (por exemplo, meduloblas- toma, meningioma etc.) e câncer de fígado. Formas exemplificativas adicionais de câncer que pode ser tratado pelos compostos do indiví- duo incluem, porém sem limitação, câncer de músculo esquelético ou liso, câncer de estômago, câncer de intestino delgado, carcinoma do reto, câncer de glândula salivar, câncer de endométrio, câncer suprar- renal, câncer anal, câncer de reto, câncer de paratireoide e câncer de hipófise.

[0096] Cânceres adicionais que os compostos descritos no pre- sente documento podem ser úteis para prevenir, tratar e estudar são, por exemplo, carcinoma do cólon, carcinoma de polipose adenomato- sa familiar e câncer colorretal não polipose hereditário ou melanoma. Além disso, cânceres incluem, porém sem limitação, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carcinoma de glândula salivar, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, câncer de tireoide (carcinoma medular e papilar de tireoide), carcinoma renal, carcinoma de parênquima renal, carcinoma cervical, carcinoma de colo uterino, carcinoma de endométrio, carcinoma de córion, carci- noma de testículo, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais, como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumo- res neuroectodérmicos periféricos, carcinoma da vesícula biliar, carci- noma brônquico, mieloma múltiplo, basalioma, teratoma, retinoblasto-

ma, melanoma de coroideia, seminoma, rabdomiossarcoma, cranio- farigioma, osteossarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossar- coma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.

[0097] "Simultaneamente" ou "simultâneo", quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, significa com uma com- binação de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e um ou mais segundos agentes significa a administra- ção do composto e do um ou mais segundos agentes pela mesma via e ao mesmo tempo.

[0098] "Separadamente" ou "separado", quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, significa com uma com- binação de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, e um ou mais segundos agentes significa a administra- ção do composto e do um ou mais segundos agentes por vias diferen- tes em aproximadamente ao mesmo tempo.

[0099] Por "administração terapêutica" durante um período de tempo" entende-se, quando se refere a um método de tratamento ou um uso terapêutico, com uma combinação de um composto de Fórmu- la (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais se- gundos agentes, administração do composto e do um ou mais segun- dos agentes pela mesma via ou vias diferentes e ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, a administração do composto ou do um ou mais segundos agentes ocorre antes que a administração do outro comece. Desta forma, é possível administrar um dos ingredientes ati- vos (ou seja, um composto da Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo ou um ou mais segundo agentes) por vários meses an-

tes de administrar o outro ingrediente ou ingredientes ativos. Nesse caso, não ocorre administração simultânea. Outra administração tera- pêutica durante um período de tempo consiste na administração ao longo do tempo dos dois ou mais ingredientes ativos da combinação usando diferentes frequências de administração para cada um dos in- gredientes ativos, em que em certos pontos no tempo a administração simultânea de todos os ingredientes ativos ocorre enquanto que em outros pontos no tempo apenas uma parte dos ingredientes ativos da combinação pode ser administrada (por exemplo, por exemplo, um composto de fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o um ou mais segundos agentes que a administração terapêutica ao longo de um período de tempo poderia ser, de modo que um composto de fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, seja adminis- trado uma vez ao dia e o um ou mais segundos agentes sejam admi- nistrados uma vez a cada quatro semanas).

[00100] "Doença ou distúrbio dependente de IKZF2" significa qual- quer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.

[00101] "Doença ou distúrbio dependente de IKZF4" significa qual- quer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF4. D. Modalidades Específicas e Métodos para Testar Compostos de Fórmula (I)

[00102] A presente invenção se refere a compostos ou sais farma- ceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, esteroisôme- ros ou tautômeros dos mesmos, com capacidade de modular níveis de proteína IKZF2, que são úteis para o tratamento de doenças e distúr- bios associados à modulação de níveis de proteína IKZF2. A invenção se refere ainda a compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, esteroisômeros, ou tautômeros dos mesmos, que são úteis para reduzir ou diminuir níveis de proteína IKZF2.

[00103] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ia): (Ia), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00104] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ib): (Ib), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00105] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ic): (Ic), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00106] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Id): (Id), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00107] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ie): (Ie), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00108] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (If): (If), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00109] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ig):

(Ig), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00110] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ih): (Ih), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00111] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ii): (Ii), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00112] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ij): (Ij), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme-

ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00113] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ik): (Ik), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00114] Em uma outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura de Fórmula (Il): (Il), ou sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautôme- ros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00115] Em algumas modalidades das Fórmulas acima (por exem- plo, Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (Ib) Fórmula (Ic), ou Fórmula (Id) Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig), ou Fórmula (Ih) Fórmula (Ii), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) e/ou Fórmula (Il)), em que: R2 é (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substi- tuídas por um a quatro R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; cada R4 é independentemente selecionado dentre - C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel he- terocicloalquila com 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituí- dos por um a quatro R10; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-

C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R11, e a arila, he- teroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um selecionado independentemente dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10, ou dois R7 juntamente com os átomos ao quais estão ligados formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10; cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1- C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um selecionado independentemente den- tre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00116] Em algumas modalidades das fórmulas acima, Rx é D. Em outra modalidade, Rx é H.

[00117] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CR3.

[00118] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X2 é N e X3 é CR14. Em outra modalidade, X2 é CR13 e X3 é N. Em outra modalida- de, X2 é CR15 e X3 é CR14. Em outra modalidade, X2 é CR13 e X3 é CR16. Em outra modalidade, X2 é N e X3 é CH. Em outra modalidade, X2 é CH e X3 é N. Em outra modalidade, X2 é CH e X3 é CR16. Em outra modalidade, X2 é CR15 e X3 é CH.

[00119] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada R1 é independentemente (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)hidroxialquila, CN ou halogênio. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, CN ou halogênio. Em ainda outra moda- lidade, cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1- C6)hidroxialquila, CN ou halogênio. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, CN ou halogê- nio. Em ainda outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1- C6)alquila ou (C1-C6)haloalquila.

[00120] Em outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)hidroxialquila ou halogênio. Em outra modalida- de, cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R1 é independente- mente (C1-C6)alquila, (C1-C6)hidroxialquila, ou halogênio. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila ou (C1-C6)haloalquila. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila ou halogê- nio. Em ainda outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1- C6)haloalquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R1 é indepen-

dentemente D ou (C1-C6)alquila. Em outra modalidade, cada R1 é in- dependentemente (C1-C6)alquila.

[00121] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, dois R1 jun- tamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 4 a 6 mem- bros que compreendem 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R1 juntamente com os átomos de car- bono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modali- dade, dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 4 ou 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C4- C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R1 juntamente com os átomos de carbo- no aos quais estão ligados formam uma (C4-C6)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S.

[00122] Em outra modalidade, dois R1, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R1, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C4-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C5-C7)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R1, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão liga-

dos, formam uma (C6-C7)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C5-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R1, junta- mente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C4-C6)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R1 juntamen- te com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam uma (C3-C6)cicloalquila. Em outra modalidade, dois R1, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma (C3- C5)cicloalquila. Em ainda outra modalidade, dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heteroci- cloalquila com 4 a 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R1 juntamen- te com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hetero- átomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila com 4 ou 5 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.

[00123] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fenila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fenila. Em outra modalidade, dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de fenila. Em ainda outra modalidade, dois R1, quando em átomos ad- jacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R1,

quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heteroarila com 5 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de heteroarila com 6membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.

[00124] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é (C1- C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila, ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a al- quila é opcionalmente substituída por um a quatro R4; e a arila, hetero- arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5. Em outra modalidade, R2 é (C1-C4)alquila, (C6- C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R4; e em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substi- tuídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C1-C4)alquila, he- teroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila, ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R4; e em que a heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em outra modalida- de, R2 é (C1-C4)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou (C3-C8)cicloalquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R4; e em que a arila, heteroarila e cicloalquila, são opcional-

mente substituídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C1- C4)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente subs- tituída por um a três R4; e em que a arila, heteroarila e heterocicloal- quila são opcionalmente substituídas por um a três R5.

[00125] Em outra modalidade, R2 é (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila, ou heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são op- cionalmente substituídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila, ou heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modalidade, R2 é fenila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a fenila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C1-C3)alquila opcional- mente substituída por um a três R4. Em ainda outra modalidade, R2 é (C1-C3)alquila substituída por um a três R4.

[00126] Em outra modalidade, R2 é (C3-C8)cicloalquila ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila e heterocicloalqui- la são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modalidade, R2 é (C6-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três

R5. Em outra modalidade, R2 é (C3-C8)cicloalquila ou (C6-C10)arila, em que a cicloalquila e arila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modalidade, R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, em que a heteroarila e heteroci- cloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por uma três R5. Em ainda outra modalidade, R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por uma a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em ainda outra modalidade, R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R5.

[00127] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de heterocicloalquila com 5 membros. Em outra modalidade, R1 e R2, quando em átomos adjacentes, junta- mente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de he- terocicloalquila com 6 membros.

[00128] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é D. Em outra modalidade, R3 é H. Em outra modalidade, R3 está ausente quando é uma ligação dupla.

[00129] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', - NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e um anel heterocicloalquila com 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O,

N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloal- quila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre - C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente se- lecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, – OH, -NH2 ou CN. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio ou -OH. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a o 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7.

[00130] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente sele- cionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', e -NR6C(O)R6'. Em outra mo- dalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6,

(C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e hete- rocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ci- cloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7. Em ainda outra modalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreen- de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os gru- pos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmen- te substituídos por um a quatro R7. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00131] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente sele- cionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R7. Em ainda outra modalidade, cada R4 é independentemente seleci- onado dentre (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heteroarila são substituídas por um a três R7.

[00132] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente sele- cionado dentre (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmen-

te substituídos por um a três R7. Em outra modalidade, cada R4 é in- dependentemente selecionado dentre (C3-C8)cicloalquila e heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos cicloalquila e hetero- cicloalquila são substituídos por um a três R7.

[00133] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente (C6- C10)arila opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, cada R4 é independentemente heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00134] Em outra modalidade, cada R4 é (C3-C8)cicloalquila opcio- nalmente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcional- mente substituídos por um a três R7.

[00135] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R5 é indepen- dentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2- C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em ainda outra modali- dade, cada R5 é independentemente selecionado dentre (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se-

lecionados dentre O, N e S.

[00136] Em outra modalidade, cada R5 é independentemente sele- cionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S.

[00137] Em outra modalidade, cada R5 é independentemente sele- cionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila e (C1- C6)haloalcóxi. Em ainda outra modalidade, cada R5 é independente- mente selecionado dentre (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em outra modalidade, cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH e CN.

[00138] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 he- teroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em áto- mos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloal- quila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleci- onados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R10.

[00139] Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcio- nalmente substituídos por um a três R10. Em ainda outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 he- teroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R10.

[00140] Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila opcionalmente substituído por um a três R10. Em ou- tra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel fenila opcio- nalmente substituído por um a três R10. Em ainda outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R10.

[00141] Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, junta- mente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6- C7)cicloalquila opcionalmente substituído por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C6)cicloalquila opcionalmente substituído por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5)cicloalquila opcionalmen- te substituído por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6)cicloalquila opcionalmente substituído por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adja- centes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C7)cicloalquila opcionalmente substituído por um a três R10.

[00142] Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 he- teroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, for- mam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente subs- tituídos por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão liga- dos, formam um anel heterocicloalquila com 6 ou 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcio- nalmente substituídos por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O,

N e S opcionalmente substituídos por um a três R10. Em outra modali- dade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R10.

[00143] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R6 é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R6 é H ou (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R6 é (C1-C3)alquila ou (C6-C10)arila. Em outra moda- lidade, R6 é H, metila, etila, n-propila ou isopropila. Em outra modali- dade, R6 é H, metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R6 é H ou metila. Em outra modalidade, R6 é H.

[00144] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R6' é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R6' é H ou (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R6' é (C1-C3)alquila ou (C6-C10)arila. Em outra moda- lidade, R6' é H, metila, etila, n-propila ou isopropila. Em outra modali- dade, R6' é H, metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R6' é H ou metila. Em outra modalidade, R6' é H.

[00145] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, - NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogê- nio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 he- teroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e hete- rocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente subs- tituída por um a quatro R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi. Em outra modalidade, cada R7 é inde- pendentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, - C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, - S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, - O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecio- nados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a qua- tro R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemen- te selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi.

[00146] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente sele- cionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, - NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogê- nio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, -O(CH2)0-3- heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloal- quila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleci- onados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opci-

onalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um inde- pendentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi.

[00147] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente sele- cionado dentre -(CH2)0-3C(O)OR8, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, heteroarila com 9 ou 10 membros bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e hetero- arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a qua- tro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre ha- logênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi.

[00148] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente sele- cionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN.

[00149] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente sele- cionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em ainda outra modali- dade, cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila,

(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi. Em outra modali- dade, cada R7 é independentemente selecionado dentre -C(O)R8, - C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2 e CN. Em outra modalidade, cada R7 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreen- de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.

[00150] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente sele- cionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R7 é independentemente se- lecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, halogênio, -OH, CN e (C6-C10)arila.

[00151] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10. Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacentes, junta- mente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6- C10)arila opcionalmente substituído por um a quatro R10. Em outra mo- dalidade, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10. Em outra modalidade, dois R7 juntamente com os átomos aos quais estão liga- dos formam um anel (C5-C7) cicloalquila opcionalmente substituído por um a quatro R10. Em outra modalidade, dois R7 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10.

[00152] Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcio- nalmente substituídos por um a quatro R10, ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão liga- dos, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10.

[00153] Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10. Em outra modali- dade, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por um a quatro R10. Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10.

[00154] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R8 é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R8 é H, metila, etila, n-propila ou isopropila. Em outra modalidade, R8 é H, metila ou etila. Em ainda ou-

tra modalidade, R8 é H ou metila. Em outra modalidade, R8 é H

[00155] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R9 é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R9 é H, metila, etila, n-propila ou isopropila. Em outra modalidade, R9 é H, metila ou etila. Em ainda ou- tra modalidade, R9 é H ou metila. Em outra modalidade, R9 é H.

[00156] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila e halogênio. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente selecionado dentre -OH, -NH2 e CN. Em ainda outra modalidade, cada R10 é inde- pendentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi e halogênio. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila e halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila e halogênio.

[00157] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O).

[00158] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterociclo- alquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em outra modalidade, cada R11 é inde- pendentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalqui- la são opcionalmente substituídas por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2 e CN. Em ainda outra modalidade, cada R11 é independen- temente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi e (C6-C10)arila, em que a arila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2 e CN.

[00159] Em outra modalidade, cada R11 é independentemente sele- cionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi e heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente selecionado dentre CN e (C1-C6)alcóxi. Em ainda outra modalidade, cada R11 é independentemente selecio- nado dentre (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado den- tre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN.

[00160] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R12 é (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, fenila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, fenila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hetero- átomos selecionados dentre O, N e S.

[00161] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R13 é halo- gênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R13 é H, halogênio ou -NH2. Em outra modalidade, R13 é H, F, Cl ou -NH2. Em outra modalidade, R13 é H, F, Cl, -OH ou-NH2. Em outra modalidade, R13 é H, F ou -NH2. Em outra modalidade, R13 é F ou -NH2.

[00162] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R14 é (C1- C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, (C1- C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em outra modali- dade, R14 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1- C3)haloalcóxi, (C1-C3)hidroxialquila, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em ainda outra modalidade, R14 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1- C3)haloalquila, (C1-C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em outra modalidade, R14 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1- C3)haloalquila, (C1-C3)hidroxialquila, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em outra modalidade, R14 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1- C3)haloalquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em ainda outra mo- dalidade, R14 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, F, Cl, - OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em outra modalidade, R14 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em ainda outra modalidade, R14 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1- C3)haloalquila, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2 ou CN.

[00163] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R15 é halo- gênio, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R15 é F, Cl ou -NH2. Em outra modalidade, R15 é F, Cl, -OH ou -NH2. Em outra modalidade, R15 é F ou -NH2.

[00164] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R16 é (C1- C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, (C1- C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em outra modali-

dade, R16 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1- C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em outra modali- dade, R16 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1- C3)hidroxialquila, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2 ou CN. Em outra modalidade, R16 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, halogênio, -OH, - NH2, -NO2 ou CN. Em ainda outra modalidade, R16 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, F, Cl, -OH, -NH2, -NO2 ou CN.

[00165] Em algumas modalidades das fórmulas acima, p é 0 ou 1. Em outra modalidade, p é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, p é 0 ou

2. Em outra modalidade, p é 0. Em ainda outra modalidade, p é 1. Em outra modalidade, p é 2.

[00166] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 0 ou 1. Em outra modalidade, n é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, n é 0 ou

2. Em outra modalidade, n é 0. Em ainda outra modalidade, n é 1. Em outra modalidade, n é 2.

[00167] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n + n1 ≤ 3.

[00168] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1. Em outra modalidade, n1 é 2.

[00169] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 0 e n1 é

1. Em outra modalidade, n é 1 e n1 é 2. Em outra modalidade, n é 2 e n1 é 1. Em outra modalidade, n é 1 e n1 é 1.

[00170] Em algumas modalidades das fórmulas acima, q é 0, 1, 2 ou 3. Em outra modalidade, q é 1, 2, 3 ou 4. Em ainda outra modalida- de, q é 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, q é 1, 2 ou 3. Em ainda outra modalidade, q é 2, 3 ou 4. Em outra modalidade, q é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, q é 1 ou 2. Em outra modalidade, q é 2 ou 3. Em ainda outra modalidade, q é 3 ou 4. Em outra modalidade, q é 0. Em ainda outra modalidade, q é 1. Em outra modalidade, q é 2. Em ainda outra modalidade, q é 3. Em outra modalidade, q é 4.

[00171] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH e n é 1. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, e q é 0.

[00172] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CH, X2 é N e n é 1. Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é N, n é 1 e q é 0.

[00173] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CH, X3 é N e n é 1. Em outra modalidade, X1 é CH, X3 é N, n é 1 e q é 0.

[00174] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CH, X2 é N e n é 1. Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é N, n é 1 e q é 0, 1 ou

2.

[00175] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CH, X3 é N e n é 1. Em outra modalidade, X1 é CH, X3 é N, n é 1 e q é 0, 1 ou

2.

[00176] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, e q é 0 ou 1. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, e R1 é (C1-C6)alquila. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00177] Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1- C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra moda- lidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00178] Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é N, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00179] Em outra modalidade, X1 é CH, X3 é N, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00180] Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR13, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00181] Em outra modalidade, X1 é CH, X3 é CR14, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00182] Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR15, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00183] Em outra modalidade, X1 é CH, X3 é CR16, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00184] Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR13, X3 é CR16, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila subs- tituída por um a três R4.

[00185] Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR14, X3 é CR15, n é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila subs- tituída por um a três R4.

[00186] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecio- nado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcional- mente substituídos por um a três R7.

[00187] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre - C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreen- de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os gru- pos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmen- te substituídos por um a três R7.

[00188] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecio- nado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreen- de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os gru- pos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmen- te substituídos por um a três R7.

[00189] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ci- cloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00190] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é

1, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra mo- dalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S.

[00191] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5. Em ain- da outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcio- nalmente substituídos por um a três R5.

[00192] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila, (C3- C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a ari- la, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.

[00193] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete-

roátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substi- tuída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R5.

[00194] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00195] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e hete- rocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ci- cloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00196] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00197] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três

R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, - OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, hetero- arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00198] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00199] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, hetero- arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00200] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e ca- da R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ci- cloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00201] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00202] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00203] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, - OH, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 he- teroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e hetero- cicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ci- cloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00204] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos sele- cionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e he- terocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00205] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e hete- rocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ci- cloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00206] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e ca- da R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00207] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos sele- cionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e he-

terocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00208] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00209] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, he- teroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00210] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e ca- da R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloal- quila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00211] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00212] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00213] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00214] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e ca- da R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substi- tuídos por um a três R7.

[00215] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.

[00216] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.

[00217] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é

1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.

[00218] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e ca- da R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.

[00219] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH e n é 2. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, e q é 0. Em ainda outra mo- dalidade, X1 é CH, n é 2, e q é 0 ou 1. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, e R1 é (C1-C6)alquila.

[00220] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00221] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00222] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecio- nado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcional- mente substituídos por um a três R7.

[00223] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -

C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreen- de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os gru- pos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmen- te substituídos por um a três R7.

[00224] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecio- nado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreen- de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os gru- pos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmen- te substituídos por um a três R7.

[00225] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ci- cloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.

[00226] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra mo- dalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S.

[00227] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5. Em ain- da outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcio- nalmente substituídos por um a três R5.

[00228] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila, (C3- C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a ari- la, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.

[00229] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substi- tuída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R5.

[00230] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1 e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, n1 é 1 e R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é N e X3 é R14, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00231] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X1 é CH, X2 é N e X3 é R14, n é 1, n1 é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR13 e X3 é N é R14, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR13 e X3 é N, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra moda- lidade, X1 é CH, X2 é CR15 e X3 é CR14, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1- C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR15 e X3 é CR14, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substi- tuída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR13 e X3 é CR16, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, X2 é CR13 e X3 é CR16, n é 1, n1 é 1, q é 0 e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00232] Em algumas modalidades das fórmulas acima, é , , ,

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , ,

, , , ,

, , , ,

ou ,

[00233] Em algumas modalidades das fórmulas acima, é , , , , , , , , , , , , , , , , ou .

[00234] Em algumas modalidades das Fórmulas acima,

é , , , , , , , , , , ou .

[00235] Modalidade 1: Um composto de Fórmula (I), em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; X2 é N e X3 é CR14; ou X2 é CR13 e X3 é N; ou X2 é CR15 e X3 é CR14; ou X2 é CR13 e X3 é CR16; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)hidroxialquila, CN ou halogênio, ou dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S; R2 é (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substi- tuídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação du- pla; cada R4 é independentemente selecionado dentre - C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloal- quila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6-C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0- 3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, - S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocícli- ca ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente seleciona- do dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão liga-

dos, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1- C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, - NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1- C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S; R13 é H, halogênio, -OH ou -NH2; R14 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, (C1-C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN; R15 é halogênio, -OH ou -NH2; R16 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1- C3)haloalcóxi, (C1-C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN; Rx é H ou D; p é 0, 1 ou 2;

n é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00236] Modalidade 2: Composto, de acordo com a Modalidade 1, em que Rx é H.

[00237] Modalidade 3: Composto, de acordo com a Modalidade 1 ou 2, em que X2 é N e X3 é CR14.

[00238] Modalidade 4: Composto, de acordo com a Modalidade 1 ou 2, em que X2 é CR13 e X3 é N.

[00239] Modalidade 5: Composto, de acordo com a Modalidade 1 ou 2, em que X2 é CR15 e X3 é CR14.

[00240] Modalidade 6: Composto, de acordo com a Modalidade 1 ou 2, em que X2 é CR13 e X3 é CR16.

[00241] Modalidade 7: Composto, de acordo com a Modalidade 1, que tem uma Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), ou Fórmula (Id), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00242] Modalidade 8: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 7, em que é a ligação dupla, X1 é CR3 e R3 está ausente.

[00243] Modalidade 9: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 7, em que é a ligação única, X1 é CR3 e R3 é H.

[00244] Modalidade 10: Composto, de acordo com a Modalidade 1, que tem uma Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig) ou Fórmula (Ih), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00245] Modalidade 11: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 10, em que n é 0, 1 ou 2.

[00246] Modalidade 12: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 11, em que n é 1 ou 2.

[00247] Modalidade 13: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 12, em que n é 1.

[00248] Modalidade 14: Composto, de acordo com a Modalidade 1, que tem uma Fórmula (Ii), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) ou Fórmula (Il), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00249] Modalidade 15: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5.

[00250] Modalidade 16: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S.

[00251] Modalidade 17: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4.

[00252] Modalidade 18: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.

[00253] Modalidade 19: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 18, em que q é 0, 1 ou 2.

[00254] Modalidade 20: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 19, em que q é 0 ou 1.

[00255] Modalidade 21: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20, em que q é 0.

[00256] Modalidade 22: Um composto selecionado dentre: 3-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5,7-di-hidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6- il)piperidina-2,6-diona; 3-(6-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oxo-1,3-di-hidro-2H-pirrol[3,4-c]piridin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-metil-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-amino-5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(6-amino-5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-cloro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-cloro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-metóxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 5-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolina-4- carbonitrila; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxo-4-(trifluorometil)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-

diona; 3-(6-fluoro-1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-cloro-5-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-hidróxi-5-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; e 3-(5-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-4-metóxi-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00257] Modalidade 23: Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solva- to, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente acei- tável.

[00258] Modalidade 24: Composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 23, que compreende adicionalmente pelo menos um agen- te farmacêutico adicional.

[00259] Modalidade 25: Composição farmacêutica, de acordo com a Modalidade 23 ou 24, para uso no tratamento de uma doença ou dis- túrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.

[00260] Modalidade 26: Método para degradar IKZF2 que compre- ende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00261] Modalidade 27: Método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que com- preende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[00262] Modalidade 28: Método para modular os níveis de proteína IKZF2 que compreende administrar ao paciente que precisa do mes- mo, um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00263] Modalidade 29: Método para reduzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.

[00264] Modalidade 30: Método para tratar câncer que compreende administrar ao paciente que precisa do mesmo, um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00265] Modalidade 31: O método, de acordo com a modalidade 30, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilida- de de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielo- gênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).

[00266] Modalidade 32: Método, de acordo com a Modalidade 30, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.

[00267] Modalidade 33: Método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 em um indivíduo que compreende a etapa de administrar a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das Modalida- des 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[00268] Modalidade 34: Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 26 a 33, em que a administração é realizada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.

[00269] Modalidade 35: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela re- dução de níveis de proteína IKZF2.

[00270] Modalidade 36: Uso de um composto, de acordo com qual- quer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profár- maco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.

[00271] Modalidade 37: Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, pa- ra uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2.

[00272] Modalidade 38: Uso de um composto, de acordo com qual- quer uma das Modalidades 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profár- maco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redu- ção de níveis de proteína IKZF2.

[00273] Modalidade 39: Composto, de acordo com a Modalidade 35 ou 37, ou uso, de acordo com a Modalidade 36 ou 38, em que a doen- ça ou distúrbio é selecionada dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilida- de de microssatélite (mssCRC), timona, carcinoide, leucemia mielogê- nica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).

[00274] Modalidade 40: Composto, ou um sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado dentre: Com- Nome do Compos- Estrutura do Composto posto nº to 3-(2-(1- benzilpiperidin-4-il)- 5-oxo-5,7-di-hidro- I-1 6H-pirrol[3,4- b]piridin-6- il)piperidina-2,6- diona; 3-(6-(1- benzilpiperidin-4-il)- 3-oxo-1,3-di-hidro- I-2 2H-pirrol[3,4- c]piridin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 4-fluoro-1- I-3 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona;

Com- Nome do Compos- Estrutura do Composto posto nº to 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 6-fluoro-1- I-4 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 4-metil-1- I-5 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-amino-5-(1- benzilpiperidin-4-il)- I-6 1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(6-amino-5-(1- benzilpiperidin-4-il)- I-7 1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 4-cloro-1- I-8 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 6-cloro-1- I-9 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona;

Com- Nome do Compos- Estrutura do Composto posto nº to 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 4-hidróxi-1- I-10 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 6-hidróxi-1- I-11 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 4-metóxi-1- I-12 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 5-(1-benzilpiperidin- 4-il)-2-(2,6- I-13 dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolina-4- carbonitrila; 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 1-oxo-4- I-14 (trifluorome- til)isoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona;

Com- Nome do Compos- Estrutura do Composto posto nº to 3-(5-(1- benzilpiperidin-4-il)- 4-nitro-1- I-15 oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(6-fluoro-1-oxo-5- (1-(piridin-4- ilmetil)piperidin-4- I-16 il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-cloro-5-(1- (((1r,4r)-4- metoxiciclo- I-17 hexil)metil)piperidin- 4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-fluoro-5-(1- (((1r,4r)-4- metoxiciclo- I-18 hexil)metil)piperidin- 4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-hidróxi-5-(1- (((1r,4r)-4- metoxiciclo- I-19 hexil)metil)piperidin- 4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6- diona; e

Com- Nome do Compos- Estrutura do Composto posto nº to 3-(5-(1-benzil- 1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-4- I-20 metóxi-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona.

[00275] Em outra modalidade da invenção, os compostos da pre- sente invenção são enantiômeros. Em algumas modalidades, os com- postos são o enantiômero (S). Em outras modalidades, os compostos são o enantiômero (R). Em ainda outras modalidades, os compostos da presente invenção podem ser enantiômeros (+) ou (-).

[00276] Deve-se compreender que todas as formas isoméricas es- tão incluídas dentro da presente invenção, incluindo as misturas das mesmas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte po- de estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloal- quila dissubstituído, o substituinte cicloalquila pode ter uma configura- ção cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.

[00277] Os compostos da invenção, e sais, hidratos, solvatos, este- reoisômeros e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas tais formas tautoméricas são contempla- das no presente documento como parte da presente invenção.

[00278] Os compostos da invenção podem conter centros assimé- tricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas di- ferentes. Entende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção assim como as misturas das mesmas, incluin- do as misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Adicio- nalmente, a presente invenção abrange todos os isômeros geométri-

cos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorpo- rar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como suas misturas, são abrangidas dentro do escopo da invenção. Cada composto representado no presente documento inclui todos os enantiômeros que se conformam à estrutura geral do com- posto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enanti- omericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereo- química. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.

[00279] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças fisio- químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técni- ca, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracio- nária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistu- ra enantiomérica em uma mistura diastereoisomérica por meio de rea- ção com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, um auxiliar quiral como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hi- drolisando-se) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da invenção po- dem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são con- siderados como parte desta invenção. Os enantiômeros também po- dem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.

[00280] É também possível que os compostos da invenção possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas tais formas são abrangidas dentro do escopo da invenção e estruturas e nomes quími- cos. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina- enamina dos compostos estão incluídas nesta invenção.

[00281] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geomé-

tricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluin- do aqueles dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos assim como os sais, solvatos e ésteres dos profármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta invenção, visto que são isômeros posicionais (tal como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, estão abrangidas pelo escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ce- to-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta inven- ção.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção po- dem ser, por exemplo, substancialmente isentos de outros isômeros ou são misturados por adição, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros ou outros selecionados.

[00282] Os centros quirais dos compostos da invenção podem ter configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações da IUPAC 1974. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pe- lo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo me- nos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis (Z) ou trans (E).

[00283] O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e similares pode ser aplicado igualmente ao sal, solvato, éster e profár- macos de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros,

isômeros posicionais, racematos ou profármacos dos compostos da invenção.

[00284] Os compostos da invenção podem formar sais que estão também dentro do escopo da invenção. A referência a um composto da Fórmula no presente documento é, de modo geral, entendida inclu- indo a referência a sais do mesmo, a não ser que indicado de outro modo.

[00285] Os compostos e intermediários podem ser isolados e usa- dos como o composto por si. Também é concebido que qualquer fór- mula apresentada no presente documento represente formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compos- tos. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas represen- tadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e tal como 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 31 P, 32 P, respectivamen- te. A invenção inclui vários compostos isotopicamente marcados, con- forme definido no presente documento, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tal como 3H, 13 C e 14 C, estão presentes. Esses compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabóli- 14 cos (com C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3 H), técnicas de detecção ou imagiologia, como tomografia por emis- são de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes. Em 18 11 particular, um F, C ou composto identificado pode ser particular- mente desejável para estudos de PET ou SPECT.

[00286] Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados,

particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode conferir certas vanta- gens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia-vida in vivo aumentado, requisitos de dosa- gem reduzidos, inibição de CYP450 reduzida (competitiva ou depen- dente de tempo) ou um aprimoramento em índice terapêutico. Por exemplo, a substituição por deutério pode modular efeitos colaterais indesejáveis do composto não deuterado, como inibição de CYP450 competitiva, inativação de CYP450 dependente do tempo, etc. Enten- de-se que deutério nesse contexto se refere a um substituinte em compostos da presente invenção. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especifi- cado. Se um substituinte em um composto desta invenção for denota- do deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4.000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos

4.500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5.000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos

6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6.600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6.633,3 (99,5% de incorpo- ração de deutério).

[00287] Os compostos isotopicamente identificados da presente in- venção podem ser, de modo geral, preparados por técnicas convenci- onais conhecidas por aqueles versados na técnica ou executando-se os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e prepa-

rações descritos abaixo com o uso de um reagente isotopicamente identificado adequado no lugar do reagente não isotopicamente identi- ficado.

[00288] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

[00289] A presente invenção se refere a compostos que são modu- ladores de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, os compos- tos da presente invenção diminuem níveis de proteína IKZF2. Em ain- da uma modalidade, os compostos da presente invenção reduzem ní- veis de proteína IKZF2. Em outra modalidade, os compostos da pre- sente invenção são degradadores de IKZF2.

[00290] A presente invenção se refere a compostos que são modu- ladores de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção diminuem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente inven- ção reduzem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são degradadores de IKZF2.

[00291] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são seletivos em relação a outras proteínas. Conforme usado no presente documento, "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" significa, por exemplo, um composto da invenção, que efeti- vamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína específica ou degrada uma proteína específica até um ponto maior que qualquer ou- tra proteína. Um "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "com- posto seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, uma proteína específica a sua capacidade de modu- lar, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se a AC50, EC50 ou IC50 dos compostos.

[00292] Em algumas modalidades, os compostos do presente pedi- do são moduladores de IKZF2 seletivos. Conforme usado no presente documento, "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 se- letivo" ou "composto IKZF2 seletivo" se refere a um composto do pedi- do, por exemplo, que efetivamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína IKZF2 ou degrada proteína IKZF2 até um ponto maior que qualquer outra proteína, particularmente qualquer proteína (fator de transcrição) da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).

[00293] Um "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 seletivo" ou "composto de IKZF2 seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular níveis de proteína IKZF2 a sua capacidade de modular os níveis de outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas. Por exemplo, uma substância pode ser avaliada quanto à sua capaci- dade de modular os níveis de proteína IKZF2, assim como IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5 e outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se a EC50 dos compostos. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medin- do-se a AC50 dos compostos. Em algumas modalidades, um degrada- dor de IKZF2 seletivo é identificado comparando-se a capacidade de um composto de degradar IKZF2 a sua capacidade de degradar outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas.

[00294] Em certas modalidades, os compostos do pedido são de- gradadores de IKZF2 que exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 ve- zes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outras proteínas (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outras proteínas.

[00295] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pe- dido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).

[00296] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF1. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até

1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF1.

[00297] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF3. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até

1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF3.

[00298] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF4. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até

1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF4.

[00299] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a

IKZF5. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até

1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF5.

[00300] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pe- dido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5).

[00301] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF1. Em várias modalidades, os compostos do pedido exi- bem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF1.

[00302] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF3. Em várias modalidades, os compostos do pedido exi- bem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF3.

[00303] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF5. Em várias modalidades, os compostos do pedido exi- bem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF5.

[00304] Em algumas modalidades, a degradação de IKZF2 é medi-

da por AC50.

[00305] A potência pode ser determinada pelo valor de AC50. Um composto com um valor de AC50 mais baixo, conforme determinado sob condições de degradação substancialmente similares, é um de- gradador mais potente em relação a um composto com um valor de AC50 mais alto. Em algumas modalidades, as condições substancial- mente similares compreendem determinar a degradação de níveis de proteína em células que expressam a proteína específica ou um frag- mento de qualquer uma das mesmas.

[00306] A invenção é direcionada a compostos, conforme descrito no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descrito no presente documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautô- meros dos mesmos. E. Métodos para Sintetizar Compostos de Fórmula (I)

[00307] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. As vias sin- téticas adequadas são representadas nos Esquemas dados abaixo.

[00308] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme apresentado em parte pelos esquemas sintéticos a seguir. Nos es- quemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário em conformidade com os princípios gerais ou química. Os grupos proteto- res são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgâ- nica (T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes àqueles versados na técnica. Os processos de seleção, assim como as condições da rea- ção e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a prepa- ração de compostos de Fórmula (I).

[00309] Aqueles que são versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da presente invenção. Conse- quentemente, a presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a não ser que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas os enantiômeros e/ou diastereômeros indi- viduais também. Quando for desejado que um composto seja um enantiômero ou um diastereômero único, o mesmo pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qual- quer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um in- termediário, ou um material de partida pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Consultar, por exemplo, "Ste- reochemistry of Organic Compounds" por E.L. Eliel, S.H. Wilen e L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).

[00310] Os compostos descritos no presente documento podem ser fabricados de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sin- tetizados utilizando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos. Preparação de Compostos

[00311] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados com o uso dos métodos descritos abaixo, em combinação com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações dos mesmos como consta- tado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, porém sem limitação, os métodos descritos abaixo.

[00312] Compostos da presente invenção podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas nos Esquemas Gerais I, II e III, que compreendem diferentes sequências de montagem de intermediários 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1-g, 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, 2-f, 3-a, 3-b, 3-c, e 3-d. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são produzidos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Esquema Geral I em que R1, R4, R16, Rx, X2, n, n1 e q são conforme definido na Fórmula (I).

[00313] A forma geral de preparar Compostos de Fórmula (I) em que X1 é CH, X3 é CR16, R2 é uma alquila substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R4), e é a ligação única com o uso de intermediários 1-a, 1-b, 1-c, 1-d, 1-e, 1-f, 1-g e 2-f é descrita no Esquema Geral I. Alquilação de 1-a com dimetilformamida (DMF) na presença de uma base (por exemplo, LiTMP, LDA, TMPMgCl•LiCl etc.), em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), etc.), e opcionalmente em temperatura baixa fornece 1-b. Reação de 1-b e 1-

c na presença de um agente redutor (por exemplo, triacetoxiboro- hidreto sódico (NaB(OAc)3H), cianoboro-hidreto sódico (NaBH3CN), etc.) e em um solvente (por exemplo, DMF) fornece 1-d.

Acoplamento de 1-d com iodeto, brometo ou tosilato e 1-e uso de um catalisador (por exemplo, NiBr2• (DME)), ligante (sal de cloridrato de picolinamida, 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila, piridina-2,6-bis(carboximidamida)di- cloridrato, cloridrato de 4-metoxipicolinimidamida, etc.), iodeto de po- tássio (KI) e pó de manganês ou zinco em um solvente (por exemplo, dimetilacetamida (DMA)) opcionalmente em temperatura elevada for- nece 1-f.

Remoção do grupo protetor amina terc-butiloxicarbonila (Boc)) em intermediário 1-f pode ser realizada com o uso de um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético (TFA) ou ácido clorídrico (HCl) em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), 1,2-dicloroetano, dioxano ou diclorometano (DCM)), opcionalmente em temperatura ele- vada, para fornecer I-g.

Aminação redutora de 1-g com aldeído ou ce- tona 2-f fornece os compostos de Fórmula (I) desejados quando X1 é CH, X3 é CR16, R2 é uma alquila substituída e é uma ligação única.

Esquema Geral II em que R1, R4, Rx, X2, X3, n, n1 e q são conforme definido na Fórmula

(I).

[00314] A forma geral de preparar Compostos de Fórmula (I) em que X1 é CH, R2 é uma alquila substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R4), e é uma ligação única com o uso de inter- mediários 1-c, 1-e, 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, e 2-f é descrita no Esquema Geral II. Brominação de 2-a com o uso de um agente de brominação (por exemplo, N-bromossuccinimida (NBS) ou Bromo (Br2)) e iniciador de radical (por exemplo, Azobis-isobutironitrila (AIBN)) em um solvente (por exemplo, 1,2-dicloroetano (DCE)) e, opcionalmente em temperatu- ra elevada, rende 2-b. Ciclização com 3-aminopiperidina-2,6-diona 1-c ou seu sal de HCl ou CF3CO2H com o uso de uma base (por exemplo, i-Pr2NEt) em um solvente (por exemplo, DMF) e, opcionalmente em temperatura elevada, fornece 2-c. Acoplamento de 2-c com iodeto, brometo ou tosilato 1-e com o uso de um catalisador (por exemplo, NiBr2•(DME)), ligante (sal de cloridrato de picolinamida, 4,4'-di-terc- butil-2,2'-dipiridila, piridina-2,6-bis(carboximidamida)di-cloridrato, clori- drato de 4-metoxipicolinimidamida, etc.), iodeto de potássio (KI) e pó de manganês ou zinco em um solvente (por exemplo, dimetilacetamida (DMA)), opcionalmente em temperatura elevada, fornece 2-d. Remo- ção do grupo protetor amina (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc)) em intermediário 2-d pode ser realizada com o uso de um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético (TFA) ou ácido clorídrico (HCl) em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), 1,2,-dicloroetano, dioxano ou diclorometano (DCM)), opcionalmente em temperatura ele- vada, para fornecer 2-e. Aminação redutora de 2-e com aldeído ou ce- tona 2-f fornece um composto de Fórmula (I) em que X1 é CH, R2 é uma alquila substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R4), e é uma ligação única. Esquema Geral III em que R1, R4, Rx, X1, X2, X3, n, n1 e q são conforme definido na Fór- mula (I).

[00315] A forma geral de preparar Compostos de Fórmula (I) em que R2 é a alquila substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R4), é a ligação dupla, X1 é CR3 e R3 está ausente, com o uso de intermediários 2-c, 2-f, 3-a, 3-b, 3-c, e 3-d é descrita no Es- quema Geral III. Acoplamento de 2-c com éster borônico 3-a com o uso de um catalisador (por exemplo, Pd(dppf)Cl2•DCM), e uma base (por exemplo, carbonato de césio (Cs2CO3)), em um solvente (por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF)) em temperatura elevada rende 3-b. Remoção do grupo protetor amina (por exemplo, terc- butiloxicarbonila (Boc)) em intermediário 3-b pode ser realizada com o uso de um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético (TFA) ou ácido clorídrico (HCl) em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), 1,2,-dicloroetano, dioxano ou diclorometano (DCM)), opcionalmente em temperatura elevada, para fornecer 3-c. Aminação redutora de 3-c com aldeído ou cetona 2-f fornece um composto de Fórmula (I) em que é uma ligação dupla, X1 é CR3, R3 está ausente, R2 é uma alquila substituída. Alternativamente, Compostos de Fórmula (I) em que é a ligação dupla, X1 é CR3, R3 está ausente e R2 é uma alquila substituída podem ser obtidos por alquilação de 3-c com um haleto de alquila 3-d na presença de uma base (por exemplo, NEt3,

Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, DCM, DMF, etc.) e opci- onalmente em temperatura elevada.

[00316] Uma mistura de enantiômeros, diastereômeros e isômeros cis/trans resultantes do processo descrito acima pode ser preparada em seus componentes únicos por técnica de sal quiral, cromatografia com o uso de fase normal, fase reversa ou coluna quiral, dependendo da natureza da separação.

[00317] Quaisquer racematos resultantes de compostos da presen- te invenção ou de intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo, através de se- paração dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um áci- do ou base opticamente ativo, e liberação do composto acídico ou bá- sico opticamente ativo. Em particular, uma fração básica pode ser as- sim usada para a resolução dos compostos da presente invenção nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'- p-toluil tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10- sulfônico. Os compostos racêmicos da presente invenção ou interme- diários racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia qui- ral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um adsorvente quiral.

[00318] Quaisquer misturas resultantes de estereoisômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituin- tes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada.

[00319] Deve-se compreender que, na descrição e fórmula mostra- das acima, os vários grupos R1, R4, R16, Rx, X1, X2, X3, n, n1 e q e ou- tras variáveis são conforme descrito acima, exceto quando indicado de outro modo. Além disso, para propósitos sintéticos, os compostos dos Esquemas Gerais I, II e III são meramente representativos com radi- cais escolhidos para ilustrar a metodologia sintética geral dos compos- tos de Fórmula (I), conforme definido no presente documento. F. Métodos para Usar Compostos de Fórmula (I)

[00320] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um pacien- te associado à ou afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma compo- sição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidra- to, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00321] Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afeta- da pela redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2. O méto- do compreende administrar, a um paciente que precisa de um trata- mento para doenças ou distúrbios afetados pela redução dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.

[00322] Outro aspecto da invenção se refere ao uso de um Com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um Composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é associado à ou afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2.

[00323] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de pro- teína IKZF2.

[00324] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é asso- ciado à ou afetado pela modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2.

[00325] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para modular, reduzir ou diminuir os níveis de proteína IKZF2. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modula- dos, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF2. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modu- lados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.

[00326] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente, associado à redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2, sendo que o método compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00327] A presente invenção também se refere ao uso de um de- gradador de IKZF2 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou dis- túrbio dependente de IKZF2, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00328] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2, em que o medicamento compreende um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi-

sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[00329] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 mediado, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que com- preende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00330] Outro aspecto da presente invenção se refere a um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas mo- dalidades, os níveis de IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 me- diada por uma E3 ligase.

[00331] Outro aspecto da presente invenção se refere a um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti-

camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modula- dos, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.

[00332] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação, pela redução ou por uma diminuição nos ní- veis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteí- na IKZF2 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degra- dação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de pro- teína IKZF2 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da de- gradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.

[00333] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00334] Outro aspecto da invenção se refere ao uso de um compos- to de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00335] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição da atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00336] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algu- mas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00337] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para inibir atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteí- nas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00338] Outro aspecto da invenção se refere ao uso de um compos- to de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para inibir atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 li-

gase.

[00339] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição da atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em al- gumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00340] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00341] Outro aspecto da invenção refere-se a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que preci- sa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que com- preende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00342] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé-

todo para modular, reduzir ou diminuir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreen- de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profárma- co, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degrada- ção das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00343] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreen- de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profárma- co, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das prote- ínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00344] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para modular, reduzir ou diminuir os níveis de proteína IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hi-

drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modula- dos, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modu- lados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00345] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um compos- to de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma di- minuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalida- des, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminu- ídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00346] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à modulação, redu- ção ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algu- mas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzi- dos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00347] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um me- dicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou dis- túrbio associado à modulação, redução ou a uma diminuição nos ní- veis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteí- na IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degra- dação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00348] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método com- preende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados a uma diminuição dos níveis de pro- teína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fór- mula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00349] A presente invenção também se refere ao uso de um modu-

lador de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00350] Outro aspecto da presente invenção se refere a um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença associada à modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modali- dades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são mo- dulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteí- nas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00351] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma do- ença associada à modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de prote- ína IKZF2 e IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados, reduzidos ou di- minuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 media- da por uma E3 ligase.

[00352] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação, pela redução ou por uma diminuição nos ní- veis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras mo- dalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados, redu- zidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00353] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de pro- teína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.

[00354] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.

[00355] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 re- duzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.

[00356] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os ní-

veis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2 e IKZF4.

[00357] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuin- do-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 em que a redução ou dimi- nuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúr- bio dependente de IKZF2 e IKZF4.

[00358] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.

[00359] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar câncer. O método compreende administrar, a um paciente que pre- cisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitá-

vel do mesmo.

[00360] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de câncer.

[00361] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar câncer.

[00362] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer.

[00363] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar um câncer dependente de IKZF2. O método compreende adminis- trar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00364] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco,

estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer dependente de IKZF2.

[00365] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer dependente de IKZF2.

[00366] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um cân- cer dependente de IKZF2.

[00367] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4. O méto- do compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00368] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,

ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.

[00369] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.

[00370] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um cân- cer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.

[00371] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma dimi- nuição nos níveis de proteína IKZF2. O método compreende adminis- trar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00372] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo,

ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos ní- veis de proteína IKZF2

[00373] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2.

[00374] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um cân- cer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2.

[00375] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma dimi- nuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00376] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos ní- veis de proteína IKZF2 e IKZF4

[00377] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.

[00378] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um cân- cer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.

[00379] Outro aspecto da invenção se refere a um método para de- gradar IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmu- la (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato,

solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação da pro- teína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00380] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2. Em al- gumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00381] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00382] Em outro aspecto, a invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00383] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para modular níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que com- preende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00384] Outro aspecto da invenção se refere ao uso de um compos- to de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para modular níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degra- dação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00385] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na modulação de níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas mo- dalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 li- gase.

[00386] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para modular níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00387] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00388] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00389] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou dis- túrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00390] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este-

reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um me- dicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se níveis de prote- ína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalida- des, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.

[00391] Outro aspecto da invenção se refere a um método para re- duzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compre- ende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profár- maco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, que reduz níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalida- des, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 medi- ada por uma E3 ligase.

[00392] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína

IKZF2 mediada por uma E3 ligase.

[00393] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na redução da proliferação de uma célu- la por níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são re- duzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.

[00394] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um me- dicamento para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de pro- teína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.

[00395] Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afeta- da pela modulação, redução ou uma diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmu- la (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi-

ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00396] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.

[00397] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que afetado pela modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.

[00398] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de pro- teína IKZF2 e IKZF4.

[00399] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.

[00400] Outro aspecto da invenção se refere a um método para de- gradar IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paci- ente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma compo- sição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidra- to, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00401] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00402] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00403] Em outro aspecto, a invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00404] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para modular níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degra- dação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00405] Outro aspecto da invenção se refere ao uso de um compos- to de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para modular níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modali- dades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00406] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na modulação de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00407] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para modular níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteí- nas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00408] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tra- tar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00409] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um pacien- te que precisa do mesmo modulando-se níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modali- dades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00410] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de

Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou dis- túrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modali- dades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00411] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um me- dicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modu- lando-se níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteí- nas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.

[00412] Outro aspecto da invenção se refere a um método para re- duzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compre- ende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profár- maco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas mo- dalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degra- dação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00413] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em al- gumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzi- dos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos atra- vés da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00414] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na redução da proliferação de uma célu- la reduzindo-se níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas moda- lidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degrada- ção das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00415] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um me- dicamento para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteí- na IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.

[00416] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2. O mé- todo compreende a etapa de administrar a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que com- preende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00417] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio dependente de IKZF2.

[00418] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.

[00419] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de

Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.

[00420] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e de- pendente de IKZF4. O método compreende a etapa de administrar a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00421] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.

[00422] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.

[00423] Outro aspecto da invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.

[00424] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para reduzir níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fór- mula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00425] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para reduzir níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fór- mula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00426] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na redução de níveis de proteína IKZF2.

[00427] Outro aspecto da presente invenção se refere a um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na redução de níveis de prote- ína IKZF2 e IKZF4.

[00428] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, na fabricação de um medicamento para reduzir níveis de proteína IKZF2.

[00429] Outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para reduzir níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.

[00430] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para reduzir níveis de proteína IKZF2, em que a redução de ní- veis de proteína IKZF2 trata ou ameniza a doença ou distúrbio. O mé- todo compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00431] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para reduzir níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou ameniza a doença ou distúr- bio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00432] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso na redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata ou ameniza a doença ou distúrbio.

[00433] Outro aspecto da presente invenção se refere a um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso na redução de níveis de prote- ína IKZF2 e IKZF4, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou ameniza a doença ou distúrbio.

[00434] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, na fabricação de um medicamento para reduzir níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata ou ameniza a doença ou distúrbio.

[00435] Outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para reduzir níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou ameniza a doença ou distúr- bio.

[00436] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para tratar a doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de prote- ína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata ou ameniza a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreen- de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profárma- co, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00437] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para tratar a doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou ameniza a doença ou distúrbio. O método compreende admi- nistrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.

[00438] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma do- ença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata ou ameniza a doença ou distúrbio.

[00439] Outro aspecto da presente invenção se refere a um com- posto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou ameniza a do- ença ou distúrbio.

[00440] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata ou ameniza a doença ou distúrbio.

[00441] Outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou ameniza a doença ou distúrbio.

[00442] Os compostos da presente invenção podem ser usados pa- ra o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado dentre lipos- sarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer cervical, orofaríngeo, peniano, anal, de tireoide ou vaginal associado ao Papilomavírus Humano ou carcinoma nasofaríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma de célula B grande e difuso, sendo que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatoce- lular, câncer endometrial, câncer ovariano, câncer cervical, câncer pulmonar, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colangiocarcinoma, câncer gás- trico, sarcomas de tecido mole, rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoide, câncer para os quais a resposta imunológica é deficiente, um câncer imunogênico e sarcoma de Ewing. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é uma doença ou distúrbio que é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssaté-

lite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tu- mor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é uma doença ou distúrbio que é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssa- télite (mssCRC).

[00443] Os compostos divulgados da invenção podem ser adminis- trados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em indivíduos. G. Administração, Composições Farmacêuticas e Dosagem de Compostos da Invenção

[00444] A administração dos compostos divulgados pode ser alcan- çada por meio de qualquer modo de administração para agentes tera- pêuticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local, co- mo modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, sub- cutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.

[00445] Dependendo do modo pretendido de administração, as composições divulgadas podem estar em forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, tabletes, suposi- tórios, pílulas, cápsulas de liberação de tempo, elixires, tinturas, emul- sões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, algumas vezes em dosagens unitárias e coerentes com as práticas farmacêuti- cas convencionais. De modo semelhante, as mesmas também podem ser administradas de forma intravenosa (tanto bolo quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todas as formas de uso bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.

[00446] As composições farmacêuticas ilustrativas são tabletes e cápsulas de gelatina que compreendem um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeo, como óleo vegetal hi- drogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, com óleo, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou mistu- ras dos mesmos, ácidos graxos ômega 3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e/ou polietileno glicol; também para tabletes; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de só- dio, carbonato de magnésio, açúcares naturais, como glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, alginato de sódio ou tragacanto, ceras, e/ou polivinilpirrolidona, se de- sejável; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulo- se, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio, ou mis- turas efervescentes; e) absorvente, colorante, aromatizante e adoçan- te; f) um agente emulsificante ou dispersante, como Tween 80, Labra- sol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que intensifica a absorção do composto, como ciclodextrina, hidroxipropila-ciclodextrina, PEG400, PEG200.

[00447] As composições líquidas, particularmente injetáveis, po- dem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água, solu- ção salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para as- sim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. As proteí-

nas, como albumina, partículas de quilomícron, ou proteínas de soro podem ser usadas para solubilizar os compostos divulgados.

[00448] Os compostos divulgados também podem ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas; com o uso de polialquileno glicóis, como propileno glicol, como veículos.

[00449] Os compostos divulgados também podem ser administra- dos na forma de sistemas de administração de lipossomo, como vesí- culas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesí- culas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[00450] Em algumas modalidades, um filme de componentes lipídi- cos é hidratado com uma solução aquosa para uma camada lipídica de forma que encapsula o fármaco, conforme descrito na Patente nº U.S. 5.262.564, que está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

[00451] Os compostos divulgados também podem ser administra- dos pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulga- dos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli- hidroxietilaspanamidafenol ou polietileno-oxidopolilisina substituído por resíduos de palmitoíla. Adicionalmente, os compostos divulgados po- dem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em alcançar a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido poli-hidroxibutírico, polior- toésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolí- meros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Em uma moda-

lidade, os compostos divulgados não são covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um poliacrilato.

[00452] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intraveno- sas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas para dissol- ver em líquido antes da injeção.

[00453] Outro aspecto da invenção é direcionado às composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir adicionalmente um excipiente, um diluente ou um tensoativo.

[00454] As composições podem ser preparadas de acordo com mé- todos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respecti- vamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou vo- lume.

[00455] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit que com- preende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, em que pelo menos uma contém um composto da presente invenção. Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as di- tas composições, como um recipiente, garrafa dividida ou embalagem de papel alumínio dividida. Um exemplo de tal kit é uma embalagem blister, conforme tipicamente usado para a embalagem de comprimi- dos, cápsulas e similares.

[00456] O estojo da invenção pode ser usado para administrar dife- rentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para admi- nistrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosa-

gem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a conformidade, o kit da invenção compreende tipicamen- te instruções para administração.

[00457] O regime de dosagem que utiliza o composto divulgado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severi- dade da afecção a ser tratada; a rota de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular usado. Um médico ou veterinário de habilidade comum na técnica pode determi- nar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco neces- sária para prevenir, contrapor ou deter o progresso da afecção.

[00458] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos divul- gados, quando usados para os efeitos indicados, estão na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 5.000 mg do composto divulgado, confor- me necessário para tratar a afecção. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1.000, 1.250, 2.500, 3.500, ou 5.000 mg do composto divul- gado, ou, em uma faixa de uma quantidade para outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser pontuado. H. Terapia de Combinação

[00459] Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinatória com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, de terapias de não fármaco. Por exemplo, podem ocorrer efeitos sinérgicos com outros agentes cancerígenos. Quando os compostos do pedido forem administrados em conjunção com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, é claro, variar dependendo do tipo de cofármaco usado, do fár- maco específico usado, da afecção sendo tratada e assim por diante.

[00460] Os compostos podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada), sequencial- mente, separadamente ou ao longo de um período de tempo à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma tera- pia de combinação visa a administração de dois ou mais fármacos du- rante um ciclo único ou curso de terapia. Um agente terapêutico é, por exemplo, um composto químico, peptídeo, anticorpo, fragmento de an- ticorpo ou ácido nucleico, que é terapeuticamente ativo ou intensifica a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combi- nação com um composto da presente invenção.

[00461] Em um aspecto, um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti- camente aceitável do mesmo, da presente invenção pode ser combi- nado com outros agentes terapêuticos, tais como outros agentes anti- câncer, agentes antialérgicos, agentes antináusea (ou antieméticos), analgésicos, agentes citoprotetores e combinações dos mesmos.

[00462] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos da presente invenção são administrados em combinação com um ou mais segundos agentes se- lecionados dentre um inibidor de PD-1, um inibidor de PD-L1, um inibi- dor de LAG-3, uma citocina, um antagonista de A2A, um agonista de GITR, um inibidor de TIM-3, um agonista de STING e um agonista de TLR7, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.

[00463] Em outra modalidade, um ou mais agentes quimioterapêuti- cos são usados em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer, em que os ditos agentes quimioterapêuticos incluem, porém, sem limitação, anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Caso-

dex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), bussulfano (Myleran®), injeção de bussulfano (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4- pentoxicarbonil-5-deoxi-5-fluorocitidina, carboplatina (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucila (Leukeran®), cisplatina (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® ou Neosar®), citara- bina, arabinosídeo citosina (Cytosar-U®), injeção de lipossoma de cita- rabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Acti- nomicina D, Cosmegan), cloridrato de daunorrubicina (Cerubidina®), injeção de lipossoma de citrato de daunorrubicina (DaunoXome®), de- xametasona, docetaxel (Taxotere®), cloridrato de doxorrubicina (Adri- amicina®, Rubex®), etopósido (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Flu- dara®), 5-fluorouracila (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), teza- citibina, Gencitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiureia (Hydrea®), Idarubicina (Idamicina®), ifosfamida (IFEX®), irinotecano (Campto- sar®), L-asparaginase (ELSPAR®), cálcio de leucovorina, melfalano (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mi- toxantrona (Novantrone®), mylotarg, paclitaxel (Taxol®), phoenix (Yt- trium90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosano 20 com implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), tenipósido (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), cloridrato de topotecano para injeção (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vin- cristina (Oncovin®), vinorelbina (Navelbine®), epirubicina (Ellence®), oxaliplatina (Eloxatin®), exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) e fulvestrante (Faslodex®).

[00464] Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um ou mais outros anticorpos anti-HER2, por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe, margetuximabe ou HT-19 descritos acima, ou com outros conjugados anti-HER2, por exemplo,

entansina de ado-trastuzumabe (também conhecida como Kadcyla®, ou T-DM1).

[00465] Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um ou mais inibidores de tirosina qui- nase, que incluem, porém, sem limitação, inibidores de EGFR, inibido- res de Her3, inibidores de IGFR e inibidores de Met, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.

[00466] Por exemplo, os inibidores de tirosina quinase incluem, po- rém sem limitação, cloridrato de Erlotinibe (Tarceva®); Linifanibe (N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)ureia, também conhecido como ABT 869, disponível junto à Genentech); malato de Sunitinibe (Sutent®); Bosutinibe (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6- metóxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrila, tam- bém conhecido como SKI-606 e descrito na Patente no U.S.

6.780.996); Dasatinibe (Sprycel®); Pazopanibe (Votrient®); Sorafenibe (Nexavar®); Zactima (ZD6474); e Imatinibe ou mesilato de Imatinibe (Gilvec® e Gleevec®).

[00467] Inibidores de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) incluem, porém, sem limitação, cloridrato de Erlotinibe (Tarce- va®), Gefitinibe (Iressa®); N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3''S'')- tetra-hidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4(dimetilamino)-2-butenamida, Tovok®); Vandetanibe (Caprelsa®); Lapatinibe (Tykerb®); (3R,4R)-4- amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); di-cloridrato de Canertinibe (CI- 1033); 6-[4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE788, CAS 497839-62-0); Mubritinibe (TAK165); Pelitinibe (EKB569); Afatinibe (Gilotrif®); Neratinibe (HKI- 272); ácido N-[4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]-5-

metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico, éster (3S)-3- morfolinilmetílico (BMS599626); N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-6-metóxi- 7-[[(3a,5,6a)-octa-hidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metoxi]- 4- quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); e 4-[4-[[(1R)-1- feniletil]amino]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol (PKI166, CAS187724-61-4).

[00468] Os anticorpos EGFR incluem, porém sem limitação, Cetu- ximabe (Erbitux®); Panitumumabe (Vectibix®); Matuzumabe (EMD- 72000); Nimotuzumabe (hR3); Zalutumumabe; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); e ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).

[00469] Outros inibidores de HER2 incluem, porém, sem limitação, Neratinibe (HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2- enamida, e são descritos na Publicação PCT nº WO 05/028443); Lapa- tinibe ou ditosilato de Lapatinibe (Tykerb®); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3- metoxifenil)amino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); (2E)-N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)-tetra- hidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4-(dimetilamino)-2-butenamida (BIBW-2992, CAS 850140-72-6); ácido N-[4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]- 1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico, éster (3S)-3-morfolinilmetílico (BMS 599626, CAS 714971-09-2); di- cloridrato de Canertinibe (PD183805 ou CI-1033); e N-(3,4-dicloro-2- fluorofenil)-6-metóxi-7-[[(3a,5,6a)-octa-hidro-2- metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metoxi]-4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8).

[00470] Os inibidores de HER3 incluem, porém sem limitação, LJM716, MM-121, AMG-888, RG7116, REGN-1400, AV-203, MP-RM- 1, MM-111 e MEHD-7945A.

[00471] Os inibidores de MET incluem, porém sem limitação, Cabo- zantinibe (XL184, CAS 849217-68-1); Foretinibe (GSK1363089, ante-

riormente XL880, CAS 849217-64-7); Tivantinibe (ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4- iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4- carboxamida (AMG 458); Crizotinibe (Xalkori®, PF-02341066); (3Z)-5- (2,3-Di-hidro-1H-indol-1-ilsulfonil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (SU11271); (3Z)-N-(3-Clorofenil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11274); (3Z)-N-(3-Clorofenil)-3-{[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-ilpropil)- 1H-pirrol-2-il]metileno}-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11606); 6-[Difluoro[6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3- b]piridazin-3-il]metil]-quinolina (JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4- [1-(Quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]-1H-pirazol-1- il]etanol (PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-Dioxan-2- ilmetil)-N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclo- hepta[1,2-b]piridin-7-il]sulfamida (MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1- Metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin3-il]tio]-quinolina (SGX523, CAS 1022150-57-7); e (3Z)-5-[[(2,6- Diclorofenil)metil]sulfonil]-3-[[3,5-dimetil-4-[[(2R)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1- pirrolidinil]carbonil]-1H-pirrol-2-il]metileno]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (PHA665752, CAS 477575-56-7).

[00472] Os inibidores de IGFR incluem, porém sem limitação, BMS- 754807, XL-228, OSI-906, GSK0904529A, A-928605, AXL1717, KW- 2450, MK0646, AMG479, IMCA12, MEDI-573 e BI836845. Consultar, por exemplo, Yee, JNCI, 104; 975 (2012) para análise.

[00473] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) da pre- sente invenção são usados em combinação com um ou mais inibido- res de via de sinalização de proliferação, que incluem, porém, sem li- mitação, inibidores de MEK, inibidores de BRAF, inibidores de PI3K/Akt, inibidores de SHP2 e também inibidores de mTOR, e inibido-

res de CDK, para tratar uma doença, por exemplo, câncer.

[00474] Por exemplo, inibidores de proteína quinase ativada por mi- tógeno (MEK) incluem, porém, sem limitação, XL-518 (também conhe- cido como GDC-0973, nº Cas 1029872-29-4, disponível pela ACC Corp.); 2-[(2-cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetoxi)-3,4-difluoro- benzamida (também conhecido como CI-1040 ou PD184352 e descrito na Publicação PCT nº WO2000035436); N-[(2R)-2,3-di-hidroxipropoxi]- 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-benzamida (também conhe- cida como PD0325901 e descrita na Publicação PCT nº WO2002006213); 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]- butanodinitrila (também conhecida como U0126 e descrita no docu- mento de Patente nº U.S. 2.779.780); N-[3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4- iodofenil)amino]-6-metoxifenil]-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]- ciclopropa- nossulfonamida (também conhecida como RDEA119 ou BAY869766 e descrita na Publicação PCT nº WO2007014011); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(etilamino)-8,9,16-tri-hidróxi-3,4-dimetil- 3,4,9,19-tetra-hidro-1H-2-benzoxaciclotetradecina-1,7(8H)-diona] (tam- bém conhecida como E6201 e descrita na Publicação PCT nº WO2003076424); 2'-amino-3'-metoxiflavona (também conhecida como PD98059 disponível pela Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha); Vemu- rafenibe (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-di-hidroxipropil)-6- fluoro-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, CAS 1035555-63-5); Pimasertibe (AS- 703026, CAS 1204531-26-9); e sulfóxido de dimetila de Trametinibe (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80).

[00475] Os inibidores de BRAF incluem, porém sem limitação, Ve- murafenibe (ou Zelboraf®), GDC-0879, PLX-4720 (disponível junto à Symansis), Dabrafenibe (ou GSK2118436), LGX 818, CEP-32496, UI- 152, RAF 265, Regorafenibe (BAY 73-4506), CCT239065, ou Sorafe- nibe (ou Tosilato de Sorafenibe, ou Nexavar®), ou Ipilimumabe (ou

MDX-010, MDX-101, ou Yervoy).

[00476] Os inibidores de fosfoinositida 3-quinase (PI3K) incluem, porém sem limitação, 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (também conhecida como GDC0941, RG7321, GNE0941, Pictrelisibe, ou Pictilisibe; e descrita nas Publicações PCT nº WO 09/036082 e WO 09/055730); Tozasertibe (VX680 ou MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metileno]-2,4-tiazolidinadiona (GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5- (acetilóxi)-1-[(di-2-propenilamino)metileno]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-octa- hidro-11-hidróxi-4-(metoximetil)-4a,6a-dimetilciclopenta[5,6]nafto[1,2- c]piran-2,7,10(1H)-triona (PX866, CAS 502632-66-8); 8-fenil-2- (morfolin-4-il)-cromen-4-ona (LY294002, CAS 154447-36-6); (S)-N1-(4- metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2- il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (também conhecida como BYL719 ou Alpelisibe); 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di- hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanamida (também conhecida como GDC0032, RG7604 ou Taselisibe).

[00477] Inibidores de mTOR incluem, porém, sem limitação, Temsi- rolimus (Torisel®); Ridaforolimus (formalmente conhecido como defe- rolimus, dimetilfosfinato de (1R,2R,4S)-4-[(2R)- 2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)- 1,18-di-hidróxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil- 2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2- metoxiciclo-hexila, também conhecido como AP23573 e MK8669, e descrito na Publicação PCT nº WO 03/064383); Everolimus (Afinitor® ou RAD001); Rapamicina (AY22989, Sirolimus®); Simapimode (CAS 164301-51-3); (5-{2,4-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-

7-il}-2-metoxifenil)metanol (AZD8055); 2-amino-8-[trans-4-(2- hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-(6-metóxi-3-piridinil)-4-metil-pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (PF04691502, CAS 1013101-36-4); e N2-[1,4- dioxo-4-[[4-(4-oxo-8-fenil-4H-1-benzopiran-2-il)morfolinium-4- il]metoxi]butil]-L-arginilglicil-L--aspartil-L-serina-, sal interno (SF1126, CAS 936487-67-1).

[00478] Os inibidores de CDK incluem, porém sem limitação, Pal- bociclibe (também conhecido como PD-0332991, Ibrance®, 6-Acetil-8- ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona).

[00479] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um ou mais pro-apoptóticos, que incluem, porém, sem limitação, inibidores de IAP, inibidores de BCL2, inibidores de MCL1, agentes de TRAIL e inibidores de CHK, para tratar uma do- ença, por exemplo, câncer.

[00480] Por exemplo, inibidores de IAP, incluem, mas não se limi- tam a, LCL161, GDC-0917, AEG-35156, AT406 e TL32711. Outros exemplos de inibidores de IAP incluem, mas não se limitam a, os di- vulgados em WO04/005284, WO 04/007529, WO05/097791, WO 05/069894, WO 05/069888, WO 05/094818, US2006/0014700, US2006/0025347, WO 06/069063, WO 06/010118, WO 06/017295 e WO08/134679, todos os quais são aqui incorporados a título de refe- rência.

[00481] Inibidores de BCL-2 incluem, porém sem limitação, 4-[4-[[2- (4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4- [[(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil]sulfonil]benzamida (também conhecida co- mo ABT-263 e descrita na Publicação PCT Nº WO 09/155386); Tetro-

carcin A; Antimicina; Gossipol ((-)BL-193); Obatoclax; Etil-2-amino-6- ciclopentil-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4Hcromona-3-carboxilato (HA14 –1); Oblimersen (G3139, Genasense®); peptídeo Bak BH3; (-)- Gossipol ácido acético (AT-101); 4-[4-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1- piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]- 3-nitrofenil]sulfonil]-benzamida (ABT-737, CAS 852808-04-9); e Navi- toclax (ABT-263, CAS 923564-51-6).

[00482] Agonistas de receptor proapoptóticos (PARAs), incluindo DR4 (TRAILR1) e DR5 (TRAILR2), incluindo, mas não se limitando a, Dulanermina (AMG-951, RhApo2L/TRAIL); Mapatumumabe (HRS- ETR1, CAS 658052-09-6); Lexatumumabe (HGS-ETR2, CAS 845816- 02-6); Apomabe (Apomab®); Conatumumabe (AMG655, CAS 896731- 82-1); e Tigatuzumabe (CS1008, CAS 946415-34-5, comercializado pela Daiichi Sankyo).

[00483] Inibidores de quinase de ponto de verificação (CHK) inclu- em, mas não se limitam a, 7-Hidroxistaurosporina (UCN-01); 6-Bromo- 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7- amina (SCH900776, CAS 891494-63-6); ácido 5-(3-Fluorofenil)-3- ureidotiofeno-2-carboxílico N-[(S)-piperidin-3-il]amida (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-3-(1H- benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (CHIR 124, CAS 405168- 58-3); 7-aminodactinomicina (7-AAD), Isogranulatimida, debromohime- nialdisina; N-[5-Bromo-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetoxi]-fenil]-N'-(5- metil-2-pirazinil)ureia (LY2603618, CAS 911222-45-2); Sulforafano (CAS 4478-93-7, isotiocianato de 4-Metilsulfinilbutila); 9,10,11,12-tetra- hidro- 9,12-epoxi-1H-di-indolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4- i][1,6]benzodiazocina-1,3(2H)-diona (SB-218078, CAS 135897-06-2); e TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL), (SEQ ID NO: 33)), e CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr).

[00484] Em uma modalidade adicional, os compostos de Fórmula

(I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero farmaceuticamente aceitável dos mesmo, da presente invenção são usados em combinação com um ou mais imunomoduladores (por exemplo, um ou mais dentre um ativador de uma molécula coestimula- dora ou um inibidor de uma molécula de checkpoint imunológico), para tratar uma doença, por exemplo, câncer.

[00485] Em certas modalidades, o imunomodulador é um ativador de uma molécula coestimuladora. Em uma modalidade, o agonista da molécula coestimuladora é selecionado dentre um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou seu fragmento de ligação a antí- genos ou uma fusão solúvel) de ligando OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83. Agonistas de GITR

[00486] Em algumas modalidades, um agonista de GITR é usado em combinação com um composto de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agonista de GITR é GWN323 (Novartis), BMS-986156, MK-4166 ou MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Thera- peutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) ou INBRX- 110 (Inhibrx). Agonistas de GITR Exemplificativos

[00487] Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR. Em uma modalidade, o agonista de GITR é uma molécula de anticorpo anti-GITR conforme descrito no documento no WO 2016/057846, publicado em 14 de abril de 2016, intitulado "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy", incorporado a título de referência em sua totali-

dade.

[00488] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que com- preende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de MAB7 divulgadas na Tabela 1), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, con- forme apresentado na Tabela 1). Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 1). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoá- cidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 1, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 1.

[00489] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compre- ende uma sequência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 9, uma sequência de aminoácidos de VHCDR2 de SEQ ID NO: 11, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 13; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 14, uma sequência de aminoácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 16, e uma sequência de amino- ácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 18, cada uma divulgada na Tabela 1.

[00490] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de

SEQ ID NO: 1, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 1. Em uma mo- dalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idênti- ca ou superior à SEQ ID NO: 2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma VH que compreende a sequên- cia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e uma VL que compreende a se- quência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

[00491] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 5, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 5. Em uma modalidade, a mo- lécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 6, ou uma sequência de nucleotídeos pe- lo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:

6. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 5 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 6.

[00492] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, ou uma sequência de aminoácidos pe- lo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:

3. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreen- de uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 4. Em uma mo- dalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de

SEQ ID NO: 4.

[00493] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 7, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 7. Em uma mo- dalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 8, ou uma se- quência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 8. Em uma modalidade, a molécula de anti- corpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve codificada pela se- quência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 8.

[00494] As moléculas de anticorpo descritas no presente documen- to podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento nº WO 2016/057846, incorporado a título de referência em sua totalidade.

Tabela 1: Sequências de aminoácidos e nucleotídeos da molécula de anticorpo anti-GITR exemplificativa MAB7

SEQ ID VH EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSL NO: 1 SSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGT

YYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA EDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGT LVTVSS

SEQ ID VL EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVS NO: 2 SNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIP

ARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCG

QSYSYPFTFGQGTKLEIK SEQ ID Cadeia Pe- EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSL NO: 3 sada SSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGT

YYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRA EDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGT LVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAA LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPC PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE YKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNH

YTQKSLSLSPGK SEQ ID Cadeia Le- EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVS NO: 4 ve SNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIP

ARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCG QSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS FNRGEC

MAB7 SEQ ID VH de DNA GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGC NO: 5 GGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGA

GACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTC CCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTG CGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAA TGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGC GGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGG GCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTC CAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAAC TCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTG TACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCC ACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTG GGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTC

CTCC SEQ ID VL de DNA GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCA NO: 6 CCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGC

CACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCC GTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGC AGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCT GATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACC GGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCG GCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCAT CTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCC GTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATA CCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAG

CTGGAAATCAAG SEQ ID Cadeia Pe- GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGC NO: 7 sada de GGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGA

DNA GACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTC CCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTG CGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAA TGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGC GGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGG GCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTC CAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAAC TCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTG

MAB7

TACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCC ACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTG GGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTC CTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTG TTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTA CTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTG CCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCC GTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTC TGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGC CGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGC CTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCA GCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTG CAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACC AAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGA GCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCC CTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGG CCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGC CCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGAC CCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGA CGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAG TTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGG TGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGA GGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTG GTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGG ACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTG CAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCC CCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCA AGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGT ACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGA TGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTG TCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGAT ATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGC CAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCC CCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTT CTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGAC AAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGT TCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCT

MAB7

GCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTG

AGCCTGAGCCCCGGCAAG SEQ ID Cadeia Le- GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCA NO: 8 ve de DNA CCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGC

CACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCC GTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGC AGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCT GATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACC GGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCG GCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCAT CTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCC GTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATA CCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAG CTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTC CCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGA CGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAG CGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTAC CCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAG GTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACA GCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACA GCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAG CACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTAC GAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGG TGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGT

GACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC SEQ ID HCDR1 SYGVD NO: 9 (KA- BAT) SEQ ID HCDR1 GFSLSSY NO: 10 (CHOTHIA) SEQ ID HCDR2 VIWGGGGTYYASSLMG NO: 11 (KABAT) SEQ ID HCDR2 WGGGG NO: 12

MAB7 (CHOTHIA) SEQ ID HCDR3 HAYGHDGGFAMDY NO: 13 (KABAT) SEQ ID HCDR3 HAYGHDGGFAMDY NO: 13 (CHOTHIA) SEQ ID LCDR1 RASESVSSNVA NO: 14 (KABAT) SEQ ID LCDR1 SESVSSN NO: 15 (CHOTHIA) SEQ ID LCDR2 GASNRAT NO: 16 (KABAT) SEQ ID LCDR2 GAS NO: 17 (CHOTHIA) SEQ ID LCDR3 GQSYSYPFT NO: 18 (KABAT) SEQ ID LCDR3 SYSYPF NO: 19 (CHOTHIA) Outros Agonistas de GITR Exemplificativos

[00495] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), também conhecida como BMS 986156 ou BMS986156. BMS-986156 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos nos U.S. 9.228.016 e WO 2016/196792, incorporados a título de referência na sua totalida- de. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compre- ende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-986156, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 2.

[00496] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é MK-4166 ou MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos nos U.S.

8.709.424, WO 2011/028683, WO 2015/026684 e Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletiva- mente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de MK-4166 ou MK-1248.

[00497] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é TRX518 (Leap Therapeutics). TRX518 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos nos U.S. 7.812.135, U.S.

8.388.967, U.S. 9.028.823, WO 2006/105021 e Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletiva- mente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TRX518.

[00498] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 e outros anticorpos anti- GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos no US 2015/0368349 e WO 2015/184099, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletiva- mente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INCAGN1876.

[00499] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é AMG 228 (Amgen). AMG 228 e outros anticorpos anti-GITR são divul- gados em, por exemplo, nos documentos nos U.S. 9.464.139 e WO 2015/031667, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as se- quências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de AMG 228.

[00500] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-GITR é INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 e outros anticorpos anti-GITR são divulgados, por exemplo, nos documentos no US 2017/0022284 e WO 2017/015623, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia le- ve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de INBRX-110.

[00501] Em uma modalidade, o agonista de GITR (por exemplo, uma proteína de fusão) é MEDI 1873 (MedImmune), também conheci- do como MEDI1873. MEDI 1873 e outros agonistas de GITR são di- vulgados, por exemplo, nos documentos nº US 2017/0073386, nº WO 2017/025610 e Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, o agonista de GITR compreende um ou mais dentre um domínio Fc de IgG, um domínio de multimerização funcional e um do- mínio de ligação de receptor de um ligante de receptor de TNF induzi- do por glicocorticoide (GITRL) de MEDI 1873.

[00502] Outros agonistas de GITR conhecidos (por exemplo, anti- corpos anti-GITR) incluem aqueles descritos, por exemplo, no docu-

mento nº WO 2016/054638, incorporado a título de referência em sua totalidade.

[00503] Em uma modalidade, o anticorpo anti-GITR é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em GITR como um dos anticorpos anti-GITR descritos no presente documento.

[00504] Em uma modalidade, o agonista de GITR é um peptídeo que ativa a via de sinalização de GITR. Em uma modalidade, o agonis- ta de GITR é um fragmento de ligação à imunoadesina (por exemplo, um fragmento de ligação à imunoadesina que compreende uma por- ção de ligação de GITR ou extracelular de GITRL) fundida a uma regi- ão constante (por exemplo, uma região Fc de uma sequência de imu- noglobulinas). Tabela 2: Sequência de aminoácidos de outras moléculas de anticorpo anti-GITR exemplificativas BMS- 986156

SEQ ID VH QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFS NO: 20 SYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKY

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAE DTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQG TTVTVSS

SEQ ID VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSA NO: 21 LAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFS

GSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSY PYTFGQGTKLEIK

[00505] Em certas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de uma molécula do ponto de verificação imune. Em uma modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFRbeta. Em uma modalidade, o inibidor de uma molécula do ponto de verificação imunológica inibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 ou CTLA4 ou qualquer sua combinação. O termo "inibição" ou "inibidor" inclui uma redução em um certo parâmetro, por exemplo, uma atividade, de uma dada mo- lécula, por exemplo, um inibidor do ponto de verificação imune. Por exemplo, a inibição de uma atividade, por exemplo, uma atividade de PD-1 ou PD-L1, de pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais está incluída por este termo. Assim, a inibição não necessita de ser 100%.

[00506] Inibição de uma molécula inibidora pode ser realizada a ní- vel do DNA, RNA ou da proteína. Em algumas modalidades, um ácido nucleico inibidor (por exemplo, um dsRNA, siRNA ou shRNA), pode ser usado para inibir a expressão de uma molécula inibidora. Em ou- tras modalidades, o inibidor de um sinal inibidor é um polipeptídeo, por exemplo, um ligante solúvel (por exemplo, PD-1-Ig ou CTLA-4 Ig), ou um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, que se liga à molécula inibidora; por exemplo, um anticorpo ou um seu fragmento (também aqui referido como "molécula de anticorpo"), que se liga a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR beta ou uma combinação destes.

[00507] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo é um anticor- po completo ou seu fragmento (por exemplo, um fragmento Fab, F(ab')2, Fv ou Fv de cadeia única (scFv)). Ainda em outras modalida- des, a molécula de anticorpo tem uma região constante de cadeia pe- sada (Fc) selecionada dentre, por exemplo, regiões constantes de ca- deia pesada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD e IgE; particularmente, selecionadas, por exemplo, dentre as regiões cons- tantes de cadeia pesada de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, mais particular- mente, a região constante de cadeia pesada de IgG1 ou IgG4 (por exemplo, IgG1 ou IgG4 humana). Em uma modalidade, a região cons- tante de cadeia pesada é IgG1 humana ou IgG4 humana. Em uma modalidade, a região constante é alterada, por exemplo, sofre muta- ção, para modificar as propriedades da molécula de anticorpo (por exemplo, para aumentar ou diminuir um ou mais dentre a ligação de receptor Fc, glicosilação de anticorpo, o número de resíduos de cisteí- na, função de célula efetora ou função de complemento).

[00508] Em certas modalidades, a molécula de anticorpo está na forma de uma molécula de anticorpo biespecífica ou multiespecífica. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica tem uma primeira especificidade de ligação a PD-1 ou PD-L1, e uma segunda especificidade de ligação, por exemplo, uma segunda especificidade de ligação a TIM-3, LAG-3 ou PD-L2. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 ou PD-L1 e TIM-3. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 ou PD-L1 e LAG-3. Em outra modalidade, a molécula de anticorpo bies- pecífica se liga a PD-1 e PD-L1. Ainda em outra modalidade, a molé- cula de anticorpo biespecífica se liga a PD-1 e PD-L2. Em outra moda- lidade, a molécula de anticorpo biespecífica se liga a TIM-3 e LAG-3. Qualquer combinação das referidas moléculas pode ser feita em uma molécula de anticorpo multiespecífica, por exemplo, um anticorpo tri- específico que inclui uma primeira especificidade de ligação a PD-1 ou PD-1, e uma segunda e terceira especificidades de ligação a dois ou mais de TIM-3, LAG-3 ou PD-L2.

[00509] Em certas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, por exemplo, PD-1 humano. Em outra modalidade, o imunomo- dulador é um inibidor de PD-L1, por exemplo, PD-L1 humano. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 ou PD-L1 é uma molécula de anticorpo para PD-1 ou PD-L1. O inibidor de PD-1 ou PD-L1 pode ser adminis- trado isoladamente ou em combinação com outros imunomoduladores, por exemplo, em combinação com um inibidor de LAG-3, TIM-3 ou CTLA4. Em uma modalidade exemplificativa, o inibidor de PD-1 ou PD- L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1 ou PD-L1, é admi- nistrado em combinação com um inibidor de LAG-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em outra modalidade, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1 ou PD-L1, é administrado em combinação com um inibidor de TIM-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Ainda em outras mo- dalidades, o inibidor de PD-1 ou PD-L1, por exemplo, a molécula de anticorpo anti-PD-1, é administrado em combinação com um inibidor de LAG-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 e um inibidor de TIM-3, por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-TIM-3.

[00510] Outras combinações de imunomoduladores com um inibidor de PD-1 (por exemplo, um ou mais de PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR) estão também dentro do escopo da presente invenção. Qualquer uma das moléculas de anticorpo conhecidas na técnica ou reveladosas neste documento pode ser utilizada nas referidas combinações de inibidores de molécu- la de ponto de verificação. Inibidores de PD-1

[00511] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um inibidor de PD-1 para tratar uma do- ença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é selecionado dentre PDR001 (Novartis), Nivolumabe (Bristol- Myers Squibb), Pembrolizumabe (Merck & Co), Pidilizumabe (Cure- Tech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Bei- gene), INCSHR1210 (Incyte) ou AMP-224 (Amplimmune). Inibidores de PD-1 Exemplificativos

[00512] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-1 conforme descrito no documento nº

US 2015/0210769, publicado em 30 de julho de 2015, intitulado "Anti- body Molecules to PD-1 and Uses Thereof", incorporado a título de re- ferência em sua totalidade.

[00513] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que com- preende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 3 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP049-Clone-E ou BAP049-Clone-B divulgadas na Tabela 3), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 3. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em al- gumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em algu- mas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 3). Em uma modalidade, a combina- ção de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 VH compreende a sequên- cia de aminoácidos GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 213). Em uma moda- lidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoá- cidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 3, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 3.

[00514] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compre- ende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 22, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 23, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 24; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de ami- noácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 31, uma sequência de aminoá- cidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 32, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 286, cada uma divulgada na Tabela 3.

[00515] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 45, uma VHCDR2 codificada pela se- quência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 46 e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 47; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 50, uma VLCDR2 codificada pela sequência nucleotí- dica de SEQ ID NO: 51 e uma VLCDR3 codificada pela sequência nu- cleotídica de SEQ ID NO: 52, cada uma divulgada na Tabela 3.

[00516] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 27. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, a molécu- la de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VL que compreende a se- quência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 37. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 27 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma VH que compreende a sequên-

cia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37.

[00517] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 28, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 42 ou 38, ou uma sequência de nu- cleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 42 ou 38. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 28 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 42 ou 38.

[00518] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 29. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 com- preende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoáci- dos de SEQ ID NO: 43, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 43. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 39. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma cadeia pe- sada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve que compreen- de a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39.

[00519] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 30, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 30. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 44 ou 40, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 44 ou 40. Em uma modalida- de, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codifica- da pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 30 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 44 ou

40.

[00520] As moléculas de anticorpo descritas no presente documen- to podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2015/0210769, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 3. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-PD-1 exemplificativas HC de BAP049- Clone-B SEQ ID NO: HCDR1 TYWMH 22 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN 23 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 WTTGTGAY 24 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GYTFTTY 25 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 YPGTGG

26 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 WTTGTGAY 24 (Chothia) SEQ ID NO: VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGY 27 TFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYP

GTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAY MELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAY

WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: VH de DNA GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCG 28 CCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTC

ACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAG GCTACACCTTCACTACCTACTGGATG CACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTC AAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATC TACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTT CGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGA CTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGC ACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCT GAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACT ACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACA GGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTA

CCGTGACCGTGTCTAGC SEQ ID NO: Cadeia pesa- EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGY 29 da TFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYP

GTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAY MELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAY WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSR STSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVT VPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLP PSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEAL

HNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: Cadeia pesa- GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCG 30 da de DNA CCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTC

ACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAG GCTACACCTTCACTACCTACTGGATG CACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTC AAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATC TACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTT CGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGA CTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGC ACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCT GAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACT ACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACA GGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTA CCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACT AAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGG CACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAA TCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGT CAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGA CCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCT GACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCG CTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTAC TCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGC CTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACC TACACTTGCAACGTGGACCACAAGCC TTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCG TCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGC CCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCT CGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCC CACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATG ATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATG CGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAA GATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTA CGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAAC GCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGC AGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTG TCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGA CTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGT GCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCT AGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAA AGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCC CAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCA GGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCT CATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTC TACCCATCGGATATCGCCGTGGAATG GGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAAC AACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCT GGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCT ACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAG CAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCA GCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTG CACAACCACTACACTCAGAAGTCCCT

GTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP049- Clone-B SEQ ID NO: LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT 31 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 WASTRES 32 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QNDYSYPYT 286 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SQSLLDSGNQKNF 34 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 WAS 35 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 DYSYPY 36 (Chothia) SEQ ID NO: VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQS 37 LLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIY

WASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTIS SLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTK VEIK

SEQ ID NO: VL de DNA GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGC 38 TACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAG

CGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAG TCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATC AGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCT GCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAG AATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGC GGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCAC CTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCG AGGATATCGCTACCTACTACTGTCAG AACGACTATAGCTACCCCTACACCTT CGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTA

AG SEQ ID NO: Cadeia leve EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQS 39 LLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIY

WASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTIS SLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTK VEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR

GEC SEQ ID NO: Cadeia leve GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGC 40 de DNA TACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAG

CGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAG TCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATC AGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCT GCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAG AATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGC GGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCAC CTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCG AGGATATCGCTACCTACTACTGTCAG AACGACTATAGCTACCCCTACACCTT CGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTA AGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGT GTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGC AGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGT GGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACC CCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAA GGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGC AACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGC AGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGC CTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAA GGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGT ACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGG CCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCT

TCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP049- Clone-E SEQ ID NO: HCDR1 TYWMH 22 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN 23 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 WTTGTGAY 24 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GYTFTTY 25 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 YPGTGG 26 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 WTTGTGAY 24 (Chothia) SEQ ID NO: VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGY 27 TFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYP

GTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAY MELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAY

WGQGTTVTVSS SEQ ID NO: VH de DNA GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCG 28 CCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTC

ACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAG GCTACACCTTCACTACCTACTGGATG CACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTC AAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATC TACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTT CGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGA CTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGC ACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCT GAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACT ACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACA GGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTA

CCGTGACCGTGTCTAGC SEQ ID NO: Cadeia pesa- EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGY 29 da TFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYP

GTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAY MELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAY WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSR STSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVT VPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKR VESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDP EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS NKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLP PSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEAL

HNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: Cadeia pesa- GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCG 30 da de DNA CCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTC

ACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAG GCTACACCTTCACTACCTACTGGATG CACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTC AAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATC TACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTT CGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGA CTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGC ACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCT GAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACT ACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACA GGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTA CCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACT AAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGG CACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAA TCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGT CAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGA CCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCT GACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCG CTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTAC TCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGC CTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACC TACACTTGCAACGTGGACCACAAGCC TTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCG TCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGC CCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCT CGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCC CACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATG ATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATG CGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAA GATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTA CGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAAC GCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGC AGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTG TCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGA CTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGT GCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCT AGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAA AGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCC CAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCA GGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCT CATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTC TACCCATCGGATATCGCCGTGGAATG GGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAAC AACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCT GGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCT ACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAG CAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCA GCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTG CACAACCACTACACTCAGAAGTCCCT

GTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP049- Clone-E SEQ ID NO: LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT 31 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 WASTRES 32 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QNDYSYPYT 286 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SQSLLDSGNQKNF 34 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 WAS 35 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 DYSYPY 36 (Chothia) SEQ ID NO: VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQS 41 LLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIY

WASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTIS SLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTK

VEIK SEQ ID NO: VL de DNA GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGC 42 TACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAG

CGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAG TCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATC AGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACT GCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAG AATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGC GGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCAC CTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCG AGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAG AACGACTATAGCTACCCCTACACCTT CGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTA

AG SEQ ID NO: Cadeia leve EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQS 43 LLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIY

WASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTIS SLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTK VEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR

GEC SEQ ID NO: Cadeia leve GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGC 44 de DNA TACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAG

CGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAG TCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATC AGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACT GCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAG AATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGC GGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCAC CTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCG AGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAG AACGACTATAGCTACCCCTACACCTT CGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTA AGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGT GTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGC AGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGT GGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACC CCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAA GGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGC AACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGC AGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGC CTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAA GGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGT ACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGG CCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCT TCAACAGGGGCGAGTGC

HC de BAP049- Clone-B SEQ ID NO: HCDR1 ACCTACTGGATGCAC 45 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTC 46 (Kabat) TAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC 47 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC 48 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC 49 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC 47 (Chothia) LC de BAP049- Clone-B SEQ ID NO: LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAG 50 (Kabat) CGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA 51 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACAC 52 (Kabat) C SEQ ID NO: LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAA 53 (Chothia) TCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: LCDR2 TGGGCCTCT 54 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC 55 (Chothia) HC de BAP049- Clone-E SEQ ID NO: HCDR1 ACCTACTGGATGCAC 45 (Kabat)

SEQ ID NO: HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTC 46 (Kabat) TAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC 47 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC 48 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC 49 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC 47 (Chothia) LC de BAP049- Clone-E SEQ ID NO: LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAG 50 (Kabat) CGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA 51 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACAC 52 (Kabat) C SEQ ID NO: LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAA 53 (Chothia) TCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: LCDR2 TGGGCCTCT 54 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC 55 (Chothia) Outros Inibidores de PD-1 Exemplificativos

[00521] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Nivolu- mabe (número de registro CAS: 946414-94-4). Os nomes alternativos para Nivolumabe incluem MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS- 936558 ou OPDIVO®. Nivolumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano que bloqueia especificamente PD1. Nivolumabe (clone 5C4) e outros anticorpos monoclonais humanos que se ligam especificamente a PD1 são divulgados na Patente nº US 8.008.449 e na Publicação PCT nº WO2006/121168, incorporadas a título de refe-

rência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticor- po anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Nivolumabe, por exemplo, conforme divul- gado na Tabela 4.

[00522] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pembroli- zumabe. Pembrolizumabe (nome comercial KEYTRUDA, anteriormen- te conhecido como Lambrolizumabe, também conhecido como Merck 3745, MK-3475 ou SCH-900475) é um anticorpo monoclonal IgG4 hu- manizado que se liga a PD1. Pembrolizumabe é divulgado, por exem- plo, em Hamid, O. et al. (2013), New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, Publicação PCT nº WO2009/114335, e Patente nº US

8.354.509, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequên- cias de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou ca- deia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Pem- brolizumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 4.

[00523] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é Pidilizu- mabe. Pidilizumabe (CT-011; Cure Tech) é um anticorpo monoclonal IgG1k humanizado que se liga a PD1. Pidilizumabe e outros anticorpos monoclonais anti-PD-1 humanizados são divulgados na Publicação PCT nº WO2009/101611, incorporada a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de ca- deia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou ca- deia leve de Pidilizumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela

4.

[00524] Outros anticorpos anti-PD1 são divulgados na Patente US nº 8.609.089, Publicação US nº 2010028330 e/ou Publicação US nº 20120114649, incorporadas a título de referência em sua totalidade. Outros anticorpos anti-PD1 incluem AMP 514 (Amplimmune).

[00525] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é MEDI0680 (Medimmune), também conhecido como AMP-514. ME- DI0680 e outros anticorpos anti-PD-1 são divulgados nos documentos nº US 9.205.148 e nº WO 2012/145493, incorporados a título de refe- rência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticor- po anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de MEDI0680.

[00526] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é REGN2810 (Regeneron). Em uma modalidade, a molécula de anticor- po anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de REGN2810.

[00527] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é PF-06801591 (Pfizer). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou cole- tivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variá- vel de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de PF-06801591.

[00528] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é BGB-A317 ou BGB-108 (Beigene). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BGB-A317 ou BGB-108.

[00529] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é INCSHR1210 (Incyte), também conhecido como INCSHR01210 ou SHR-1210. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de ca- deia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou ca- deia leve de INCSHR1210.

[00530] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 é TSR-042 (Tesaro), também conhecido como ANB011. Em uma moda- lidade, a molécula de anticorpo anti-PD-1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia le- ve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-042.

[00531] Outros anticorpos anti-PD-1 incluem os descritos, por exemplo, nos documentos WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8.735.553, US 7.488.802, US 8.927.697, US

8.993.731 e US 9.102.727, incorporados a título de referência em sua totalidade.

[00532] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-1 que um dos anticorpos anti-PD-1 descritos no presente documento.

[00533] Em uma modalidade, o inibidor de PD-1 é um peptídeo que inibe a via de sinalização de PD-1, por exemplo, como descrito no do- cumento no US 8.907.053, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é uma imuno- adesina (por exemplo, uma imunoadesina que compreende uma por- ção de ligação extracelular ou de PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundida com uma região constante (por exemplo, uma região de Fc de uma sequência de imunoglobulina). Em algumas modalidades, o inibidor de PD-1 é AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), por exemplo, divulgado nos documentos nº WO 2010/027827 e nº WO 2011/066342, incorporados a título de referência em sua totalidade). Tabela 4. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticor- po anti-PD-1 exemplificativas Nivolu- mabe

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNS GMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVY YCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG

ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL SEQ ID Cadeia GTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP NO: 56 pesada PCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT

CVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQE GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYL AWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGS

GSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRT SEQ ID Cadeia

FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA NO: 57 leve

SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQE SVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYA

CEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Pembroli- zumabe

QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTN

YYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFN SEQ ID Cadeia

EKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAV NO: 58 pesada

YYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTK GPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSV VTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVES KYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWL NGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSR LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSLGK EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSG YSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPAR

FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRD SEQ ID Cadeia

LPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK NO: 59 leve

SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH

KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Pidilizu- mabe

QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNY GMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAE EFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYF CVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS

SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDK SEQ ID Cadeia

THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISR NO: 60 pesada

TPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE SNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP GK

EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMH SEQ ID Cadeia

WFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGS NO: 61 leve

GSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLT FGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQE SVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYA

CEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Inibidores de PD-L1

[00534] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um inibidor de PD-L1 para tratar uma do- ença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é selecionado dentre FAZ053 (Novartis), Atezolizumabe (Ge- nentech/Roche), Avelumabe (Merck Serono e Pfizer), Durvalumabe (MedImmune/AstraZeneca) ou BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb). Inibidores de PD-L1 Exemplificativos

[00535] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1 conforme divulgado no docu- mento no US 2016/0108123, publicado em 21 de abril de 2016, intitu- lado "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof", incorporado a título de referência em sua totalidade.

[00536] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que com- preende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP058-Clone O ou BAP058-Clone N divulgadas na Tabela 5), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em al- gumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de

Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em algu- mas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 5). Em uma modalidade, a combina- ção de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 VH compreende a sequên- cia de aminoácidos GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 214). Em uma moda- lidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoá- cidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 5, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 5.

[00537] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compre- ende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 62, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 63, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 64; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de ami- noácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 70, uma sequência de aminoá- cidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 71, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 72, cada uma divulgada na Tabela 5.

[00538] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 89, uma VHCDR2 codifica- da pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 90, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 91; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequên- cia de nucleotídeos de SEQ ID NO: 94, uma VLCDR2 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 95, e uma VLCDR3 codificada pela sequência nucleotídica de SEQ ID NO: 96, cada uma divulgada na Tabela 5.

[00539] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 67. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 77. Em uma modalidade, a molécu- la de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 81. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-L1 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 85, ou uma sequência de aminoácidos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 85. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67, e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81, e uma VL que compreende a sequência de aminoáci- dos de SEQ ID NO: 85.

[00540] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 68, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 68. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 78, ou uma sequência de nucleotí- deos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ

ID NO: 78. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 82, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 82. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 86, ou uma sequência de nucleotí- deos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 86. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 68 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO:

78. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 82 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 86.

[00541] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 69. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de amino- ácidos de SEQ ID NO: 79, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 79. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 83. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ca- deia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 87. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 79. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-L1 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83 e uma cadeia leve que compreen- de a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87.

[00542] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 76, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 76. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 80, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idênti- ca ou superior à SEQ ID NO: 80. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 84, ou uma sequência de nucleotí- deos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 84. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 88, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 88. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 76 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 80. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 84 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 88.

[00543] As moléculas de anticorpo descritas no presente documen- to podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2016/0108123, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 5. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-PD-L1 exemplificativas HC de BAP058- Clone O SEQ ID NO: HCDR1 SYWMY 62 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN 63 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 DYRKGLYAMDY 64 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GYTFTSY 65 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 DPNSGS 66 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 DYRKGLYAMDY 64 (Chothia)

EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTF TSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSG SEQ ID NO:

VH STKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNS 67

LRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQ GTTVTVSS GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCC GAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTG AAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACA CCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGT

CCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGA SEQ ID NO: VH de DNA GTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAG 68

CGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTT AAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATA ACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGAT GAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGC CGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGA AAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGG GGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCT TCA EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTF TSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSG STKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQ GTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSES TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG

VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT SEQ ID NO: Cadeia pe- KTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPC 69 sada PPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISR

TPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSLG GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCC GAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTG AAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACA CCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGT CCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGA GTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAG CGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTT

AAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATA Cadeia pe- SEQ ID NO: ACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGAT sada de 76 GAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGC

DNA CGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGA AAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGG GGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCT TCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTG TTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGC ACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGC TGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAG CCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGA GCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTC CCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTG TACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTG CCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCT ACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTC CAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGA ATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCC TTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGG TCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAG CCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCA CCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGG ACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGC AGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCG AGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGA GGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACC GCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGC ATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGT ACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGAC TTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTC GAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACC CCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCA GGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCA TTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACC CATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGT CCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACA AGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAG ACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCT GACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGA GGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATG CATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTC

AGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP058- Clone O SEQ ID NO: LCDR1 KASQDVGTAVA 70 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 WASTRHT

71 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQYNSYPLT 72 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SQDVGTA 73 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 WAS 74 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 YNSYPL 75 (Chothia)

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDV SEQ ID NO: GTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTG

VL 77 VPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATY

YCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTA GCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAG TGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGA CGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCT

GCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCT SEQ ID NO: GCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACAC VL de DNA 78 ACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGT

AGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTC ACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGAC GCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATA ATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAG GCACTAAGGTCGAGATTAAG AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDV GTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTG

VPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATY SEQ ID NO: YCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSV Cadeia leve 79 FIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA

KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDS TYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG LSSPVTKSFNRGEC

GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTA SEQ ID NO: Cadeia leve GCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAG 80 de DNA TGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGA

CGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCT GCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCT GCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACAC ACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGT AGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTC ACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGAC GCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATA ATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAG GCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGG TGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCC CCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCG GCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGA ACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGG TGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGC AGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCA CCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCT ACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGA GCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGG TGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGG GCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCT

TCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP058- Clone N SEQ ID NO: HCDR1 SYWMY 62 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN 63 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 DYRKGLYAMDY 64 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GYTFTSY 65 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 DPNSGS 66 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 DYRKGLYAMDY 64 (Chothia) SEQ ID NO: EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTF

VH 81 TSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSG

STKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSL RSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQG TTVTVSS GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCC GAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTG AAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACA CCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGT CCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGA

GTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAG SEQ ID NO: CGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTT VH de DNA 82 AAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATA

AGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACT GTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGC CGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGA AAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGG GGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCT TCA EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTF TSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSG STKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSL RSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQG TTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV

HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTK SEQ ID NO: Cadeia pe- TYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP 83 sada PCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT

PEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQD WLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLV KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCS VMHEALHNHYTQKSLSLSLG

GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCC Cadeia pe- SEQ ID NO: GAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTG sada de 84 AAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACA

DNA CCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGT CCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGA GTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAG CGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTT AAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATA AGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACT GTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGC CGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGA AAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGG GGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCT TCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTG TTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGC ACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGC TGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAG CCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGA GCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTC CCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTG TACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTG CCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCT ACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTC CAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGA ATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCC TTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGG TCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAG CCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCA CCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGG ACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGC AGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCG AGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGA GGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACC GCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGC ATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGT ACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGAC TTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTC GAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACC CCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCA GGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCA TTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACC CATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGT CCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACA AGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAG ACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCT GACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGA GGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATG CATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTC

AGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA LC de BAP058- Clone N SEQ ID NO: LCDR1 KASQDVGTAVA 70 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 WASTRHT 71 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQYNSYPLT 72(Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SQDVGTA 73 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 WAS 74 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 YNSYPL 75 (Chothia)

DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDV SEQ ID NO: GTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTG

VL 85 VPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATY

YCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTG AGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCC GCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGG

ACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATC SEQ ID NO: AGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGAC VL de DNA 86 TGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACA

CACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGG TAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCT GACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGAC TTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATA ATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAG GCACTAAGGTCGAGATTAAG DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDV GTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTG

VPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATY SEQ ID NO: YCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSV Cadeia leve 87 FIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREA

KVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDS TYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG LSSPVTKSFNRGEC GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTG AGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCC GCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGG ACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATC AGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGAC TGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACA CACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGG TAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCT GACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGAC TTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATA

ATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAG SEQ ID NO: Cadeia leve GCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGG 88 de DNA TGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCC

CCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCG GCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGA ACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGG TGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGC AGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCA CCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCT ACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGA GCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGG TGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGG GCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCT

TCAACAGGGGCGAGTGC HC de BAP058- Clone O

SEQ ID NO: HCDR1 agctactggatgtac 89 (Kabat) SEQ ID NO: agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgaga HCDR2 90 (Kabat) agtttaagaat SEQ ID NO: HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac 91 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 ggctacaccttcactagctac 92 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 gaccctaatagcggctct 93 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac 91 (Chothia) LC de BAP058- Clone O SEQ ID NO: LCDR1 aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc 94 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 tgggcctctactagacacacc 95 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 cagcagtataatagctaccccctgacc 96 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 tctcaggacgtgggcaccgcc 97 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 tgggcctct 98 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 tataatagctaccccctg 99 (Chothia) HC de BAP058- Clone N SEQ ID NO: HCDR1 agctactggatgtac 89 (Kabat) SEQ ID NO: agaatcgaccctaatagcggctctactaagtataacgaga HCDR2 90 (Kabat) agtttaagaat SEQ ID NO: HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac

91 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 ggctacaccttcactagctac 92 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 gaccctaatagcggctct 93 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 gactatagaaagggcctgtacgctatggactac 91 (Chothia) LC de BAP058- Clone N SEQ ID NO: LCDR1 aaagcctctcaggacgtgggcaccgccgtggcc 94 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 tgggcctctactagacacacc 95 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 cagcagtataatagctaccccctgacc 96 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 tctcaggacgtgggcaccgcc 97 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 tgggcctct 98 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 tataatagctaccccctg 99 (Chothia) Outros Inibidores de PD-L1 Exemplificativos

[00544] Em algumas modalidades, o inibidor de PD-L1 é anticorpo anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o inibidor de anti-PD-L1 é sele- cionado dentre YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736 ou MDX- 1105MSB-0010718C (também referido como A09-246-2) divulgado em, por exemplo, WO 2013/0179174, e tendo uma sequência aqui di- vulgada (ou uma sequência substancialmente idêntica ou similar a ela, por exemplo, uma sequência pelo menos 85%, 90%, 95% idêntica ou mais à sequência especificada).

[00545] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é MDX-1105. MDX-1105, também conhecido como BMS-936559, é um anticorpo descrito anti-PD-L1 na Publicação PCT no WO 2007/005874.

[00546] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é YW243.55.S70. O anticorpo YW243.55.S70 é um anti-PD-L1 descrito na Publicação PCT nº WO 2010/077634.

[00547] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é MDPL3280A (Genentech / Roche) também conhecido como Atezolizumabm, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 ou TECENTRIQ™. MDPL3280A é um anticorpo monoclonal IgG1 Fc humano otimizado que se liga a PD-L1. MDPL3280A e outros anticorpos monoclonais humanos para PD-L1 são divulgados na Patente nº U.S. 7.943.743 e Publicação nº U.S. 20120039906 incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coleti- vamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Atezolizumabe, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.

[00548] Em outras modalidades, o inibidor de PD-L2 é AMP-224. AMP-224 é um receptor solúvel de fusão Fc PD-L2 que bloqueia a in- teração entre PD1 e B7-H1 (B7-DCIg; Amplimmune; por exemplo, di- vulgado nas Publicações PCT Nº WO2010/027827 e WO2011/066342).

[00549] Em uma modalidade, o inibidor de PD-L1 é uma molécula de anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é Avelumabe (Merck Serono e Pfizer), também conhecida como MSB0010718C. Avelumabe e outros anticorpos anti-PD-L1 são divulgados no documento nº WO 2013/079174, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anti- corpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de regi- ão variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de ca-

deia pesada ou cadeia leve de Avelumabe, por exemplo, conforme di- vulgado na Tabela 6.

[00550] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é Durvalumabe (MedImmune/AstraZeneca), também conhecida como MEDI4736. Durvalumabe e outros anticorpos anti-PD-L1 são divulga- dos no documento nº US 8.779.108, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- PD-L1 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coleti- vamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de Durvalumabe, por exemplo, conforme divulgado na Ta- bela 6.

[00551] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 é BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), também conhecida como MDX- 1105 ou 12A4. BMS-936559 e outros anticorpos anti-PD-L1 são divul- gados nos documentos nº US 7.943.743 e nº WO 2015/081158, incor- porados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-PD-L1 compreende uma ou mais das se- quências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-936559, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 6.

[00552] Outros anticorpos anti-PD-L1 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos nº WO 2015/181342, nº WO 2014/100079, nº WO 2016/000619, nº WO 2014/022758, nº WO 2014/055897, nº WO 2015/061668, nº WO 2013/079174, nº WO 2012/145493, nº WO 2015/112805, nº WO 2015/109124, nº WO 2015/195163, US nº 8.168.179, US nº 8.552.154, US nº 8.460.927 e US nº 9.175.082, incorporados a título de referência em sua totalidade.

[00553] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em PD-L1 que um dos anticorpos anti-PD-L1 descritos no presente documento. Tabela 6. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticor- po anti-PD-L1 exemplificativas Atezoli- zumabe

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSD SWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYA DSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTA VYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS

SVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV SEQ ID Cadeia pe-

EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPK NO: 100 sada

PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKG FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSPGK DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTA VAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFS GSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHP

SEQ ID Cadeia leve ATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKS NO: 101

GTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK

HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Aveluma- be

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSS

YIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYAD SEQ ID Cadeia pe- TVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVY NO: 102 sada YCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKG

PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGF YPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGK QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGG YNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVS NRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSS

SEQ ID Cadeia leve YTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPP NO: 103

SSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKAD GSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTP

EQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS Durvalu- mabe

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSR YWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYY VDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDT AVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL

YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV SEQ ID Cadeia pe-

DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFL NO: 104 sada

FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSS

SEQ ID YLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRF Cadeia leve NO: 105 SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGS

LPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE

KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC BMS- 936559

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFST SEQ ID YAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQ

VH NO: 106 KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVY

FCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSY SEQ ID LAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFS

VL NO: 107 GSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNW

PTFGQGTKVEIK Inibidores de LAG-3

[00554] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um inibidor de LAG-3 para tratar uma do- ença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de LAG-3 é selecionado dentre LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol- Myers Squibb) ou TSR-033 (Tesaro). Inibidores de LAG-3 Exemplificativos

[00555] Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3 conforme divulgado no docu- mento no US 2015/0259420, publicado em 17 de setembro de 2015, intitulado "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof", incorpora- do a título de referência em sua totalidade.

[00556] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que com- preende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de BAP050-Clone I ou BAP050-Clone J divulgadas na Tabela 7), ou codificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em al- gumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em algu- mas modalidades, as CDRs estão de acordo com as definições de CDR combinadas tanto de Kabat quanto de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 7). Em uma modalidade, a combina- ção de CDR de Kabat e Chothia de CDR1 VH compreende a sequên- cia de aminoácidos GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 173). Em uma moda- lidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoá- cidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 7, ou codificadas por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 7.

[00557] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compre- ende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 108, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 109, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 110; e uma regi- ão variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 117, uma sequência de ami- noácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 118, e uma sequência de aminoá- cidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 119, cada uma divulgada na Tabela 7.

[00558] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 143 ou 144, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 145 ou 146, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 147 ou 148; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 153 ou 154, uma VLCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 155 ou 156, e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotí- deos de SEQ ID NO: 157 ou 158, cada uma divulgada na Tabela 7. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende uma VHCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 165 ou 144, uma VHCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 166 ou 146, e uma VHCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 167 ou 148; e uma VL que compreende uma VLCDR1 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 153 ou 154, uma VLCDR2 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 155 ou 156, e uma VLCDR3 codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 157 ou 158, cada uma divulgada na Tabela 7.

[00559] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 113. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 125. Em uma modalidade, a molé- cula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 131. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoá-

cidos de SEQ ID NO: 137, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:

137. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 com- preende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113, e uma VL que compreende a sequência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 125. Em uma modalidade, a molécula de anti- corpo anti-LAG-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131 e uma VL que compreende a se- quência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137.

[00560] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 114 ou 115, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 114 ou 115. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 126 ou 127, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 126 ou 127. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 132 ou 133, ou uma sequência de nu- cleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 132 ou 133. Em uma modalidade, a molécula de anticor- po compreende uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 138 ou 139, ou uma sequência de nucleotídeos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 138 ou

139. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 114 ou 115, e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 126 ou 127. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo com- preende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 132 ou 133, e uma VL codificada pela sequência de nucleotí-

deos de SEQ ID NO: 138 ou 139.

[00561] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 116. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de amino- ácidos de SEQ ID NO: 128, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:

128. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 com- preende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 134, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:

134. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 com- preende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoáci- dos de SEQ ID NO: 140, ou uma sequência de aminoácidos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 140. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma cadeia pesada que compreen- de a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140.

[00562] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 123 ou 124, ou uma sequência de nucleotídeos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 123 ou

124. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO:

129 ou 130, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 129 ou 130. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 135 ou 136, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 135 ou 136. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 141 ou 142, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 141 ou 142. Em uma modali- dade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codifi- cada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 123 ou 124 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 129 ou 130. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo com- preende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotí- deos de SEQ ID NO: 135 ou 136 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 141 ou 142.

[00563] As moléculas de anticorpo descritas no presente documen- to podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2015/0259420, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 7. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-LAG-3 exemplificativas HC de BAP050- Clone I SEQ ID NO: HCDR1 NYGMN 108 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 WINTDTGEPTYADDFKG 109 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY

110 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GFTLTNY 111 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 NTDTGE 112 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY 110 (Chothia)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLT NYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPT SEQ ID NO:

VH YADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAED 113

TAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGT TVTVSS CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCG AAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAG GTGTCGTGCAAGGCATCCGGATTCACCCT CACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGAC AGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGAT

CGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAG SEQ ID NO: VH de

CCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACG 114 DNA

GTTCGTGTTCTCCCTCGACACCTCCGTGT CCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGA AAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGC GCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAAC CAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGG GCCAGGGCACCACTGTGACTGTGTCCAGC CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCG AAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAG GTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCT GACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGAC

AGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGAT SEQ ID NO: VH de CGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAG 115 DNA CCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAG

ATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTC CACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGA AGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGC GCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCAC CAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGG GCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLT NYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPT YADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAED TAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGT TVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAAL GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA

VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVD SEQ ID NO: Cadeia

HKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLG 116 pesada

GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS QEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRW QEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCG AAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAG GTGTCGTGCAAGGCATCCGGATTCACCCT CACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGAC AGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGAT CGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAG CCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACG GTTCGTGTTCTCCCTCGACACCTCCGTGT

CCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGA Cadeia AAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGC SEQ ID NO: pesada GCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAAC 123 de DNA CAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGG

GCCAGGGCACCACTGTGACTGTGTCCAGC GCGTCCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCC CCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCG AATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTC AAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGT GTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCG GAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAG AGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGT GGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTA CCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCAC AAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCG CGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCC CGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGC GGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAA GCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCA CCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGAC GTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTT CAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGC ACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGA GCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGT CCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGG CTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGT GTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCG AAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAG CCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCC ACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACC AAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCT TCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGG GAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTA CAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAG ACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTG ACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGG GAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATG AAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAG TCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCG AAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAG GTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCT GACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGAC

AGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGAT Cadeia SEQ ID NO: CGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAG pesada 124 CCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAG de DNA

ATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTC CACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGA AGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGC GCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCAC CAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGG GCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT GCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCC CCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCG AGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGT GAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCG TGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGC GGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCA GAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGG GCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGAC CACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAA GAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCC TGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCT GGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCC CCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGC AGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGT GGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTC CAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGA GAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGT GGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGG ACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGT AAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAG CATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGG GCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACC CTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAA GAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGA AGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTG GAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGA ACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTG GACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAG CAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGC AGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTG ATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACAC

CCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC LC de BAP050- Clone I

SEQ ID NO: LCDR1 SSSQDISNYLN 117 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 YTSTLHL 118 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQYYNLPWT 119 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SQDISNY 120 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 YTS 121 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 YYNLPW 122 (Chothia)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISN SEQ ID NO: YLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRF

VL 125 SGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYN

LPWTFGQGTKVEIK GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGC CTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGAC TATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTC TAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGC

CCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACT SEQ ID NO: VL de

ACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCC 126 DNA

TCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCAC CGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCA GCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTC AGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTC GGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAG CCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGA CCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATC

TCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAA SEQ ID NO: VL de

GCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCT 127 DNA

ACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTG CCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGG CACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCC TGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTAC TGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGAC CTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCA AG DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISN YLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRF

SGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYN SEQ ID NO: Cadeia

LPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ 128 leve

LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGC CTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGAC TATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTC TAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGC CCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACT ACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCC TCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCAC CGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCA GCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTC

AGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTC Cadeia GGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCG SEQ ID NO: leve de TACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCT 129

DNA TCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAG CGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTG AACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGT GCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAG AGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCG AGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGC CTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGC CGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCT GCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAG CCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGC GAGTGC

GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAG Cadeia SEQ ID NO: CCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGA leve de 130 CCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATC

DNA TCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAA GCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCT ACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTG CCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGG CACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCC TGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTAC TGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGAC CTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCA AGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTC ATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAA GAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTG CTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAA GGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTG CAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCA CCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTAC AGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAA GGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACG CCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCC AGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGG

CGAGTGC HC de BAP050- Clone J SEQ ID NO: HCDR1 NYGMN 108 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 WINTDTGEPTYADDFKG 109 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY 110 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GFTLTNY 111 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 NTDTGE 112 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 NPPYYYGTNNAEAMDY 110 (Chothia)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLT SEQ ID NO:

VH NYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEP 131

TYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAE DTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQG TTVTVSS CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCG AAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAA GTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCT GACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCC AGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGAT

GGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAG SEQ ID NO: VH de

CCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAG 132 DNA

ATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTC TACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGA AGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGC GCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCAC TAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGG GTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCG AAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAG GTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCT GACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGAC AGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGAT

GGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAG SEQ ID NO: VH de

CCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAG 133 DNA

ATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTC CACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGA AGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGC GCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCAC CAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGG GCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLT NYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEP TYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAE

DTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQG SEQ ID NO: Cadeia

TTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAA 134 pesada

LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP AVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNV DHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ FNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSN KGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSR WQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCG AAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAA GTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCT GACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCC AGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGAT GGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAG CCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAG ATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTC TACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGA AGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGC GCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCAC TAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGG GTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC GCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCC

CCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCG Cadeia SEQ ID NO: AATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTC pesada 135 AAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGT de DNA

GTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCG GAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAG AGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGT GGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTA CCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCAC AAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCG CGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCC CGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGC GGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAA GCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCA CCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGAC GTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTT CAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGC ACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGA GCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGT CCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGG CTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGT GTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCG AAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAG CCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCC ACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACC AAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCT TCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGG GAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTA CAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAG ACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTG ACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGG GAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATG AAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAG TCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCG AAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAG GTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCT GACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGAC AGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGAT GGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAG CCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAG ATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTC CACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGA

AGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGC Cadeia GCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCAC SEQ ID NO: pesada CAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGG 136 de DNA GCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT

GCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCC CCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCG AGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGT GAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCG TGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGC GGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCA GAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGC GTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGG GCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGAC CACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAA GAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCC TGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCT GGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCC CCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGC AGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGT GGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTC CAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGA GAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGT GGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGG ACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGT AAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAG CATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGG GCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACC CTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAA GAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGA AGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTG GAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGA ACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTG GACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAG CAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGC AGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTG ATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACAC

CCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC LC de BAP050- Clone J SEQ ID NO: LCDR1 SSSQDISNYLN 117 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 YTSTLHL 118 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQYYNLPWT 119 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SQDISNY 120 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 YTS 121 (Chothia)

SEQ ID NO: LCDR3 YYNLPW 122 (Chothia)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISN SEQ ID NO: YLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRF

VL 137 SGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYN

LPWTFGQGTKVEIK GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGC CTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGAC TATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTC TAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGC

CCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTAC SEQ ID NO: VL de

TACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCC 138 DNA

CCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCA CCGACTTCACCCTGACTATTAACAATATCG AGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGT CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTT CGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAG CCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGA CCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATC TCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAA

GCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCT SEQ ID NO: VL de ACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATC 139 DNA CCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGG

CACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACAT CGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCT GCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC TTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAA G DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISN YLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRF

SGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYN SEQ ID NO: Cadeia

LPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ 140 leve

LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKA

DYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: Cadeia GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGC

141 leve de CTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGAC

DNA TATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTC TAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGC CCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTAC TACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCC CCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCA CCGACTTCACCCTGACTATTAACAATATCG AGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGT CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTT CGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGC GTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATC TTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAG CGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTG AACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGT GCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAG AGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCG AGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGC CTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGC CGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCT GCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAG CCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGC GAGTGC GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAG CCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGA CCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATC TCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAA GCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCT ACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATC

CCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGG Cadeia SEQ ID NO: CACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACAT leve de 142 CGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCT

DNA GCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC TTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAA GCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCA TCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAG AGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCT GAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGG TGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCA GAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACC GAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAG CCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGG CCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCC TGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAG CCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGC

GAGTGC HC de BAP050- Clone I SEQ ID NO: HCDR1 AATTACGGGATGAAC 143 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 AACTACGGCATGAAC 144 (Kabat) SEQ ID NO: TGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTAC HCDR2 145 (Kabat) CTACGCGGACGATTTCAAGGGA SEQ ID NO: TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTAC HCDR2 146 (Kabat) CTACGCCGACGACTTCAAGGGC SEQ ID NO: AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAA HCDR3 147 (Kabat) CGCCGAAGCCATGGACTAC SEQ ID NO: AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAA HCDR3 148 (Kabat) CGCCGAGGCCATGGACTAT SEQ ID NO: HCDR1 GGATTCACCCTCACCAATTAC 149 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR1 GGCTTCACCCTGACCAACTAC 150 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 AACACCGACACCGGGGAG 151 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 AACACCGACACCGGCGAG 152 (Chothia) SEQ ID NO: AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAA HCDR3 147 (Chothia) CGCCGAAGCCATGGACTAC SEQ ID NO: AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAA HCDR3 148 (Chothia) CGCCGAGGCCATGGACTAT LC de BAP050-

Clone I SEQ ID NO: AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTG LCDR1 153 (Kabat) AAC SEQ ID NO: TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCT LCDR1 154 (Kabat) GAAC SEQ ID NO: LCDR2 TACACTAGCACCCTGCACCTG 155 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 TACACCTCCACCCTGCACCTG 156 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC 157 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC 158 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 AGTCAGGATATCTCTAACTAC 159 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR1 AGCCAGGACATCTCCAACTAC 160 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 TACACTAGC 161 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 TACACCTCC 162 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 TACTATAACCTGCCCTGG 163 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 TACTACAACCTGCCCTGG 164 (Chothia) BAP050- Clone J HC SEQ ID NO: HCDR1 AACTACGGGATGAAC 165 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 AACTACGGCATGAAC 144 (Kabat) SEQ ID NO: TGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTAC HCDR2 166 (Kabat) CTACGCCGACGACTTTAAGGGC SEQ ID NO: TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTAC HCDR2 146 (Kabat) CTACGCCGACGACTTCAAGGGC

SEQ ID NO: AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAA HCDR3 167 (Kabat) CGCCGAGGCTATGGACTAC SEQ ID NO: AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAA HCDR3 148 (Kabat) CGCCGAGGCCATGGACTAT SEQ ID NO: HCDR1 GGCTTCACCCTGACTAACTAC 168 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR1 GGCTTCACCCTGACCAACTAC 150 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 AACACCGACACCGGGGAG 151 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 AACACCGACACCGGCGAG 152 (Chothia) SEQ ID NO: AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAA HCDR3 167 (Chothia) CGCCGAGGCTATGGACTAC SEQ ID NO: AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAA HCDR3 148 (Chothia) CGCCGAGGCCATGGACTAT LC de BAP050- Clone J SEQ ID NO: AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTG LCDR1 153 (Kabat) AAC SEQ ID NO: TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCT LCDR1 154 (Kabat) GAAC SEQ ID NO: LCDR2 TACACTAGCACCCTGCACCTG 155 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 TACACCTCCACCCTGCACCTG 156 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC 157 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC 158 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 AGTCAGGATATCTCTAACTAC 159 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR1 AGCCAGGACATCTCCAACTAC 160 (Chothia)

SEQ ID NO: LCDR2 TACACTAGC 161 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 TACACCTCC 162 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 TACTATAACCTGCCCTGG 163 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 TACTACAACCTGCCCTGG 164 (Chothia) Outros Inibidores de LAG-3 Exemplificativos

[00564] Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é uma molécula de anticorpo anti-LAG-3. Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), também conhecido como BMS986016. BMS-986016 e outros anticorpos anti-LAG-3 são divul- gados nos documentos no WO 2015/116539 e US 9.505.839, incorpo- rados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das se- quências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de BMS-986016, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 8.

[00565] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é TSR-033 (Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coleti- vamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-033.

[00566] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP731 ou GSK2831781 (GSK e Prima BioMed). IMP731 e outros an- ticorpos anti-LAG-3 são divulgados nos documentos nº WO 2008/132601 e US nº 9.244.059, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coleti-

vamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de IMP731, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 8. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as se- quências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de GSK2831781.

[00567] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 é IMP761 (Prima BioMed). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-LAG-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou co- letivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região vari- ável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pe- sada ou cadeia leve de IMP761.

[00568] Outros anticorpos anti-LAG-3 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos nº WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9.244.059, US 9.505.839, incorporados a título de referência em sua totalidade.

[00569] Em uma modalidade, o anticorpo anti-LAG-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em LAG-3 que um dos anticorpos anti-LAG-3 descritos no presente documento.

[00570] Em uma modalidade, o inibidor de anti-LAG-3 é uma prote- ína LAG-3 solúvel, por exemplo, IMP321 (Prima BioMed), por exemplo, conforme divulgado no documento nº WO 2009/044273, incorporado a título de referência em sua totalidade.

Tabela 8. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anticor- po anti-LAG-3 exemplificativas BMS- 986016

QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYY WNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSR VTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYS DYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA PCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGA

LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTK SEQ ID Cadeia TYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAP NO: 169 pesada EFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV

SQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSS IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSL TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSLGK EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAW YQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSG

TDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGT SEQ ID Cadeia

NLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLN NO: 170 leve

NFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSK DSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS

PVTKSFNRGEC IMP731

QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGV NWVRQPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSR LSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCAREG DVAFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSK

STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSG SEQ ID Cadeia

VHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NO: 171 pesada

NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE LLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSPGK DIVMTQSPSSLAVSVGQKVTMSCKSSQSLLNGS NQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVP

DRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCLQHFG SEQ ID Cadeia

TPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSG NO: 172 leve

TASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC

EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC Inibidores de TIM-3

[00571] Em determinadas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de TIM-3. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitá- vel dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um inibidor de TIM-3 para tratar uma doença, por exemplo, cân- cer. Em algumas modalidades, o inibidor de TIM-3 é MGB453 (Novar- tis) ou TSR-022 (Tesaro). Inibidores de TIM-3 Exemplificativos

[00572] Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3. Em uma modalidade, o inibidor de TIM-3 é uma molécula de anticorpo anti-TIM-3 conforme divulgado no docu- mento US nº 2015/0218274, publicado em 6 de agosto de 2015, intitu- lado "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof", incorporado a título de referência em sua totalidade.

[00573] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões determinantes de complementaridade (CDRs) (ou coletivamente todas as CDRs) de uma região variável de cadeia pesada e leve que com- preende uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9 (por exemplo, das sequências de região variável de cadeia pesada e leve de ABTIM3-hum11 ou ABTIM3-hum03 divulgadas na Tabela 9), ou co- dificada por uma sequência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9. Em algumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Kabat (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 9). Em al- gumas modalidades, as CDRs estão de acordo com a definição de Chothia (por exemplo, conforme apresentado na Tabela 9). Em uma modalidade, uma ou mais das CDRs (ou coletivamente todas as CDRs) têm uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais alterações, por exemplo, substituições de aminoácidos (por exemplo, substituições de aminoácidos conservativas) ou deleções, em relação a uma sequência de aminoácidos mostrada na Tabela 9, ou codificadas por uma se- quência de nucleotídeos mostrada na Tabela 9.

[00574] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compre- ende uma sequência de aminoácidos VHCDR1 de SEQ ID NO: 174, uma sequência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 175, e uma sequência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 176; e uma regi- ão variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 183, uma sequência de ami- noácidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 184, e uma sequência de aminoá- cidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 185, cada uma divulgada na Tabela 9. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma se- quência de aminoácidos de VHCDR1 de SEQ ID NO: 174, uma se- quência de aminoácidos VHCDR2 de SEQ ID NO: 193, e uma se- quência de aminoácidos VHCDR3 de SEQ ID NO: 176; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de ami- noácidos de VLCDR1 de SEQ ID NO: 183, uma sequência de aminoá- cidos VLCDR2 de SEQ ID NO: 184, e uma sequência de aminoácidos VLCDR3 de SEQ ID NO: 185, cada uma divulgada na Tabela 9.

[00575] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 179, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 179. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 189. Em uma modalidade, a molé- cula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 195. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti- TIM-3 compreende uma VL que compreende a sequência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 199, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:

199. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compre- ende uma VH que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 179 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo an- ti-TIM-3 compreende uma VH que compreende a sequência de amino- ácidos de SEQ ID NO: 195 e uma VL que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199.

[00576] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 180, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 180. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequên- cia de nucleotídeos de SEQ ID NO: 190, ou uma sequência de nucleo- tídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 190. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreen-

de uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 196, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 196. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VL codificada pela sequên- cia de nucleotídeos de SEQ ID NO: 200, ou uma sequência de nucleo- tídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 200. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreen- de uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 180 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 190. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma VH codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 196 e uma VL codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 200.

[00577] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 181, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 181. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de amino- ácidos de SEQ ID NO: 191, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:

191. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compre- ende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoáci- dos de SEQ ID NO: 197, ou uma sequência de aminoácidos pelo me- nos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 197. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201, ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 201. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ca-

deia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 181 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoá- cidos de SEQ ID NO: 191. Em uma modalidade, a molécula de anti- corpo anti-TIM-3 compreende uma cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197 e uma cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201.

[00578] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 182, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 182. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 192, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 192. Em uma modalidade, a molé- cula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela se- quência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 198, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 198. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotí- deos de SEQ ID NO: 202, ou uma sequência de nucleotídeos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO:

202. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 182 e uma cadeia leve codificada pela sequência de nucleotídeos de SEQ ID NO: 192. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo compreende uma cadeia pesada codificada pela sequência de nucleo- tídeos de SEQ ID NO: 198 e uma cadeia leve codificada pela sequên- cia de nucleotídeos de SEQ ID NO: 202.

[00579] As moléculas de anticorpo descritas no presente documen- to podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento US nº 2015/0218274, incorporado a título de referência em sua totalidade. Tabela 9. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de moléculas de anticorpo anti-TIM-3 exemplificativas ABTIM3- hum11 SEQ ID NO: HCDR1 SYNMH 174 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 DIYPGNGDTSYNQKFKG 175 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 VGGAFPMDY 176 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GYTFTSY 177 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 YPGNGD 178 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 VGGAFPMDY 176 (Chothia)

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTS SEQ ID NO: YNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYN

VH 179 QKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVY

YCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAA GTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTT CTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAG CTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCA

GGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATC SEQ ID NO: VH de TACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATC 180 DNA AGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGC

CGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAA CTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCC GTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCC TTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTA

CCGTGACCGTGTCTAGC SEQ ID NO: Cadeia QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTS

181 pesada YNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYN

QKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVY YCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPS VFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTV PSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT PEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE YKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAA GTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTT CTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAG CTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCA GGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATC TACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATC AGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGC CGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAA CTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCC GTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCC

TTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTA Cadeia CCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGG SEQ ID NO: pesada GCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTA 182 de DNA GCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCC

TCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGA GCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGC CCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGC TGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCT GTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAG CCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTG GACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACA AGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGT GCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCG GCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAA GCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACC CCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTG TCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATT GGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACG CCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCA ACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGAC GGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAA GGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGG ACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCG AAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAA GTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAA ATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCC TTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGC CGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGA AAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTG GACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGC GGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGG AGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCA TGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAG

TCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA SEQ ID NO: LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ 183 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 AASNVES 184 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQSRKDPST 185 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SESVEYYGTSL 186 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 AAS 187 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 SRKDPS 188 (Chothia)

AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYG SEQ ID NO: TSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSR

VL 189 FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRK

DPSTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: VL de GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCC 190 DNA TGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTA

TCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTA CTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAG CAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTG ATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGC GTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGT GGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCC TGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTG TCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTC GGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYG TSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSR

FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRK SEQ ID NO: Cadeia

DPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK 191 leve

SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCC TGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTA TCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTA CTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAG CAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTG ATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGC GTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGT GGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCC

TGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTG Cadeia TCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTC SEQ ID NO: leve de GGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGT 192

DNA ACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTC CCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGG CACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAA CTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTG GAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAA CAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAG CAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCAC CCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAA GCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCA CCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAG

CTTCAACAGGGGCGAGTGC ABTIM3- hum03 SEQ ID NO: HCDR1 SYNMH 174 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR2 DIYPGQGDTSYNQKFKG 193 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR3 VGGAFPMDY 176 (Kabat) SEQ ID NO: HCDR1 GYTFTSY 177 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR2 YPGQGD 194 (Chothia) SEQ ID NO: HCDR3 VGGAFPMDY 176 (Chothia)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTS SEQ ID NO: YNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYN

VH 195 QKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAV

YYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAA GTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTT AGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTT CTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCC

AGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATAT SEQ ID NO: VH de CTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAAT 196 DNA CAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCG

CCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGA ACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGC CGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGC CTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCAC CCTGGTCACCGTGTCTAGC QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTS

YNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYN SEQ ID NO: Cadeia

QKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAV 197 pesada

YYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGP SVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVT VPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKY GPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVH NAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG KEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVD KSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS LG CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAA GTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTT AGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTT CTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCC AGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATAT CTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAAT CAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCG CCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGA ACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGC CGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGC CTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCAC CCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAG

GGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGT Cadeia SEQ ID NO: AGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCC pesada 198 CTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCG de DNA

GAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGA GCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCC GCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCG CTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTA GCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGT GGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGA CAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACC GTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCT CGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACC GAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGC ACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGAC GTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTC AATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCAC AACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAG TTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGC TGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACG GGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACA AGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCAT CTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACC CCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGA AGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACT TGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATA TCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGC CGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGG TGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTA CTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATG GCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTG ATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTC

AGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA SEQ ID NO: LCDR1 RASESVEYYGTSLMQ 183 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR2 AASNVES 184 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR3 QQSRKDPST 185 (Kabat) SEQ ID NO: LCDR1 SESVEYYGTSL 186 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR2 AAS 187 (Chothia) SEQ ID NO: LCDR3 SRKDPS 188 (Chothia)

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYG SEQ ID NO: TSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPD

VL 199 RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSR

KDPSTFGGGTKVEIK GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCC

TGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTA SEQ ID NO: VL de

TTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTA 200 DNA

CTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTG ATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGC GTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGT GGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCC TGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACT GTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCT TCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYG TSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPD

RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSR SEQ ID NO: Cadeia

KDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL 201 leve

KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCC TGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTA TTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTA CTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAG CAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTG ATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGC GTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGT GGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCC TGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACT

GTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCT Cadeia SEQ ID NO: TCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGC leve de 202 GTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTT

DNA CCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCG GCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACA ACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGT GGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCA ACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACA GCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCA CCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGA AGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCC ACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGA

GCTTCAACAGGGGCGAGTGC Outros Inibidores de TIM-3 Exemplificativos

[00580] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é

TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de TSR-022. Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das se- quências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de região variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de APE5137 ou APE5121, por exemplo, conforme divulgado na Tabela 10. APE5137, APE5121 e outros anticorpos anti-TIM-3 são divulgados no documento nº WO 2016/161270, incorporado a título de referência em sua totalidade.

[00581] Em uma modalidade, a molécula de anticorpo anti-TIM-3 é o clone de anticorpo F38-2E2. Em uma modalidade, a molécula de an- ticorpo anti-TIM-3 compreende uma ou mais das sequências de CDR (ou coletivamente todas as sequências de CDR), a sequência de regi- ão variável de cadeia pesada ou cadeia leve ou a sequência de cadeia pesada ou cadeia leve de F38-2E2.

[00582] Outros anticorpos anti-TIM-3 conhecidos incluem aqueles descritos, por exemplo, nos documentos nº WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8.552.156, US 8.841.418 e US

9.163.087, incorporados a título de referência em sua totalidade.

[00583] Em uma modalidade, o anticorpo anti-TIM-3 é um anticorpo que compete pela ligação e/ou se liga ao mesmo epítopo em TIM-3 que um dos anticorpos anti-TIM-3 descritos no presente documento. Tabela 10. Sequências de aminoácidos de outras moléculas de anti- corpo anti-TIM-3 exemplificativas APE5137

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSY SEQ ID

VH DMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSV NO: 203

KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAS MDYWGQGTTVTVSSA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLN SEQ ID WYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGS

VL NO: 204 GTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGG

TKVEIKR APE5121

EVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSY SEQ ID AMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSV

VH NO: 205 KGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK

KYYVGPADYWGQGTLVTVSSG DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSN SEQ ID NKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDR

VL NO: 206 FSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSP

LTFGGGTKIEVK Citocinas

[00584] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com uma ou mais citocinas, que incluem, po- rém, sem limitação, interferon, IL-2, IL-15, IL-7 ou IL21. Em determina- das modalidades, compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solva- to, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente acei- tável dos mesmos, são administrados em combinação com um com- plexo IL-15/IL-15Ra. Em algumas modalidades, o complexo de IL- 15/IL-15Ra é selecionado dentre NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) ou CYP0150 (Cytune). Complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos

[00585] Em uma modalidade, a citocina é IL-15 complexada com uma forma solúvel do receptor alfa de IL-15 (IL-15Ra). O complexo de IL-15/IL-15Ra pode compreender IL-15 covalente ou não covalente- mente ligada a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade particular, a IL-15 humana é não covalentemente ligada a uma forma solúvel de IL-15Ra. Em uma modalidade particular, a IL-15 humana da formulação compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 207 na Tabela 11 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 207, e a forma solúvel de IL-15Ra humana compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 208 na Tabela 11 ou uma sequência de aminoácidos pelo menos 85%, 90%, 95% ou 99% idêntica ou superior à SEQ ID NO: 208, conforme descrito no documento nº WO 2014/066527, incorporado a título de referência em sua totalidade. As moléculas de descritas no presente documento podem ser produzidas por vetores, células hospedeiras e métodos descritos no documento no WO 2007084342, incorporado a título de referência em sua totali- dade. Tabela 11. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos NIZ985 SEQ ID IL-15 NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSC NO: 207 humana KVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILAN

NSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHI

VQMFINTS SEQ ID IL-15Ra ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFK NO: 208 Solúvel RKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPA Humana LVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAAS

SPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISS HESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQ

G Outros complexos de IL-15/IL-15Ra exemplificativos

[00586] Em uma modalidade, o complexo de IL-15/IL-15Ra é ALT- 803, uma proteína de fusão Fc de IL-15/IL-15Ra (complexo solúvel de IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc). ALT-803 é descrito no documento nº WO 2008/143794, incorporado a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a proteína de fusão Fc de IL-15/IL-15Ra compreende as sequências conforme divulgado na Tabela 12.

[00587] Em uma modalidade, o complexo de IL-15/IL-15Ra com- preende IL-15 fundida ao domínio sushi de IL-15Ra (CYP0150, Cytu- ne). O domínio sushi de IL-15Ra se refere a um domínio que começa no primeiro resíduo de cisteína após o peptídeo de sinalização de IL- 15Ra e que termina no quarto resíduo de cisteína após o dito peptídeo de sinalização. O complexo de IL-15 fundido ao domínio sushi de IL- 15Ra é descrito nos documentos nos WO 2007/04606 e WO 2012/175222, incorporados a título de referência em sua totalidade. Em uma modalidade, a fusão de domínio sushi de IL-15/IL-15Ra com- preende as sequências conforme divulgado na Tabela 12. Tabela 12. Sequências de aminoácidos de outros complexos de IL- 15/IL-15Ra exemplificativos ALT-803

NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVH SEQ

PSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVE ID NO: IL-15N72D

NLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNI 209

KEFLQSFVHIVQMFINTS ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS GFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSL KCIREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV

SEQ IL-15RaSu/ KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRV ID NO: Fc VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE 210

KTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT PPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS

CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK Fusão de domínio sushi de IL-15/IL-15Ra (CYP0150)

NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVH

SEQ PSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVE IL-15 huma- ID NO: NLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEXKNI na 211 KEFLQSFVHIVQMFINTS Em que X é E ou K SEQ Domínios ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNS

ID NO: sushi e de GFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSL 212 dobradiça KCIRDPALVHQRPAPP de IL-15Ra humana

[00588] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um ou mais agonistas de receptores do tipo toll (TLRs, por exemplo, TLR7, TLR8, TLR9) para tratar uma do- ença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um agonis- ta de TLR7 ou um conjugado de agonista de TLR7.

[00589] Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional nº WO2011/049677, que está incorporado a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o agonista de TLR7 compreende ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(3,3-difluoro-3-fosfonopropoxietoxi-2- metilfenetil)benzo[f][1,7]naftiridin-8-il)propanoico. Em algumas modali- dades, o agonista de TLR7 compreende um composto de fórmula:

[00590] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usa- dos em combinação com um ou mais inibidores de angiogênese para tratar câncer, por exemplo, Bevacizumabe (Avastin®), axitinibe (In- lyta®); alaninato de Brivanibe (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2- metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ilóxi)propan-2-

il)2-aminopropanoato); Sorafenibe (Nexavar®); Pazopanibe (Votri- ent®); malato de Sunitinibe (Sutent®); Cediranibe (AZD2171, CAS 288383-20-1); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Foretinibe (GSK1363089); Telatinibe (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); Apatinibe (YN968D1, CAS 811803-05-1); Imatinibe (Gleevec®); Ponatinibe (AP24534, CAS 943319-70-8); Tivozanibe (AV951, CAS 475108-18-0); Regorafenibe (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); dicloridrato de Vata- lanibe (PTK787, CAS 212141-51-0); Brivanibe (BMS-540215, CAS 649735-46-6); Vandetanibe (Caprelsa® ou AZD6474); difosfato de Mo- tesanibe (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-di-hidro-3,3-dimetil-1H- indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida, descrito na Publicação PCT nº WO 02/066470); ácido dilático Dovitinibe (TKI258, CAS 852433-84-2); Linfanibe (ABT869, CAS 796967-16-3); Cabozan- tinibe (XL184, CAS 849217-68-1); Lestaurtinibe (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4- piperidinacarboxamida (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4- Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); N-(3,4-Dicloro-2-fluorofenil)-6- metóxi-7-[[(3aα,5β,6aα)-octaidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metóxi]- 4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); 4-Metil-3-[[1-metil-6-(3- piridinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]- benzamida (BHG712, CAS 940310-85-0); ou Aflibercept (Eylea®).

[00591] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usa- dos em combinação com um ou mais inibidores de proteína de choque térmico para tratar câncer, por exemplo, Tanespimicina (17-alilamino- 17-demetoxigeldanamicina, também conhecido como KOS-953 e 17- AAG, disponível pela SIGMA, e descrito no documento de Patente nº U.S. 4.261.989); Retaspimicina (IPI504), Ganetespibe (STA-9090); [6-

cloro-9-(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetil)-9H-purin-2-il]amina (BIIB021 ou CNF2024, CAS 848695-25-0); éster de glicina de trans-4- [[2-(aminocarbonil)-5-[4,5,6,7-tetra-hidro-6,6-dimetil-4-oxo-3- (trifluorometil)-1H-indazol-1-il]fenil]amino]ciclo-hexila (SNX5422 ou PF04929113, CAS 908115-27-5); 5-[2,4-di-hidróxi-5-(1-metiletil)fenil]- N-etil-4-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3-isoxazolcarboxamida (AUY922, CAS 747412-49-3); ou 17-dimetilaminoetilamino-17- demetoxigeldanamicina (17-DMAG).

[00592] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um ou mais inibidores de HDAC ou ou- tros modificadores epigenéticos. Os inibidores de HDAC exemplificati- vos incluem, porém sem limitação, Voninostat (Zolinza®); Romidepsin (Istodax®); Treichostatin A (TSA); Oxamflatina; Vorinostat (Zolinza®, ácido suberoilanilida hidroxâmico); Piroxamida (ácido siberoil-3- aminopiridinamida hidroxâmico); Trapoxina A (RF-1023A); Trapoxina B (RF-10238); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2-oxiranooctanoil-O-metil-D- tirosil-L-isoleucil-L-prolil] (Cyl-1); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2- oxirano-octanoil-O-metil-D-tirosil-L-isoleucil-(2S)-2-piperidinacarbonila] (Cyl-2); Cíclico[L-alanil-D-alanil-(2S)-η-oxo-L-α-amino-oxirano-octanoil- D-prolil] (HC-toxina); Ciclo[(αS,2S)-α-amino-η-oxo-2-oxirano-octanoil- D-fenilalanil-L-leucil-(2S)-2-piperidinacarbonila] (WF-3161); Clamidoci- na ((S)-Cíclico(2-metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-η-oxo-L-α-amino- oxirano-octanoila); Apicidina (Ciclo(8-oxo-L-2-aminodecanoil-1-metóxi- L-triptofil-L-isoleucil-D-2-piperidinacarbonila); Romidepsina (Istodax®, FR-901228); 4-fenilbutirato; Espirucostatina A; Milproína (Ácido val- proico); Entinostat (MS-275, N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il- metoxicarbonil)-amino-metil]-benzamida); Depudecina (4,5:8,9- dianidro-1,2,6,7,11-pentadeoxi- D-treo-D-ido-Undeca-1,6-dienitol); 4-

(Acetilamino)-N-(2-aminofenil)-benzamida (também conhecido como CI-994); N1-(2-Aminofenil)-N8-fenil-octanediamida (também conhecido como BML-210); 4-(Dimetilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo- heptil)benzamida (também conhecido como M344); (E)-3-(4-(((2-(1H- indol-3-il)etil)(2-hidroxietil)amino)-metil)fenil)-N-hidroxiacrilamida; Pa- nobinostat(Farydak®); Mocetinostat, e Belinostat (também conhecido como PXD101, Beleodaq® ou (2E)-N-hidróxi-3-[3- (fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enamida) ou quidamida (também conhecido como CS055 ou HBI-8000, (E)-N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-((3-(piridin- 3-il)acrilamido)metil)benzamida). Outros modificadores epigenéticos incluem, porém sem limitação, inibidores de EZH2 (intensificador de homólogo de zeste 2), EED (desenvolvimento de ectoderma embrioná- rio) ou LSD1 (histona demetilase específica para lisina 1A ou KDM1A).

[00593] Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usados em combinação com um ou mais inibidores de 2,3-dioxigenase de indoleamina-pirrol (IDO), por exemplo, Indoximode (também conhe- cido como NLG-8189), α-ciclo-hexil-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919), ou (4E)-4-[(3-cloro-4- fluoroanilino)-nitrosometilideno]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (também co- nhecida como INCB024360), para tratar câncer. Receptores de Antígenos Quiméricos

[00594] A presente invenção fornece os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso em combinação com métodos de imunoterapia adotiva e reagentes, tais como células efetoras imunológicas de receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, células T ou células efetoras imunológicas de TCR quimérico transduzido, por exemplo, células T. Essa seção descreve tecnologia

CAR que é geralmente útil em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e descreve rea- gentes CAR, por exemplo, células e composições, e métodos.

[00595] Em geral, os aspectos da presente invenção pertencem ou incluem uma molécula de ácido nucleico isolado que codifica um re- ceptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno tumoral conforme descrito no presente documento, um domínio trans- membranar (por exemplo, um domínio transmembranar descrito no presente documento), e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular descrito no presente documento) (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador (por exemplo, um domínio co- estimulador descrito no presente documento) e/ou um domínio de si- nalização primário (por exemplo, um domínio de sinalização primário descrito no presente documento). Em outros aspectos, a presente in- venção inclui: células hospedeiras contendo os ácidos nucleicos acima e proteínas isoladas codificadas por tais moléculas de ácido nucleico. Os construtos de ácido nucleico de CAR, proteínas codificadas, con- tendo vetores, células hospedeiras, composições farmacêuticas, e mé- todos de administração e tratamento relacionados à presente invenção são divulgados em detalhes na Publicação de Pedido de Patente In- ternacional Nº WO2015142675, que está incorporada no presente do- cumento a título de referência em sua totalidade.

[00596] Em um aspecto, a invenção pertence a uma molécula de ácido nucleico isolado que codifica um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno de suporte tumoral (por exemplo, um antígeno de suporte tumoral conforme descrito no presente docu- mento), um domínio transmembranar (por exemplo, um domínio transmembranar descrito no presente documento), e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intra- celular descrito no presente documento) (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador (por exemplo, um domínio coestimulador descrito no presente docu- mento) e/ou um domínio de sinalização primário (por exemplo, um do- mínio de sinalização primário descrito no presente documento). Em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é um antígeno presente em uma célula estromal ou uma célula supressora derivada de mieloide (MDSC). Em outros aspectos, a invenção apresenta poli- peptídeos codificados por tais ácidos nucleicos e células hospedeiras contendo tais ácidos nucleicos e/ou polipeptídeos.

[00597] Alternativamente, os aspectos da invenção pertencem a ácido nucleico isolado que codifica um receptor quimérico de células T (TCR) que compreende um domínio variável TCR alfa e/ou TCR beta com especificidade para um antígeno cancerígeno descrito no presen- te documento. Consultar, por exemplo, Dembic et al., Nature, 320, 232-238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002), Kershaw et al., Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005), Xue et al., Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005), Rossig et al., Mol. Ther., 10, 5-18 (2004), e Murphy et al., Immunity, 22, 403-414 (2005); (Morgan et al. J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003), Hughes et al., Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005), Zhao et al., J. Immunol., 174, 4415-4423 (2005), Roszkowski et al., Cancer Res., 65, 1570-1576 (2005) e Engels et al., Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005); US2009/03046557, cujo conte- údo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Tais TCRs quiméricos podem reconhecer, por exemplo,

antígenos cancerígenos como MART-1, gp-100, p53, e NY-ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 ou HPV-16 E7. Em outros aspectos, a invenção apresenta polipeptídeos codificados por tais áci- dos nucleicos e células hospedeiras contendo tais ácidos nucleicos e/ou polipeptídeos.

[00598] Sequências de exemplos não limitadores de vários compo- nentes que podem fazer parte de um CAR são listadas na Tabela 11a, em que "aa" significa aminoácidos, e "na" significa ácidos nucleicos que codificam o peptídeo correspondente. Tabela 11a. Sequências de vários componentes de CAR (aa – se- quência de aminoácidos, na – sequência de ácidos nucleicos).

SEQ ID descrição Sequência NO:

CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCA GAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAA GTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCG GTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAAC TGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCG CCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGT ATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTC TTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACAC AGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGG

CCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGC SEQ ID Promotor de GTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAG NO: 270 EF-1 (na) TACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTT

GGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTG CGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTT GAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGG CCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTC GCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTC TAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGC GACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGT AAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTAT TTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACG GGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCG

SEQ ID descrição Sequência NO:

GCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCAC CGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCT GGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGC GCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCG GCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGC GTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCC CTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACG CGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGT CACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCG TCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACG GAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGA TTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTC TTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGA TGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAG ACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATG TAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGT TTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGA CAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCA GGTGTCGTGA

SEQ ID Líder (aa) MALPVTALLLPLALLLHAARP NO: 268

ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCT

SEQ ID Líder (na) GCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTA NO: 287

GACCC ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCT

SEQ ID Líder (na) TCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTC NO: 288

GGCCC Dobradiça

SEQ ID TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAG de CD 8 NO: 250 GAVHTRGLDFACD (aa)

ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAAC

ACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCC SEQ ID Dobradiça

TGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCA NO: 254 de CD8 (na)

GCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGG GGCTGGACTTCGCCTGTGAT

SEQ ID descrição Sequência NO:

ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD

GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQ Dobradiça

SEQ ID DWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQ de IgG4 NO: 253 PREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFY (aa)

PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSF FLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHN HYTQKSLSLSLGKM GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCC TTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGAC CCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCC AAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCC CGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGT CCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAAC TGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAA CGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGT TCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTG CTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAA

CGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCA Dobradiça

SEQ ID ACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAA de IgG4 NO: 255 ACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCG (na)

GGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTA GCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTG TCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTA CCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGA GCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAG ACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGG CAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGT GGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAAC GTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGC CCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCC TGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG

RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTA SEQ ID Dobradiça

PATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKT NO: 256 de IgD (aa)

PECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFT

SEQ ID descrição Sequência NO:

CFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGL LERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTC TLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLL ASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLED QREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLR VPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSL EVSYVTDH AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGC ATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGC AGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTG CACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGT GGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGA GAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCA AGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGC CGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCA GTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGC CACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGA CCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGG TTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTT

GAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAA SEQ ID Dobradiça TGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCA NO: 257 de IgD (na) CCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGG

ACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTA GCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTT AGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAA GCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGA TCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTAT GCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAAC ATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCG AGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAG CCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACC ACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTC CCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCAC ATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAG CAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCT

SEQ ID descrição Sequência NO:

GGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT Dobradi-

SEQ ID ça/ligante GGGGSGGGGS NO: 258 de GS (aa) Dobradi-

SEQ ID GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTC ça/ligante NO: 259 C de GS (na) Transmem-

SEQ ID brana CD8 IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC NO: 251 (aa) Transmem- ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGAC

SEQ ID brana CD8 TTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTAT NO: 252 (na) CACCCTTTACTGC Transmem- ATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACT

SEQ ID brana CD8 TGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATC NO: 289 (na) ACTCTTTACTGT Domínio SEQ ID intracelular KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCR NO: 264 de 4-1BB FPEEEEGGCEL (aa)

AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATA Domínio

TTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAA SEQ ID intracelular

ACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTG NO: 266 de 4-1BB

CCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGAT (na)

GTGAACTG

AAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACAT Domínio

CTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCA SEQ ID intracelular

GACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCAT NO: 290 de 4-1BB

GCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGG (na)

CTGCGAACTG

SEQ ID QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEG CD27 (aa) NO: 265 STIPIQEDYRKPEPACSP SEQ ID Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctg CD27 (na) NO: 267 tggagcctgcagagccttgtcgttacagctgccccagggagg

SEQ ID descrição Sequência NO: aggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaa accggagcctgcctgctccccc

RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRRE SEQ ID CD3-zeta EYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NO: 260 (aa) NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGL

YQGLSTATKDTYDALHMQALPPR AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGC CCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGC TCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAG AGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGT

GGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGC SEQ ID CD3-zeta CGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTG NO: 262 (na) TACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCG

GAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGG CGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGAT GGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCAC CAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGC AGGCCCTGCCCCCTCGC CGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGC TCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGC TCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAG AGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGA

GGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGC SEQ ID CD3-zeta CGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTG NO: 291 (na) TACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCA

GAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGG GGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACG GACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACC AAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAG GCCCTGCCGCCTCGG

RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRRE SEQ ID CD3-zeta EYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NO: 261 (aa) NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGL

YQGLSTATKDTYDALHMQALPPR SEQ ID CD3-zeta AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGC

SEQ ID descrição Sequência NO: NO: 263 (na) CCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGC

TCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAG AGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGT GGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGC CGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTG TACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCG GAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGG CGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGAT GGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCAC CAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGC AGGCCCTGCCCCCTCGC

SEQ ID Ligante (aa) GGGGS NO: 292 Domínio Pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvl SEQ ID extracelular nwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfh NO: 293 de PD-1 msvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevpt (aa) ahpspsprpagqfqtlv Cccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaatccccc aaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatg cgaccttcacgtgctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgct gaactggtaccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagc Domínio tcgccgcgtttccggaagatcggtcgcaaccgggacaggatt SEQ ID extracelular gtcggttccgcgtgactcaactgccgaatggcagagacttcca NO: 294 de PD-1 catgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgggaccta (na) cctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggcccaaatcaa agagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcaga gctgaggtgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctg cggggcagtttcagaccctggtc Malpvtalllplalllhaarppgwfldspdrpwnpptfspallvvte gdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpg CAR PD-1 qdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqik

SEQ ID (aa) com eslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptp NO: 295 sinal aptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtc gvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpee eeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvld

SEQ ID descrição Sequência NO: krrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigm kgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr Atggccctccctgtcactgccctgcttctccccctcgcactcctg ctccacgccgctagaccacccggatggtttctggactctccgg atcgcccgtggaatcccccaaccttctcaccggcactcttggttg tgactgagggcgataatgcgaccttcacgtgctcgttctccaac acctccgaatcattcgtgctgaactggtaccgcatgagcccgtc aaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtc gcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaactgccg aatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcga aacgactccgggacctacctgtgcggagccatctcgctggcg cctaaggcccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgag agtgaccgagcgcagagctgaggtgccaactgcacatccatc cccatcgcctcggcctgcggggcagtttcagaccctggtcacg accactccggcgccgcgcccaccgactccggccccaactatc SEQ ID CAR PD-1 gcgagccagcccctgtcgctgaggccggaagcatgccgccc NO: 296 (na) tgccgccggaggtgctgtgcatacccggggattggacttcgca tgcgacatctacatttgggctcctctcgccggaacttgtggcgtg ctccttctgtccctggtcatcaccctgtactgcaagcggggtcgg aaaaagcttctgtacattttcaagcagcccttcatgaggcccgt gcaaaccacccaggaggaggacggttgctcctgccggttccc cgaagaggaagaaggaggttgcgagctgcgcgtgaagttct cccggagcgccgacgcccccgcctataagcagggccagaa ccagctgtacaacgaactgaacctgggacggcgggaagagt acgatgtgctggacaagcggcgcggccgggaccccgaaat gggcgggaagcctagaagaaagaaccctcaggaaggcctg tataacgagctgcagaaggacaagatggccgaggcctactc cgaaattgggatgaagggagagcggcggaggggaaaggg gcacgacggcctgtaccaaggactgtccaccgccaccaagg acacatacgatgccctgcacatgcaggcccttccccctcgc

SEQ ID Ligante (aa) (Gly-Gly-Gly-Ser)n, where n = 1-10 NO: 297

SEQ ID Ligante (aa) (Gly4 Ser)4 NO: 215 SEQ ID Ligante (aa) (Gly4 Ser)3

SEQ ID descrição Sequência NO: NO: 216

SEQ ID Ligante (aa) (Gly3Ser) NO: 297

SEQ ID poliA (na) [a]50-5000 NO: 298 Pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvl nwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfh msvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevpt ahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacr SEQ ID CAR PD1 paaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkll NO: 299 (aa) yifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsada paykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrkn pqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglst atkdtydalhmqalppr Domínio SEQ ID intracelular TKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRL NO: 300 de ICOS TDVTL (aa) Domínio ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCAC SEQ ID intracelular GACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGA NO: 301 de ICOS GCAGTGAACACAGCCAAAAAATCCAGACTC (na) ACAGATGTGACCCTA Domínio TM TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAG

SEQ ID de ICOS GAVHTRGLDFACDFWLPIGCAAFVVVCILGCI NO: 302 (aa) LICWL

ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAAC ACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCC

TGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCA Domínio TM

SEQ ID GCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGG de ICOS NO: 303 GGCTGGACTTCGCCTGTGATTTCTGGTTAC (na)

CCATAGGATGTGCAGCCTTTGTTGTAGTCT GCATTTTGGGATGCATACTTATTTGTTGGC

TT SEQ ID Domínio RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPY

SEQ ID descrição Sequência NO: NO: 304 intracelular APPRDFAAYRS de CD28 (aa)

AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAG Domínio

TGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCC SEQ ID intracelular

CCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCC NO: 305 de CD28

TATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTAT (na)

CGCTCC Alvos

[00599] A presente invenção fornece células, por exemplo, células imunoefetoras (por exemplo, células T, células NK), que compreendem ou a qualquer momento compreendeu uma molécula de gRNA ou sis- tema de CRISPR conforme descrito no presente documento, que são adicionalmente manipuladas para conter um ou mais CARs que diri- gem as células imunoefetoras para células indesejadas (por exemplo, células cancerosas). Isso é alcançado através de um domínio de liga- ção a antígeno no CAR que é específico para um antígeno associado a câncer. Há duas classes de antígenos associados a câncer (antíge- nos tumorais) que podem ser visados pelos CARs da presente inven- ção: (1) antígenos associados a câncer que são expressos na superfí- cie de células cancerosas; e (2) antígenos associados a câncer que são, os próprios, intracelulares, no entanto, um fragmento de tal antí- geno (peptídeo) é apresentado na superfície das células cancerosas por MHC (complexo principal de histocompatibilidade).

[00600] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é escolhido dentre um ou mais dentre: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (também denominado subconjunto 1 de CD2, CRACC, SLAMF7, CD319 e 19A24); molécula-1 tipo lectina tipo C (CLL-1 ou CLECL1); CD33; variante de receptor de fator de crescimento epidérmico III (EGFRvIII); gangliosídeo G2 (GD2); gangliosídeo GD3 (aNeu5Ac(2-

8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); maturação de célula B de membro da família de receptor de TNF (BCMA); antígeno de Tn ((Ag de Tn) ou (GalNAcα-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico da próstata (PSMA); receptor órfão tipo tirosina quinase de receptou 1 (ROR1); Tirosina Quinase Tipo Fms 3 (FLT3); glicoproteína associada a tumor 72 (TAG72); CD38; CD44v6; antígeno carcinoembriônico (CEA); molécula de adesão de célula epitelial (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); subunidade de receptor de Interleucina-13 alfa- 2 (IL-13Ra2 ou CD213A2); Mesotelina; receptou 11 de interleucina alfa (IL-11Ra); antígeno de célula-tronco da próstata (PSCA); Serina de Protease 21 (Testisina ou PRSS21); receptor de fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2); antígeno de Lewis(Y) ; CD24; recep- tor de fator de crescimento derivado de plaqueta beta (PDGFR-beta); antígeno embriônico específico de estágio-4 (SSEA-4); CD20; receptor de Folato alfa; tirosina-quinase de proteína de receptor ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1, associada à superfície celular (MUC1); receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR); molécula de adesão de célula neural (NCAM); Prostase; fosfatase de ácido prostático (PAP); fator de alongamento 2 mutado (ELF2M); Efrina B2; proteína de ativa- ção de fibroblasto alfa (FAP); receptor de fator de crescimento tipo in- sulina 1 (receptor de IGF-I), anidrase carbônica IX (CAIX); Proteasso- mo (Prossomo, Macropaina) subunidade, Tipo Beta, 9 (LMP2); glico- proteína 100 (gp100); proteína de fusão oncogene que consiste em região de grupamento de ponto de ruptura (BCR) e homólogo de on- cogene viral de leucemia murina de Abelson1 (Abl) (bcr-abl); tirosi- nase; receptor de efrina tipo-A 2 (EphA2); Fucosil GM1; molécula de adesão de sialil Lewis (sLe); gangliosídeo GM3 (aNeu5Ac(2- 3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminase 5 (TGS5); antígeno associado a melanoma de alto peso molecular (HMWMAA); o-acetil- GD2 gangliosídeo (OAcGD2); receptor de Folato beta; marcador endo-

telial de tumou 1 (TEM1/CD248); marcador endotelial de tumor 7- relacionado (TEM7R); claudina 6 (CLDN6); receptor de hormônio esti- mulante de tiroide (TSHR); membro D, grupo 5, classe C de receptor acoplado à proteína G (GPRC5D); quadro de leitura cromossomo X aberto 61 (CXORF61); CD97; CD179a; quinase de linfoma anaplástica (ALK); ácido polissiálico; específico de placenta 1 (PLAC1); porção de hexassacarídeo de globoH glicoceramida (GloboH); antígeno de dife- renciação de glândula mamária (NY-BR-1); uroplacina 2 (UPK2); re- ceptor celular do vírus da Hepatite A 1 (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor acoplado à proteína G 20 (GPR20); complexo de antígeno de linfócito 6, locus K 9 (LY6K); re- ceptor olfativo 51E2 (OR51E2); Proteína de Quadro de Leitura Alter- nada Gama de TCR (TARP); proteína de tumor de Wilms (WT1); antí- geno de Câncer/testículo 1 (NY-ESO-1); antígeno de Câncer/testículo 2 (LAGE-1a); antígeno associado à Melanoma 1 (MAGE-A1); gene va- riante de translocação de ETS 6, localizado no cromossomo 12p (ETV6-AML); proteína de espermatozoide 17 (SPA17); Família de An- tígeno X, Membro 1A (XAGE1); receptor de superfície celular de liga- ção de angiopoietina 2 (Tie 2); antígeno de câncer de testículo de me- lanoma-1 (MAD-CT-1); antígeno de câncer de testículo de melanoma - 2 (MAD-CT-2); antígeno relacionado a Fos 1; proteína de tumor p53 (p53); p53 mutante; prosteína; sobrevivência; telomerase; antígeno de tumor de carcinoma de próstata-1 (PCTA-1 ou Galectina 8), antígeno de melanoma reconhecido por células T 1 (MelanA ou MART1); sar- coma de rato (Ras) mutante; transcriptase reversa da Telomerase hu- mana (hTERT); pontos de ruptura de translocação de sarcoma; inibi- dor de melanoma de apoptose (ML-IAP); ERG (protease transmem- branar, serina 2 (TMPRSS2) gene de fusão de ETS); N-Acetil gluco- saminil-transferase V (NA17); proteína de caixa emparelhada Pax-3 (PAX3); receptor de androgênio; Ciclina B1; homólogo derivado de neuroblastoma oncogênio viral de mielocitomatose v-myc aviana (MYCN); Membro C de Família Homóloga de Ras (RhoC); proteína relacionada à tirosinase 2 (TRP-2); Citocromo P450 1B1 (CYP1B1); Fator de Ligação de CCCTC tipo (Proteína de Dedo de Zinco) (BORIS ou Irmão do Regulador de Sítios Impressos), Antígeno de Carcinoma de Célula Escamosa Reconhecido por células T 3 (SART3); proteína de caixa emparelhada Pax-5 (PAX5); proteína de ligação de proacro- sina sp32 (OY-TES1); proteína tirosina quinase específica de linfócito (LCK); proteína de âncora de quinase A 4 (AKAP-4); sarcoma sinovial, ponto de ruptura de X 2 (SSX2); Receptor para Advanced Glycation Endproducts (RAGE-1); ubíquo renal 1 (RU1); ubíquo renal 2 (RU2); legumaina; vírus do papiloma humano E6 (HPV E6); vírus do papiloma humano E7 (HPV E7); carboxil esterase intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; receptor tipo imunoglobulina associada a leucócito 1 (LAIR1); fragmento Fc de receptor de IgA (FCAR ou CD89); membro da subfamília de receptor tipo imunoglobulina de leucócito A 2 (LILRA2); membro de família tipo molécula CD300 f (CD300LF); membro da família de domínio de lecti- na tipo C 12 A (CLEC12A); antígeno de célula estromal da medula ós- sea 2 (BST2); tipo receptor de hormônio tipo mucina contendo módulo de EGF 2 (EMR2); antígeno de linfócito 75 (LY75); Glipican-3 (GPC3); tipo receptor de Fc 5 (FCRL5); e polipeptídeo tipo lambda de imuno- globulina 1 (IGLL1).

[00601] Um CAR descrito aqui pode compreender um domínio de ligação a antígenos (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticor- po, TCR ou fragmento de TCR) que se liga a um antígeno suportando um tumor (por exemplo, um antígeno suportando um tumor como des- crito aqui). Em algumas modalidades, o antígeno suportando um tumor é um antígeno presente em uma célula estromal ou uma célula su- pressora derivada de mieloide (MDSC). Células estromais podem se-

cretar fatores de crescimento para promover a divisão de células no microambiente. Células MDSC podem inibir a proliferação e ativação de células T. Sem se ater à teoria, em algumas modalidades, as célu- las expressando CAR destroem as células suportando um tumor, des- se modo inibindo indiretamente o crescimento ou sobrevivência tumo- ral.

[00602] Em modalidades, o antígeno de células estromais é esco- lhido de um ou mais de: antígeno de células estromais da medula ós- sea 2 (BST2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP) e tenascina. Em uma modalidade, o anticorpo específico para FAP é, compete pela ligação a, ou tem as mesmas CDRs do, sibrotuzumabe. Em modalida- des, o antígeno de MDSC é escolhido de um ou mais de: CD33, CD11b, C14, CD15 e CD66b. Em conformidade, em algumas modali- dades, o antígeno suportando um tumor é escolhido de um ou mais de: antígeno de células estromais da medula óssea 2 (BST2), proteína de ativação de fibroblastos (FAP) ou tenascina, CD33, CD11b, C14, CD15 e CD66b. Estruturas de Domínio de Ligação ao Antígeno

[00603] Em algumas modalidades, o domínio de ligação a antíge- nos da molécula de CAR codificada compreende um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um scFv, um Fv, um Fab, um (Fab')2, um anti- corpo de domínio único (SDAB), um domínio VH ou VL, um domínio VHH de camelídeo ou um anticorpo híbrido bifuncional (por exemplo, biespecífico) (por exemplo, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)).

[00604] Em alguns casos, scFvs podem ser preparados de acordo com um método conhecido na técnica (consultar, por exemplo, Bird et al., (1988) Science 242:423-426 e Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Moléculas scFv podem ser produzidas por ligação em conjunto de regiões VH e VL usando ligantes polipeptí-

dicos flexíveis. As moléculas scFv compreendem um ligante (por exemplo, um ligante Ser-Gly) com um comprimento e/ou composição de aminoácidos otimizados. O comprimento do ligante pode afetar muito o modo como as regiões variáveis de um scFv se dobram e inte- ragem. De fato, se for usado um ligante polipeptídico curto (por exem- plo, entre 5-10 aminoácidos), o enovelamento intracadeias é preveni- do. O enovelamento intracadeias também é requerido para unir as du- as regiões variáveis de modo a formarem um sítio de ligação de epíto- pos funcional. Quanto a exemplos da orientação e tamanho de ligantes consultar, por exemplo, Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448, Publicações de Pedido de Patente nos U.S. 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794 e Publicação PCT nos WO2006/020258 e WO2007/024715, incorporadas aqui a título de re- ferência.

[00605] Um scFv pode compreender um ligante de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou mais resíduos de aminoácidos entre as suas regiões VL e VH. A sequência ligante pode compreender qualquer aminoácido de ocorrência natural. Em algumas modalidades, a sequência ligante compreende aminoácidos glicina e serina. Em outra modalidade, a se- quência ligante compreende conjuntos de repetições de glicina e seri- na tais como (Gly4Ser)n, em que n é um número inteiro positivo igual ou maior do que 1 (SEQ ID NO: 217). Em uma modalidade, o ligante pode ser (Gly4Ser)4 (SEQ ID NO: 215) ou (Gly4Ser)3(SEQ ID NO: 216). A variação do comprimento do ligante pode reter ou potenciar a ativi- dade, dando origem a eficácia superior em estudos de atividade.

[00606] Em outro aspecto, o domínio de ligação a antígeno é um receptor de células T ("TCR"), ou um fragmento do mesmo, por exem- plo, um TCR de cadeia simples (scTCR). Métodos para produzir tais TCRs são conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Willemsen

RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365-74 (2012) (as referências estão incorporadas ao presente documento em sua totalidade). Por exemplo, scTCR pode ser manipulado de modo a conter os genes Vα e Vβ de um clone de célula T ligados por um ligan- te (por exemplo, um peptídeo flexível). Esta abordagem é muito útil para um alvo associado a câncer em que o próprio é intracelular, no entanto, um fragmento de tal antígeno (peptídeo) é apresentado na superfície das células cancerígenas por MHC.

[00607] Em certas modalidades, o domínio de ligação a antígenos codificado tem uma KD de afinidade de ligação de 10-4 M a 10-8 M.

[00608] Em uma modalidade, a molécula de CAR codificada com- preende um domínio de ligação a antígenos que tem uma KD de afini- dade de ligação de 10-4 M a 10-8 M, por exemplo, 10-5 M a 10-7 M, por exemplo, 10-6 M ou 10-7 M, com o antígeno alvo. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos tem uma afinidade de ligação que é pelo menos cinco vezes, 10 vezes, 20 vezes, 30 vezes, 50 vezes, 100 vezes ou 1000 vezes menor do que a de um anticorpo de referência, por exemplo, um anticorpo descrito no presente documento. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos codificado tem uma afi- nidade de ligação pelo menos 5 vezes menor que um anticorpo de re- ferência (por exemplo, um anticorpo a partir do qual o domínio de liga- ção a antígenos é derivado). Em um aspecto, tais fragmentos de anti- corpos são funcionais no sentido de que proporcionam uma resposta biológica que pode incluir, mas não se limita a, ativação de uma res- posta imune, inibição da origem da transdução do sinal a partir do seu antígeno-alvo, inibição da atividade de cinases e similares, como será entendido pelo versado na técnica.

[00609] Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos do CAR é um fragmento de anticorpo scFv que é humanizado em comparação com a sequência murina do scFv de onde é derivado.

[00610] Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos de um CAR da invenção (por exemplo, um scFv) é codificado por uma molé- cula de ácido nucleico cuja sequência foi otimizada quanto a códons para expressão em uma célula de mamífero. Em um aspecto, o cons- truto de CAR completo da invenção é codificado por uma molécula de ácido nucleico cuja sequência completa sofreu otimização de códon para expressão em uma célula de mamífero. A otimização de códons se refere à constatação de que a frequência da ocorrência de códons sinônimos (isto é, códons que codificam o mesmo aminoácido) em DNA de codificação está distorcida em diferentes espécies. Tal dege- nerescência de códons permite que um polipeptídeo idêntico seja codi- ficado por uma variedade de sequências de nucleotídeos. Uma varie- dade de métodos de otimização de códons é conhecida na técnica, e inclui, por exemplo, métodos divulgados pelo menos nas Patentes nú- meros U.S 5.786.464 e 6.114.148. Domínios de ligação a antígenos (e os antígenos alvejados)

[00611] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD19 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um CAR, anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígenos descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2012/079000; publi- cação PCT nº WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immu- nother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); publicação PCT nº WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; ou Patente nº U.S. 7.446.190.

[00612] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2015/090230. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mesoteli-

na é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO1997/025068, nº WO1999/028471, nº WO2005/014652, nº WO2006/099141, nº WO2009/045957, nº WO2009/068204, nº WO2013/142034, nº WO2013/040557 ou nº WO2013/063419. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antí- genos contra mesotelina é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2015/090230.

[00613] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2014/130635. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anti- corpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exem- plo, na publicação PCT nº WO2014/138805, nº WO2014/138819, nº WO2013/173820, nº WO2014/144622, nº WO2001/66139, nº WO2010/126066, nº WO2014/144622 ou nº US2009/0252742. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD123 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anti- corpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documen- to nº WO/2016/028896.

[00614] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EGFRvIII é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito, por exemplo, no documento nº WO/2014/130657.

[00615] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD22 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Haso et al., Blood,

121(7): 1165-1174 (2013); Wayne et al., Clin Cancer Res 16(6): 1894- 1903 (2010); Kato et al., Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative Bio- Mart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P).

[00616] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CS-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de Elotuzumabe (BMS), consultar, por exemplo, Tai et al., 2008, Blood 112(4):1329-37; Tai et al., 2007, Blood. 110(5):1656-63.

[00617] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLL-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo disponível junto à R&D, ebiosciences, Abcam, por exemplo, PE-CLL1-hu nº Cat 353604 (BioLegend); e PE-CLL1 (CLEC12A) nº Cat 562566 (BD). Em uma modalidade, um domínio de ligação ao antígeno contra CLL-1 é uma porção de ligação a antíge- nos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a an- tígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/014535.

[00618] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD33 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Bross et al., Clin Cancer Res 7(6):1490-1496 (2001) (Gemtuzumabe Ozogamicina, hP67.6), Caron et al., Cancer Res 52(24):6761-6767 (1992) (Lintuzu- mabe, HuM195), Lapusan et al., Invest New Drugs 30(3):1121-1131 (2012) (AVE9633), Aigner et al., Leukemia 27(5): 1107-1115 (2013) (AMG330, CD33 BiTE), Dutour et al., Adv hematol 2012:683065 (2012), e Pizzitola et al., Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014). Em uma modalidade, um domínio de ligação ao antígeno contra CD33 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anti- corpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documen- to nº WO/2016/014576.

[00619] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs,

de um anticorpo descrito, por exemplo, em Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992). Em algumas modalidades, um domínio de ligação a antígenos contra GD2 é uma porção de liga- ção a antígenos de um anticorpo selecionado de mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1 e 8H9, consultar, por exemplo, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916 e WO201385552. Em algumas modalidades, um domínio de ligação a antígeno contra GD2 é uma porção de ligação a antígeno de um anti- corpo descrito na Publicação nº U.S. 20100150910 ou Publicação PCT nº WO 2011160119.

[00620] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BCMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2012163805, WO200112812 e WO2003062401. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BCMA é uma porção de ligação a antí- genos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo, fragmento de ligação a antígenos ou CAR descrito no documento nº WO/2016/014565.

[00621] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígeno contra o antígeno Tn é uma porção de ligação a antígeno, por exem- plo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 8.440.798, Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010), e Stone et al., OncoImmunology 1(6):863-873(2012).

[00622] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PSMA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013), US 20110268656 (J591 ScFv); Frige-

rio et al, European J Cancer 49(9):2223-2232 (2013) (scFvD2B); WO 2006125481 (mAbs 3/A12, 3/E7 e 3/F11) e fragmentos de anticorpos de cadeia simples (scFv A5 e D7).

[00623] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ROR1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hudecek et al., Clin Cancer Res 19(12):3153-3164 (2013); WO 2011159847, e US20130101607.

[00624] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígeno contra FLT3 é uma porção de ligação a antígeno, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, nos documentos nº WO2011076922, U.S. 5777084, EP0754230, US20090297529, e di- versos anticorpos de catálogo comercial (R&D, ebiosciences, Abcam).

[00625] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TAG72 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997); e Abcam ab691.

[00626] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FAP é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Ostermann et al., Clinical Cancer Research 14:4584-4592 (2008) (FAP5), Publicação de Pat. nº U.S. 2009/0304718; sibrotuzumabe (consultar, por exemplo, Hofheinz et al., Oncology Research and Treatment 26(1), 2003); e Tran et al., J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013).

[00627] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD38 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de daratumumabe (consultar, por exemplo, Groen et al., Blood 116(21):1261-1262 (2010)); MOR202 (consultar, por exemplo, docu- mento nº US 8.263.746), ou anticorpos descritos no documento nº US

8.362.211.

[00628] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD44v6 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013).

[00629] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CEA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Chmielewski et al., Gastro- enterology 143(4):1095-1107 (2012).

[00630] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EPCAM é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRS, de um anticorpo selecionado de MT110, Ab biespecífico para EpCAM-CD3 (consultar, por exemplo, clinicaltri- als.gov/ct2/show/NCT00635596); Edrecolomabe; 3622W94; ING-1; e adecatumumabe (MT201).

[00631] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PRSS21 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito na Patente US nº 8.080.650.

[00632] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra B7H3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo MGA271 (Macrogenics).

[00633] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígeno contra KIT é uma porção de ligação a antígeno, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, nos documentos nº U.S. 7915391, US20120288506, e diversos anticorpos de catálogo comer- cial.

[00634] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-13Ra2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em WO2008/146911, WO2004087758, vários anticorpos de catálogos comerciais e WO2004087758.

[00635] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD30 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em U.S. 7090843 B1 e EP0805871.

[00636] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, nos documentos nº U.S. 7253263; U.S. 8.207.308; U.S. 20120276046; EP1013761; WO2005035577; e U.S. 6437098.

[00637] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD171 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014).

[00638] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IL-11Ra é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo disponibilizado pela Abcam (nº cat ab55262) ou Novus Biologicals (nº cat EPR5446). Em outra modalidade, um do- mínio de ligação a antígenos contra IL-11Ra é um peptídeo, consultar, por exemplo, Huang et al., Cancer Res 72(1):271-281 (2012).

[00639] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PSCA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007) (scFv 7F5); Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), artigo ID 839831 (scFv C5-II); e Publicação de Pat US No. 20090311181.

[00640] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra VEGFR2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Chinnasamy et al., J Clin Invest 120(11):3953-3968 (2010).

[00641] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LewisY é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Kelly et al., Cancer Biother Radiopharm 23(4):411-423 (2008) (hu3S193 Ab (scFvs)); Do- lezal et al., Protein Engineering 16(1):47-56 (2003) (NC10 scFv).

[00642] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD24 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Maliar et al., Gas- troenterology 143(5):1375-1384 (2012).

[00643] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PDGFR-beta é uma porção de ligação a antígenos, por exem- plo, CDRs, de um anticorpo Abcam ab32570.

[00644] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra SSEA-4 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo MC813 (Cell Signaling) ou outros anticorpos co- mercialmente disponíveis.

[00645] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD20 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Rituximabe, Ofatumumabe, Ocrelizumabe, Veltu- zumabe ou GA101.

[00646] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o Receptor de folato alfa é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo IMGN853 ou um anticorpo descrito em US20120009181; US4851332, LK26: U.S. 5952484.

[00647] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ERBB2 (Her2/neu) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo trastuzumabe ou pertuzumabe.

[00648] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MUC1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo SAR566658.

[00649] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos con-

tra EGFR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo cetuximabe, panitumumabe, zalutumumabe, nimotuzu- mabe ou matuzumabe.

[00650] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra NCAM é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo clone 2-2B: MAB5324 (EMD Millipore).

[00651] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra Efrina B2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Abengozar et al., Blood 119(19):4565-4576 (2012).

[00652] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígeno contra receptor de IGF-I é uma porção de ligação a antígeno, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em U.S. 8344112 B2; EP2322550 A1; WO 2006/138315, ou PCT/US2006/022995.

[00653] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CAIX é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo clone 303123 (R&D Systems).

[00654] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LMP2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em U.S. 7.410.640 ou US20050129701.

[00655] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra gp100 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo HMB45, NKIbetaB, ou um anticorpo descrito em WO2013165940 ou US20130295007.

[00656] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra tirosinase é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em U.S. 5843674; ou US19950504048.

[00657] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EphA2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Yu et al., Mol Ther 22(1):102-111 (2014).

[00658] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GD3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, nos documentos nº U.S. 7253263; U.S. 8.207.308; U.S. 20120276046; EP1013761 A3; 20120276046; WO2005035577; ou U.S. 6437098.

[00659] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra fucosil GM1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em US20100297138; ou WO2007/067992.

[00660] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra sLe é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo G193 (para Lewis Y), consultar Scott AM et al, Cancer Res 60: 3254-61 (2000), também conforme descrito em Neeson et al, J Immunol, maio de 2013 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10.

[00661] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GM3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo CA 2523449 (mAb 14F7).

[00662] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra HMWMAA é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Kmiecik et al., On- coimmunology 3(1):e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27); U.S. 6528481; WO2010033866; ou U.S. 20140004124.

[00663] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o-acetil-GD2 é uma porção de ligação a antígenos, por exem- plo, CDRs, do anticorpo 8B6.

[00664] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TEM1/CD248 é uma porção de ligação a antígenos, por exem- plo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Marty et al., Cancer Lett 235(2):298-308 (2006); Zhao et al., J Immunol Methods 363(2):221-232 (2011).

[00665] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLDN6 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo IMAB027 (Ganymed Pharmaceuticals), consultar, por exemplo, clinicaltrial.gov/show/NCT02054351.

[00666] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígeno contra TSHR é uma porção de ligação a antígeno, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em U.S. 8.603.466; U.S.

8.501.415; ou U.S. 8.309.693.

[00667] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GPRC5D é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo FAB6300A (R&D Systems); ou LS-A4180 (Lifes- pan Biosciences).

[00668] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígeno contra CD97 é uma porção de ligação a antígeno, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em U.S. 6.846.911; de Groot et al., J Immunol 183(6):4127-4134 (2009); ou um anticorpo de R&D:MAB3734.

[00669] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ALK é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010).

[00670] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra ácido polissiálico é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013).

[00671] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra PLAC1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Ghods et al., Bio- technol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177.

[00672] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GloboH é uma porção de ligação a antígenos do anticorpo VK9; ou um anticorpo descrito, por exemplo, em Kudryashov V et al, Glyco- conj J. 15(3):243-9 (1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014); MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984).

[00673] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra NY-BR-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007).

[00674] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra WT-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Dao et al., Sci Transl Med 5(176):176ra33 (2013); ou no documento nº WO2012/135854.

[00675] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MAGE-A1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Willemsen et al., J Immunol 174(12):7853-7858 (2005) (scFv do tipo TCR).

[00676] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra a proteína do esperma 17 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Song et al., Target Oncol 14 de agosto de 2013 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012).

[00677] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra Tie 2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo AB33 (Cell Signaling Technology).

[00678] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MAD-CT-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em PMID: 2450952; U.S. 7635753.

[00679] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra o antígeno relacionado com Fos 1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 12F9 (Novus Biologicals).

[00680] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra MelanA/MART1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito em EP2514766 A2; ou US

7.749.719.

[00681] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra pontos de quebra de translocação de sarcoma é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Luo et al, EMBO Mol. Med. 4(6):453-461 (2012).

[00682] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra TRP-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996).

[00683] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CYP1B1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um anticorpo descrito, por exemplo, em Maecker et al, Blood 102 (9): 3287-3294 (2003).

[00684] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra RAGE-1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo MAB5328 (EMD Millipore).

[00685] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra transcriptase reversa de telomerase humana é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo cat no: LS-B95- 100 (Lifespan Biosciences)

[00686] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra carboxil-esterase intestinal é uma porção de ligação a antíge- nos, por exemplo, CDRs, do anticorpo 4F12: cat no: LS-B6190-50 (Li- fespan Biosciences).

[00687] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra mut hsp70-2 é uma porção de ligação a antígenos, por exem- plo, CDRs, do anticorpo Lifespan Biosciences: monoclonal: cat no: LS- C133261-100 (Lifespan Biosciences).

[00688] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD79a é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD79a [HM47/A9] (ab3121), disponibilizado pela Abcam; Anticorpo CD79A nº3351 disponibilizado pela Cell Signa- ling Technology; ou anticorpo HPA017748 - anticorpo Anti-CD79A pro- duzido em coelhos, disponibilizado pela Sigma Aldrich.

[00689] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD79b é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo polatuzumabe vedotina, anti-CD79b descrito em Dornan et al., "Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 24 de setembro de 2009;114(13):2721-9. doi:

10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 24 de julho de 2009, ou o anti- corpo biespecífico Anti-CD79b/CD3 descrito em "4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti- CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Sumários do 56a ASH Annual Meeting e Exposition, São Francisco, CA 6-9 de dezembro de 2014.

[00690] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD72 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo J3-109 descrito em Myers, e Uckun, "An anti- CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lym-

phoblastic leukemia". Leuk Lymphoma. junho de 1995;18(1-2):119-22, ou anti-CD72 (10D6.8.1, mIgG1) descrito em Polson et al., "Antibody- Drug Conjugates for the Treatment of Non–Hodgkin's Lymphoma: Tar- get and Linker-Drug Selection" Cancer Res 15 de março de 2009 69;

2358.

[00691] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LAIR1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo ANT-301 LAIR1, disponibilizado pela ProSpec; ou Anticorpo anti-CD305 humano (LAIR1), disponível junto à BioLegend.

[00692] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCAR é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do Anticorpo CD89/FCAR (Catálogo nº 10414-H08H), disponibi- lizado pela Sino Biological Inc.

[00693] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LILRA2 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo monoclonal para LILRA2 (M17), clone 3C7, dispo- nibilizado pela Abnova, ou anticorpo Anti-LILRA2 de Camundongo, Monoclonal (2D7), disponibilizado pela Lifespan Biosciences.

[00694] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD300LF é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo molécula do tipo Anti-CMRF35 de Camundongo 1, Monoclonal [UP-D2], disponibilizado pela BioLegend, ou anticorpo mo- lécula do tipo Anti-CMRF35 de Rato 1, Monoclonal [234903], disponibi- lizado pela R&D Systems.

[00695] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CLEC12A é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo scFv Engajador Biespecífico de células T (BiTE) e ADC descrito em Noordhuis et al., "Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL- 1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, 10-13 de dezembro, 2011, e MCLA-117 (Merus).

[00696] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra BST2 (também denominado CD317) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD317 de Camun- dongo, Monoclonal [3H4], disponibilizado pela Antibodies-Online ou anticorpo Anti-CD317 de Camundongo, Monoclonal [696739], disponi- bilizado pela R&D Systems.

[00697] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra EMR2 (também denominado CD312) é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-CD312 de Camun- dongo, Monoclonal [LS-B8033] disponibilizado pela Lifespan Bioscien- ces, ou anticorpo Anti-CD312 de Camundongo, Monoclonal [494025] disponibilizado pela R&D Systems.

[00698] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra LY75 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo Anti-Antígeno linfocitário 75 de Camundongo, Mo- noclonal [HD30] disponibilizado pela EMD Millipore ou anticorpo Anti- Antígeno linfocitário 75 de Camundongo, Monoclonal [A15797] dispo- nibilizado pela Life Technologies.

[00699] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra GPC3 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo hGC33 descrito em Nakano K, Ishiguro T, Konishi H, et al. "Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization". Anticancer Drugs. novembro de 2010; 21(10):907-916, ou MDX-1414, HN3 ou YP7, em que os três são descritos em Feng et al., "Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer". FEBS Lett. 21 de janeiro de 2014; 588(2):377-

82.

[00700] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCRL5 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo,

CDRs, do anticorpo anti-FcRL5 descrito em Elkins et al., "FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myelo- ma" Mol Cancer Ther. outubro de 2012;11(10):2222-32. Em uma mo- dalidade, um domínio de ligação a antígenos contra FCRL5 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo anti- FcRL5 descrito, por exemplo, nos documentos nº WO2001/038490, nº WO/2005/117986, nº WO2006/039238, nº WO2006/076691, nº WO2010/114940, nº WO2010/120561 ou nº WO2014/210064.

[00701] Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra IGLL1 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, do anticorpo polipeptídeo do tipo Anti-Imunoglobulina lambda 1 de Camundongo, Monoclonal [AT1G4] disponibilizado pela Lifespan Biosciences, anticorpo polipeptídeo do tipo Anti-Imunoglobulina lamb- da 1 de Camundongo, Monoclonal [HSL11] disponível junto à BioLe- gend.

[00702] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos compreende uma, duas, três (por exemplo, as três) CDRs de cadeia pesada, HC CDR1, HC CDR2 e HC CDR3, de um anticorpo listado acima, e/ou uma, duas, três (por exemplo, as três) CDRs de cadeia leve, LC CDR1, LC CDR2 e LC CDR3, de um anticorpo listado acima. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e/ou uma região variável de ca- deia leve de um anticorpo listado acima.

[00703] Em outro aspecto, o domínio de ligação a antígenos com- preende um anticorpo ou um fragmento de anticorpo humanizado. Em alguns aspectos, um anticorpo não humano é humanizado, em que sequências ou regiões específicas do anticorpo são modificadas para aumentar a similaridade com um anticorpo naturalmente produzido em um humano ou seu fragmento. Em um aspecto, o domínio de ligação a antígenos é humanizado.

[00704] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos de um CAR, por exemplo, um CAR expresso por uma célula da invenção, se liga a CD19. CD19 se encontra em células B ao longo da diferenci- ação da linhagem desde o estágio células pró/pré-B até ao estágio de células plasmáticas terminalmente diferenciadas. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um domínio scFv murino que se liga a CD19 humano, por exemplo, o domínio de ligação a antígenos de CTL019 (por exemplo, SEQ ID NO: 218). Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anti- corpo humanizado, por exemplo, domínio scFv, derivado do scFv de CTL019 murino. Em uma modalidade, o domínio de ligação a antíge- nos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humano que se liga a CD19 humano. Domínios scFv exemplificativos (e suas sequências, por exemplo, CDRs, sequências VL e VH) que se ligam a CD19 são fornecidos na Tabela 12a. As sequências do domínio de scFv forneci- das na Tabela 12a incluem uma região variável de cadeia leve (VL) e uma região variável de cadeia pesada (VH). As VL e VH são ligadas por um ligante compreendendo a sequência GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 216), por exemplo, na seguinte orientação: VL-ligante- VH. Tabela 12a. Domínios de Ligação a antígenos que se ligam a CD19

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDI SKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSG VPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATY

FCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSG mu- CD19 GGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSL 218 CTL019

SVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLE WLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSK SQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGG SYAMDYWGQGTSVTVSS

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDI SKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVY

FCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSG hus- CD19 GGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETL 219 cFv1

SLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLE WIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSK NQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGG SYAMDYWGQGTLVTVSS EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDI SKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVY

FCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSG hus- CD19 GGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETL 220 cFv2

SLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLE WIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSK NQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGG SYAMDYWGQGTLVTVSS QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVS LPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSET TYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSV

TAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWG hus- CD19 QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIV 221 cFv3

MTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISK YLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIP ARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYF CQQGNTLPYTFGQGTKLEIK QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVS LPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSET

TYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSV hus- TAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWG CD19 222 cFv4 QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIV

MTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISK YLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIP ARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYF

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

CQQGNTLPYTFGQGTKLEIK EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDI SKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVY

FCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSG hus- CD19 GGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLV 223 cFv5

KPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQP PGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTI SKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAK HYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDI SKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVY

FCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSG hus- CD19 GGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLV 224 cFv6

KPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQP PGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTI SKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAK HYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVS LPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSET TYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSV

TAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWG hus- CD19 QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGG 225 cFv7

GGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRA SQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSR LHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPED FAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVS LPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSET

TYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSV hus- CD19 TAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWG 226 cFv8

QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGG GGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRA SQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSR

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

LHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPED FAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDI SKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVY

FCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSG hus- CD19 GGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLV 227 cFv9

KPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQP PGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTI SKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAK HYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVS LPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSET TYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSV

TAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWG Hu CD19 QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGG 228 scFv10

GGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRA SQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSR LHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPED FAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDI SKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSG IPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVY

FCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSG Hu CD19 GGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETL 229 scFv11

SLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLE WIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSK NQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGG SYAMDYWGQGTLVTVSS QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVS

LPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSET Hu TYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSV CD19 230 scFv12 TAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWG

QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIV MTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISK

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

YLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIP ARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYF CQQGNTLPYTFGQGTKLEIK

[00705] As sequências das sequências CDR dos domínios de scFv dos domínios de ligação a antígenos de CD19 fornecidas na Tabela 12a são mostradas na Tabela 12b para os domínios variáveis de ca- deia pesada e na Tabela 12c para os domínios variáveis de cadeia le- ve. "ID" significa a SEQ ID NO respectiva para cada CDR. Tabela 12b. CDRs de Domínio Variável de Cadeia Pesada Descrição FW HCDR1 ID HCDR2 ID HCDR3 ID murine_CAR GVSLPD VIWGSETTY HYYYGG 306 307 231 T19 YGVS YNSALKS SYAMDY humanized_ GVSLPD VIWGSETTY HYYYGG VH4 306 308 231 CART19 a YGVS YSSSLKS SYAMDY humanized_ GVSLPD VIWGSETTY HYYYGG VH4 306 309 231 CART19 b YGVS YQSSLKS SYAMDY humanized_ GVSLPD VIWGSETTY HYYYGG VH4 306 310 231 CART19 c YGVS YNSSLKS SYAMDY Tabela 12c. CDRs de Domínio Variável de Cadeia Leve Descrição FW LCDR1 ID LCDR2 ID LCDR3 ID murine_CAR RASQDI QQGNTL 311 HTSRLHS 312 232 T19 SKYLN PYT humanized_ RASQDI QQGNTL VK3 311 HTSRLHS 312 232 CART19 a SKYLN PYT humanized_ RASQDI QQGNTL VK3 311 HTSRLHS 312 232 CART19 b SKYLN PYT humanized_ RASQDI QQGNTL VK3 311 HTSRLHS 312 232 CART19 c SKYLN PYT

[00706] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos compreende um anticorpo anti-CD19 ou seu fragmento, por exemplo,

um scFv. Por exemplo, o domínio de ligação a antígeno compreende uma cadeia pesada variável e uma cadeia leve variável listada na Ta- bela 12d. A sequência ligante que une as cadeias pesada variável e leve variável pode ser qualquer uma das sequências de ligante descri- tas aqui, ou alternativamente, pode ser GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ ID NO: 233). A região variável de cadeia leve e região variável de cadeia pesada de um scFv podem estar, por exemplo, em qualquer uma das seguintes orientações: região variável de cadeia leve-ligante- região variável de cadeia pesada ou região variável de cadeia pesada- ligante-região variável de cadeia leve. Tabela 12d. Domínios de ligação do anticorpo Anti-CD19 Adicional Nome Sequência VH Sequência VL Ab

QVQLLESGAELVRPGSSVKIS ELVLTQSPKFMSTSVGDRVS CKASGYAFSSYWMNWVKQR VTCKASQNVGTNVAWYQQK

PGQGLEWIGQIYPGDGDTNY PGQSPKPLIYSATYRNSGVP SJ25-

NGKFKGQATLTADKSSSTAY DRFTGSGSGTDFTLTITNVQS C1

MQLSGLTSEDSAVYSCARKT KDLADYFYFCQYNRYPYTSG ISSVVDFYFDYWGQGTTVT GGTKLEIKRRS (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 234) 235) Sequência ScFv

QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQR

PGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAY SJ25- MQLSGLTSEDSAVYSCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVTG C1 STSGSGKPGSGEGSTKGELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTC scFv KASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSATYRNSGVPDRFT

GSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFYFCQYNRYPYTSGGGTK LEIKRRS (SEQ ID NO: 236)

[00707] Em uma modalidade, o domínio de ligação de CD19 com- preende uma ou mais (por exemplo, as três) da região determinante de complementaridade de cadeia leve 1 (LC CDR1), região determi- nante de complementaridade de cadeia leve 2 (LC CDR2), e região determinante de complementaridade de cadeia leve 3 (LC CDR3) de um domínio de ligação de CD19 descrito aqui, por exemplo, fornecido na Tabela 12a ou 15, e/ou uma ou mais (por exemplo, as três) da regi- ão determinante de complementaridade de cadeia pesada 1 (HC CDR1), região determinante de complementaridade de cadeia pesada 2 (HC CDR2), e região determinante de complementaridade de cadeia pesada 3 (HC CDR3) de um domínio de ligação de CD19 descrito aqui, por exemplo, fornecido na Tabela 12a ou 16. Em uma modalida- de, o domínio de ligação de CD19 compreende uma, duas ou todas de LC CDR1, LC CDR2, e LC CDR3 de quaisquer sequências de aminoá- cidos fornecidas na Tabela 12c, incorporadas aqui a título de referên- cia; e uma, duas ou todas de HC CDR1, HC CDR2, e HC CDR3 de quaisquer sequências de aminoácidos fornecidas na Tabela 12b.

[00708] Qualquer CAR CD19 conhecido na técnica, por exemplo, o domínio de ligação a antígenos de CD19 de qualquer CAR CD19 co- nhecido, pode ser usado de acordo com a presente invenção para construir um CAR. Por exemplo, LG-740; CAR CD19 descrito na Pa- tente nº US 8.399.645; Patente nº US 7.446.190; Xu et al., Leuk Lym- phoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965- 2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Ko- chenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); e 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (15-18 de maio, Salt Lake City) 2013, Abst 10. Em uma modalidade, um domínio de ligação a antígenos contra CD19 é uma porção de ligação a antígenos, por exemplo, CDRs, de um CAR, anti- corpo ou seu fragmento de ligação a antígenos descrito, por exemplo, na publicação PCT nº WO2012/079000; publicação PCT nº WO2014/153270; Kochenderfer, J.N. et al., J. Immunother. 32 (7), 689- 702 (2009); Kochenderfer, J.N., et al., Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); publicação PCT nº WO2014/031687; Bejcek, Cancer Rese- arch, 55, 2346-2351, 1995; ou Patente nº U.S. 7.446.190.

[00709] Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos de um CAR, por exemplo, um CAR expresso por uma célula da invenção, se liga a BCMA.

BCMA se encontra preferencialmente expresso em linfócitos B maduros.

Em uma modalidade, o domínio de ligação a an- tígenos é um domínio scFv murino que se liga a BCMA humano.

Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humanizado, por exemplo, domínio scFv, que se liga a BCMA humano.

Em uma modalidade, o domínio de ligação a antígenos é um anticorpo ou fragmento de anticorpo humano que se liga a BCMA humano.

Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos são gerados usando as sequências VH e VL da Publi- cação PCT WO2012/0163805 (cujo conteúdo está incorporado no pre- sente documento a título de referência em sua totalidade). Em modali- dades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gera- dos usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2016/014565 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/122144 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade). Em moda- lidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são ge- rados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Pu- blicação PCT WO2016/014789 (cujo conteúdo é deste modo incorpo- rado a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, cons- trutos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT WO2014/089335 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade). Em modalidades, construtos de CAR BCMA exemplificativos adicionais são gerados usando as moléculas CAR, e/ou as sequências VH e VL da Publicação PCT

WO2014/140248 (cujo conteúdo é deste modo incorporado a título de referência em sua totalidade).

[00710] Qualquer CAR BCMA conhecido, por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno BCMA de qualquer CAR BCMA conhecido, na técnica pode ser usado de acordo com a presente invenção. Por exemplo, os descritos aqui. Moléculas de CAR Exemplificativas

[00711] Em um aspecto, um CAR, por exemplo, um CAR expresso pela célula da invenção, compreende uma molécula de CAR que com- preende um domínio de ligação a antígenos que se liga a um antígeno de células B, por exemplo, conforme descrito no presente documento, como CD19 ou BCMA.

[00712] Em uma modalidade, o CAR compreende uma molécula CAR compreendendo um domínio de ligação a antígeno CD19 (por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo murino, humano ou humanizado que se liga especificamente a CD19), um domínio trans- membranar e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coes- timulador e/ou um domínio de sinalização primário).

[00713] Moléculas CAR exemplificativas descritas aqui são forneci- das na Tabela 12e. As moléculas CAR na Tabela 12e compreendem um domínio de ligação a antígeno CD19, por exemplo, uma sequência de aminoácidos de qualquer domínio de ligação a antígeno CD19 for- necido na Tabela 12a. Tabela 12e. Moléculas CAR CD19 exemplificativas

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQMTQTT

SSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWY CD19 CTL019 237

QQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSG SGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGN

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

TLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGG GGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVS GVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIW GSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLK MNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMD YWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIA SQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFA CDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRG RKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCR FPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQG QNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDP EMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEA YSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTAT KDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSP ATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSG SGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGN TLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGG GGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS GVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIW GSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSL

KLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAM CD19 CAR 1 238

DYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTI ASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDF ACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRG RKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCR FPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQG QNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDP EMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEA YSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTAT KDTYDALHMQALPPR

MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSP CD19 CAR 2 ATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY 239

QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSG

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

SGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGN TLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGG GGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS GVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIW GSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSL KLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAM DYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTI ASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDF ACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRG RKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCR FPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQG QNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDP EMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEA YSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTAT KDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQES GPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSL KSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAV YYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVS SGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPAT LSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQ KPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGS

GTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLP CD19 CAR 3 240

YTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIAS QPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFAC DIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRK KLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFP EEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQN QLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEM GGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYS EIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQES CD19 CAR 4 241

GPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSL KSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAV YYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVS SGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPAT LSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQ KPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGS GTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLP YTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIAS QPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFAC DIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRK KLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFP EEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQN QLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEM GGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYS EIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSP ATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSG SGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGN TLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGG GGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLS LTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLE WIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSK

NQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGG CD19 CAR 5 242

SYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPT PAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTR GLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLY CKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDG CSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPA YKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQG

LSTATKDTYDALHMQALPPR CD19 CAR 6 MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSP 243

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

ATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSG SGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGN TLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGG GGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLS LTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLE WIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSK NQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGG SYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPT PAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTR GLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLY CKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDG CSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPA YKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQG LSTATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQES GPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSL KSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAV YYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVS SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMT QSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYL NWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPAR

FSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQ CD19 CAR 7 244

QGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTP APTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRG LDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAY KQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRG RDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDK MAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGL STATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQES GPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSL KSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAV YYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVS SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMT QSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYL NWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPAR

FSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQ CD19 CAR 8 245

QGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTP APTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRG LDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAY KQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRG RDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDK MAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGL STATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSP ATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSG SGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGN TLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGG GGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLS LTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLE

WIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSK CD19 CAR 9 NQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGG 246

SYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPT PAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTR GLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLY CKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDG CSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPA YKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQG

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

LSTATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSP ATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSG SGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGN TLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGG GGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLS LTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLE WIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSK

NQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGG CD19 CAR 10 247

SYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPT PAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTR GLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLY CKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDG CSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPA YKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKD KMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQG LSTATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQES GPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVS WIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSL KSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAV YYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVS SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMT QSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYL

NWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPAR CD19 CAR 11 248

FSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQ QGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTP APTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRG LDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAY KQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRG RDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDK

SEQ ID Antígeno Nome Sequência de Aminoácidos NO:

MAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGL STATKDTYDALHMQALPPR MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSP ATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWY QQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSG SGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGN TLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGG GGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS GVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIW GSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSL

KLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAM CD19 CAR 12 249

DYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTI ASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDF ACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRG RKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCR FPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQG QNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDP EMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEA YSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTAT KDTYDALHMQALPPR

[00714] Em um aspecto, um CAR, por exemplo, um CAR expresso pela célula da invenção, compreende uma molécula de CAR que com- preende um domínio de ligação a antígeno que se liga a BCMA, por exemplo, compreende um domínio de ligação a antígenos BCMA (por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo murino, humano ou humanizado que se liga especificamente a BCMA, por exemplo, BCMA humano), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular (por exemplo, um domínio de sinalização intracelular que compreende um domínio coestimulador e/ou um domínio de sinaliza- ção primário).

[00715] As moléculas de CAR exemplificativas de um CAR descri- tas no presente documento são fornecidas na Tabela 1 do documento nº WO2016/014565, que está incorporado a título de referência no presente documento. Domínios transmembranares

[00716] Em relação ao domínio transmembranar, em várias modali- dades, um CAR pode ser concebido para compreender um domínio transmembranar que está ligado ao domínio extracelular do CAR. Um domínio transmembranar pode incluir um ou mais aminoácidos adicio- nais adjacentes à região transmembranar, por exemplo, um ou mais aminoácidos associados à região extracelular da proteína da qual a transmembrana foi derivada (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 até 15 aminoácidos da região extracelular) e/ou um ou mais aminoáci- dos adicionais associados à região intracelular da proteína a partir da qual a proteína transmembranar é derivada (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 até 15 aminoácidos da região intracelular). Em um aspec- to, o domínio transmembranar é um que esteja associado a um dos outros domínios do CAR por exemplo, em uma modalidade, o domínio transmembranar pode ser da mesma proteína que o domínio de sinali- zação, domínio coestimulador ou o domínio de dobradiça do qual é derivado. Em outro aspecto, o domínio transmembranar não é deriva- do da mesma proteína da qual qualquer outro domínio do CAR é deri- vado. Em alguns casos, o domínio transmembranar pode ser selecio- nado ou modificado por substituição de aminoácidos para evitar a liga- ção de tais domínios aos domínios transmembranares das mesmas ou de diferentes proteínas de membrana de superfície, por exemplo, para minimizar interações com outros membros do complexo do receptor. Em um aspecto, o domínio transmembrana é capaz de homodimeriza- ção com outro CAR na superfície celular de uma célula expressando CAR. Em um aspecto diferente, a sequência de aminoácidos do domí- nio transmembrana pode ser modificada ou substituída de modo a mi- nimizar interações com os domínios de ligação do parceiro de ligação nativo presente na mesma célula expressando o CAR.

[00717] O domínio transmembranar pode ser derivado de uma fonte natural ou de uma fonte recombinante. Quando a fonte é natural, o domínio pode ser derivado de qualquer proteína ligada a membrana ou transmembrana. Em um aspecto, o domínio transmembrana é capaz de sinalizar ao ou aos domínios intracelulares sempre que o CAR se liga a um alvo. Um domínio transmembranar de uso particular nesta invenção pode incluir pelo menos a região (ou regiões) transmembra- nar, por exemplo, da cadeia alfa, beta ou zeta do receptor de células T, CD28, CD27, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. Em algumas modalidades, um domínio transmembranar pode incluir pelo menos a(s) região(ões) transmembranar(es), por exemplo, de KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R beta, IL2R ga- ma, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C.

[00718] Em alguns casos, o domínio transmembranar pode ser li- gado à região extracelular do CAR, por exemplo, o domínio de ligação a antígeno do CAR, através de uma região de dobradiça, por exemplo, uma região de dobradiça de uma proteína humana. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça pode ser uma dobradiça de Ig (imuno- globulina) (por exemplo, uma dobradiça de IgG4, uma dobradiça de IgD), um ligante de GS (por exemplo, um ligante de GS descrito no presente documento), uma dobradiça de KIR2DS2 ou uma dobradiça de CD8a. Em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreen- de (por exemplo, consiste em) a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 250. Em um aspecto, o domínio transmembranar compreende (por exemplo, consiste em) um domínio transmembranar de SEQ ID NO: 251.

[00719] Em certas modalidades, o domínio transmembranar codifi- cado compreende uma sequência de aminoácidos de um domínio transmembranar CD8 que tem pelo menos uma, duas ou três modifi- cações, mas não mais do que 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251 ou uma sequência com pelo me- nos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251. Em uma modalidade, o domínio transmembranar codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 251.

[00720] Em outras modalidades, a molécula de ácido nucleico que codifica o CAR compreende uma sequência de nucleotídeos de um domínio transmembranar CD8, por exemplo, que compreende a se- quência de SEQ ID NO: 252 ou SEQ ID NO: 289 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.

[00721] Em certas modalidades, o domínio de ligação a antígeno codificado está ligado ao domínio transmembranar por uma região de dobradiça. Em uma modalidade, a região de dobradiça codificada compreende a sequência de aminoácidos de uma dobradiça CD8, por exemplo, SEQ ID NO: 250; ou a sequência de aminoácidos de uma dobradiça IgG4, por exemplo, SEQ ID NO: 253 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 250, ou SEQ ID NO: 253. Em outras modalidades, a sequência de ácidos nucleicos que codifica a região de dobradiça compreende a sequência de SEQ ID NO: 254, ou SEQ ID NO: 255, correspondendo a uma dobradiça CD8 ou uma dobradiça IgG4, respectivamente ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a SEQ ID NO: 254 ou 255.

[00722] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de IgG4. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradi- ça ou espaçador compreende uma dobradiça da sequência de amino- ácidos

ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD VSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQ DWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF

LYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (SEQ ID NO: 253). Em algumas modalidades, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça codificada por uma sequência de nucleotídeos de

GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGA GTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCA AGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTG GTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTG GTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCC GGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTG ACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTG TAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCAT CAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACC CTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCT GACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGG AGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACC CCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCG GCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTA

GCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAG AAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG (SEQ ID NO: 255).

[00723] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de IgD. Por exemplo, em uma modalidade, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça da sequência de aminoáci- dos de

RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKK EKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCF VVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLP RSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSD PPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPG

STTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYV TDH (SEQ ID NO: 256). Em algumas modalidades, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça codificada por uma sequência de nucleotídeos de

AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACT GCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGC ACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGA AAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAG ACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTC TTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACC TTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTG ACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGA AGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACT CAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCT GTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTG ATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAG CCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCT GGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGC TCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTC GCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTG GGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGC CAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCC

TGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACC ATT (SEQ ID NO: 257).

[00724] Em um aspecto, o domínio transmembranar pode ser re- combinante, em tal caso compreenderá predominantemente resíduos hidrofóbicos, como leucina e valina. Em um aspecto, um tripleto de fe- nilalanina, triptofano e valina pode ser encontrado em cada extremida- de de um domínio transmembranar recombinante.

[00725] Opcionalmente, um ligante oligo- ou polipeptídico curto, com entre 2 e 10 aminoácidos de comprimento, pode formar a ligação entre o domínio transmembranar e a região citoplasmática do CAR. Um dupleto glicina-serina proporciona um ligante particularmente ade- quado. Por exemplo, em um aspecto, o ligante compreende a sequên- cia de aminoácidos de GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 258). Em algu- mas modalidades, o ligante é codificado pela sequência de nucleotí- deos de GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (SEQ ID NO: 259).

[00726] Em um aspecto, a dobradiça ou espaçador compreende uma dobradiça de KIR2DS2. Domínios de Sinalização Primários

[00727] Nas modalidades da invenção que têm um domínio de sina- lização intracelular, tal domínio pode conter, por exemplo, um ou mais dentre um domínio de sinalização primário e/ou um domínio de sinali- zação coestimulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinali- zação intracelular compreende uma sequência que codifica um domí- nio de sinalização primário. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização coes- timuladora. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intra- celular compreende um domínio de sinalização primário e um domínio de sinalização coestimulador.

[00728] As sequências de sinalização intracelular dentro da porção citoplasmática do CAR da invenção podem ser ligadas entre si de um modo aleatório ou em uma ordem especificada. Opcionalmente, um ligante de oligo ou polipeptídeo curto, por exemplo, entre 2 e 10 ami- noácidos (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos) de comprimento pode formar a ligação entre a sequência de sinalização intracelular. Em uma modalidade, um dupleto glicina-serina pode ser usado como um ligante adequado. Em uma modalidade, um único aminoácido, por exemplo, uma alanina, uma glicina, pode ser usado como ligante adequado.

[00729] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é pro- jetado para compreender dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais, domínios de sinalização coestimuladores. Em uma modalidade, os dois ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais domínios de sinaliza- ção coestimuladores são separados por uma molécula ligante, por exemplo, uma molécula ligante aqui descrita. Em uma modalidade, o domínio de sinalização intracelular compreende dois domínios de sina- lização coestimuladores. Em algumas modalidades, a molécula ligante é um resíduo glicina. Em algumas modalidades, o ligante é um resíduo alanina. Domínios de Sinalização Primários

[00730] Um domínio de sinalização primário regula a ativação pri- mária do complexo de TCR de um modo estimulante ou de um modo inibidor. Domínios de sinalização intracelulares primários que atuam de um modo estimulante podem conter motivos de sinalização que são conhecidos como motivos de ativação baseados em tirosina do imu- norreceptor ou ITAMs.

[00731] Exemplos de domínios de sinalização intracelular primários contendo ITAM que são de uso específico na invenção incluem os de CD3 zeta, comum FcR gama (FCER1G), Fc gama RIIa, FcR beta (Fc Épsilon R1b), CD3 gama, CD3 delta, CD3 épsilon, CD79a, CD79b,

DAP10 e DAP12. Em uma modalidade, um CAR da invenção compre- ende um domínio de sinalização intracelular, por exemplo, um domínio de sinalização primário de CD3-zeta.

[00732] Em uma modalidade, o domínio de sinalização primário co- dificado compreende um domínio de sinalização funcional de CD3- zeta. O domínio de sinalização primário codificado de CD3-zeta pode compreender uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais de 20, 10 ou 5 modifi- cações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260, ou SEQ ID NO: 261 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260, ou SEQ ID NO: 261. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização primário codifica- do compreende a sequência de SEQ ID NO: 260, ou SEQ ID NO: 261. Em outras modalidades, a sequência de ácidos nucleicos que codifica o domínio de sinalização primário compreende a sequência de SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 291 ou SEQ ID NO: 263 ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma. Domínios de Sinalização Coestimuladores

[00733] Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intrace- lular codificado compreende um domínio de sinalização coestimulador. Por exemplo, o domínio de sinalização intracelular pode compreender um domínio de sinalização primário e um domínio de sinalização coes- timulador. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização coesti- mulador codificado compreende um domínio de sinalização funcional de uma proteína escolhida dentre um ou mais dentre CD27, CD28, 4- 1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno associado à função de linfócito 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, um ligante que se liga especificamente a CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gama, IL7R alfa, ITGA4,

VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 ou NKG2D.

[00734] Em certas modalidades, o domínio de sinalização coestimu- lador codificado compreende uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos uma, duas ou três modificações, mas não mais de 20, 10 ou 5 modificações da sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264, ou SEQ ID NO: 265, ou uma sequência com pelo menos 95% de iden- tidade com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264, ou SEQ ID NO: 265. Em uma modalidade, o domínio de sinalização coestimu- lador codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 264, ou SEQ ID NO: 265. Em outras modalidades, a sequência de ácidos nu- cleicos que codifica o domínio de sinalização coestimulador compre- ende a sequência de SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 290, ou SEQ ID NO: 267, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.

[00735] Em outras modalidades, o domínio intracelular codificado compreende a sequência de SEQ ID NO: 264, ou SEQ ID NO: 265 e a sequência de SEQ ID NO: 260, ou SEQ ID NO: 261, em que as se- quências compreendendo o domínio de sinalização intracelular são expressas no mesmo quadro e como uma única cadeia polipeptídica.

[00736] Em certas modalidades, a sequência de ácidos nucleicos que codifica o domínio de sinalização intracelular compreende a se- quência de SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 290, ou SEQ ID NO: 267, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma, e a sequência de SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 291, ou SEQ ID NO: 263, ou uma sequência com pelo menos 95% de identidade da mesma.

[00737] Em algumas modalidades, a molécula de ácido nucleico codifica adicionalmente uma sequência líder. Em uma modalidade, a sequência líder compreende a sequência de SEQ ID NO: 268.

[00738] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é pro- jetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de CD28. Em um aspecto, o domínio de sinali- zação intracelular é planejado de modo a compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de 4-1BB. Em um aspecto, o domínio de sinalização de 4-1BB é um domínio de sinaliza- ção de SEQ ID NO: 264. Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD3-zeta é um domínio de sinalização de SEQ ID NO: 260.

[00739] Em um aspecto, o domínio de sinalização intracelular é pro- jetado para compreender o domínio de sinalização de CD3-zeta e o domínio de sinalização de CD27. Em um aspecto, o domínio de sinali- zação de CD27 compreende a sequência de aminoácidos de QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPE- PACSP (SEQ ID NO: 265). Em um aspecto, o domínio de sinalização de CD27 é codificado pela sequência de ácidos nucleicos de caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgtt acagctgccccagggaggaggagggcagcaccatccccatccaggaggattaccgaaaacc ggagcctgcctgctccccc (SEQ ID NO: 267). Vetores

[00740] Em outro aspecto, a invenção pertence a um vetor que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codifica um CAR descrito no presente documento. Em uma modalidade, o vetor é esco- lhido dentre um vetor de DNA, um vetor de RNA, um plasmídeo, um vetor lentiviral, vetor adenoviral ou um vetor retroviral. Em uma modali-

dade, o vetor é um vetor de lentivírus. Esses vetores ou porções dos mesmos podem, entre outras coisas, ser usados para criar ácidos nu- cleicos modelo, conforme descrito no presente documento, para uso com os sistemas CRISPR, conforme descrito no presente documento. Alternativamente, os vetores podem ser usados para entregar ácido nucleico diretamente à célula, por exemplo, a célula imunoefetora, por exemplo, a célula T, por exemplo, a célula T alogênica, independente do sistema CRISPR.

[00741] A presente invenção também proporciona vetores nos quais um DNA da presente invenção é inserido. Vetores derivados de retro- vírus, como o lentivírus, são ferramentas adequadas para alcançar a transferência de genes de longo prazo, uma vez que permitem inte- gração estável de longo prazo de um transgene e a sua propagação em células filhas. Os vetores lentivirais têm a vantagem adicional em relação a vetores derivados de oncorretrovírus, tais como vírus de leu- cemia murina, de poderem transduzir células não proliferativas, tais como hepatócitos. Os mesmos também têm a vantagem adicional de possuírem baixa imunogenicidade. Um vetor retroviral pode também ser, por exemplo, um vetor gamarretroviral. Um vetor gamarretroviral pode incluir, por exemplo, um promotor, um sinal de empacotamento (ψ), um sítio de ligação de iniciador (PBS), uma ou mais (por exemplo, duas) repetições terminais longas (LTR) e um transgene de interesse, por exemplo, um gene que codifica um CAR. Um vetor gamarretroviral pode não ter genes estruturas virais como gag, pol e env. Os vetores gamarretrovirais exemplificativos incluem Vírus da Leucemia Murina (MLV), Vírus de Formação com Foco no Baço (SFFV) e Vírus do Sar- coma Mieloproliferativo (MPSV) e vetores derivados dos mesmos. Ou- tros vetores gamarretrovirais são descritos, por exemplo, em Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Ap- plication" Viruses. Junho de 2011; 3(6): 677-713.

[00742] Em outra modalidade, o vetor compreendendo o ácido nu- cleico codificando o CAR desejado da invenção é um vetor adenoviral (A5/35). Em outra modalidade, a expressão de ácidos nucleicos que codificam CARs pode ser alcançada com o uso de transpósons, tais como Bela Adormecida, Crisper, CAS9 e nucleases dedos de zinco. Consultar abaixo June et al. 2009Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716, que é incorporado ao presente documento a título de refe- rência.

[00743] O ácido nucleico pode ser clonado em vários tipos de veto- res. Por exemplo, o ácido nucleico pode ser clonado em um vetor in- cluindo, porém sem limitação, um plasmídeo, um derivado de fago, um vírus animal e um cosmídeo. Os vetores de interesse particular inclu- em vetores de expressão, vetores de replicação, vetores de geração de sondas e vetores de sequenciamento.

[00744] São divulgados no presente documento métodos para pro- duzir um CAR de RNA transcrito in vitro. A presente invenção também inclui um construto de RNA codificando CAR que pode ser diretamente transfectado em uma célula. Um método para gerar mRNA para uso em transfecção pode envolver transcrição in vitro (IVT) de um modelo com iniciadores especialmente projetados, seguido de adição de poliA, para produzir um construto contendo sequências 3' e 5' não traduzidas ("UTR"), um "cap" 5' e/ou Sítio Interno de Entrada do Ribossomo (IRES), o ácido nucleico a ser expresso, e uma cauda poliA, tipicamen- te com 50-2000 bases de comprimento (SEQ ID NO: 269). O RNA produzido deste modo pode transfectar eficientemente diferentes tipos de células. Em um aspecto, o modelo inclui sequências para o CAR. Métodos de administração não virais

[00745] Em alguns aspectos, métodos não virais podem ser usados para administrar um ácido nucleico que codifica um CAR descrito no presente documento em uma célula ou tecido ou um indivíduo.

[00746] Em algumas modalidades, o método não viral inclui o uso de um transpóson (também denominado elemento de transposição). Em algumas modalidades, um transpóson é um pedaço de DNA que pode se inserir em uma localização em um genoma, por exemplo, um pedaço de DNA que tem a capacidade para se autorreplicar e inserir a sua cópia em um genoma, ou um pedaço de DNA que pode ser remo- vido por excisão de um ácido nucleico mais longo e inserido em outro lugar em um genoma. Por exemplo, um transpóson compreende uma sequência de DNA constituída por repetições invertidas flanqueando genes para transposição.

[00747] Em algumas modalidades, células, por exemplo, células T ou NK, são geradas que expressam um CAR descrito no presente do- cumento com o uso de uma combinação de inserção de genes usando o SBTS e edição genética usando uma nuclease (por exemplo, nu- cleases dedos de Zinco (ZFNs), Nucleases Efetoras do Tipo Ativador da Transcrição (TALENs), o sistema CRISPR/Cas ou endonucleases de endereçamento remanipuladas por meganuclease manipulada).

[00748] Em algumas modalidades, as células da invenção, por exemplo, células T ou NK, por exemplo, células T alogênicas, por exemplo, descritas no presente documento, (por exemplo, que expres- sam um CAR descrito no presente documento) são geradas ao colocar as células em contato com (a) uma composição que compreende uma ou mais moléculas de gRNA, por exemplo, como descrito no presente documento, e uma ou mais moléculas Cas, por exemplo, uma molécu- la Cas9, por exemplo, conforme descrito no presente documento, e (b) ácido nucleico que compreende sequência que codifica um CAR, por exemplo, descrito no presente documento (como um ácido nucleico modelo conforme descrito no presente documento). Sem se ater à teo- ria, a dita composição de (a), acima, irá induzi uma quebra no ou pró- ximo ao DNA genômico alvejado pelo domínio de alvejamento da mo-

lécula (ou moléculas) de gRNA, e o ácido nucleico de (b) irá se incor- porar, por exemplo, parcial ou completamente, no genoma na ou pró- ximo à dita quebra, de modo que após a integração, a molécula de CAR codificada seja expressa. Nas modalidades, a expressão do CAR será controlada por promotores ou outros elementos reguladores en- dógenos ao genoma (por exemplo, o promotor que controla a expres- são do gene em que o ácido nucleico de (b) foi inserido). Em outras modalidades, o ácido nucleico de (b) compreende adicionalmente um promotor e/ou outros elementos reguladores, por exemplo, conforme descrito no presente documento, por exemplo, um promotor EF1-alfa, ligada de maneira funcional à sequência que codifica o CAR, de modo que após a integração, a expressão do CAR seja controlada por aque- le promotor e/ou outros elementos reguladores. Características adicio- nais da invenção referentes ao uso de sistemas CRISPR/Cas9, por exemplo, conforme descrito no presente documento, para dirigir a in- corporação de sequência de ácidos nucleicos que codifica um CAR, por exemplo, conforme descrito no presente documento, são descritos em outro lugar neste pedido, por exemplo, na seção referente à inser- ção de genes e recombinação homóloga. Nas modalidades, a compo- sição de a) acima é uma composição que compreende RNPs que compreendem a uma ou mais moléculas de gRNA. Nas modalidades, RNPs que compreendem gRNAs que alvejam sequências-alvo exclu- sivas são introduzidas na célula simultaneamente, por exemplo, como uma mistura de RNPs que compreendem o um ou mais gRNAs. Nas modalidades, RNPs que compreendem gRNAs que alvejam sequên- cias-alvo exclusivas são introduzidas na célula sequencialmente.

[00749] Em algumas modalidades, o uso de um método não viral de administração permite a reprogramação de células, por exemplo, célu- las T ou NK, e infusão direta das células em um indivíduo. As vanta- gens de vetores não virais incluem, porém sem limitação, facilidade e custo relativamente baixo de produção de quantidades suficientes exi- gidas para satisfazer uma população de pacientes, estabilidade duran- te a armazenagem e ausência de imunogenicidade. Promotores

[00750] Em uma modalidade, o vetor compreende adicionalmente um promotor. Em algumas modalidades, o promotor é escolhido dentre um promotor EF-1, um promotor do gene IE do CMV, um promotor EF- 1α, um promotor da ubiquitina C ou um promotor da fosfoglicerato qui- nase (PGK). Em uma modalidade, o promotor é um promotor EF-1. Em uma modalidade, o promotor EF-1 compreende a sequência de SEQ ID NO: 270. Células hospedeiras para expressão de CAR

[00751] Conforme observado acima, em alguns aspectos, a inven- ção pertence a uma célula, por exemplo, uma célula imunoefetora (por exemplo, uma população de células, por exemplo, uma população de células imunoefetoras) que compreende uma molécula de ácido nu- cleico, uma molécula de polipeptídeo CAR ou um vetor conforme des- crito no presente documento.

[00752] Em certos aspectos da presente invenção, células efetoras imunes, por exemplo, células T, podem ser obtidas de uma unidade de sangue recolhido de um indivíduo usando quaisquer técnicas conheci- das do versado, tais como separação com Ficoll™. Em um aspecto preferencial, células do sangue em circulação de um indivíduo são ob- tidas por aférese. O produto de aférese contém tipicamente linfócitos, incluindo células T, monócitos, granulócitos, células B, outros glóbulos brancos nucleados, glóbulos vermelhos e plaquetas. Em um aspecto, as células coletadas por aférese podem ser lavadas para remover a fração do plasma e, opcionalmente, para colocar as células em um tampão ou meio apropriado para etapas de processamento subse- quentes. Em uma modalidade, as células são lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em uma modalidade alternativa, a solução de lavagem é desprovida de cálcio e pode ser desprovida de magnésio ou pode ser desprovida de muitos, senão de todos, os cá- tions bivalentes.

[00753] As etapas de ativação inicial na ausência de cálcio podem conduzir a uma ativação amplificada. Como será prontamente apreci- ado pelos versados na técnica, uma etapa de lavagem pode ser efetu- ada por métodos conhecidos dos versados na técnica, tais como por uso de um centrifugador de "fluxo contínuo" semiautomatizado (por exemplo, o processador de células Cobe 2991, o Baxter CytoMate ou o Haemonetics Cell Saver 5) de acordo com as instruções do fabrican- te. Após a lavagem, as células podem ser ressuspensas em uma vari- edade de tampões biocompatíveis, tais como, por exemplo, PBS sem Ca, sem Mg, PlasmaLyte A, ou outra solução salina com ou sem tam- pão. Alternativamente, os componentes indesejáveis da amostra da aférese podem ser removidos e as células podem ser diretamente res- suspensas em meio de cultura.

[00754] É reconhecido que os métodos do pedido podem usar con- dições de meio de cultura compreendendo 5% ou menos, por exem- plo, 2%, de soro AB humano, e usar condições e composições do meio de cultura conhecidas, por exemplo, as descritas em Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive imunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31.

[00755] Em um aspecto, as células T são isoladas de linfócitos de sangue periférico por lise de glóbulos vermelhos e depletando os mo- nócitos, por exemplo, por centrifugação através de um gradiente PERCOLLTM ou por elutriação centrífuga de contrafluxo.

[00756] Os métodos descritos no presente documento podem inclu- ir, por exemplo, seleção de uma subpopulação específica de células efetoras imunes, por exemplo, células T, que são uma população de- pletada de células T reguladoras, células depletadas de CD25+, usan- do, por exemplo, uma técnica de seleção negativa, por exemplo, des- crita no presente documento. Preferencialmente, a população de célu- las depletadas de T reguladoras contém menos de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% de células CD25+.

[00757] Em uma modalidade, células reguladoras T, por exemplo, células T CD25+, são removidas da população usando um anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, ou um ligando de ligação de CD25, IL-2. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD25, ou um seu fragmento, ou ligando de ligação de CD25 é conjugado com um substrato, por exem- plo, uma esfera, ou é de outra forma revestido em um substrato, por exemplo, uma esfera. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD25, ou seu fragmento, é conjugado com um substrato como descrito neste documento.

[00758] Em uma modalidade, as células reguladoras T, por exem- plo, células T CD25+, são removidas da população usando reagente de depleção de CD25 da MiltenyiTM. Em uma modalidade, a razão en- tre as células e o reagente de depleção de CD25 é 1e7 células para 20 ul, ou 1e7 células para 15 ul, ou 1e7 células para 10 ul, ou 1e7 células para 5 ul, ou 1e7 células para 2,5 ul ou 1e7 células para 1,25 ul. Em uma modalidade, por exemplo, para depleção de células T regulado- ras, por exemplo, CD25+, mais de 500 milhões de células/ml são usa- dos. Em um aspecto adicional, uma concentração de células de 600, 700, 800 ou 900 milhões de células/ml é usada.

[00759] Em uma modalidade, a população de células efetoras imu- nes a ser depletada inclui cerca de 6 x 109 células T CD25+. Em ou- tros aspectos, a população de células imunoefetoras a ser depletada inclui cerca de 1 x 109 a 1x 1010 células T CD25+ e qualquer valor intei- ro intermédio. Em uma modalidade, a população resultante depletada de células T reguladoras tem 2 x 109 células T reguladoras, por exem- plo, células CD25+, ou menos (por exemplo, 1 x 109, 5 x 108, 1 x 108, 5 x 107, 1 x 107 ou menos células CD25+).

[00760] Em uma modalidade, as células T reguladoras, por exem- plo, células CD25+, são removidas da população com o uso do siste- ma CliniMAC com um conjunto de tubagem de depleção, tal como, por exemplo, tubagem 162-01. Em uma modalidade, o sistema CliniMAC é operado em um cenário de depleção tal como, por exemplo, DEPLE- TION2.1.

[00761] Sem pretender ficar restringido por uma teoria particular, o decréscimo do nível de reguladores negativos de células imunes (por exemplo, decréscimo do número de células imunes indesejadas, por exemplo, células TREG) em um indivíduo antes da aférese ou durante a fabricação de um produto de células expressando CAR pode reduzir o risco de recidiva do indivíduo. Por exemplo, métodos de depleção de células TREG são conhecidos na técnica. Métodos de decréscimo de células TREG incluem, mas não se limitam a, ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR (um anticorpo anti-GITR descrito aqui), depleção de CD25 e suas combinações.

[00762] Em algumas modalidades, os métodos de fabricação com- preendem redução do número (por exemplo, depleção) de células TREG antes da fabricação da célula que expressa CAR. Por exemplo, méto- dos de fabricação compreendem contatar a amostra, por exemplo, a amostra da aférese, com um anticorpo anti-GITR e/ou um anticorpo anti-CD25 (ou seu fragmento ou um ligante de ligação a CD25), por exemplo, para depletar células TREG antes da fabricação do produto de célula que expressa CAR (por exemplo, célula T, célula NK).

[00763] Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com uma ou mais terapias que reduzem células TREG antes da recolha de células para fabrico de produto de célula que expressa CAR, reduzindo assim o risco de recaída do indivíduo no tratamento com células expressan- do CAR. Em uma modalidade, os métodos de decréscimo de células TREG incluem, porém sem limitação, administração ao indivíduo de um ou mais dentre ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR, depleção de CD25 ou uma combinação dos mesmos. A administração de um ou mais dentre ciclofosfamida, anticorpo anti-GITR, depleção de CD25 ou uma combinação dos mesmos pode ocorrer antes, durante ou após uma infusão do produto de célula que expressa CAR.

[00764] Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com ciclo- fosfamida antes da recolha de células para a fabricação do produto de células expressando CAR, desse modo reduzindo o risco de recidiva do indivíduo ao tratamento com células expressando CAR. Em uma modalidade, um indivíduo é pré-tratado com um anticorpo anti-GITR antes da recolha de células para a fabricação do produto de células expressando CAR, desse modo reduzindo o risco de recidiva do indi- víduo ao tratamento com células expressando CAR.

[00765] Em uma modalidade, a população de células a ser removi- da não consiste nas células T reguladoras nem em células tumorais, mas nas células que afetam negativamente de qualquer outro modo a expansão e/ou função das células CART, por exemplo, células que expressam CD14, CD11b, CD33, CD15 ou outros marcadores expres- sos por células potencialmente imunossupressoras. Em uma modali- dade, é contemplado que tais células sejam removidas concomitante- mente com células T reguladoras e/ou células tumorais, ou após a da- da depleção, ou em outra ordem.

[00766] Os métodos descritos aqui podem incluir mais do que um passo de seleção, por exemplo, mais do que um passo de depleção. O enriquecimento de uma população de células T por seleção negativa pode ser alcançado, por exemplo, com uma combinação de anticorpos dirigidos para marcadores de superfície únicos às células negativa-

mente selecionadas. Um método consiste em triagem e/ou seleção de células via imunoaderência magnética negativa ou citometria de fluxo que usa um coquetel de anticorpos monoclonais dirigidos para marca- dores da superfície celular presentes nas células negativamente sele- cionadas. Por exemplo, para enriquecimento quanto a células CD4+ por seleção negativa, um coquetel de anticorpos monoclonais pode incluir anticorpos para CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR e CD8.

[00767] Os métodos descritos aqui podem adicionalmente incluir remover células da população que expressam um antígeno tumoral, por exemplo, um antígeno tumoral que não compreende CD25, por exemplo, CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 ou CD11b, para assim fornecer uma população depletada de T reguladoras, por exem- plo, depletada de CD25+, e células depletadas de antígenos tumorais que são adequadas para expressão de um CAR, por exemplo, um CAR descrito aqui. Em uma modalidade, as células que expressam antígenos tumorais são removidas simultaneamente com as células T reguladoras, por exemplo, CD25+. Por exemplo, um anticorpo anti- CD25, ou seu fragmento, e um anticorpo de antígeno antitumoral, ou seu fragmento, podem ser anexados ao mesmo substrato, por exem- plo, esférula, que pode ser usado para remover as células ou um anti- corpo anti-CD25, ou seu fragmento, ou o anticorpo de antígeno anti- tumoral, ou seu fragmento, podem ser anexados para separar esféru- las, uma mistura das quais pode ser usada para remover as células. Em outras modalidades, a remoção de células reguladoras T, por exemplo, células CD25+, e a remoção das células que expressam an- tígeno tumoral é sequencial e pode ocorrer, por exemplo, em qualquer ordem.

[00768] Também são fornecidos métodos que incluem remover cé- lulas da população que expressam um inibidor de pontos de verifica- ção, por exemplo, um inibidor de pontos de verificação descrito aqui,

por exemplo, um ou mais de células PD1+, células LAG3+ e células TIM3+, para desse modo fornecer uma população depletada de célu- las T reguladoras, por exemplo, depletada de CD25+, e depletada de células com um inibidor de pontos de verificação, por exemplo, deple- tada de células PD1+, LAG3+ e/ou TIM3+. Inibidores de pontos de ve- rificação exemplificativos incluem B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (por exemplo, CEACAM-1, CEACAM-3 e/ou CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA e LAIR1. Em uma modali- dade, células expressando inibidor de pontos de verificação são remo- vidas simultaneamente com as células T reguladoras, por exemplo, CD25+. Por exemplo, um anticorpo anti-CD25 ou seu fragmento, e um anticorpo anti-inibidor de pontos de verificação ou seu fragmento, po- dem ser ligados à mesma microesfera que pode ser usada para remo- ver as células, ou um anticorpo anti-CD25 ou seu fragmento, e o anti- corpo anti-inibidor de pontos de verificação ou seu fragmento, podem ser ligados a microesferas separadas, uma mistura das quais pode ser usada para remover as células. Em outras modalidades, a remoção de células T reguladoras, por exemplo, células CD25+, e a remoção das células expressando inibidor de pontos de verificação são sequenciais, e podem ocorrer, por exemplo, em qualquer ordem.

[00769] Os métodos descritos no presente documento podem incluir uma etapa de seleção positiva. Por exemplo, células T podem ser iso- ladas por incubação com microesferas conjugadas a anti-CD3/anti- CD28 (por exemplo, 3x28), como T CD3/CD28 DYNABEADS® M-450, por um período de tempo suficiente para a seleção positiva das células T desejadas. Em uma modalidade, o período de tempo é cerca de 30 minutos. Em uma modalidade adicional, o período de tempo varia de 30 minutos a 36 horas ou mais e todos os valores inteiros entre os mesmos. Em uma modalidade adicional, o período de tempo é de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 horas. Ainda em outra modalidade, o período de tempo é 10 até 24 horas, por exemplo, 24 horas. Tempos de incu- bação mais longos podem ser usados para isolar células T em qual- quer situação em que haja poucas células T em comparação com ou- tros tipos de células, como no isolamento de linfócitos infiltrantes em tumores (TIL) de tecido tumoral ou de indivíduos imunocomprometidos. Além disso, o uso de tempos de incubação mais longos pode aumen- tar a eficiência da captura de células T CD8+. Assim, simplesmente encurtando ou prolongando o tempo, células T são deixadas se ligar às microesferas CD3/CD28 e/ou aumentando ou decrescendo a razão entre microesferas e células T (como adicionalmente descrito no pre- sente documento), subpopulações de células T podem ser preferenci- almente selecionadas positiva ou negativamente na iniciação da cultu- ra ou em outros momentos durante o processo. Adicionalmente, au- mentando ou decrescendo a razão de anticorpos anti-CD3 e/ou anti- CD28 nas microesferas ou outra superfície, subpopulações de células T podem ser preferencialmente selecionadas positiva ou negativamen- te na iniciação da cultura ou em outros momentos desejados.

[00770] Em uma modalidade, pode ser selecionada uma população de células T que expressa um ou mais de IFN-ᵞ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, granzima B e perforina, ou outras mo- léculas apropriadas, por exemplo, outras citocinas. Métodos de tria- gem da expressão de células podem ser determinados, por exemplo, pelos métodos descritos na Publicação PCT no: WO 2013/126712.

[00771] Para isolamento de uma população de células por seleção positiva ou negativa, a concentração de células e superfície (por exemplo, partículas como esférulas) pode variar. Em certos aspectos, pode ser desejável diminuir significativamente o volume no qual esfé- rulas e células são misturadas em conjunto (por exemplo, aumentar a concentração de células), para assegurar contato máximo de células e esférulas. Por exemplo, em um aspecto, é usada uma concentração de 10 bilhões de células/ml, 9 bilhões/ml, 8 bilhões/ml, 7 bilhões/ml, 6 bilhões/ml ou 5 bilhões/ml. Em um aspecto, uma concentração de 1 bilhão de células/ml é usada. Ainda em um aspecto, uma concentra- ção de células de 75, 80, 85, 90, 95 ou 100 milhões de células/ml é usada. Em aspectos adicionais, concentrações de 125 ou 150 milhões de células/ml podem ser usadas.

[00772] O uso de concentrações elevadas pode resultar em rendi- mento de células, ativação de células e expansão de células aumenta- dos. Além disso, o uso de elevadas concentrações de células permite uma captura mais eficiente de células que podem expressar fracamen- te antígenos-alvo de interesse, tais como células T negativas para CD28, ou de amostras onde estão presentes muitas células tumorais (por exemplo, sangue leucêmico, tecido tumoral, etc.). Tais popula- ções de células podem ter valor terapêutico e será desejável obter as mesmas. Por exemplo, o uso de uma concentração elevada de células permite uma seleção mais eficiente de células T CD8+ que normal- mente têm expressão mais fraca de CD28.

[00773] Em um aspecto relacionado, pode ser desejável usar con- centrações menores de células. Diluindo-se significativamente a mistu- ra de células T e superfície (por exemplo, partículas tais como micro- esferas), as interações entre as partículas e as células são minimiza- das. Esse processo seleciona células que expressam quantidades ele- vadas de antígenos desejados a serem ligados às partículas. Por exemplo, células T CD4+ expressam níveis mais elevados de CD28 e são mais eficientemente capturadas do que células T CD8+ em con- centrações diluídas. Em um aspecto, a concentração de células usada é 5 x 106/ml. Em outros aspectos, a concentração usada pode ser de cerca de 1 x 105/ml a 1 x 106/ml, e qualquer valor inteiro entre os mesmos.

[00774] Em outros aspectos, as células podem ser incubadas em um rotador durante extensões de tempo variáveis, a velocidades vari- áveis, a uma temperatura de 2-10 °C ou à temperatura ambiente.

[00775] Células T para estimulação também podem ser congeladas após uma etapa de lavagem. Sem pretender ficar restringido pela teo- ria, a etapa de congelamento e descongelamento subsequente fornece um produto mais uniforme por remoção de granulócitos e, em alguma extensão, monócitos da população de células. Após a etapa de lava- gem, que remove plasma e plaquetas, as células podem ser suspen- sas em uma solução de congelamento. Embora muitas soluções e pa- râmetros de congelamento sejam conhecidos na técnica e sejam úteis nesse contexto, um método envolve usar PBS contendo DMSO a 20% e albumina do soro humano a 8%, ou meio de cultura contendo Dex- trano 40 a 10% e Dextrose a 5%, Albumina de Soro Humano a 20% e DMSO a 7,5% ou Plasmalyte-A a 31,25%, 31,25% Dextrose a 5%, NaCl a 0,45%, Dextrano 40 a 10% e Dextrose a 5%, Albumina do Soro Humano a 20%, e DMSO a 7,5% ou outro meio de congelamento de células adequado contendo, por exemplo, Hespan e PlasmaLyte A, as células são então congeladas a uma temperatura de -80 °C a uma ta- xa de 1° por minuto e armazenadas na fase de vapor de um tanque de armazenamento de nitrogênio líquido. Outros métodos de congela- mento controlado podem ser usados, bem como congelamento des- controlado imediatamente a -20 °C ou em nitrogênio líquido.

[00776] Em certos aspectos, células crioconservadas são descon- geladas e lavadas como descrito aqui e deixadas repousar durante uma hora à temperatura ambiente antes da ativação usando os méto- dos da presente invenção.

[00777] Também é contemplada, no contexto da invenção, a coleta de amostras de sangue ou produto de aférese de um indivíduo em um período de tempo antes de poderem ser necessárias as células ex- pandidas conforme descrito no presente documento. Desse modo, a fonte das células a serem expandidas pode ser coletada em qualquer ponto no tempo necessário, e células desejadas, tais como células T, podem ser isoladas e congeladas para uso posterior em terapia com células efetoras imunes para quaisquer doenças ou afecções que se beneficiem da terapia com células efetoras imunes, tais como aquelas descritas no presente documento. Em um aspecto, uma amostra san- guínea ou uma aférese é colhida de um indivíduo geralmente saudá- vel. Em certos aspectos, uma amostra de sangue ou uma aférese é recolhida de um indivíduo geralmente saudável que está em risco de desenvolver uma doença, mas que ainda não desenvolveu uma doen- ça, e as células de interesse são isoladas e congeladas para uso pos- terior. Em certos aspectos, as células T podem ser expandidas, conge- ladas e usadas em um momento posterior. Em certos aspectos, amos- tras são coletadas de um paciente pouco tempo após o diagnóstico de uma doença particular como descrito no presente documento, mas an- tes de quaisquer tratamentos. Em um aspecto adicional, as células são isoladas de uma amostra de sangue ou uma aférese de um indivíduo antes de quaisquer modalidades de tratamento relevantes, incluindo, mas não se limitando a, tratamento com agentes tais como natalizu- mabe, efalizumabe, agentes antivirais, quimioterapia, radiação, agen- tes imunossupressores, tais como ciclosporina, azatioprina, metotrexa- to, micofenolato e FK506, anticorpos ou outros agentes de imunoabla- ção tais como CAMPATH, anticorpos anti-CD3, citoxano, fludarabina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228 e irradiação.

[00778] Em um aspecto adicional da presente invenção, células T são obtidas de um paciente diretamente após tratamento que deixa o indivíduo com células T funcionais. Nesse sentido, foi observado que, após certos tratamentos para câncer, em particular tratamentos com fármacos que danificam o sistema imune, pouco tempo após o trata-

mento e durante o período no qual pacientes estão normalmente recu- perando do tratamento, a qualidade de células T obtidas pode ser ideal ou aprimorada quanto à sua capacidade de expansão ex vivo. De mo- do semelhante, após manipulação ex vivo com o uso dos métodos descritos no presente documento, essas células podem estar em um estado preferencial para enxertia e expansão in vivo intensificadas. Assim, é contemplado, no contexto da presente invenção, recolher cé- lulas sanguíneas, incluindo células T, células dendríticas, ou outras células da linhagem hematopoiética, durante esta fase de recupera- ção. Além disso, em certos aspectos, regimes de mobilização (por exemplo, mobilização com GM-CSF) e condicionamento podem ser usados para criar uma condição em um indivíduo no qual a repopula- ção, recirculação, regeneração, e/ou expansão de tipos de células par- ticulares são favorecidos, especialmente durante uma janela de tempo definida após terapia. Tipos de células ilustrativos incluem células T, células B, células dendríticas e outras células do sistema imune.

[00779] Em uma modalidade, as células imunoefetoras que expres- sam uma molécula CAR, por exemplo, uma molécula CAR descrita no presente documento, são obtidas a partir de um indivíduo que recebeu uma dose baixa intensificadora de imunidade de um inibidor de mTOR. Em uma modalidade, a população de células imunoefetoras, por exemplo, células T, a ser geneticamente manipulada para expressar um CAR, é coletada após um tempo suficiente ou após dosagem sufi- ciente de baixa dose de intensificação imune de um inibidor de mTOR, de modo que o nível de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T, ou a razão de células efetoras imunes negati- vas para PD1, por exemplo, células T/células efetoras imunes positivas para PD1, por exemplo, células T, no indivíduo ou coletadas do indiví- duo foi, pelo menos temporariamente, aumentada.

[00780] Em outras modalidades, a população de células efetoras imunes, por exemplo, células T, que foi ou será manipulada para ex- pressar um CAR, pode ser tratada ex vivo por contato com uma quan- tidade de um inibidor de mTOR que aumenta o número de células efe- toras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T, ou aumenta a razão de células efetoras imunes negativas para PD1, por exemplo, células T/células efetoras imunes positivas para PD1, por exemplo, células T.

[00781] Em uma modalidade, a população de células T é deficiente em diaglicerol quinase (DGK). Células deficientes em DGK incluem células que não expressam RNA ou proteína de DGK, ou têm ativida- de de DGK reduzida ou inibida. Células deficientes em DGK podem ser geradas por abordagens genéticas, por exemplo, administração de agentes de interferência de RNA, por exemplo, siRNA, shRNA, miR- NA, para reduzir ou prevenir a expressão de DGK. Alternativamente, células deficientes em DGK podem ser geradas por tratamento com inibidores de DGK descritos no presente documento.

[00782] Em uma modalidade, uma população de células T é defici- ente em Ikaros. Células deficientes em Ikaros incluem células que não expressam RNA ou proteína de Ikaros, ou têm atividade de Ikaros re- duzida ou inibida, células deficientes em Ikaros podem ser geradas por abordagens genéticas, por exemplo, administração de agentes de in- terferência de RNA, por exemplo, siRNA, shRNA, miRNA, para reduzir ou prevenir a expressão de Ikaros. Alternativamente, células deficien- tes em Ikaros podem ser geradas por tratamento com inibidores de Ikaros, por exemplo, lenalidomida.

[00783] Em modalidades, uma população de células T é deficiente em DGK e deficiente em Ikaros, por exemplo, não expressa DGK nem Ikaros, ou tem atividade de DGK e Ikaros reduzida ou inibida. Tais cé- lulas deficientes em DGK e Ikaros podem ser geradas por quaisquer dos métodos descritos no presente documento.

[00784] Em uma modalidade, as células NK são obtidas do indiví- duo. Em outra modalidade, as células NK são uma linhagem de célu- las NK, por exemplo, linhagem de células NK-92 (Conkwest).

[00785] Em alguns aspectos, as células da invenção (por exemplo, as células imunoefetoras da invenção, por exemplo, as células que expressam CAR da invenção) são células-tronco pluripotentes induzi- das ("iPSCs") ou células-tronco embrionárias (ESCs), ou são células T geradas de (por exemplo, diferenciadas de) dita iPSC e/ou ESC. As iPSCs podem ser geradas, por exemplo, por métodos conhecidos na técnica, de linfócitos T de sangue periférico, por exemplo, linfócitos T de sangue periférico isolados de um voluntário saudável. Também, tais células podem ser diferenciadas em células T por métodos conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Themeli M. et al., Nat. Biotechnol., 31, páginas 928 a 933 (2013); doi:10.1038/nbt.2678; WO2014/165707, cujo conteúdo está incorporado no presente documento a título de re- ferência em sua totalidade.

[00786] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farma- ceuticamente aceitável dos mesmos, da presente invenção são usa- dos em combinação com um ou mais dentre os agentes terapêuticos listados na Tabela 13 ou listados nos documentos de patente e pedi- dos de patente citados na Tabela 13, para tratar câncer. Cada publica- ção listada na Tabela 13 está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade, incluindo todas as fórmulas es- truturais nas mesmas.

Tabela 13. Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada EP 1682103 A1 Sotrastaurina U.S. 2007/142401 WO 2005/039549 CH3

N

N Mono-hidrato O

H de HCl de N N

N F WO 2004/005281 A2 H F F nilotinibe N H3C U.S. 7.169.791 TASIGNA®

N HCl • H2O A3 WO2011/023773 A4 WO2012/149413

N H H3C N

N S

O A6 O NH2 WO 2010/029082

F N F

F CH3 H3C

Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada

A7 WO2015/107493

A8 WO2015/107495

A9 WO 2011/076786

Deferasirox A10 WO 1997/049395 EXJADE®

Letrozol A11 U.S. 4.978.672 FEMARA®

WO 2013/124826 A12 U.S. 2013/0225574

Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada

A13 WO 2013/111105

A14 WO2007/121484

Mesilato de A15 imatinibe WO 1999/003854 GLEEVEC® Mesilato

EP 2099447 A16 Capmatinibe U.S. 7.767.675 U.S. 8.420.645 Sal di-clorídrico WO 2007/070514 Fosfato de EP 2474545 A17 ruxolitinibe U.S. 7.598.257 JAKAFI® H3PO4 WO 2014/018632 WO 2014/072493 Panobinosta- A18 WO 2002/022577 te EP 1870399

WO 2008/016893 A20 EP 2051990 U.S. 8.552.003

Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada

A21 WO2015/022662 ceritinibe WO 2008/073687 A22 ZYKADIA™ U.S. 8.039.479

Ribociclibe U.S. 8.415.355 A23 KISQALI® U.S. 8.685.980

A24 WO 2010/007120

A26 WO 2011/101409

WO 2012/022814 Anticorpo monoclonal hu- A27 EP 2606070 mano para HER3 U.S. 8.735.551 Conjugado de fármaco e A28 WO 2014/160160 anticorpo (ADC) Anticorpo monoclonal ou A29 WO 2004/045532 Fab para M-CSF

Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada

WO 2003/037347 A30 Midostaurina EP 1441737 U.S. 2012/252785

Everolimus WO 1994/009010 A31 AFINITOR® WO 2014/085318

WO 2007/030377 A32 US 7,482,367

A34 WO 2006/122806

WO 2008/073687 A35 US 8,372,858

Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada

Valspodar A36 EP 296122 AMDRAY™

Succinato de A37 WO 98/35958 vatalanibe succinato

A38 WO2014/141104

WO2013/171639 WO2013/171640 A39 Asciminibe WO2013/171641 WO2013/171642

WO2010/015613 A42 WO2013030803 ou um sal de colina do US 7.989.497, mesmo WO 2017/025918 A43 WO2011/121418 U.S. 8.796.284

Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada A44 WO2010/101849 A45 WO2014/130310

F I

O HN N N WO2005/121142 A46 trametinibe O N O U.S. 7.378.423

O N

H WO 2009/137391 A47 dabrafenibe U.S. 7.994.185 U.S. 4.395.403 A49 octreotida EP 0 029 579

Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada WO 2016/103155 A50 U.S. 9580437 EP 3237418

U.S. 9.512.084 A51 WO/2015/079417

WO 2010/002655 A52 U.S. 8.519.129

WO 2010/002655 A53 U.S. 8.519.129

Segun- Nome Gené- Patentes/Publica- do rico Estrutura do Composto ções de Pedido de agente Marca Re- Patente Nº gistrada A54 WO 2010/002655 Antagonistas do Receptor de Estrogênio

[00787] Em algumas modalidades, um antagonista de receptor de estrógeno (ER) é usado em combinação com os compostos de Fórmu- la (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o antagonista do receptor de estrogênio é um degradador de receptor de estrogênio (SERD). SERDs são antagonistas do receptor de estrogênio que se ligam ao receptor e resultam, por exemplo, na degradação ou regula- ção descendente do receptor (Boer K. et al., (2017) Therapeutic Ad- vances in Medical Oncology 9(7): 465-479). ER é um fator de transcri- ção ativada por hormônio importante, por exemplo, para o crescimen- to, desenvolvimento e fisiologia do sistema reprodutivo humano. ER é ativado, por exemplo, pelo hormônio estrogênio (17beta estradiol). A expressão e sinalização de ER são implicadas em cânceres (por exemplo, câncer de mama), por exemplo, câncer de mama ER positivo (ER+). Em algumas modalidades, o SERD é escolhido dentre LSZ102, fulvestrant, brilanestrant ou elacestrant. Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplificativos

[00788] Em algumas modalidades, o SERD compreende um com- posto divulgado na Publicação de Pedido internacional nº WO 2014/130310, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o SERD com- preende LSZ102. LSZ102 tem o nome químico: Ácido (E)-3-(4-((2-(2- (1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico. Outros Antagonistas do Receptor de Estrogênio Exemplificativos

[00789] Em algumas modalidades, o SERD compreende fulvestrant (Número de Registro CAS: 129453-61-8), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido internacional nº WO 2001/051056, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua tota- lidade. Fulvestrant também é conhecido como ICI 182780, ZM 182780, FASLODEX®, ou (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil]nonil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol. Fulves- trant é um antagonista do receptor de estrogênio de alta afinidade com uma IC50 de 0,29 nM.

[00790] Em algumas modalidades, o SERD compreende elacestrant (Número de Registro CAS: 722533-56-4), ou um composto divulgado na Patente U.S. nº 7.612.114, que está incorporada no presente do- cumento a título de referência em sua totalidade. Elacestrant também é conhecido como RAD1901, ER-306323 ou (6R)-6-{2-[Etil({4-[2- (etilamino)etil]fenil}metil)amino]-4-metoxifenil}-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-ol. Elacestrant é um modulador do receptor de estro- gênio seletivo combinado não esteroide oralmente biodisponível (SERM) e um SERD. Elacestrant também é divulgado, por exemplo, em Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56.

[00791] Em algumas modalidades, o SERD é brilanestrant (Número de Registro CAS: 1365888-06-7), ou um composto divulgado na Publi- cação de Pedido internacional nº WO 2015/136017, que está incorpo-

rado a título de referência em sua totalidade. Brilanestrant também é conhecido como GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO-7056118 ou áci- do (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en- 1-il]fenil}prop-2-enoico. Brilanestrant é um SERD seletivo oralmente biodisponível de próxima geração com uma IC50 de 0,7 nM. Brilanes- trant também é divulgado, por exemplo, em Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904.

[00792] Em algumas modalidades, o SERD é escolhido dentre RU 58668, GW7604, AZD9496, bazedoxifeno, pipendoxifeno, arzoxifeno, OP-1074 ou acolbifeno, por exemplo, como divulgado em McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887. Outros antagonistas do receptor de estrogênio exemplificativos são divulga- dos, por exemplo, nos documentos nº WO 2011/156518, nº WO 2011/159769, nº WO 2012/037410, nº WO 2012/037411 e nº US 2012/0071535, todos os quais são incorporados no presente docu- mento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de CDK4/6

[00793] Em algumas modalidades, um inibidor de Quinases Depen- dentes de Ciclina 4 ou 6 (CDK4/6) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, es- tereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalida- des, o inibidor de CDK4/6 é escolhido dentre ribociclibe, abemaciclibe (Eli Lilly) ou palbociclibe. Inibidores de CDK4/6 Exemplificativos

[00794] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreen- de ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3), ou um com- posto divulgado nas Patentes US nº 8.415.355 e nº 8.685.980, que es- tão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[00795] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreen- de um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2010/020675, e Patentes US nº 8.415.355 e nº 8.685.980, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[00796] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreen- de ribociclibe (Número de Registro CAS: 1211441-98-3). O ribociclibe também é conhecido como LEE011, KISQALI®, ou 7-ciclopentil-N,N- dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida. Outros Inibidores de CDK4/6 Exemplificativos

[00797] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreen- de abemaciclibe (Número de Registro CAS: 1231929-97-7). O abema- ciclibe também é conhecido como LY835219 ou N-[5-[(4-Etil-1- piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)- 1H-benzimidazol-6-il]-2-pirimidinamina. O abemaciclibe é um inibidor de CDK seletivo para CDK4 e CDK6 e é divulgado, por exemplo, em Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget

10.18632/oncotarget.17778.

[00798] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK4/6 compreen- de palbociclibe (Número de Registro CAS: 571190-30-2). O palbocicli- be também é conhecido como PD-0332991, IBRANCE® ou 6-Acetil-8- ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona. O palbociclibe inibe CDK4 com uma IC50 de 11 nM, e inibe CDK6 com uma IC50 de 16 nM, e é divulgado, por exem- plo, em Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77. Inibidores de CXCR2

[00799] Em algumas modalidades, um inibidor de receptor 2 de quimiocina (motivo C-X-C) (CXCR2) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, es-

tereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalida- des, o inibidor de CXCR2 é escolhido dentre 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2- (pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida, danirixina, reparixina ou navarixina. Inibidores de CXCR2 exemplificativos

[00800] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreen- de um composto divulgado nas Patentes nos U.S. 7989497, 8288588, 8329754, 8722925, 9115087, Publicações de Pedido U.S. nos U.S. 2010/0152205, U.S. 2011/0251205 e U.S. 2011/0251206, e Publica- ções de Pedido Internacional nos WO 2008/061740, WO 2008/061741, WO 2008/062026, WO 2009/106539, WO2010/063802, WO 2012/062713, WO 2013/168108, WO 2010/015613 e WO 2013/030803. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 com- preende 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1- il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N-metilbenzenossulfonamida ou um sal de colina do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreende sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3- ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida. Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 é 2-hidróxi-N,N,N-trimetiletan-1-amínio3-cloro-6-({3,4-dioxo-2- [(pentan-3-il)amino]ciclobut-1-en-1-il}amino)-2-(N-metóxi-N- metilsulfamoil)fenolato (ou seja, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo- 2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidróxi-N-metóxi-N- metilbenzenossulfonamida) e tem a seguinte estrutura química:

. Outros Inibidores de CXCR2 Exemplificativos

[00801] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreen- de danirixina (Número de Registro CAS: 954126-98-8). Danirixina tam- bém é conhecido como GSK1325756 ou 1-(4-cloro-2-hidróxi-3- piperidin-3-ilsulfonilfenil)-3-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia. Danirixina é di- vulgada, por exemplo, em Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacoki- net (2014) 39:173–181; e Miller et al. BMC Pharmacology and Toxico- logy (2015), 16:18.

[00802] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreen- de reparixina (Número de Registro CAS: 266359-83-5). Reparixina também é conhecida como repertaxina ou (2R)-2-[4-(2- metilpropil)fenil]-N-metilsulfonilpropanamida. Reparixina é um inibidor alostérico não competitivo de CXCR1/2. Reparixina é divulgada, por exemplo, em Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64.

[00803] Em algumas modalidades, o inibidor de CXCR2 compreen- de navarixina. Navarixina também é conhecida como MK-7123, SCH 527123, PS291822 ou 2-hidróxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1R)-1-(5- metilfuran-2-il)propil]amino]-3,4-dioxociclobuten-1-il]amino]benzamida. Navarixina é divulgada, por exemplo, em Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64. Agentes de Ligação a CSF-1/1R

[00804] Em algumas modalidades, um agente de ligação CSF-1/1R é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuti-

camente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agentes de ligação a CSF-1/1R é escolhido dentre um inibidor de fator estimulante de colônia de macró- fagos (M-CSF), por exemplo, um anticorpo monoclonal ou Fab contra M-CSF (por exemplo, MCS110), um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R (por exemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclo- hexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)óxi)-N-metilpicolinamida ou BLZ945), um inibidor do receptor tirosina quinase (RTK) (por exemplo, pexidarti- nibe) ou um anticorpo que alveja CSF-1R (por exemplo, emactuzuma- be ou FPA008). Em algumas modalidades, o inibidor de CSF-1/1R é BLZ945. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é MCS110. Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é pexidartinibe. Agentes de ligação a CSF-1 exemplificativos

[00805] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um inibidor de fator estimulante de colônia de macrófagos (M-CSF). M-CSF por vezes também é conhecido como CSF-1. Em de- terminadas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um anti- corpo contra CSF-1 (por exemplo, MCS110). Em outras modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é um inibidor de CSF-1R (por exem- plo, BLZ945).

[00806] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um anticorpo monoclonal ou Fab contra M-CSF (por exemplo, MCS110/H-RX1), ou um agente de ligação a CSF-1 divulga- do nas Publicações de Pedido Internacional nº WO 2004/045532 e nº WO 2005/068503, incluindo H-RX1 ou 5H4 (por exemplo, uma molécu- la de anticorpo ou fragmento Fab contra M-CSF) e nº US9079956, tais pedidos e patente estão incorporados a título de referência em sua to- talidade.

Tabela 13a. Sequências de aminoácidos e nucleotídeos de uma molé- cula de anticorpo anti-M-CSF exemplificativa (MCS110) (H-RX1) HC QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSDYSITSDYA

WNWIRQFPGKGLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRI TISRDTSKNQFSLQLNSVTAADTAVYYCASFDYAH AMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTV LHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA VEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV

DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP GK (SEQ ID NO: 271) (H-RX1) LC DIVLTQSPAFLSVTPGEKVTFTCQASQSIGTSIHWY

QQKTDQAPKLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFT LTISSVEAEDAADYYCQQINSWPTTFGGGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL

SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC (SEQ ID NO: 272) Cadeia Pesada SDYAWN (SEQ ID NO: 273) CDR1 (Kabat) Cadeia Pesada YISYSGSTSYNPSLKS (SEQ ID NO: 274) CDR2 (Kabat) Cadeia Pesada FDYAHAMDY (SEQ ID NO: 275) CDR3 (Kabat) Cadeia Leve QASQSIGTSIH (SEQ ID NO: 276) CDR1 (Kabat) Cadeia Leve YASESIS (SEQ ID NO: 277) CDR2 (Kabat) Cadeia Leve QQINSWPTT (SEQ ID NO: 278) CDR3 (Kabat)

[00807] Em outra modalidade, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende um inibidor de tirosina quinase de CSF-1R, 4-((2- (((1R,2R)-2-hidroxiciclo-hexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi-N- metilpicolinamida (BLZ945), ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2007/121484, e Patentes US nº

7.553.854, nº 8.173.689 e nº 8.710.048, está estão incorporadas a títu- lo de referência em sua totalidade. Outros Agentes de Ligação a CSF-1/1R Exemplificativos

[00808] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R compreende pexidartinibe (Número de Registro do CAS 1029044-16- 3). Pexidartinibe também é conhecido como PLX3397 ou 5-((5-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)metil)piridin-2-amina. O pexidartinibe é um inibidor de tirosina qui- nase receptora (RTK) de molécula pequena de KIT, CSF1R e FLT3. FLT3, CSF1R e FLT3 são superexpressos ou mutados em muitos tipos de células cancerígenas e exercem funções importantes na prolifera- ção de células tumorais e metástase. PLX3397 pode se ligar e inibir a fosforilação de receptor de fator de células-tronco (KIT), receptor de fator estimulante de colônia 1 (CSF1R) e tirosina quinase semelhante a FMS 3 (FLT3), que pode resultar na inibição de proliferação de célu- las tumorais e modulação negativa de macrófagos, osteoclastos e mastócitos envolvidos na doença metastática osteolítica.

[00809] Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é emactuzumabe. O emactuzumabe também é conhecido como RG7155 ou RO5509554. Emactuzumabe é um mAb IgG1 humanizado que tem como alvo CSF1R. Em algumas modalidades, o agente de ligação a CSF-1/1R é FPA008. FPA008 é um mAb humanizado que inibe CSF1R. Antagonistas de A2aR

[00810] Em algumas modalidades, um antagonista de receptor de adenosina A2a (A2aR) (por exemplo, um inibidor de via de A2aR, por exemplo, um inibidor de adenosina, por exemplo, um inibidor de A2aR ou CD-73) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é selecionado dentre PBF509 (NIR178) (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZene- ca/Heptares), Vipadenante (Redox/Juno), GBV-2034 (Globavir), AB928 (Arcus Biosciences), Teofilina, Istradefilina (Kyowa Hakko Kogyo), Tozadenante/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) e Preladenante/SCH 420814 (Merck/Schering). Antagonistas de A2aR exemplificativos

[00811] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR compre- ende PBF509 (NIR178) ou um composto divulgado na patente US nº

8.796.284 ou na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2017/025918, incorporada no presente documento a título de referên- cia em sua totalidade. PBF509 (NIR178) também é conhecido como NIR178. Outros antagonistas de A2aR exemplificativos

[00812] Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é CPI444/V81444. CPI-444 e outros antagonistas de A2aR são divulga- dos na Publicação de Pedido Internacional nº WO 2009/156737, incor- porada no presente documento a título de referência em sua totalida- de. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (S)-7-(5- metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)metil)piridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina. Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é (R)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran- 3-il)óxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina ou racemato do mesmo. Em certas modalidades, antagonista de A2aR é 7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)metil)piridin-2- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina.

[00813] Em certas modalidades, o antagonista de A2aR é AZD4635/HTL-1071. Os antagonistas de A2aR são divulgados na Pu- blicação de Pedido Internacional nº WO 2011/095625, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em cer- tas modalidades, o antagonista de A2aR é 6-(2-cloro-6-metilpiridin-4- il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina.

[00814] Em certas modalidades, a antagonista de A2aR é ST-4206 (Leadiant Biosciences). Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente US nº

9.133.197, incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[00815] Em determinadas modalidades, o antagonista de A2aR é um antagonista de A2aR descrito na Patente US nº 8.114.845 e nº

9.029.393, Publicação de Pedido US nº 2017/0015758 e nº 2016/0129108, incorporadas no presente documento a título de refe- rência em sua totalidade.

[00816] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é istrade- filina (Número de Registro CAS: 155270-99-8). Istradefilina também é conhecida como KW-6002 ou 8-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)vinil]-1,3-dietil- 7-metil-3,7-di-hidro-1H-purina-2,6-diona. Istradefilina é divulgada, por exemplo, em LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302).

[00817] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é toza- denante (Biotie). O Tozadenante também é conhecido como SYN115 ou 4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida. O tozadenant bloqueia o efeito de ade- nosina endógena nos receptores de A2a, resultando na potenciação do efeito de dopamina no receptor de D2 e inibição do efeito de gluta- mato no receptor de mGluR5. Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é preladenante (Número de Registro do CAS: 377727-87-2). O preladenante também é conhecido como SCH 420814 ou 2-(2- Furanil)-7-[2-[4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-piperazinil]etil]7H-pirazolo[4,3- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-amina. O preladenante foi desenvol- vido como um fármaco que atuou como um antagonista potente e sele- tivo no receptor de A2A de adenosina.

[00818] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é vipa- denano. Vipadenan também é conhecido como BIIB014, V2006 ou 3- [(4-amino-3-metilfenil)metil]-7-(furan-2-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amina. Outros antagonistas de A2aR exemplificativos incluem, por exemplo, ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 e ZM-241,385.

[00819] Em algumas modalidades, o antagonista de A2aR é um an- tagonista de via de A2aR (por exemplo, um inibidor de CD-73, por exemplo, um anticorpo anti-CD73) é MEDI9447. MEDI9447 é um anti- corpo monoclonal específico para CD73. Alvejar a produção extracelu- lar de adenosina por CD73 pode reduzir os efeitos imunossupressores de adenosina. Foi relatado que o MEDI9447 tem uma gama de ativi- dades, por exemplo, inibição da atividade de ectonucleotidase de CD73, alívio de supressão de linfócito mediada por AMP e inibição de crescimento de tumor singeneico. O MEDI9447 pode conduzir altera- ções tanto em populações de leucócito de infiltração mieloide quanto linfoide dentro do microambiente de tumor. Essas alterações incluem, por exemplo, aumentos em células efetoras CD8 e macrófagos ativa- dos, assim como uma redução nas proposições de células supresso- ras derivadas de mieloide (MDSC) e linfócitos T reguladores. inibidores de IDO

[00820] Em algumas modalidades, um inibidor de indoleamina 2,3- dioxigenase (IDO) e/ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, sol-

vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é escolhido dentre (4E)-4- [(3-cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometilideno]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (também conhecida como epacadostat ou INCB24360), indoximode, (1-metil-D-triptofano), α-ciclo-hexil-5H-Imidazo[5,1-a]isoindol-5-etanol (também conhecido como NLG919), indoximode e BMS-986205 (ante- riormente F001287). Inibidores de IDO exemplificativos

[00821] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é indoxi- mode (New Link Genetics). O Indoximode, o isômero D de 1-metil- triptofano, é um inibidor de via de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) de molécula pequena administrado por via oral que perturba os mecanis- mos através dos quais os tumores escapam da destruição imunomedi- ada.

[00822] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é NLG919 (New Link Genetics). NLG919 é um inibidor de via potente de IDO (indolamina-(2,3)-dioxigenase) com Ki/EC50 de 7 nM/75 nM em ensaios livres de célula.

[00823] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é epaca- dostate (Número de Registro do CAS: 1204669-58-8). O Epacadostate também é conhecido como INCB24360 ou INCB024360 (Incyte). O Epacadostate é um inibidor de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO1) po- tente e seletivo com IC50 de 10 nM, altamente seletivo em relação a outras enzimas relacionadas como IDO2 ou triptofano 2,3-dioxigenase (TDO).

[00824] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO/TDO é F001287 (Flexus/BMS). F001287 é um inibidor de indolamina 2,3- dioxigenase 1 (IDO1) de molécula pequena. Agonistas de STING

[00825] Em algumas modalidades, um agonista de STING é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o agonista de STING é dinucleotídeo cícli- co, por exemplo, um dinucleotídeo cíclico que compreende nucleoba- ses de purina ou pirimidina (por exemplo, nucleobases de adenosina, guanina, uracila, timina ou citosina). Em algumas modalidades, as nu- cleobases do dinucleotídeo cíclico compreendem a mesma nucleoba- se ou nucleobases diferentes.

[00826] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreen- de uma nucleobase de adenosina ou guanosina. Em algumas modali- dades, o agonista de STING compreende uma nucleobase de adeno- sina e uma nucleobase de guanosina. Em algumas modalidades, o agonista de STING compreende duas nucleobases de adenosina ou duas nucleobases de guanosina.

[00827] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreen- de um dinucleotídeo cíclico modificado, por exemplo, que compreende uma nucleobase modificada, uma ribose modificada ou uma ligação de fosfato modificada. Em algumas modalidades, o dinucleotídeo cíclico modificado compreende uma ligação de fosfato modificada, por exem- plo, um tiofosfato.

[00828] Em algumas modalidades, o agonista de STING compreen- de um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com ligações de fosfato de 2',5' ou 3',5'. Em algumas mo- dalidades, o agonista de STING compreende um dinucleotídeo cíclico (por exemplo, um dinucleotídeo cíclico modificado) com estereoquími- ca de Rp ou Sp ao redor das ligações de fosfato.

[00829] Em algumas modalidades, o agonista de STING é MK-1454 (Merck). MK-1454 é um Estimulador de dinucleotídeo cíclico de ago-

nista de Genes de Interferon (STING) que ativa a via STING. O agonis- ta de STING exemplificativo é divulgado, por exemplo, na Publicação PCT nº WO 2017/027645. Inibidores de Galectina

[00830] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3, é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, es- tereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalida- des, a combinação compreende um inibidor de Galectina-1 e um inibi- dor de Galectina-3. Em algumas modalidades, a combinação compre- ende um inibidor biespecífico (por exemplo, uma molécula de anticor- po biespecífica) que alveja tanto Galectina-1 e Galectina-3. Em algu- mas modalidades, o inibidor de Galectina é escolhido dentre uma mo- lécula de anticorpo anti-Galectina, GR-MD-02 (Galectin Therapeutics), Galectina-3C (Mandal Med), Anginex ou OTX-008 (OncoEthix, Merck). Galectinas são uma família de proteínas que se ligam a açúcares beta galactosidase.

[00831] A família Galectina de proteínas compreende pelo menos uma dentre Galectina-1, Galectina-2, Galectina-3, Galectina-4, Galec- tina-7 e Galectina-8. As galectinas também são chamadas de lectinas tipo S, e são proteínas solúveis com, por exemplo, funções intracelula- res e extracelulares.

[00832] Galectina-1 e Galectina-3 são altamente expressas em vá- rios tipos de tumor. Galectina-1 e Galectina-3 podem promover angio- gênese e/ou reprogramar células mieloides em direção a um fenótipo pró-tumor, por exemplo, aumentar a imunossupressão de células miel- oides. Galectina-3 solúvel também pode se ligar e/ou inativar células T infiltrantes. Inibidores de Galectina Exemplificativos

[00833] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo. Em uma modalidade, uma molécula de anticor- po é uma molécula de anticorpo monoespecífica e se liga a um epíto- po único. Por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífica tendo uma pluralidade de sequências de domínio variável de imuno- globulina, cada uma das quais se liga ao mesmo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo anti- Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3. Em al- gumas modalidades, o inibidor de Galectina é uma molécula de anti- corpo anti-Galectina-1. Em algumas modalidades, o inibidor de Galec- tina é uma molécula de anticorpo anti-Galectina-3.

[00834] Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo é uma molécula de anticorpo multiespecífico, por exemplo, compreende uma pluralidade de sequências de domínio variável de imunoglobulina, em que uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina dentre a pluralidade tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma segunda sequência de domínio variável de imunoglobu- lina dentre a pluralidade tem especificidade de ligação para um segun- do epítopo. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos es- tão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subuni- dade de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobrepõem. Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem. Em uma modalidade, o primei- ro e o segundo epítopos estão em antígenos diferentes, por exemplo, as proteínas diferentes (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multi- específico compreende um terceiro, quarto ou quinto domínio variável de imunoglobulina. Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífico é uma molécula de anticorpo biespecífico, uma molécu- la de anticorpo triespecífico ou molécula de anticorpo tetraespecífico.

[00835] Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécu- la de anticorpo multiespecífica.

Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo multiespecífica é uma molécula de anticorpo biespecífica.

Um anticorpo biespecífico tem especificidade para não mais do que dois antígenos.

Uma molécula de anticorpo biespecífica é caracteriza- da por uma primeira sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e uma se- gunda sequência de domínio variável de imunoglobulina que tem es- pecificidade de ligação para um segundo epítopo.

Em uma modalida- de, o primeiro e o segundo epítopos estão no mesmo antígeno, por exemplo, a mesma proteína (ou subunidade de uma proteína multimé- rica). Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos se sobre- põem.

Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos não se sobrepõem.

Em uma modalidade, o primeiro e o segundo epítopos es- tão em antígenos diferentes, por exemplo, as proteínas diferentes (ou subunidades diferentes de uma proteína multimérica). Em uma moda- lidade, uma molécula de anticorpo biespecífica compreende uma se- quência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que têm especificidade de ligação pa- ra um primeiro epítopo e uma sequência de domínio variável de cadeia pesada e uma sequência de domínio variável de cadeia leve que têm especificidade de ligação para um segundo epítopo.

Em uma modali- dade, uma molécula de anticorpo biespecífico compreende um meio anticorpo que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio anticorpo que tem especificidade de ligação para um se- gundo epítopo.

Em uma modalidade, uma molécula de anticorpo bies- pecífico compreende um meio anticorpo ou fragmento do mesmo, que tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um meio an- ticorpo, ou fragmento do mesmo, que tem especificidade de ligação para um segundo epítopo.

Em uma modalidade, uma molécula de an-

ticorpo biespecífico compreende um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um primeiro epítopo e um scFv, ou fragmento do mesmo, tem especificidade de ligação para um segundo epítopo. Em uma modalidade, o inibidor de Galectina é uma molécula de anticorpo biespecífica. Em uma modalidade, o primeira epítopo está localizado em Galectina-1 e o segundo epítopo está localizado em Ga- lectina-3.

[00836] Protocolos para gerar moléculas de anticorpo biespecíficas ou heterodiméricas são conhecidos na técnica; inclusive, porém, sem limitação, por exemplo, a abordagem de "knob in a hole" descrita, por exemplo, no documento nº U.S. 5731168; o pareamento de Fc de con- dução eletrostática conforme descrito, por exemplo, nos documentos nº WO 09/089004, WO 06/106905 e WO 2010/129304; formação de heterodímero de Strand Exchange Engineered Domains (SEED) con- forme descrito, por exemplo, no documento nº WO 07/110205; troca de braço de Fab conforme descrito, por exemplo, nos documentos nº WO 08/119353, WO 2011/131746, e WO 2013/060867; conjugado de anticorpo duplo, por exemplo, através da reticulação de anticorpo para gerar uma estrutura biespecífica que usa um reagente heterobifuncio- nal que tem um grupo reativo amina e um grupo reativo sulfidrila con- forme descrito, por exemplo, no documento nº US4433059; determi- nantes de anticorpo biespecífico gerados por recombinação de meios anticorpos (pares de cadeia pesada-leve ou Fabs) a partir de diferen- tes anticorpos através do ciclo de redução e oxidação de ligações de dissulfeto entre as duas cadeias pesadas, conforme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 4444878; anticorpos trifuncionais, por exemplo, três fragmentos de Fab' reticulados através de grupos reati- vos de sulfidrila, conforme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5273743; proteínas de ligação biossintéticas, por exemplo, par de scFvs reticulado através de caudas de terminal C preferencialmente através de reticulação química reativa de dissulfeto ou amina, confor- me descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5534254; anticorpos bifuncionais, por exemplo, fragmentos de Fab com diferentes especifi- cidades de ligação dimerizadas através de zíperes de leucina (por exemplo, c-fos e c-jun) que substituíram o domínio constante, confor- me descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5582996; receptores oligovalentes mono-e biespecíficos e oligoespecíficos, por exemplo, regiões VH-CH1 de dois anticorpos (dois fragmentos de Fab) ligados através de um espaçador de polipeptídeo entre a região CH1 de um anticorpo e a região VH do outro anticorpo tipicamente com cadeias leves associadas, conforme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5591828; conjugados de DNA-anticorpo biespecíficos, por exem- plo, reticulação de anticorpos ou fragmentos de Fab através de um pedaço de fita dupla de DNA, conforme descrito, por exemplo, no do- cumento nº U.S. 5635602; proteínas de fusão biespecíficas, por exem- plo, um construto de expressão que contém dois scFvs com um ligante peptídico helicoidal hidrofílico entre eles e uma região constante com- pleta, conforme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5637481; proteínas de ligação multivalentes e multiespecíficas, por exemplo, dímero de polipeptídeos que têm primeiro domínio com região de liga- ção de região variável de cadeia pesada Ig, e segundo domínio com região de ligação de região variável de cadeia leve Ig, geralmente de- nominados diacorpos (estruturas de ordem superior também são di- vulgadas, o que cria moléculas biespecíficas, triespecíficas ou tetraes- pecíficas, conforme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5837242; construtos de minicorpo com cadeias VL e VH ligadas co- nectadas, adicionalmente, com espaçadores de peptídeo a uma região de dobradiça de anticorpo e região CH3, que podem ser dimerizados para formar moléculas biespecíficas/multivalentes, conforme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5837821; domínios VH e VL liga-

dos com um ligante peptídico curto (por exemplo, 5 ou 10 aminoáci- dos) ou nenhum ligante em nenhuma orientação, que pode formar dí- meros para formar diacorpos biespecíficos; trímeros e tetrâmeros, con- forme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5844094; Série de domínios VH (ou domínios VL em membros de família) conectados por ligações peptídicas com grupos reticuláveis no terminal C associados, adicionalmente, aos domínios VL para formar uma séries de FVs (ou scFvs), conforme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5864019; e polipeptídeos de ligação de cadeia única com ambos os domínios VH e VL ligados através de um ligante peptídico são combi- nados em estruturas multivalentes através de reticulação não covalen- te ou química para formar, por exemplo, estruturas homobivalentes, heterobivalentes, trivalentes e tetravalentes com o uso de formato do tipo tanto scFV quanto diacorpo, conforme descrito, por exemplo, no documento nº U.S. 5869620. Moléculas multiespecíficas e biespecífi- cas exemplificativas adicionais e métodos para produzir as mesmas são encontrados, por exemplo, nos documentos nº U.S. 5910573, U.S. 5932448, U.S. 5959083, U.S. 5989830, U.S. 6005079, U.S. 6239259, U.S. 6294353, U.S. 6333396, U.S. 6476198, U.S. 6511663, U.S. 6670453, U.S. 6743896, U.S. 6809185, U.S. 6833441, U.S. 7129330, U.S. 7183076, U.S. 7521056, U.S. 7527787, U.S. 7534866, U.S. 7612181, US2002/004587A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1, US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1,

US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1, US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WO00/06605A2, WO02/072635A2, WO04/081051A1, WO06/020258A2, WO2007/044887A2, WO2007/095338A2, WO2007/137760A2, WO2008/119353A1, WO2009/021754A2, WO2009/068630A1, WO91/03493A1, WO93/23537A1, WO94/09131A1, WO94/12625A2, WO95/09917A1, WO96/37621A2, WO99/64460A1. O conteúdo dos pedidos mencionados acima está incorporado no presente documento a título de referência em sua tota- lidade.

[00837] Em outras modalidades, a molécula de anticorpo anti- Galectina, por exemplo, anti-Galectina-1 ou anti-Galectina-3, (por exemplo, uma molécula de anticorpo monoespecífico, biespecífico ou multiespecífico) é covalentemente ligada, por exemplo, fundida, a ou- tro parceiro, por exemplo, uma proteína, por exemplo, como uma mo- lécula de fusão, por exemplo, uma proteína de fusão. Em uma modali- dade, uma molécula de anticorpo biespecífico tem uma especificidade de ligação a um primeiro alvo (por exemplo, à Galectina-1), uma se- gunda especificidade de ligação a um segundo alvo (por exemplo, Ga- lectina-3).

[00838] Essa invenção fornece uma molécula de ácido nucleico iso- lada que codifica a molécula de anticorpo acima, vetores e células hospedeiras da mesma. A molécula de ácido nucleico inclui, mas sem limitações, RNA, DNA genômico e cDNA.

[00839] Em algumas modalidades, um inibidor de Galectina é um peptídeo, por exemplo, proteína, que pode se ligar e inibir a função de

Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função de Galectina-3. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é o peptídeo Galectina-3C. Em algumas modalidades, o ini- bidor de Galectina é um inibidor de Galectina-3 divulgado na Patente US nº 6.770.622, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[00840] Galectina-3C é uma proteína truncada N-terminal de Galec- tina-3, e funciona, por exemplo, como um inibidor competitivo de Ga- lectina-3. A Galectina-3C impede a ligação de Galectina-3 endógena a por exemplo, laminina sobre a superfície de, por exemplo, células can- cerígenas, e outros glicoconjugados de beta-galactosidase na matriz extracelular (MEC). Galectina-3C e outras propriedades de inibição de Galectina exemplificativas são divulgadas na Patente US nº 6.770.622.

[00841] Em algumas modalidades, a Galectina-3C compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 279 ou um aminoácido substancialmente idêntico (por exemplo, 90, 95 ou 99%) idêntico à mesma.

GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDV AFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQV

LVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI (SEQ ID NO: 279).

[00842] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é um peptídeo que pode se ligar e inibir a função de Galectina-1. Em algu- mas modalidades, o inibidor de Galectina é o peptídeo Anginex: Angi- nex é um peptídeo antiangiogênico que se liga à Galectina-1 (Salo- monsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804). A ligação de Anginex à Galectina-1 pode inter- ferir, por exemplo, nos efeitos pró-angiongênicos de Galectina-1.

[00843] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é uma molécula topomimética não peptídica. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina to- pomimética não peptídica é OTX-008 (OncoEthix). Em algumas moda- lidades, a topomimética não peptídica é uma topomimética não peptí- dica divulgada na Patente US nº 8.207.228, que está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. OTX-008, também conhecido como PTX-008 ou Calixareno 0118, é um inibidor alostérico seletivo de Galectina-1. OTX-008 tem o nome químico: N-[2- (dimetilamino)etil]-2-{[26,27,28-tris({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}- metoxi pentaciclo[19.3.1.1,7.1,.15,]octacosa-1(25),3(28),4,6,9(27), 1012,15,17,19(26),21,23-dodecaen-25-il]óxi}acetamida.

[00844] Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina, por exemplo, Galectina-1 ou Galectina-3 é um composto à base de carboi- drato. Em algumas modalidades, o inibidor de Galectina é GR-MD-02 (Galectin Therapeutics).

[00845] Em algumas modalidades, GR-MD-02 é um inibidor de Ga- lectina-3. GR-MD-02 é um polissacarídeo com ponte de galactose também chamado de, por exemplo, um galactoarabino- ramnogalaturonato. GR-MD-02 e outros polímeros com ponte de ga- lactose, por exemplo, galactoarabino-ramnogalaturonatos, são divul- gados na Patente US nº 8.236.780 e Publicação US nº 2014/0086932, cujo conteúdo completo está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de MEK

[00846] Em algumas modalidades, um inibidor de MEK é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é escolhido dentre Tra- metinibe, selumetinibe, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040,

PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 ou G02443714. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é Trametinibe. Inibidores de MEK exemplificativos

[00847] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é trametinibe. Trametinibe também é conhecido como JTP-74057, TMT212, N-(3-{3- ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida ou Me- kinist (Número CAS 871700-17-3). Outros Inibidores de MEK Exemplificativos

[00848] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende selumetinibe que tem o nome químico: (5-[(4-bromo-2- clorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi-1-metil-1H-benzimidazol-6- carboxamida. Selumetinibe também é conhecido como AZD6244 ou ARRY 142886, por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2003077914.

[00849] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende AS703026, BIX 02189 ou BIX 02188.

[00850] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2-[(2-Cloro-4-iodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro- benzamida (também conhecido como CI-1040 ou PD184352), por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2000035436).

[00851] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende N-[(2R)-2,3-Di-hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4- iodofenil)amino]- benzamida (também conhecido como PD0325901), por exemplo, conforme descrito na Publicação PCT nº WO2002006213).

[00852] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende 2'-amino-3'-metoxiflavona (também conhecida como PD98059) que está disponível junto à Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha.

[00853] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende

2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrila (também co- nhecida como U0126), por exemplo, conforme descrito na Patente US nº 2.779.780).

[00854] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende XL-518 (também conhecido como GDC-0973) que tem um nº CAS 1029872-29-4 e está disponível junto à ACC Corp.

[00855] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G-38963.

[00856] Em algumas modalidades, o inibidor de MEK compreende G02443714 (também conhecido como AS703206)

[00857] Exemplos adicionais de inibidores de MEK são divulgados nos documentos nº WO 2013/019906, nº WO 03/077914, nº WO 2005/121142, nº WO 2007/04415, nº WO 2008/024725 e nº WO 2009/085983, cujo conteúdo está incorporadas no presente documen- to a título de referência. Exemplos adicionais de inibidores de MEK in- cluem, porém sem limitação, 2,3-Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]- butanodinitrila (também conhecido como U0126 e descrito na Patente US nº 2.779.780); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(Etilamino)-8,9,16-tri- hidróxi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetra-hidro-1H-2-benzoxaciclotetradecina- 1,7(8H)-diona] (também conhecido como E6201, descrito na Publica- ção PCT nº WO2003076424); vemurafenibe (PLX-4032, CAS 918504- 65-1); (R)-3-(2,3-Di-hidróxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, CAS 1035555-63-5); pimasertibe (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2- Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamida (AZD 8330); e 3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4- iodofenil)amino]-N-(2-hidroxietoxi-5-[(3-oxo-[1,2]oxazinan-2- il)metil]benzamida (CH 4987655 ou Ro 4987655). Inibidores de c-MET

[00858] Em algumas modalidades, um inibidor de c-MET é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. c-MET, um receptor tirosina quinase superexpresso ou que sofreu mu- tação em diversos tipos de célula tumoral, tem um papel importante em proliferação, sobrevivência, invasão, metástase de célula tumoral e angiogênese tumoral. A inibição de c-MET pode induzir morte celular em células tumorais que superexpressam a proteína c-MET ou ex- pressam a proteína c-MET constitutivamente ativa.

[00859] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é escolhido dentre capmatinibe (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinibe, tivantinibe ou golvatinibe. Inibidores de c-MET Exemplificativos

[00860] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende capmatinibe (INC280) ou um composto descrito nas Patentes US nº

7.767.675 e nº US 8.461.330, que estão incorporadas a título de refe- rência em sua totalidade. Outros Inibidores de c-MET Exemplificativos

[00861] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende JNJ-38877605. JNJ-38877605 é um inibidor de molécula pequena, disponível por via oral de c-Met. JNJ-38877605 se liga seletivamente a c-MET, inibindo, assim, a fosforilação de c-MET e interrompendo as vias de transdução de sinal de c-Met.

[00862] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met é AMG 208. AMG 208 é um inibidor de molécula pequena seletivo de c-MET. AMG 208 inibe a ativação dependente de ligante e independente de ligante de c-MET, inibindo sua atividade de tirosina quinase, que pode resultar em inibição de crescimento celular em tumores que superexpressam c- Met.

[00863] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende

AMG 337. AMG 337 é um inibidor de c-Met biodisponível por via oral. AMG 337 se liga seletivamente a c-MET, interrompendo, assim, as vi- as de transdução de sinal de c-MET.

[00864] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende LY2801653. LY2801653 é um inibidor de molécula pequena, disponí- vel por via oral de c-Met. LY2801653 se liga seletivamente a c-MET, inibindo, assim, a fosforilação de c-MET e interrompendo as vias de transdução de sinal de c-Met.

[00865] Em algumas modalidades, o inibidor de c-Met compreende MSC2156119J. MSC2156119J é um inibidor de c-Met biodisponível por via oral. MSC2156119J se liga seletivamente a c-MET, o que inibe a fosforilação de c-MET e interrompe as vias de transdução de sinal mediado por c-Met.

[00866] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é capmatini- be. O capmatinibe também é conhecido como INCB028060. O capma- tinibe é um inibidor de c-MET biodisponível por via oral. O capmatinibe se liga seletivamente a c-Met, inibindo, assim, a fosforilação de c-Met e interrompendo as vias de transdução de sinal de c-Met.

[00867] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende crizotinibe. O crizotinibe também é conhecido como PF-02341066. O crizotinibe é um inibidor à base de aminopiridina disponível por via oral da quinase de linfoma anaplásico de tirosina quinase receptora (ALK) e o receptor de fator de crescimento de c-Met/hepatócito (HGFR). Cri- zotinibe, de uma maneira competitiva por ATP, se liga a e inibe a ALK quinase e proteínas de fusão de ALK. Além disso, o crizotinibe inibe c- Met quinase, e interrompe a via de sinalização de c-Met. De modo ge- ral, esse agente inibe o crescimento de célula de tumor.

[00868] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET compreende golvatinibe. O golvatinibe é um inibidor de quinase duplo biodisponível por via oral de c-MET e VEGFR-2 com atividade antineoplásica poten-

cial. O golvatinibe se liga a e inibe as atividades tanto de c-MET quan- to de VEGFR-2, o que pode inibir o crescimento de célula de tumor e a sobrevida de células de tumor que superexpressam essas tirosina qui- nases receptoras.

[00869] Em algumas modalidades, o inibidor de c-MET é tivantinibe. O tivantinibe também é conhecido como ARQ 197. O tivantinibe é um inibidor de molécula pequena de c-MET biodisponível por via oral. O tivantinibe se liga à proteína de c-MET e interrompe as vias de trans- dução de sinal de c-Met, o que pode induzir a morte celular em células de tumor que superexpressam a proteína de c-MET ou que expressam proteína de c-Met constitutivamente ativada. Inibidores de TGF-β

[00870] Em algumas modalidades, um inibidor de fator de cresci- mento de transformação beta (também conhecido como TGF-β TGFβ, TGFb, ou TGF-beta, usado de maneira intercambiável no presente do- cumento) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades, uma combinação descrita no presente documento compreende um fator de crescimento de trans- formação beta (também conhecido como inibidor de TGF-β, TGFβ, TGFb ou TGF-beta, usado de forma intercambiável no presente docu- mento).

[00871] O TGF-β pertence a uma grande família de citocinas estru- turalmente relacionadas incluindo, por exemplo, proteínas morfogené- ticas ósseas (BMPs), fatores de crescimento e de diferenciação, activi- nas e inibinas. Em algumas modalidades, os inibidores de TGF-β des- critos no presente documento podem se ligar e/ou inibir uma ou mais isoformas de TGF-β (por exemplo, um, dois ou todos os TGF-β1, TGF- β2 ou TGF-β3).

[00872] Em condições normais, o TGF-β mantém a homeostase e limita o crescimento de linhagens de células epiteliais, endoteliais, neuronais e hematopoiéticas, por exemplo, através da indução de res- postas antiproliferativas e apoptóticas. Vias de sinalização canônicas e não canônicas estão envolvidas nas respostas celulares a TGF-β. A ativação da via canônica de TGF-β/Smad pode mediar os efeitos anti- proliferativos de TGF-β. A via de TGF-β não canônica pode ativar vias intracelulares adicionais, por exemplo, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), fosfatidilinositol 3 quinase/Proteína Quinase B, GTPases semelhantes a Rho (Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951- 62; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8), modulando as- sim a transição epitelial para mesenquimal (EMT) e/ou motilidade celu- lar.

[00873] Alterações na via de sinalização de TGF-β estão associa- das a doenças humanas, por exemplo, cânceres, doenças cardiovas- culares, fibrose, distúrbios reprodutivos e cicatrização de feridas. Sem se ater à teoria, acredita-se que em algumas modalidades, a função de TGF-β no câncer depende do cenário da doença (por exemplo, estágio de tumor e alteração genética) e/ou contexto celular. Por exemplo, nos estágios finais de câncer, TGF-β pode modular um processo relacio- nado a câncer, por exemplo, promovendo o crescimento tumoral (por exemplo, induzindo EMT), bloqueando as respostas imunológicas anti- tumorais, aumentando a fibrose associada a tumor ou acentuando a angiogênese (Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41). Em determinadas modalidades, uma combinação que compreende um inibidor de TGF-β descrito no presente documento é usada para tratar um câncer em um estágio avançado, um câncer metastático ou um câncer avançado.

[00874] Evidência pré-clínica indica que TGF-β exerce uma função importante na regulação imune (Wojtowicz-Praga Invest New Drugs.

2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7). TGF-β pode regular descendentemente a resposta imunológica do hospedeiro via vários mecanismos, por exemplo, mudança do equilí- brio do T-helper em direção ao fenótipo imune Th2; inibição da respos- ta antitumoral do tipo Th1 e macrófagos do tipo M1; supressão de lin- fócitos T CD8+ citotóxicos (CTL), Linfócitos NK e funções das células dendríticas, geração de células T reguladoras CD4+CD25+; ou promo- ção de macrófagos do tipo M2 com atividade pró-tumoral mediada por secreção de citocinas imunossuppressivas (por exemplo, IL10 ou VEGF), citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL6, TNFα ou IL1) e geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) com atividade geno- tóxica (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty e Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78). Inibidores de TGF-β Exemplificativos

[00875] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-β compreende XOMA 089, ou um composto divulgado na Publicação de Pedido Inter- nacional nº WO 2012/167143, que está incorporado no presente do- cumento a título de referência em sua totalidade.

[00876] XOMA 089 também é conhecido como XPA.42.089. XOMA 089 é um anticorpo monoclonal totalmente humano que especifica- mente se liga e neutraliza ligantes 1 e 2 de TGF-beta.

[00877] A região variável de cadeia pesada de XOMA 089 tem a sequência de aminoácidos de:

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLE

WMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVY YCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 284) (divulgada como a SEQ ID NO: 6 no documento WO 2012/167143). A região variável de cadeia leve de XOMA 089 tem a sequência de ami- noácidos de:

SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLV

VSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDS DQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 285) (divulgada como a SEQ ID NO: 8 no documento WO 2012/167143).

[00878] XOMA 089 se liga com alta afinidade às isoformas huma- nas de TGF-β. Em geral, XOMA 089 se liga com alta afinidade a TGF- β1 e TGF-β2, e em menor grau a TGF-β3. Nos ensaios de Biacore, a KD de XOMA 089 em TGF-β humano é 14,6 pM para TGF-β1, 67,3 pM para TGF-β2, e 948 pM para TGF-β3. Dada a ligação de alta afinidade a todas as três isoformas de TGF-β, em determinadas modalidades, espera-se que XOMA 089 se ligue a TGF-β1, 2 e 3 em uma dose de XOMA 089, conforme descrito no presente documento. XOMA 089 re- age de forma cruzada com TGF-β de roedores e macacos cinomolgos e mostra atividade funcional in vitro e in vivo, tornando espécies de roedores e macacos cinomolgos relevantes para estudos toxicológi- cos. Outros Inibidores de TGF-β Exemplificativos

[00879] Em algumas modalidades, o inibidor de TGF-β compreende fresolimumabe (Número de Registro do CAS: 948564-73-6). Freso- limumabe também é conhecido como GC1008. Fresolimumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga a e inibe as isoformas 1, 2 e 3 de TGF-beta.

[00880] A cadeia pesada de fresolimumabe tem a sequência de aminoácidos de:

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLE WMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVY YCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSE STAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS VVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEF LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVD GVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYP

SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 280).

[00881] A cadeia leve de fresolimumabe tem a sequência de ami- noácidos de:

ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPR LLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYAD SPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR

EAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 281).

[00882] Fresolimumabe é divulgado, por exemplo, na Publicação de Pedido Internacional Nº WO 2006/086469, e Patentes US nº 8.383.780 e nº 8.591.901, que estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade. Inibidores de IL-1β

[00883] A família de citocinas de interleucina-1 (IL-1) é um grupo de citocinas pleotrópicas secretadas com uma função central na inflama- ção e resposta imunológica. Aumentos em IL-1 são observados em múltiplos ambientes clínicos incluindo câncer (Apte et al. (2006) Can- cer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). A família de IL-1 compreende, inter alia, IL-1 beta (IL-1b) e IL-1alfa (IL-1a). A IL-1b é elevada no câncer de pulmão, mama e color- retal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). Sem se ater à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL- 1b secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malig- nas, promova a proliferação de células tumorais, aumente a invasivi- dade e atenue a resposta imunológica antitumoral, em parte recrutan- do neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p.

387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). Dados experi- mentais indicam que a inibição de IL-1b resulta em uma redução na carga tumoral e metástase (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50).

[00884] Em algumas modalidades, um inibidor de interleucina-1 be- ta (IL-1β) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é esco- lhido dentre canaquinumabe, gevoquizumabe, Anakinra ou Rilonacept. Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é canaquinumabe. Inibidores de IL-1β Exemplificativos

[00885] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β é canaquinu- mabe. Canaquinumabe também é conhecido como ACZ885 ou ILA- RIS®. Canaquinumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1/κ que neutraliza a bioatividade da IL-1β humana.

[00886] Canaquinumabe é divulgado, por exemplo, nos documentos nº WO 2002/16436, nº U.S. 7.446.175 e nº EP 1313769. A região vari- ável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de amino- ácidos de:

MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASG FTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISR

DNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 282) (divulgada como a SEQ ID NO: 1 no documento nº US 7.446.175). A região variável de cadeia pesada de canaquinumabe tem a sequência de aminoácidos de:

MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIG

SSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINS LEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO: 283)

(divulgada como a SEQ ID NO: 2 no documento nº US 7.446.175).

[00887] Canaquinumabe foi usado, por exemplo, para o tratamento de Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), em adultos e crianças, para o tratamento de artrite idiopática juvenil sistêmica (SJIA), para o tratamento sintomático de ataques de artrite gotosa aguda em adultos e para outras doenças inflamatórias induzidas por IL-1β. Sem se ater à teoria, acredita-se que em algumas modalidades, inibidores de IL-1β, por exemplo, canaquinumabe, podem aumentar a resposta imunológica antitumoral, por exemplo, bloqueando uma ou mais funções de IL-1b incluindo, por exemplo, recrutamento de neutró- filos imunossupressores para o microambiente tumoral, estimulação de angiogênese tumoral e/ou promoção de metástase (Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606).

[00888] Em algumas modalidades, a combinação descrita no pre- sente documento inclui um inibidor de IL-1β, canaquinumabe ou um composto divulgado no documento nº WO 2002/16436 e um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exemplo, um ini- bidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1). A IL-1 é uma citocina pleotrópica secretada com uma função central na inflamação e resposta imunológica. Aumentos em IL-1 são observados em múltiplos ambientes clínicos incluindo câncer (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). A IL-1b é elevada no câncer de pulmão, mama e colorre- tal (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114) e está associada a mau prognóstico (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). Sem se ater à teoria, acredita-se que, em algumas modalidades, a IL- 1b secretada, derivada do microambiente tumoral e por células malig- nas, promova a proliferação de células tumorais, aumente a invasivi- dade e atenue a resposta imunológica antitumoral, em parte recrutan- do neutrófilos inibidores (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p.

387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). Dados experi- mentais indicam que a inibição de IL-1b resulta em uma redução na carga tumoral e metástase (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50). Canaquinumabe pode se ligar à IL-1b e inibir a si- nalização mediada por IL-1. Consequentemente, em certas modalida- des, um inibidor de IL-1β, por exemplo, canaquinumabe, intensifica ou é usado para intensificar, um efeito antitumoral imunomediado de um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo anti-PD-1).

[00889] Em algumas modalidades, o inibidor de IL-1β, canaquinu- mabe ou um composto divulgado no documento nº WO 2002/16436, e o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune, por exem- plo, um inibidor de PD-1 (por exemplo, uma molécula de anticorpo an- ti-PD-1), cada um é administrado em uma dose e/ou em um cronogra- ma, que em combinação, obtém uma atividade antitumoral desejada. Inibidores de MDM2

[00890] Em algumas modalidades, um inibidor de homólogo de mi- nuto duplo de camundongo 2 (MDM2) é usado em combinação com os compostos de Fórmula (I), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, es- tereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para tratar uma doença, por exemplo, câncer. O homólogo humano de MDM2 também é conhecido como HDM2. Em algumas modalidades, um inibidor de MDM2 descrito no presente documento também é co- nhecido como um inibidor de HDM2. Em algumas modalidades, o ini- bidor de MDM2 é escolhido dentre HDM201 ou CGM097.

[00891] Em uma modalidade, o inibidor de MDM2 compreende (S)- 1-(4-clorofenil)-7-isopropóxi-6-metóxi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3- oxopiperazin-1-il)ciclo-hexil)metil)amino)fenil)-1,2-di-hodroisoquinolin- 3(4H)-ona (também conhecida como CGM097) ou um composto divul- gado na Publicação PCT nº WO 2011/076786 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito no presente documento). Em uma modalidade, um agente terapêutico divulgado no presente documento é usado em combinação com CGM097.

[00892] Em uma modalidade, um inibidor de MDM2 compreende um inibidor de p53 e/ou uma interação de p53/Mdm2. Em uma modali- dade, o inibidor de MDM2 compreende (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1- isopropil-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona (também conhe- cida como HDM201) ou um composto divulgado na Publicação PCT nº WO2013/111105 para tratar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio descrito no presente documento. Em uma modalidade, um agente te- rapêutico divulgado no presente documento é usado em combinação com HDM201. Em algumas modalidades, HDM201 é administrado por via oral.

[00893] Em uma modalidade, a combinação divulgada no presente documento é adequada para o tratamento de câncer in vivo. Por exemplo, a combinação pode ser usada para inibir o crescimento de tumores cancerosos. A combinação também pode ser usada em com- binação com um ou mais dentre: um tratamento padrão de cuidados (por exemplo, para câncer ou distúrbios infecciosos), uma vacina (por exemplo, uma vacina terapêutica contra o câncer), uma terapia celular, uma radioterapia, cirurgia ou qualquer outro agente ou modalidade te- rapêutica, para tratar um distúrbio descrito no presente documento. Por exemplo, para alcançar a intensificação de imunidade específica de antígeno, a combinação pode ser administrada juntamente com um antígeno de interesse.

EXEMPLOS

[00894] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese a seguir, os quais não devem ser interpretados como limitantes dessa invenção em escopo ou espírito para os proce- dimentos específicos descritos no presente documento. Deve ser en-

tendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da invenção é assim pretendida. Deve ser adicionalmente entendido que o recurso pode ter pertencido a várias outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos que podem sugerir os mesmos àqueles versados na téc- nica sem se afastar do espírito da presente invenção e/ou escopo das reivindicações anexas.

[00895] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Em todos os métodos, é entendido que os grupos de proteção para grupos sensí- veis ou reativos podem ser usados quando necessário de acordo com princípios gerais de química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T.W. Green e P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons). Esses grupos são removidos em um estágio con- veniente da síntese de composto com o uso de métodos que são pron- tamente evidentes para aqueles versados na técnica. Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação

[00896] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e sol- ventes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos no espectrômetro Bruker Avance ou no espectrômetro de 400 MHz Varian Oxford a não ser que indicado de outro modo. Os espectros são dados em partes por milhão (δ) e as constantes de acoplamento, J, são rela- tadas em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como um padrão in- terno. Os desvios químicos são relatados em ppm em relação a sulfó- xido de dimetila (δ 2,50), metanol (δ 3,31), clorofórmio (δ 7,26) ou ou- tro solvente conforme indicado nos dados espectrais de RMN. Uma quantidade pequena da amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvente deuterado apropriado (1 ml). Os nomes químicos foram gera-

dos com o uso de ChemBioDraw Ultra v12 da CambridgeSoft.

[00897] Os espectros de massa (ESI-MS) foram coletados com o uso de um Sistema Waters (Acquity UPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ) ou Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); to- das as massas relatadas são m/z dos íons progenitores protonados a não ser que relatado de outro modo. A amostra foi dissolvida em sol- vente adequado como MeCN, DMSO ou MeOH e foi injetada direta- mente na coluna com o uso de um manipulador de amostra automati- zado. A análise é realizada no sistema Waters Acquity UPLC (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 x 30 mm; Taxa de fluxo: 1 ml/min; 55 °C (temperatura da coluna); Solvente A: ácido fórmico 0,05% em água, Solvente B: ácido fórmico 0,04% em MeOH; gradiente 95% de Solvente A de 0 a 0,10 min; 95% de Solvente A a 20% de Sol- vente A de 0,10 a 0,50 min; 20% de Solvente A a 5% de Solvente A de 0,50 a 0,60 min; retenção a 5% de Solvente A de 0,6 min a 0,8 min; 5% de Solvente A a 95% de Solvente A de 0,80 a 0,90 min; e retenção de 95% de Solvente A de 0,90 a 1,15 min. Abreviações usadas nos seguintes exemplos e outras partes no pre- sente documento são: AC50 metade de concentração ativa máxima AcOH Ácido acético AIBN azobisisobutironitrila aq. Aquoso BuLi n-butil-lítio br amplo d dupleto dd dupleto de dupletos ddd dupleto de dupletos de dupletos ddq dupleto de dupletos de quartetos ddt dupleto de dupletos de tripletos dq dupleto de quartetos dt dupleto de tripletos dtd dupleto de tripletos de dupletos CDI carbonildi-imidazol Cs2CO3 carbonato de césio DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMP periodinano de Dess-Martin ou 1,1,1-Tris(acetilóxi)- 1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona DMSO dimetilsulfóxido EC50 metade da concentração eficaz máxima EtOH etanol Et2O éter dietílico EtOAc acetato de etila HCl cloreto de hidrogênio hept hepteto HPLC cromatografia líquida de alta eficiência h ou hr hora HRMS espectrometria de massa de alta resolução g grama IC50 metade da concentração inibitória máxima K2CO3 carbonato de potássio KI iodeto de potássio K3PO4 fosfato de tripotássio LCMS cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa m multipleto MeCN acetonitrila MeOH metanol mg miligrama MHz mega-hertz min minutos ml mililitro mmol milimol M molar MS espectrometria de massa MsCl cloreto de metanossulfonila NaB(OAc)3H triacetoxiboro-hidreto sódico NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossucinimida NiBr2·DME complexo de éter dimetílico de etilenoglicol de brometo de níquel (II) NMI n-metilimidazol NMP N-metil-2-pirrolidona RMN Ressonância magnética nuclear PdCl2(dppf)•DCM [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano Pd/C paládio em carbono q quarteto qd quarteto de dupletos quint quinteto de dupletos quintd quinteto de dupletos rt temperatura ambiente Rt tempo de retenção s singleto sat. saturado t tripleto TEA ou Et3N trietilamina td tripleto de dupletos tdd tripleto de dupletos de dupletos THF tetra-hidrofurano TMP 2,2,6,6-tetrametilpiperidina Ts tosila tt tripleto de tripletos ttd tripleto de tripletos de dupletos TLC cromatografia de camada fina UPLC Cromatografia Líquida de Ultradesempenho XPhos Pd G2 cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'- bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) v/v/v volume/volume/volume (razão de volume) µW micro-ondas Exemplo 1: Sal de HCl de 3-(4-fluoro-1-oxo-5-(piperidin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (INT-A) Etapa 1. 5-bromo-4-fluoro-3-hidróxi-isobenzofuran-1(3H)-ona (1-2)

[00898] A uma solução agitada de TMP (57,0 ml, 57,0 mmol) em THF (40 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado BuLi (2,7 M em heptano, 20,3 ml, 54,7 mmol) gota a gota a 0 °C e a mistura re-

sultante foi agitada por 30 min a 0 °C. A mistura de reação foi, então, resfriada até cerca de -45 °C (com o uso de banho de gelo se- co/MeCN) e ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (4,99 g, 22,8 mmol), dis- solvido em THF (15 ml), foi adicionado gota a gota e agitação continu- ou a -45 °C por 5 h. DMF (2,65 ml, 34,2 mmol) foi, então, adicionado gota a gota e permitiu-se que a mistura de reação esquentasse até rt e fosse agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefeci- da bruscamente com 3 M de HCl aquoso (40 ml) a 0 °C e extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtO- Ac em heptano para produzir 1-2 (2,91 g, 11,40 mmol, 50% de rendi- mento) como um sólido marrom pálido. MS [M+H]+ = 247,0. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7,90 (dd, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,92 (s l, 1H). Etapa 2. 3-(5-bromo-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (1-4):

[00899] A uma solução agitada de 1-2 (2,90 g, 11,7 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado sal de HCl de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-3, 2,90 g, 17,6 mmol) e NaB(OAc)3H (6,22 g, 29,3 mmol) e a mistura re- sultante foi agitada por 2 dias em rt. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 ml) e resfriada até 0 °C com banho de água/gelo, o que resultou na formação de precipitado. A mistura resultante foi filtrada e o sólido azul escuro foi lavado com Et2O (x3). O sólido obtido foi seco em um forno de vácuo para gerar 1-4 (1,89 g, 5,31 mmol, 45% de ren- dimento) como um sólido cinza. MS [M+H]+ = 341,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,99 – 2,85 (m, 1H), 2,66 – 2,55 (m, 1H), 2,47 – 2,36 (m, 1H), 2,05 – 1,96 (m, 1H).

Etapa 3. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1-6):

[00900] A uma suspensão agitada de NiBr2• (DME) (13,57 mg, 0,044 mmol), sal de HCl de picolinamida (6,93 mg, 0,044 mmol), KI (438 mg, 2,64 mmol) e pó de manganês (241 mg, 4,40 mmol) em DMA (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foram adicionados 1-4 (300 mg, 0,879 mmol) e 4-iodopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1-5, 410 mg, 1,319 mmol), dissolvidos em DMA (2 ml). A mistura resultante foi, então, agitada vigorosamente a 75 °C por 6 horas sob uma atmos- fera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e foi lavada com uma quantidade mínima de MeCN. O filtrado obtido foi concentrado até secar. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica que elui com 0 a 50% de EtOAc:EtOH (v/v = 3:1) em DCM para gerar 1-6 (117 mg, 0,191 mmol, 22% de rendimento) como um pó branco. MS [M-tBu+H]+ = 390,3. Etapa 4. Sal de HCl 3-(4-fluoro-1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (INT-A):

[00901] A uma solução agitada de 1-6 (117 mg, 0,192 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (1,5 ml, 6,00 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 4 horas a 60 °C. Formação de um precipitado foi observada. A mistura de reação foi diluída com Et2O (6 ml) e filtrada. O precipitado foi lavado com Et2O (x4) e, então, seco em um alto vácuo para gerar INT-A (64 mg, 0,16 mmol, 85% de rendimento), foi obtido como um sólido branco. MS [M+H]+ = 346,1. 1H RMN (400 MHz, Óxido de Deutério) δ 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 6,2 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,38 (tt, J = 12,2, 3,8 Hz, 1H), 3,20 (td, J = 13,0, 3,2 Hz, 2H), 3,01 - 2,84 (m, 2H), 2,56 (qd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 2H).

Exemplo 2: 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-3);

[00902] A uma solução agitada de INT-A (60,0 mg, 0,157 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados NaB(OAc)3H (66,6 mg, 0,314 mmol) e benzaldeído (2-1, 0,032 ml, 0,31 mmol) sob uma atmosfera de nitrogê- nio. A mistura resultante foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secar e o produto bruto foi puri- ficado através de cromatografia de gel de sílica que elui com 0 a 100% de EtOAc:EtOH:Et3N (v/v/v= 75:25:1) em DCM para gerar I-3 (25,5 mg, 0,058 mmol, 37% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 436,3. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,27 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 4H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,06 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,33 (qd, J = 12,9, 5,7 Hz, 1H), 2,22 - 2,09 (m, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 4H). Exemplo 3: 3-(6-Fluoro-1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-16);

Etapa 1. 4-Bromo-2-(bromometil)-5-fluorobenzoato de metila (3-2):

[00903] A uma solução agitada de 4-bromo-5-fluoro-2- metilbenzoato (3-1, 2700 mg, 10,93 mmol) em DCE (25 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NBS (2140 mg, 12,02 mmol) seguido de AIBN (90 mg, 0,55 mmol), e a mistura resultante foi vigoro- samente agitada a 85 °C por 8 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com Na2S2O3 sat. aq. e, então, extraída com DCM (x3). Os oxtratos orgânicos combinados foram concentrados até secar. O pro- duto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica elu- indo com 0 a 50% de EtOAc em heptano para produzir 3-2 (3,37 g, 9,30 mmol, 85% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). Etapa 2. 3-(5-bromo-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (3-3):

[00904] A uma solução de 3-2 (3,37 g, 9,30 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado sal de HCl de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-3, 2,30 g, 14,0 mmol), seguido por DIPEA (8,10 ml, 46,5 mmol), e a mistura re- sultante foi agitada a 85 °C por 2 dias. Excesso de DIPEA foi removido concentrando-se a mistura em um volume constante a 100 mbar, 40 °C. A mistura de reação foi, então, despejada em frasco cônico que contém H2O (80 ml). O precipitado que se formou foi filtrado e lavado com H2O (x2) e Et2O (x2). O sólido obtido foi seco no forno de vácuo por 5 horas para gerar 3-3 (2,22 g, 6,51 mmol, 70% de rendimento) como um sólido cinza escuro. MS [M+H]+ = 341,1 e 343,1 (isótopos de Br). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,97 - 2,83 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,39 (qd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 1H). Etapa 3. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3-4):

[00905] A uma suspensão agitada de NiBr2•(DME) (18 mg, 0,059 mmol), sal de HCl de picolinamida (9,2 mg, 0,059 mmol), KI (584 mg, 3,52 mmol) e pó de manganês (322 mg, 5,86 mmol) em DMA (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 3-3 (400 mg, 1,17 mmol) e 4-iodopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1-5, 547 mg, 1,76 mmol), dissolvidos em DMA (4 ml). A mistura resultante foi agitada vi- gorosamente a 80 °C por 7,5 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi filtrada e lavada com quantidade mínima de MeCN. O filtra- do obtido foi concentrado em um volume constante. A solução marrom escura obtida foi diluída com H2O (40 ml) que provocou a formação de um precipitado marrom. O sólido foi filtrado, lavado com H2O (x2) e, então, heptano (x3) para gerar 3-4 bruto (390 mg) como um sólido marrom. O produto cru foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS [M-H]- = 444,5. Etapa 4. Sal de HCl 3-(6-fluoro-1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (INT-B):

[00906] A uma solução de 3-4 bruto (390 mg) em THF (4 ml) foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (2,0 ml, 8,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 1,5 horas a 60 °C. Formação de precipitado foi observada. A mistura de reação foi diluída com Et2O (4 ml) e filtrada. O precipitado foi lavado com Et2O (x4) e, então, seco em um alto vácuo para gerar INT-B (301 mg, 0,631 mmol, 54% de rendi- mento durante 2 etapas) como um sólido cinza. O produto obtido foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 346,2. Etapa 5. 3-(6-Fluoro-1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-16)

[00907] A uma solução de INT-B (100 mg, 0,21 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado NaB(OAc)3H (89 mg, 0,42 mmol) e 4- piridinacarboxaldeído (3-5, 0,030 ml, 0,31 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secar. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica que elui com 0 a 100% de EtOAc:EtOH:Et3N (v/v/v = 75:25:1) em DCM para gerar I-16 (35,7 mg, 0,082 mmol, 39% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS [M+H]+ = 437,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 4H), 2,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,76 (s, 4H). Exemplo 4: 3-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5,7-di-hidro-6H- pirrol[3,4-b]piridin-6-il)piperidina-2,6-diona (I-1)

Etapa 1. 4-(5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrol[3,4-b]piridin-2-il)piperidina- 1-carboxilato (4-3) de terc-butila:

[00908] Uma suspensão de 2-bromo-6,7-di-hidro-pirrol[3,4-b]piridin- 5-ona (4-1, 0,100 g, 0,469 mmol) e ciclo de XPhos Pd G2 (0,055 g, 0,070 mmol) em THF (2,3 ml) foi colocado sob uma atmosfera de ni- trogênio evacuando e preenchendo-se o frasco com nitrogênio três vezes. 0,5 M de iodeto de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)zinco(II) (4-2) em THF (2,8 ml, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 50 oC por 4 h. A mistura de reação foi resfriada até tem- peratura ambiente, arrefecida bruscamente com cloreto de amônia sa- turado e extraída com acetato de etila (x4). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e con- centradas até secar. O material bruto foi purificado através de croma- tografia de gel de sílica que elui com 0-100% de acetato de etila em heptano, então, 0-10% de metanol em diclorometano para gerar 4-3 (85,2 mg, 0,268 mmol, 57% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M-tBu+H]+ = 262,2.

Etapa 2. 2-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-oxo-5H- pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)pentanodioato de dimetila (4-5)

[00909] A uma solução de 2-bromopentanodioato de dimetila (4-4, 0,128 g, 0,537 mmol) em NMP (2,7 ml) foi adicionado 4-(5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrol[3,4-b]piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4-3, 0,0852 g, 0,268 mmol) e Cs2CO3 (0,175 g, 0,537 mmol) e a mis- tura resultante foi agitada a 100 oC por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, arrefecida bruscamente com clore- to de amônia sat. aq., e extraída com acetato de etila (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1:1 de salmoura saturada e água (x3), passados por um separador de fase e concentrados em Ce- lite®. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica que elui com 0-100% de acetato de etila em heptano para gerar 4-5 (52 mg, 0,11 mmol, 41% de rendimento) como um óleo amarelo. MS [M+H]+ = 476,4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 10,7, 4,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,02 - 2,77 (m, 4H), 2,59 - 2,32 (m, 4H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,94 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,79 (qd, J = 12,5, 4,3 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H). Etapa 3. Cloridrato de 2-(5-oxo-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)pentanodioato de dimetila (4-6)

[00910] A uma solução de 2-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)- 5-oxo-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)pentanodioato de dimetila (4-5, 0,052 g, 0,11 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado 4 M de HCl em dioxano (0,10 ml, 3,3 mmol). A mistura resultante foi agitada em tem- peratura ambiente por 2 h, agitada a 40 oC por 2 h e, então, agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentra- da até secar para gerar o produto 4-6 como um sólido amarelo, que foi carregado para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 376,4. Etapa 4. 2-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H-pirrol[3,4-b]piridin-

6(7H)-il)pentanodioato de dimetila (4-7)

[00911] A uma solução de 2-(5-oxo-2-(piperidin-4-il)-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)pentanodioato de dimetila (4-6, 40,9 mg, 0,109 mmol) em THF (1 ml) e DCM (1 ml) foi adicionado Et3N (0,076 ml, 0,55 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos e, então, brometo de benzila (0,016 ml, 0,13 mmol) foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, então, diluída com água e extraída com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentradas até secar. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (que elui com 0-100% de EtOAc em heptano) para gerar o produto 4-7 (36,3 mg, 0,078 mmol, 71,5% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi carregado para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 466,5. Etapa 5. Ácido 2-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)pentanodioico (4-8):

[00912] A uma solução de 2-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H- pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)pentanodioato de dimetila (4-7, 0,036 g, 0,078 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado 5 M de NaOH aq. (0,031 ml, 0,16 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Metanol foi adicionado (0,2 ml) e agitação continuou em tem- peratura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com 4 M de HCl em dioxano (0,041 ml, 0,16 mmol) e concentrada até secar para gerar o produto 4-8, como um sólido ama- relo, que foi carregado para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 438,2. Etapa 6. 3-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H-pirrol[3,4-b]piridin- 6(7H)-il)di-hidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (4-9):

[00913] Ácido 2-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H-pirrol[3,4- b]piridin-6(7H)-il)pentanodioico (4-8, 0,034 g, 0,078 mmol) foi tratado com cloreto de acetila (1,0 ml, 14 mmol), DCE (1 ml) e trietilamina (0,023 ml, 0,16 mmol). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente e, então, agitada a 80 oC por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e concentra- da até secar para gerar o produto 4-9 como um sólido laranja, que foi carregado para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 420,4. Etapa 7. Ácido 5-amino-4-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H- pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-5-oxopentanoico e ácido 5-amino-2-(2- (1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-5- oxopentanoico (4-10 e 4-11)

[00914] Uma solução de 3-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H- pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)di-hidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (4-9, 0,033 g, 0,078 mmol) em 7 M de NH3 em MeOH (1,50 ml, 10,5 mmol) foi agi- tada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura resultante foi con- centrada até secar e, então, redissolvida em DCM e sonicada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada para gerar uma mistura de regioisômeros 4-10 e 4-11 como um óleo marrom claro. MS [M+H]+ = 437,4. Etapa 8. 3-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5,7-di-hidro-6H- pirrol[3,4-b]piridin-6-il)piperidina-2,6-diona (I-1)

[00915] A uma solução de ácido 5-amino-4-(2-(1-benzilpiperidin-4- il)-5-oxo-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)-5-oxopentanoico e ácido 5- amino-2-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5H-pirrol[3,4-b]piridin-6(7H)-il)- 5-oxopentanoico (4-10 e 4-11, 34 mg, 0,078 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DMAP (0,95 mg, 7,80 µmol), CDI (37,9 mg, 0,234 mmol) e DIPEA (0,041 ml, 0,234 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Uma quantidade adicional de CDI (14 mg, 0,086 mmol) e DIPEA (0,20 ml, 1,15 mmol) foi adicionada e a agi- tação continuou a 100 oC por 16 h. CDI (0,014 g, 0,086 mmol) e DIPEA (0,082 ml, 0,47 mmol) foram novamente adicionados e a agitação de reação continuou a 80 oC por 4 h.

CDI (0,014 g, 0,086 mmol) e DIPEA (0,082 ml, 0,47 mmol) adicionais foram adicionados e a mistura resul- tante foi agitada a 100 oC por 16 h.

A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada e diluída com MeCN (3 ml). O mate- rial bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa ácida dispa- rada por massa (que elui com 5-20% de MeCN em H2O com 0,1% de ácido fórmico como modificador) para gerar I-1, (3,9 mg, 9,3 µmol, 12% de rendimento) como um sólido bege.

MS [M+H]+ = 419,4. 1H RMN (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 6H), 5,03 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,98 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,33 (qd, J = 13,2, 4,9 Hz, 3H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 1H). Exemplo 5: 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-metil-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-5);

Etapa 1. 4-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)-3,6-di-

hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (5-3)

[00916] A um frasco de micro-ondas com uma barra de agitação que contém 5-bromo-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (5-1, 311,7 mg, 1,373 mmol), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (5-2, 466,9 mg, 1,510 mmol), carbonato de potássio (474 mg, 3,43 mmol), e Pd(dppf)Cl2·DCM (57 mg, 0,069 mmol) e, então, colocados sob uma atmosfera de nitrogênio. Dioxano (3 ml) e água (0,33 ml) foram, então, adicionados e a reação foi borbulhada com gás nitrogênio por 5 minu- tos. A mistura de reação foi, então, colocada em um reator de micro- ondas e aquecida a 110 °C por 3 horas. A solução resultante foi filtra- da através de Celite® e o coxim foi lavado com acetato de etila. A so- lução foi, então, diluída com acetato de etila (140 ml) e lavada com água (30 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (30 ml), e salmoura (20 ml). O extrato orgânico foi, então, seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para gerar um material bruto. O pro- duto bruto foi diluído com diclorometano e purificado através de croma- tografia de coluna (ISCO, 40 g de SiO2, que elui com Hexano/Acetato de etila, 0-70% durante 16 minutos) para gerar 5-3 como um sólido branco (395 mg, 1,16 mmol, 85% de rendimento). MS [M+H]+ = 330,4. 1 H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,63 (tt, J = 3,3, 1,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,05 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,35 (ttd, J = 5,6, 2,7, 1,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Etapa 2. 4-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (5-4)

[00917] Em um frasco de reação 4-(4-metil-1-oxo-1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (5-3, 395,3 mg, 1,200 mmol) foi dissolvido em EtOAc (6 ml) e EtOH (2 ml) que contém uma gota de ácido acético. Gás nitrogênio foi,

então, borbulhado através da solução por 10 minutos com uma agulha de metal de calibre 16. Paládio em carbono (128,3 mg, 0,121 mmol) foi, então, rapidamente adicionado ao frasco de reação e liberado. A solução foi borbulhada com gás nitrogênio novamente por 10 minutos. Gás nitrogênio foi borbulhado através da solução por 10 minutos e o frasco de reação foi, então, colocado sob uma atmosfera de gás hidro- gênio com o uso de um balão. Permitiu-se que a mistura de reação agitasse vigorosamente de um dia para o outro. O balão foi substituído por uma linha de nitrogênio e gás nitrogênio foi borbulhado através da reação por 5 minutos. A solução foi, então, aberta para o ar e nitrogê- nio foi borbulhado através da solução por 10 minutos a mais. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, o coxim lavado com acetato de etila e o filtrado concentrado para gerar 5-4 como um sólido branco (391,4 mg, 1,075 mmol, 90% de rendimento). MS [M-tBu+H]+ = 276,3. 1 H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,23 (m, 2H), 4,40 - 4,22 (m, 2H), 3,05 (tt, J = 11,9, 3,6 Hz, 1H), 2,87 (ddd, J = 13,3, 12,1, 2,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,87 - 1,63 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). Etapa 3. Trifluoroacetato de 4-metil-5-(piperidin-4-il)isobenzofuran- 1(3H)-ona (5-5)

[00918] A um frasco de reação com uma barra de agitação que con- tém 4-(4-metil-1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (5-4, 391 mg, 1,18 mmol) dissolvido em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml, 6,5 mmol) e permitiu-se que a solu- ção resultante agitasse de um dia para o outro em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi concentrada e azeotropada com metanol e diclorometano para gerar o 5-5 como um sólido esbranquiçado (473,8 mg, 1,372 mmol, quantitativo). MS [M+H]+ = 232,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 2H), 3,25 (tt, J = 10,0, 4,7 Hz, 1H),

3,16 - 3,01 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,94 - 1,71 (m, 4H). Etapa 4. 5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (5-7)

[00919] A um frasco de reação com uma barra de agitação que con- tém 4-metil-5-(piperidin-4-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (5-5, 408 mg, 1,18 mmol) e benzaldeído (5-6, 0,24 ml, 2,4 mmol) dissolvido em DCM (5 ml) foi adicionado em uma porção triacetoxiboro-hidreto sódico (626 mg, 2,95 mmol) e permitiu-se que a mistura resultante agitasse em temperatura ambiente aberto para o ar até que os materiais de partida fossem consumidos. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (120 ml) e lavada com solução de 1:1 de água/bicarbonato de só- dio saturada (30 ml) e salmoura (20 ml). A solução orgânica foi, então, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi diluído com diclorometano e purificado através de cromatografia de coluna (ISCO, 40 g de SiO2, que elui com Heptano/acetato de etila com 0,1% de modificador de trietilamina, 0-100% durante 16 minutos) para gerar 5-7 como um sólido branco (203,2 mg, 0,601 mmol, 51 % de rendimento). MS [M+H]+ = 322,3. Etapa 5. Ácido 4-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-(hidroximetil)-3- metilbenzoico (5-8)

[00920] A um frasco de reação com uma barra de agitação que con- tém 5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-metilisobenzofuran-1(3H)-ona (5-7, 203,2 mg, 0,632 mmol) dissolvido em THF (1 ml) foi adicionado hidró- xido de sódio (2 ml, 2 mmol) e permitiu-se que a mistura resultante agi- tasse em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi diluído com água e acetonitrila, e purificada através de cromatografia de coluna de fase reversa direcionada por massa (coluna Xbridge C18 OBD, 5 um, 30 x 50 mm, que elui com Água/Acetonitrila com 10 mM de NH4OH, 75 ml/min, 1,5 ml de injeção e um gradiente de 10-30% de MeCN durante um período de 3,5 min). Os picos desejados foram coletados e con- centrados sob pressão reduzida para gerar o produto desejado 5-8 como um sólido branco (187,4 mg, 0,497 mmol, 79% de rendimento). MS [M+H]+ = 340,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 – 7,18 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,91 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,75 – 2,64 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1,63 (dd, J = 8,1, 3,1 Hz, 4H). Etapa 6. Ácido 4-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-formil-3-metilbenzoico (5-9)

[00921] Um frasco de reação com uma barra de agitação que con- tém ácido 4-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-(hidroximetil)-3-metilbenzoico (5- 8, 187,4 mg, 0,552 mmol) dissolvido em MeCN (3 ml) foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado até 0 °C. DMP (351,4 mg, 0,828 mmol) foi, então, adicionado à solução e permitiu-se que a mis- tura de reação esquentasse lentamente até temperatura ambiente e a agitação de um dia para o outro. A solução foi filtrada através de Celi- te® e o coxim lavado com acetonitrila. O filtrado foi, então, concentra- do. O material bruto foi diluído com água e acetonitrila, e purificado através de cromatografia de coluna de fase reversa direcionada por massa com o uso (coluna Xbridge C18 OBD, 5 um, 30 x 50mm, que elui com Água/Acetonitrila com 10 mM de NH4OH, 75 ml/min, 1,5 ml de injeção e um gradiente de 10-30% de MeCN durante um período de 3,5 min). Os picos desejados foram coletados e concentrados sob pressão reduzida para gerar o produto desejado 5-9 como um sólido amarelo pálido (13,3 mg, 0,038 mmol, 6,9% de rendimento). MS [M+H]+ = 338,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,17 (m, 5H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,90 (d, J = 36,3 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 1,84 - 1,59 (m, 4H). Etapa 7. 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-metil-1-oxoisoindolin-2-

il)piperidina-2,6-diona (I-5);

[00922] A um frasco de reação com uma barra de agitação que con- tém ácido 4-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-formil-3-metilbenzoico (5-9, 13,1 mg, 0,039 mmol) e cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-3, 13,4 mg, 0,081 mmol) dissolvidos em DMF (0,6 ml) foi adicionado triaceto- xiboro-hidreto sódico (20,6 mg, 0,097 mmol), e permitiu-se que a mis- tura resultante agitasse em temperatura ambiente de um dia para o outro e aberta ao ar. A solução de reação foi, então, diluída com aceta- to de etila e filtrada através de Celite®. O filtrado foi lavado diversas vezes com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram, então, concentrados. O produto bruto foi diluído com diclorometano e purificado através de cromatografia de coluna (ISCO, 12 g de SiO2 Gold, que elui com Diclorometano/(3:1)acetato de etila:Etanol com 0,1% de modificador de trietilamina, 5-100% durante 17 minutos) para gerar o produto desejado I-5 como um sólido branco (7,8 mg, 0,018 mmol, 45% de rendimento). MS [M+H]+ = 432,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,28-7,23 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,50 - 4,14 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,03 - 2,74 (m, 3H), 2,70 - 2,52 (m, 3H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19-2,05 (m, 1H), 2,04 – 1,94 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 4H). Exemplo 6: 3-(6-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oxo-1,3-di-hidro-2H- pirrol[3,4-c]piridin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-2)

Etapa 1: 4-(bromometil)-6-cloronicotinato de metila (6-2)

[00923] A uma solução de 6-cloro-4-metilnicotinato de metila (6-1, 0,50 g, 2,7 mmol) em dicloroetano (6,7 ml) foi adicionado NBS (0,527 g, 2,96 mmol) e AIBN (0,088 g, 0,539 mmol). Um localizador foi colo- cado sobre a mistura de reação e foi agitado a 70 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com tiossulfato de sódio saturado e extraída com diclorometano (x3). As camadas or- gânicas combinadas foram passadas através de um separador de fa- ses e concentradas em Celite®. O resíduo de Celite® foi purificado através de cromatografia de gel de sílica com o uso de 0-50% de ace- tato de etila em heptano para gerar produto bruto 6-2 (494 mg, 1,87 mmol, 69% de rendimento) como um sólido branco; MS [M+H]+ = 263,8 Etapa 2: 5-amino-2-(6-cloro-3-oxo-1H-pirrol[3,4-c]piridin-2(3H)-il)-5- oxopentanoato de terc-butila, 6-cloro-4-metilnicotinato de metila (6-4)

[00924] 4-(bromometil)-6-cloronicotinato de metila (6-2, 0,494 g, 1,868 mmol) e cloridrato de 2,5-diamino-5-oxopentanoato de terc-butila (6-3, 0,669 g, 2,80 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,3 ml) e DIPEA (1,63 ml, 9,34 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 80 oC por 12 h. A reação foi resfriada até rt, arrefecida bruscamente com água e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgâ-

nicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados em Celite®. O produto bruto no resíduo de Celite® foi purificado através de cromatografia de gel de sílica que elui com 0- 50% de acetato de etila em heptano e 0-10% de metanol em dicloro- metano para gerar o produto 6-4 (444 mg, 1,23 mmol, 67% de rendi- mento) como um óleo amarelo. MS [M-tBu+H]+ = 298,1; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,86 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,07 - 4,95 (m, 1H), 4,79 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,45 - 2,17 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). Etapa 3: Cloridrato de ácido 5-amino-2-(6-cloro-3-oxo-1H- pirrol[3,4-c]piridin-2(3H)-il)-5-oxopentanoico (6-5)

[00925] A uma solução de 5-amino-2-(6-cloro-3-oxo-1H-pirrol[3,4- c]piridin-2(3H)-il)-5-oxopentanoato de terc-butila (6-4, 0,153 g, 0,432 mmol) em dioxano (4,3 ml) foi adicionado 4 M de HCl em dioxano (0,43 ml, 1,7 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambien- te por 72 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar para gerar o produto 6-5 como um sólido laranja, que foi carregado para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 298,1. Etapa 4: 3-(6-cloro-3-oxo-1H-pirrol[3,4-c]piridin-2(3H)-il)piperidina- 2,6-diona (6-6)

[00926] A uma solução de ácido 5-amino-2-(6-cloro-3-oxo-1H- pirrol[3,4-c]piridin-2(3H)-il)-5-oxopentanoico (6-5, 129 mg, 0,432 mmol) em DMF (4,3 ml) foi adicionado CDI (700 mg, 4,32 mmol) e DIPEA (1,5 ml, 8,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada em r.t. por 48 h. A mis- tura de reação foi filtrada através de um filtro de seringa e concentrada até secar. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica que elui com acetato de etila e 10% de trietilamina em acetato de etila para gerar o produto 6-6 (123 mg, 0,440 mmol, quanti- tativo) como um óleo laranja. MS [M+H]+ = 280,1. Etapa 5: 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-

pirrol[3,4-c]piridin-6-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6-8)

[00927] 3-(6-cloro-3-oxo-1H-pirrol[3,4-c]piridin-2(3H)-il)piperidina- 2,6-diona (6-6, 0,073 g, 0,26 mmol) e ciclo de XPhos Pd G2 (0,031 g, 0,039 mmol) foram suspensos em THF (1,3 ml) e a mistura resultante foi evacuada e preenchida com nitrogênio três vezes. 0,5 M de iodeto de (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)zinco(II) (6-7) em THF (1,3 ml, 0,65 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50 oC por 1 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até temperatura ambien- te, arrefecida bruscamente com cloreto de amônia saturado e extraída quatro vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e concentrados em Celite®. O produto bruto no resíduo de Celite® foi purificado com cro- matografia de gel de sílica que elui com 0-100% de acetato de etila em heptano e, então, 0-10% de metanol em DCM para gerar 6-8 (31,2 mg, 0,073 mmol, 28% de rendimento) como um sólido amarelo. MS [M+H]+ = 429,3 Etapa 6: Cloridrato de 3-(3-oxo-6-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[3,4- c]piridin-2(3H)-il)piperidina-2,6-diona (6-9)

[00928] A uma suspensão de 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxo- 2,3-di-hidro-1H-pirrol[3,4-c]piridin-6-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (6-8, 0,0312 g, 0,073 mmol) em dioxano (0,73 ml) foi adicionado 4 M de HCl em dioxano (0,1 ml, 0,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada em rt por 6 h. A mistura de reação foi concentrada até secar para gerar o produto 6-9 como um óleo laranja, que foi carregado para a próxima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 329,0. Etapa 7: 3-(6-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oxo-1,3-di-hidro-2H- pirrol[3,4-c]piridin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-2)

[00929] A uma suspensão de cloridrato de 3-(3-oxo-6-(piperidin-4- il)-1H-pirrol[3,4-c]piridin-2(3H)-il)piperidina-2,6-diona (6-9, 24 mg, 0,073 mmol) em DMF (0,73 ml) foi adicionado trietilamina (51 µl, 0,37 mmol)

e a mistura resultante foi agitada em rt por 15 minutos. Brometo de benzila (10 µl, 0,088 mmol) foi, então, adicionado e a mistura foi agita- da em rt por 2 h. A mistura de reação foi, então, concentrada e redis- solvida em DMF. O material bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa disparada por massa (que elui com 5-20% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico como modificador) para gerar I-2, (6,31 mg, 0,013 mmol, 17 % de rendimento) como um sólido creme. MS [M+H]+ = 419,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 5H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,09 (td, J = 11,2, 3,4 Hz, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 4H). Exemplo 7: Sal de HCOOH de 3-(4-fluoro-5-(1-(((1r,4r)-4- metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-18)

[00930] Aldeído 7-1 foi produzido de acordo com o procedimento descrito no documento nº WO2019/038717.

[00931] (1r,4r)-4-metoxiciclo-hexano-1-carbaldeído 7-1 (67 mg, 0,47 mmol) e INT-A (90 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,6 ml) e agitados em temperatura ambiente por 15 minutos. NaBH(OAc)3 (100 mg, 0,471 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A reação foi arrefecida bruscamente com 50% de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com 4:1 de diclorometano:isopropanol. As ca- madas orgânicas foram combinadas, passadas através de um separa-

dor de fase e concentradas em Celite®. O material bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica que elui com 0-100% de EtOAc:EtOH:TEA (v/v/v = 3:1:0,04) em heptano.

Frações que contêm o produto foram concentradas e purificadas adicionalmente através de HPLC de RP (5-20% de ACN em água com 0,1% de ácido fórmico como modificador; Waters XBridge C18 OBD 30 x 50 mm). Frações que contêm o produto desejado foram concentradas para gerar o sal de HCOOH de I-18 (8,8 mg, 0,014 mmol, 6% de rendimento) como um sólido branco.

MS [M+H] + = 472,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 13,1, 5,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 3,00 - 2,71 (m, 6H), 2,49 - 2,35 (m, 3H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 4H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,29 - 1,10 (m, 4H). Exemplo 8: 3-(4-Cloro-5-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclo- hexil)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-17)

Etapa 1. ((1R,4R)-4-Metoxicicloexil)metanol (8-2)

[00932] A uma solução de ácido trans-4-metoxicicloexano-1- carboxílico (8-1, 1,00 g, 6,32 mmol) em THF seco (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada usando um banho de gelo, foi adi- cionado hidreto de alumínio e lítio 1M em THF (9,5 ml, 9,5 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada usando um banho de ge- lo por 2 h, então, deixada aquecer até a temperatura ambiente e agita- da por 16 h. Uma solução de tartarato de potássio e sódio aquoso sa- turado (Sal de Rochelle) (150 ml) foi, então, adicionada com agitação. A mistura de reação foi extraída com DCM (x4) e as fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma coluna de separação de fases e concentradas até secar para produzir 8-2 (903 mg, 6,26 mmol, 99% de rendimento) como um óleo incolor. O produto foi conduzido para a etapa seguinte sem purificação 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,02 (tt, J = 10,7, 4,1 Hz, 1H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,36-1,21 (m, 1H), 1,11-0,96 (m, 2H), 0,87 (tdd, J = 13,2, 11,6, 3,1 Hz, 2H). Etapa 2. Metanossulfonato de ((1r,4r)-4-metoxiciclo-hexil)metila (8- 3)

[00933] A uma solução de 8-2 (220 mg, 1,53 mmol), DIPEA (0,53 ml, 3,1 mmol), 1-metil-1H-imidazol (0,24 ml, 3,0 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,18 ml, 2,3 mmol) gota a gota sob uma corrente de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM (total de 30 ml). Produtos orgânicos foram lavados com 1 M de HCl (x3) aq., seguido por uma solução sat. aq. de NaHCO3 (x2) e salmoura (x1). Produtos orgânicos foram passados através de uma coluna de separação de fase, o solvente coletado e evaporado para gerar 8-3 (329 mg, 1,48 mmol, 97% de rendimento) como um óleo incolor. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6): δ 4,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H),

3,15 (s, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 1H), 1,16 - 0,94 (m, 4H). Etapa 3. 5-bromo-4-cloro-3-hidróxi-isobenzofuran-1(3H)-ona (8-5):

[00934] A uma solução de ácido 4-bromo-3-clorobenzoico (8-4, 1000 mg, 4,25 mmol) em THF (15 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado TMPMgCl•LiCl (8-4a, 1 M em THF/PhMe, 9,3 ml, 9,3 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 0 °C. DMF (0,50 ml, 6,4 mmol) foi, então, adicionado gota a gota e per- mitiu-se que a mistura de reação alcançasse rt e fosse agitada por mais 2 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com 1 M de HCl aq. (20 ml) a 0 °C e extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia de gel de sílica que elui com 0 a 40% de EtOAc em heptano para gerar 8-5 (611 mg, 2,32 mmol, 55% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 263,0. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,05 (s, 1H). Etapa 4. 3-(5-bromo-4-cloro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (8-6):

[00935] A uma solução de 8-5 (611 mg, 2,32 mmol) e HCl de 3- aminopiperidina-2,6-diona (1-3, 573 mg, 3,48 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (1229 mg, 5,80 mmol) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em rt. A mistura de reação foi des- pejada em um frasco cônico que contém H2O frio (30 ml). A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com quantidade mínima de H2O frio e, então, Et2O para gerar 8-6 (362 mg, 0,998 mmol, 43% de rendi- mento) como um sólido cinza. MS [M+H]+ = 357,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,02 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,48 - 2,37

(m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H). Etapa 5. 4-(4-cloro-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8-7):

[00936] A uma suspensão agitada de NiBr2• (DME) (16 mg, 0,051 mmol), sal de HCl de picolinimidamida (8,0 mg, 0,051 mmol), KI (504 mg, 3,04 mmol) e pó de manganês (278 mg, 5,06 mmol) sob uma at- mosfera de nitrogênio em DMA (1 ml) foi adicionado 8-6 (362 mg, 1,01 mmol) e 4-iodopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1-5, 473 mg, 1,52 mmol), dissolvidos em DMA (3 ml). A mistura resultante foi, então, agi- tada vigorosamente a 75 °C por 24 horas sob uma atmosfera de nitro- gênio. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi lavado com quanti- dade mínima de MeCN. O filtrado obtido foi concentrado (100 mbar, 40 °C) em um volume constante. H2O frio (20 ml) foi adicionado e o preci- pitado marrom formado foi filtrado, lavado com H2O, heptano e seco no forno de vácuo. O produto bruto obtido 8-7 (359 mg) foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 462,3. Etapa 6. Sal de HCl de 3-(4-cloro-1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (8-8):

[00937] A uma solução agitada de 8-7 bruto (359 mg) em THF (3 ml) foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (1,5 ml, 6,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 24 horas a 60 °C. A mistu- ra de reação foi diluída com Et2O e filtrada. O precipitado foi lavado com Et2O (x4) e, então, seco em um vácuo alto para gerar o 8-8 bruto (103 mg) como um sólido branco. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 362,3. Etapa 7. 3-(4-Cloro-5-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin- 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-17);

[00938] A uma solução de 8-8 bruto (103 mg), DIPEA (0,17 ml, 0,95 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado 8-3 (54,5 mg, 0,245 mmol) em uma porção e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até secar. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de gel de sílica que elui com 0 a 100% de EtOAc:EtOH:Et3N (v/v/v = 75:25:1) em DCM para gerar I-17 (3,2 mg, 6,5 µmol, 0,6% de rendimento duran- te 3 etapas) como um pó branco. MS [M+H]+ = 488,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,08 - 2,84 (m, 5H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,23 - 1,89 (m, 6H), 1,84 – 1,63 (m, 6H), 1,48 (s, 1H), 1,09 (q, J = 12,1 Hz, 2H), 0,94 - 0,78 (m, 2H). Prótons ausentes estão sobre- postos com DMSO residual ou picos de solvente de H2O. Exemplo 9: 3-(5-(1-Benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-4-metóxi-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-20) Etapa 1: 5-bromo-3-hidróxi-4-metóxi-isobenzofuran-1(3H)-ona (9-2)

[00939] Em um frasco de fundo redondo de 200 ml com barra de agitação, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP, 4,00 ml, 23,7 mmol) foi dissolvida em THF (18 ml) e colocada sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi resfriada até 0 °C e n-butil-lítio em hexanos (9 ml, 22,5 mmol) foi adicionado gota a gota. Permitiu-se, então, que a solução agitasse a 0 °C por 30 minutos. Separadamente, ácido 4-bromo-3- metoxibenzoico (9-1, 2,16 g, 9,33 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml). A solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de lítio foi, então, resfriada até -45 °C (com o uso de um banho de gelo seco/acetonitrila) e a solu- ção de ácido benzoico foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -45°C por 4 horas. DMF (1,10 ml, 14,2 mmol) foi, então, adicionado e permitiu-se que a mistura de reação esquentasse até temperatura ambiente e fosse agitada de um dia para o outro. A solu- ção foi, então, resfriada até 0 °C, arrefecida bruscamente com 3 M de HCl (20 ml) e extraída com diclorometano (3 x 60 ml). A fase orgânica foi lavada com 0,1 M de HCl (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar um produto bru- to como um sólido laranja. O produto bruto foi diluído com diclorome- tano e purificado através de cromatografia de coluna (ISCO, 80 g de SiO2, que elui com Heptano/Acetato de etila, 0-80% durante 20 minu- tos) para gerar o produto contaminado com impurezas. O produto foi repurificado através de cromatografia de coluna (ISCO, 40 g de SiO2, que elui com Heptano/Acetato de etila, 0-60% durante 15 minutos) pa- ra gerar o produto desejado 9-2 como um sólido laranja claro (54,2 mg, 0,084 mmol, 0,90% de rendimento): MS [M+H]+ = 259,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H). Etapa 2: 3-(5-bromo-4-metóxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (9-3)

[00940] Em um frasco de reação com barra de agitação, 5-bromo-3- hidróxi-4-metóxi-isobenzofuran-1(3H)-ona (9-2, 54,2 mg, 0,209 mmol) e cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (1-3, 54,7 mg, 0,332 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 ml). Triacetoxiboro-hidreto sódico (111 mg, 0,523 mmol) foi adicionado à solução e permitiu-se que a mistura resultante agitasse em temperatura ambiente aberta ao ar de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e fil- trada através de Celite®. O filtrado foi lavado diversas vezes com ace- tato de etila e a fase orgânica foi, então, concentrada. O material bruto foi diluído com água e acetonitrila, e purificado através de coluna de fase reversa direcionada por massa (que elui com 15-40% de ACN em água com 0,1% de ácido fórmico como modificador; Waters XBridge C18 OBD, 30 x 50 mm). Os picos desejados foram coletados e con- centrados através de vácuo para gerar o produto desejado 9-3 como um sólido branco (16,2 mg, 0,046 mmol, 21,9% de rendimento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,87 - 4,42 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,61 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,46 - 2,42 (m, 1H), 2,02 (ddd, J = 10,4, 5,4, 3,1 Hz, 1H) Etapa 3: 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metóxi-1-oxoisoindolin-5- il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (9-5)

[00941] Um frasco de micro-ondas com barra de agitação foi carre- gado com 3-(5-bromo-4-metóxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (9-3, 16 mg, 0,046 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (9-4, 17,0 mg, 0,055 mmol), carbonato de potássio (16,5 mg, 0,119 mmol), e Pd(dppf)Cl2 · DCM (3,75 mg, 4,59 µmol) e, então, colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. Dioxano (0,45 ml) e água (0,05 ml) foram, então, adiciona- dos e a mistura de reação foi borbulhada com gás nitrogênio por 5 mi- nutos. A mistura resultante foi, então, colocada em um reator de micro- ondas e aquecida a 110 °C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila. O filtrado foi, então, diluído com acetato de etila (150 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (30 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada (30 ml) e sal- moura (20 ml). A fase orgânica foi, então, seca em sulfato de magné- sio, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto 9-5, que foi leva-

do para a próxima etapa sem purificação. Etapa 4: 3-(4-metóxi-1-oxo-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (9-6)

[00942] Em um frasco de reação com barra de agitação, 4-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-4-metóxi-1-oxoisoindolin-5-il)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (9-5, 20,1 mg, 0,044 mmol) foi dissolvi- do em DCM (1 ml). TFA (0,03 ml, 0,4 mmol) foi adicionado e permitiu- se que a mistura resultante agitasse de um dia para o outro em tempe- ratura ambiente. Conversão incompleta no produto desejado observa- da após 16 horas. TFA adicional (0,03 ml) foi adicionado e a agitação continuou de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para gerar o produto bruto, que foi, então, azeotropado com metanol e diclorometano para gerar o produto bruto 9-6 como um líquido marrom viscoso. O produto avançou para a pró- xima etapa sem purificação. MS [M+H]+ = 356,3. Etapa 5: 3-(5-(1-Benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-4-metóxi-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-20)

[00943] Em um frasco de reação com barra de agitação, 3-(4- metóxi-1-oxo-5-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (9-6, 17,7 mg, 0,044 mmol) e benzaldeído (0,02 ml, 0,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,5 ml). Triacetoxiboro-hidreto sódi- co (65,0 mg, 0,307 mmol) foi adicionado em uma porção e permitiu-se que a mistura resultante agitasse em temperatura ambiente aberta ao ar até que o consumo completo de material de partida fosse observa- do. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila. O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido com acetonitrila e purificado através de cromatografia de coluna de fase reversa (que elui com 10- 30% de ACN em água com 0,1% de ácido fórmico como modificador; Waters XBridge C18 OBD, 30 x 50 mm). Os picos desejados foram coletados e concentrados sob pressão reduzida. O produto obtido foi diluído com diclorometano e purificado através de cromatografia de coluna (ISCO, 4 g de SiO2, que elui com diclorometano/Isopropanol, 0- 100% durante 12 minutos) para gerar I-20 como um sólido branco (2,9 mg, 6,4 µmol, 14% de rendimento): MS [M+H]+ = 446,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 7,45 - 7,19 (m, 7H), 5,93 - 5,81 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,68 - 4,35 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,08 (q, J = 2,9 Hz, 2H), 2,92 (ddd, J = 18,0, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,99 (dd, J = 9,5, 4,4 Hz, 1H). Prótons ausentes estão sobrepostos ao pico de solvente de DMSO. Ensaios Biológicos e Dados

[00944] A atividade de um composto de acordo com a presente in- venção pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro. Exemplo 10: Quantificação de Prolabel de níveis de proteína de IKZF1, IKZF2 ou GSPT1 em células 293GT

[00945] O sistema Prolabel da DiscoverX foi usado para desenvol- ver ensaios quantitativos e de alto rendimento para medir alterações nos níveis de proteína IKZF1, IKZF2 e GSPT1 em resposta aos com- postos. O marcador prolabel foi derivado do fragmento alfa da beta galactosidase e tem a seguinte sequência proteica: mssns- lavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge. O fragmento complementar de beta-galactosidase (de DiscoverX) é adicionado ao marcador prolabel para formar uma enzima beta galactosidase ativa cuja atividade pode ser medida com precisão. Desse modo, os níveis de uma proteína de fusão com o marcador prolabel podem ser quanti- ficados em lisados celulares.

[00946] Os vetores lentivirais, com base na plataforma Invitrogen pLenti 6.2/V5 DEST que foram construídos, colocaram o marcador pro- label a montante de IKZF1, IKZF2 ou GSPT1 e expressaram a proteí- na de fusão de um promotor de CMV.

[00947] Para garantir a expressão moderada e consistente das pro- teínas de fusão de prolabel através de todas as células da população, foram construídas linhas celulares estáveis a partir de células que ex- pressam uma única cópia do construto. O lentivírus empacotado com os construtos foi produzido com o uso do kit Virapower da Invitrogen. As células 293GT fortemente aderentes e as células GripTite 293 MSR da Thermo Fisher Scientific (Número de catálogo: R79507) foram in- fectadas com o vírus em baixa multiplicidade de infecção e seleciona- das por 5 μg/ml de blasticidina por 2 semanas.

[00948] Os níveis de proteínas de fusão marcadas com prolabel nas linhas celulares tratadas com composto foram medidos da seguinte forma: Dia 1, As células foram diluídas para 1,0 x 106 células/ml em meio de crescimento normal. 17,5 μl de células foram transferidas para placas em cada poço de uma placa branca sólida de 384 poços. As placas foram incubadas durante a noite em incubadora de cultura de tecidos a 37°C. Dia 2, Foram feitas diluições seriais de compostos em pla- cas de 384 poços de estoques de 10 mM. 15 μl de DMSO foram adici- onados a cada poço da placa de 384 poços. Na primeira coluna, 15 µl de composto reserva foram adicionados. A solução foi misturada e 15 µl foram transferidos para a coluna seguinte. Isto foi repetido até que 20 diluições duplas foram preparadas. 2,5 μl de compostos diluídos foram transferidos para 60 μl de meio de cultura de células em outra placa de 384 poços e misturados bem. 2,5 μl dessa mistura foram adi- cionados às células transferidas para a placa. A concentração final de DMSO foi de 0,5% e a maior concentração de composto foi de 50 μM. As placas foram incubadas de um dia para o outro (por exemplo, cerca de 14 h, 18 h ou 24 h) em uma incubadora de cultura de tecidos a 37C.

Dia 3, As placas foram removidas da incubadora e deixadas equilibrar à rt por 30 minutos. Substrato Prolabel (Kit de detecção Pro- label DiscoverX PathHunter, Manual do usuário: 93-0180) foi adiciona- do como descrito pelos protocolos dos fabricantes. As placas foram incubadas à temperatura ambiente por três horas e a luminescência foi lida com o uso de um leitor Envision (Perkin Elmer). Os dados foram analisados e visualizados com o uso do pacote de software Spotfire.

[00949] A Tabela 14 mostra atividade de degradação de Helios (IKZF2) e Ikaros (IKZF1) dos compostos da invenção em ensaios Pro- Label em células 293GT, (% de degradação está a 10 µM). A pomali- domida foi testada como o controle. TABELA 14: Degrada- Degrada- Com- ção de ção de posto Estrutura do Composto IKZF1 [uM IKZF2 [uM nº de AC50 de AC50 (%)] (%)] I-1 >30 0,26 (33%) I-2 >30 >30 0,006 I-3 >30 (72%) I-5 >30 0,11 (59%)

Degrada- Degrada- Com- ção de ção de posto Estrutura do Composto IKZF1 [uM IKZF2 [uM nº de AC50 de AC50 (%)] (%)] I-16 7,6 (22%) 0,56 (42%) 0,075 I-17 0,13 (40%) (30%) 0,066 I-20 0,20 (42%) (40%) 0,05 (80% de Contro- Pomalidomida degrada- >50 le ção a 10 µM) Exemplo 8: Quantificação de Potência Supressora in vitro de célu- las T Reguladoras Humanas Primárias Expandidas na Presença de Compostos Materiais e métodos Classificação de células Treg:

[00950] Cremes leucocitários humanos são obtidos junto à Biore- clamationIVT, nos EUA. As células T CD4 + são isoladas dos ditos cremes leucocitários com o uso do Coquetel de enriquecimento de cé- lulas T CD4 + RosetteSep Human (Stemcell technologies, EUA) e cen- trifugação em gradiente sobre Ficoll Paque Plus (GE HealthCare Li- feSciences, EUA), de acordo com as recomendações do fabricante. As células são ressuspensas em meio RPMI suplementado com solução de penicilina-Estreptomicina a 1%, Soro Bovino Fetal a 10%, HEPES (10 mM), MEM NEAA (100 nM), piruvato de sódio (1 mM) (todos os suplementos da Thermo Fisher Scientific, EUA) , a seguir denominado como RPMI completo (cRPMI), e repousadas de um dia para o outro a 37 °C, 5% de CO2 na presença de 2U/ml de rhIL-2 (Proleukin, Novar- tis). As células são coletadas e ressuspensas em autoMACS Running Buffer suplementado com BSA (Miltenyi Biotec, EUA) e marcadas com o uso de anticorpo CD4-FITC (clone RPA-T4), anticorpo CD25-APC (clone M-A251) (Biolegend) e CD25 Microbeads (Miltenyi Biotec, EUA). As células enriquecidas com CD25 são, então, isoladas com o uso do Separador autoMACS Pro. Uma população altamente purificada de células Treg é, então, obtida classificando-se, adicionalmente, células CD4+ CD25Hi com o uso de um classificador de célula Sony SH800. A população de células Treg resultante é rotineiramente acima de 90% pura de acordo com a expressão de FOXP3. Expansão de células Treg:

[00951] As células Treg purificadas são transferidas para placas em cRPMI em placas de 96 poços de fundo redondo a uma densidade de

25.000 a 50.000 células por poço e ativadas na presença de 500 U/ml de rhIL2, e o expansor Treg Dynabeads (Thermo Fisher Scientific, EUA) de acordo com às recomendações do fabricante, na presença ou ausência de 100 µM de rapamicina (Thermo Fisher Scientific, EUA). Os compostos da presente invenção são, então, adicionados a uma concentração final de 10 M e DMSO foi adicionado como um controle de veículo. As células são incubadas a 37 °C, 5% de CO2 por um total de 12 a 14 dias. O composto e rhIL2 são reabastecidos a cada 48 ho- ras durante toda a cultura. Análise fenotípica de células Treg expandidas:

[00952] As células são coletadas e contadas e a quantidade de ex- pansão é calculada como (número de células recuperadas)/(número de células transferidas para placas). Uma fração das células é fixada e permeabilizada com o uso do kit Buffer de coloração eBioscience Foxp3 (eBioscience, Thermo Fisher Scientific, EUA) e corada com an- ticorpo Helios-PECyanine7 (Clone 22F6). Para determinar a expressão de IL2, as células Treg expandidas são adicionalmente incubadas na presença do Coquetel de Estimulação Celular eBioscience com Inibi- dores de proteína (Thermo Fisher Scientific) por 4 horas, seguido de fixação e coloração com anticorpo IL2-BV711 (clone MQ1-17H12) (Bio- legend, EUA). As células são adquiridas em um LSRFortessa (Becton Dickinson, EUA) e a análise foi realizada com o uso do software FlowJo (TreeStar, EUA). Análise funcional de células Treg expandidas:

[00953] As CMSPs humanas primárias são obtidas a partir de cre- mes leucocitários recém-preparados (BioReclamationIVT), com o uso de centrifugação em gradiente sobre Ficoll Paque Plus, de acordo com as recomendações do fabricante. As células são, então, marcadas com éster N-succinimidil de diacetato de CFSE (5 (6)- carboxifluoresceína, Sigma-Aldrich, EUA) e transferidas para placas em cRPMI triplicados em placas de 96 poços de fundo redondo, sozi- nhas ou com células Treg expandidas em uma razão PBMC:Treg 1:2. Os compostos da presente invenção são, então, adicionados a uma concentração final de 10 M e DMSO é adicionado como um controle de veículo. As células são ativadas com o uso do anticorpo anti-CD3 solúvel (clone OKT3) (eBioscience, ThermoFisher Scientific, EUA) a uma concentração final de 100 ng/ml. As células são incubadas a 37 °C, 5% de CO2 por um total de 4 a 5 dias. No final da cultura, as célu- las são coradas com o uso do corante de viabilidade azul vivo/morto (Thermo Fisher Scientific, EUA), conforme as instruções do fabricante, seguida de coloração com CD4-BUV737 (Clone SK3) (BDBiosciences, EUA) e CD8-BV711 (clone RPA-T8) (Biolegend, EUA). As células são adquiridas em um LSRFortessa (Becton Dickinson, EUA) e a análise é realizada com o uso do software FlowJo (TreeStar, EUA). A prolifera- ção é avaliada em cada população como a proporção de células com CFSE diluído. A supressão é avaliada para cada condição em compa- ração com os respondentes transferidos para placas isoladamente.

[00954] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capa- zes de determinar, com o uso de não mais do que experimentação de rotina, inúmeros equivalentes às modalidades específicas descritas especificamente no presente documento. Tais equivalentes devem ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: (I), em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; X2 é N e X3 é CR14; ou X2 é CR13 e X3 é N; ou X2 é CR15 e X3 é CR14; ou X2 é CR13 e X3 é CR16; cada R1 é independentemente D, (C1-C6)alquila, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)hidroxialquila, CN, ou halogênio, ou dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam (C3-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 4 a 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S; R2 é (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substi-

tuídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R3 é H ou D, ou R3 está ausente quando é uma liga- ção dupla; cada R4 é independentemente selecionado dentre - C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel he- terocicloalquila com 4 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den-

tre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6-C10)arila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, hete- roarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão liga- dos, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-

C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1- C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S; R13 é H, halogênio, -OH ou -NH2; R14 é H, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1-C3)haloalcóxi, (C1-C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN; R15 é halogênio, -OH ou -NH2; R16 é (C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi, (C1-C3)haloalquila, (C1- C3)haloalcóxi, (C1-C3)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, -NO2 ou CN; Rx é H ou D; p é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que Rx é H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que X2 é N e X3 é CR14.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que X2 é CR13 e X3 é N.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que X2 é CR15 e X3 é CR14.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que X2 é CR13 e X3 é CR16.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que tem uma Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic) ou Fórmula (Id): (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id),

ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é uma ligação dupla, X1 é CR3 e R3 está ausente.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é uma ligação única, X1 é CR3 e R3 é H.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que tem Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig) ou Fórmula (Ih): (Ie), (If), (Ig) ou (Ih), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que n é 0, 1 ou 2.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que n é 1.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que tem uma Fórmula (Ii), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik) ou Fórmula (Il): (Ii), (Ij), (Ik) ou (Il), ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é (C6-C10) arila,

(C3-C8) cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é (C6-C10) arila, (C3-C8) cicloalquila, ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é (C1-C6) alquila opcio- nalmente substituída por um a três R4.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é (C1-C6) alquila substi- tuída por um a três R4.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que q é 0, 1 ou 2.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que q é 0 ou 1.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, caracterizado pelo fato de que q é 0.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: 3-(2-(1-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-5,7-di-hidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6- il)piperidina-2,6-diona; 3-(6-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-oxo-1,3-di-hidro-2H-pirrol[3,4-c]piridin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;

3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-metil-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(4-amino-5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(6-amino-5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-cloro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-cloro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-metóxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 5-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolina-4- carbonitrila; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxo-4-(trifluorometil)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(6-fluoro-1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-cloro-5-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-fluoro-5-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(4-hidróxi-5-(1-(((1r,4r)-4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; e

3-(5-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-4-metóxi-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 23, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente farmacêutico adicional.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 23 ou 24, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.

26. Método para degradar IKZF2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Método para tratar uma doença ou distúrbio que é afe- tado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Método para modular os níveis de proteína IKZF2, ca- racterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estere- oisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Método para reduzir a proliferação de uma célula, sen- do que o método é caracterizado pelo fato de que compreende colocar a célula em contato com um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profárma- co, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.

30. Método para tratar câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).

32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é um câncer para o qual a resposta imu- nológica é deficiente ou um câncer imunogênico.

33. Método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de ad- ministrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 26 a 33, caracterizado pelo fato de que a administração é reali-

zada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.

36. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, es- tereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.

37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de pro- teína IKZF2.

38. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal, hidrato, solvato, profármaco, es- tereoisômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que se destina ao tratamento de uma doen- ça ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 35 ou 37, ou uso, de acordo com a reivindicação 36 ou 38, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielogênica aguda e tumor estromal gastrointestinal (GIST).