BG63487B1 - Използване на хетероциклени съединения - Google Patents
Използване на хетероциклени съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG63487B1 BG63487B1 BG101112A BG10111297A BG63487B1 BG 63487 B1 BG63487 B1 BG 63487B1 BG 101112 A BG101112 A BG 101112A BG 10111297 A BG10111297 A BG 10111297A BG 63487 B1 BG63487 B1 BG 63487B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- use according
- halogen
- het
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 CF 3 Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCl)CC2)=C1 JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISOVIZHXUQXMLY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentylsulfanyl)pyridine Chemical compound ClCCCCCSC1=CC=CC=N1 ISOVIZHXUQXMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRGMHCAPFRIGT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-pyridin-2-ylsulfanylpropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCSC=3N=CC=CC=3)CC2)=C1 VGRGMHCAPFRIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYFAVFZYXDVOB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-pyridin-2-ylsulfanylpentyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCCSC=3N=CC=CC=3)CC2)=C1 QBYFAVFZYXDVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJPOHDQQVIBLT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCNC(=O)C=3N=CC=CC=3)CC2)=C1 HBJPOHDQQVIBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYLBQAWECEHFD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]thiophene-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCNC(=O)C3=CSC=C3)CC2)=C1 YYYLBQAWECEHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използването на хетероциклени съединения с формула Het-A-Ar, в която Het, A, B и Ar имат значенията, посочени в описанието. Съединенията имат висок афинитет към допамин-D3-рецепторите и поради това се използват за лечение на заболявания, които реагират на допамин-D3-лиганди.
Description
Област на техниката
Изобретението
отнася
използване на хетероциклени съединения. Тези съединения притежават ценни терапевтични свойства и могат да се използват за лечение на заболявания, които реагират на допамин-Озрецепторни лиганди.
Предшестващо състояние на техниката
Хетероциклени съединения са вече известни с физиологична активност. В US-A-4 404 382 са описани имидазолови съединения, които имат антиалергична активност.
В US-A-3 362 956 са описани също подобни имидазолови съединения. Те притежават адренолитична и антиконвулсивна активност.
В DE-A-22 58 033 са описани пиразолови съединения, които притежават активност на потискане на централната нервна система.
В DE-A-27 17 415 са описани фуранови, тиофенови, оксазолови и тиадиазолови съединения, които се използват за лечение на свръхчувствителност.
Невроните получават информацията между другото посредством рецептор.свързан с G-протеин. Има много вещества, които упражняват действието си посредством тези рецептори. Едно от тях е допаминът.
Знанията за наличие на допамин и за неговата физиологична функция като невромедиатор са потвърдени. Етиологията на шизофренията и Паркинсоновата болест е свързана с реагиращите на допамин клетки. Лечението на тези и други болести се извършва с лекарствени средства, които влизат във взаимодействие с допаминовите рецептори.
До 1990 г. са фармакологично ясно дефинирани два подтипа допаминови рецептори, а именно Di- и D2рецепторите.
Sokoloff et al., Nature 1990, 347, 146-151, откриват трети подтип, а именно Оз-рецептори. Те се експресират в лимбичнатй система. Оз-рецепторите се различават от Di- и Ог-рецепторите в около половината от аминокиселинните остатъци.
Действието на невролептиците се приписва найобщо на техния афинитет към 02-рецепторите. Нови изследвания върху свързването с рецепторите потвърждават това. Така най-добрите допаминантагонисти, като невролептиците, притежават висок афинитет към Огрецепторите, но само минимален афинитет към Озрецепторите.
Гореописаните съединения съгласно нивото на техниката представляват такива 02-рецепторни агонисти съответно Ог-рецепторни антагонисти.
Установено е, че съединенията съгласно изобретението показват висок афинитет към допамин-Оз-рецептора и само минимален афинитет към Ог-рецептора. Това се отнася и за селективни Оз-лиганди.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение е използване на съединения с обща формула (I)
Het - А - В - Аг в която А означава Ci-Cia-алкиленова група с права или разклонена верига, която в даден случай може да бъде заместена с най-малко една от групите 0, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, ОСО, Сз-Сб-Циклоалкилен или една двойна или тройна връзка,
В означава остатък с формула
Аг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай може да бъде заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг могат да бъдат избрани от OR4, Ci-Сз-алкил, Сг-Сз-алкенил, С2-Сз-алкинил, халоген, CN, CO2R4, N02, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3, CHF2, 5 или 6членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 3 хетероатома, които могат да бъдат О, S и N, където карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай може да бъде заместен с СтСз-алкил, халоген, OCi-Сз-алкил, OH, NO2 или CF3 и където Аг в даден случай може да бъде кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен,както е дефиниран по-горе,
Het означава групата
R1, R2, R3 независимо един от друг означават водород, халоген, OR5, NR^R5, SR4, CF3, CN, CO2R4 и Ci-Cg алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН,
ОСтСв-алкил или халоген,
R4 означава водород, Ci-Ca-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, OCi-Cs-алкил или халоген,
R5 има значенията,дадени за R4 или означава COR4 или CO2R4,
R8 има значенията,дадени за R% както и техни соли с физиологично поносими киселини за получаване на фармацевтични средства за лечение на заболявания, които реагират на допамин-Оз-рецепторни антагонисти, съответно агонисти.
При съединенията съгласно изобретението се касае за селективни допамин-Оз-рецепторни лиганди, които се залавят региоселективно в лимбичната система и благодарение на техния минимален афинитет към Бгрецептора са с по-малко странични действия от класическите невролептици, при които става дума за Бг-рецепторни антагонисти. Благодарение на това съединенията са приложими за лечение на заболявания, които реагират на допамин-Бз-рецепторни антагонисти, респективно агонисти, например за лечение на заболявания на централната нервна система, по-специално за шизофрения, депресии, неврози и психози. Освен това те са приложими за лечение на нарушения на съня и гадене и като антихистаминови средства.
В рамките на настоящото изобретение следващите изрази имат дадените по-долу значения:
Алкил (също и в остатъците алкокси, алкиламино и т.н.) означава алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 8 въглеродни атоми, за предпочитане 1 до 6 въглеродни атоми и особено 1 до 4 въглеродни атоми. Алкиловата група може да е заместена с един или повече заместители, които независимо един от друг означават ОН и OCi -Св-алкил.
Примери за алкилова група са метил, етил, норм.пропил, изопропил, норм.-бутил, изобутил, трет.-бутил и т.н.
Алкилен означава за предпочитане остатък с 2 до 10 въглеродни атома с права или разклонена верига^особено за предпочитане с 3 до 6 въглеродни атоми.
Алкиленовите групи могат в даден случай да обхващат най-малко една от горепосочените групи. Освен това двойната или тройната връзка в алкиленовата верига може да се намира на което и да е място или на края на веригата, така че тя да свързва веригата с хетероцикления остатък. Последното е предпочитано. Ако алкиленовата група има двойна или тройна връзка, тя има най-малко три въглеродни атома във веригата.
Халоген означава F, Cl, Br, I и особено Cl, Br, I.
Аг има един, два, три или четири заместителя.
Заместителите могат да бъдат разположени на всяко място във фениловия пръстен.
За предпочитане, обаче, най-малко един от тях се намира на т-място.
За предпочитане те независимо един от друг са водород, СтСв-алкил, ОСт-Са-алкил, CHF2, CF31 CN, халоген,
SO2OR4 и CO2R4·
Аг за предпочитане има най-малко един заместител и по-специално означава
където D1, D2 и D3 независимо един от друг означават СН или
N и X и Y означават водород или горните, съответно дадените по-долу заместители на остатъка Аг.
За предпочитане D1, D2 и D3 означават СН или D1 означава N и D2 и D3 означават СН. Когато някой от заместителите на остатъка Аг означава 5'или 6-членен хетероциклен пръстен, става дума например за пиролидинов, пиперидинов, морфолинов, пиперазинов, пиридинов, пиримидинов, триазинов, пиролов, тиофенов, тиазолов, имидазолов, оксазолов, изоксазолов, пиразолов или тиадиазолов остатък.
Когато някой от заместителите на остатъка Аг означава карбоциклен остатък, става въпрос по-специално за фенилов, циклопентилов или циклохексилов остатък.
Когато някой от заместителите на остатъка Аг означава СН-Са-алкилов остатък, той за предпочитане е с разклонена верига, по-специално изопропилова или трет.бутилова група.
Когато Аг е кондензиран с карбоциклен или хетероциклен остатък , Аг означава по-специално нафталинов, ди- или тетрахидронафталинов, хинолинов, ди- или тетрахидрохинолинов, индолов, дихидроиндолов, бензимидазолов, бензотиазолов, бензотиадиазолов, бензопиролов или бензотриазолов остатък.
Едно предпочитано изпълнение са съединения с форлмула (I), в която А означава Ci-Ce-алкилен, който може да съдържа кислородни или серни атоми или групата CONR4, по-специално О или S.
Друго предпочитано изпълнение са съединения с формула (I), в която Het означава една от следващите групи:
Друго предпочитано изпълнение са съединения с
Друго предпочитано изпълнение са съединения с формула (I), в която Het означав една от следващите групи:
R1, R2, R3 и R8 имат дадените горе значения.
За предпочитане R1, R2 и R3 независимо един от друг означават водород, NR4R5, OR5, Ci-Ce-алкил, CO2R4, CF3 или халоген.
За предпочитане остатъкът Het има един или два заместителя, по-специално един заместител.
Когато Het означава пиридинов остатък, заместителите R1, R2 и R3 за предпочитане и независимо един от друг се избират от водород, хологен, OR5, NR4R5, CF3, CO2R4 и Ci-Ce-алкил.
Когато Het означава тиофенов остатък, R1 и R2 за предпочитане и независимо един от друг са халоген и Ci-C8 алкил.
Когато Het означава пуринов остатък, тогава А за предпочитане означава Б-Сд-Ст-алкил.
Съгласно друго изпълнение А означава С3-С6алкиленова група, която в даден случай може да съдържа S, О или CONR4.
X за предпочитане означава водород, CF3, CN, халоген, NO2, CHF2, Ci-Cs-алкил, особено С2-С4-алкил, SO2R4 или CO2R4 и по-специално означава водород, CF3, халоген, Ci-Ce-алкил или CN. Особено се предпочита X като CF3, CHF2 или Сг-Сд-алкил.
Y означава за предпочитане С1-С8-алкил, особено Сг-Сд-алкил или водород.
Особено предпочитано изпълнение са съединения с формула (la)
Het—A-N N—(' у к_/ \=/
X и особено съединения с формула (lb)
в които A, Het, X и Y имат дадените горе значения. Поспециално във формули (la) и (lb) X означава CF3 и Y означава водород, съответно X и Y заедно означават С^Сз-алкил.
Изобретението се отнася също така и до присъединителните с киселина соли на съединенията с формула (I) с физиологично поносими киселини. Като физиологично поносими органични и неорганични киселини се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина , сярна киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, адипинова киселина или бензоена киселина. Други използваеми киселини са описани в Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, S. 224 ft, Birkhaser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.
Съединенията c формула (I) могат да имат един или повече асиметрични центъра. Към изобретението се отнасят не само рацематите, но също и съответните енантиомери и диастереомери. Към изобретението се отнасят и съответните тавтомерни форми.
Получаването на съединенията с формула (I) може да се извърши аналогично на обичайни,известни на специалистите от областта методи.
За лечение на заболяванията,описани по-горе, съединенията съгласно изобретението могат да се приемат по обичаен начин-орално или парентерално (подкожно, венозно, мускулно, интраперитонеално). Прилагането може да се извърши с помощта на пари или спрей през ринофарингиалната кухина.
Дозировката зависи от възрастта, състоянието на пациента, както и от начина на приложение. По правило дневната доза на действащото вещество възлиза на около 10 до 1000 mg за пациент на ден при орален прием и около 1 до 500 mg на ден за пациент при парентерално приложение.
Изобретението се отнася също и до фармацевтични средства, които съдържат съединенията съгласно изобретението. Тези средства представляват обичайните галенични форми за приложение в твърда или течна форма, наприер таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранулати, дражета, супозитории, разтвори или спрейове. При това действащите вещества могат да се приготвят с обичайните галенични помощни средства като свързващи вещества за таблетите, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, средства за регулиране на течливостта, омекчаващи средства, омокрящи средства, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, средства забавящи освобождаването, антиоксиданти и/или пропеланти (Н.Sucker et al., Pharmaceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така приготвените форми за приложение съдържат действащото вещество,нормално в количество от 1 до 99 тегловни процента.
Примерно изпълнение на изобретението Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.
ПРИМЕР 1. 2-[3-(4-{3-трифлуорометилфенил }пиперазинил)пропилтио]пиридин
а) 1 -(3-хлоропропил)-4-(3-трифлуорометилфенил)пиперазин g (0,13 mol) трифлуорометилфенилпиперазин, 23 g (0,146 mol) 1,3-бромохлоропропан и 15 g (0,148 mol) триетиламин се нагряват под обратен хладник в 200 ml ТХФ в продължение на 4 часа. След охлаждане сместа се подкислява и концентрира. Вискозният остатък се разбърква с етилацетат, промива се с вода, суши се над MgSCU и накрая се изпарява. Като остатък се получава 39 g продукт като жълтеникаво масло (количествен добив).
Ь) 2-(3-(4- (трифлуорометилфенил)пиперазинил)пропилтио]пиридин
1,11 g (10 mmol) 2-меркаптопиридин, 3,1 g (10,1 mmol) 1 -(3-хлоропропил)-4-(3-трифлуорометилфенил)пиперазин и 1,5 g (.15 mmol) триетиламин се разбъркват в 5 ml ДМФ в продължение на 1 час при 100°С.След това сместа се излива в 5%-на солна киселина и се екстрахира с етилацетат. След алкализиране на водната фаза с натриев хидроксид отново се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се суши над MgSC>4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски (елуент: СН2С12/СН3ОН = 98/2). Получава се
2,5 g продукт като жълтеникаво масло (= 65 % добив).
Н-NMR [δ, ppm]: 1,95 (2Н), 2,55 (2Н), 2,62 (4Н), 3,23 (6Н), 6,95 (1 Н), 7,05 (ЗН), 7,17 (1 Н), 7,36 (1Н), 7,48 (1 Н), 8,42 (1Н).
ПРИМЕР 2,
2-(5-(4- {3-трифлуорометил фенил} пи перазинил)пентилмеркапто]пиридин
а) 2-(5-хлоропентилмеркапто)пиридин
2,78 g (25 mmol) 2-меркаптопиридин, 4,64 g (25 mmol) 1,5-боромохлоропентан и 2,58 g (25,5 mmol) триетиламин в 100 ml ТХФ се нагряват под обратен хладник в продължение на 4 часа. След охлаждане сместа се филтрира чрез изсмукване, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматография (елуент: циклохексан/етилацетат = 92/8). Получават се 4 g продукт (= 74% добив).
Ь) 2-[5-(4-{3-трифлуорометилфенил}пиперазинил)пентилмеркапто]пиридин
2,37 g (11 mmol) 2-(5-хлоропентилмеркапто)пиридин, 2,78 g (12 mmol) m-трифлуорометилфенилпиперазин и 1,22 g (12,1 mmol) триетиламин в 5 ml ДМФ се разбъркват при 90°С в продължение на 5 часа. След това сместа се излива във вода и се екстрахира три пъти с CH2CI2, суши се върху MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се смесва с метилтрет.бутилов етер, филтрира се чрез изсмукване и матерната луга се концентрира. След хроматографско пречистване (елуент: СН2ОН = 96/4) се получава 3,0 g продукт като масло (= 67% добив).
Н-NMR [δ, ppm]: 1,5 (4Н), 1,75 (2Н), 2,4 (2Н), 2,6 (4Н), 3,2 (2Н), 3,25 (4Н), 7,0 (1 Н), 7,1 (ЗН), 7,2 (1 Н), 7,35 (1 Н), 7,45 (1Н), 8,4 (1Н).
ПРИМЕР 3,
3-[3-(4-{3-трифлуорометилфенил }пиперазинил)пропиламинокарбонил]тиофен
Смес от 0,76 g (5,9 mmol) 3-тиофенкарбоксилна киселина, 1,0 g (6,2 mmol) карбонилдиимидазол и на върха на шпатулата диметиламинопиридин в СН2С12 се разбърква 1/2 час при стайна температура. Към тази смес на капки се прибавя 1,9 g (5,9 mmol) М-3-(трифлуорометилфенил)-М-3аминопропил-пиперазин и се разбърква една нощ при стайна температура. След водна обработка се хроматографира върху SiO2 (елуент: СН2С12/СНзОН = 10:1). Полученото масло се разтваря в малко метанол. При добавяне на 0,64 g (5,5 mmol) фумарова киселина в СН2С12 се получава 1,3 g продукт като бяло твърдо вещество. Т. на топене 124-125°С.
ПРИМЕР 4,
2-[2-(4-{3-трифлуорометилфенил }пиперазинил)етиламинокарбонил]пиридин
Към разтвор на 0,95 g 2-пиридинкарбоксилна киселина и 1,1 ml NEts в CH2CI2 при 0°С на капки се прибавя 0,74 ml хлоретилформиат. След 15 минути разбъркване при стайна температура се охлажда повторно и на капки се прибавя 2 g М-3-трифлуорометилфенил-М-2-аминоетилпиперазин. Разбърква се още 3 часа при стайна температура, промива се с вода, разтвор на NH4CI, NaOH, вода, суши се върху MgSO4 и се концентрира. След прекристализация из етилацетат/хептан се получава 1,9 g продукт. Т. на топене
108-110°С.
ПРИМЕР 5,
2-[3-(4-{3-трифлуорометилфенил}пиперазинил пропиламино-карбон ил метил ]пиридин
Към разтвор от 2,34 g (1М-хидроксисукцинимид)естер на 2-пиридиноцетна киселина в CH3CI2 при охлаждане се прибавя на капки 2,87 g N-3-трифлуорометилфенил-М-Заминопропил-пиперазин. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура.след това се промива с разтвор на ИаНСОз и вода. Органичната фаза се отделя, суши се с МдБОд и разтворителят се дестилира. Към остатъка се прибавя малко количество СНзОН и след това на капки се смесва с етер, наситен с HCI. Получава се 2,0 g продукт като бяло твърдо вещество. Т. на топене 178-179°С.
По аналогичен начин са синтезирани следващите съединения:
| I Пример № | Het | A | Физични данни H-NMR [δ, ppm],T. T. | |
| 6 | H <7 | A | SCH2CH2CH2 | 2,7(2H), 2,63(6H), 3,22(4H), 3,45(2H), 7,08(3H), 7,33(1 H), 8,22(1H), 8,75(1H) |
| 7 | EtO2C | SCH2CH2CH2 | 1,35(3H), 1,92(2H), 2,48(3H), 2,65(6H), 3,15(2H), 3.,28(4H), 4,3(2H), 7,08(3H), 7,35(1 H) | |
| 8 | a CH3 | SCH2CH2CH2 | 1,88(2H), 2,5(2H), 2,55(4H), 3,1(2H), 3,2(4H), 3,62(3H), 6,93(1 H), 7,1(4H), 7,35(1H) | |
| I 9 | a H | SCH2CH2CH2 | 1,95(2H), 2,65(6H), 3,08(2H), 3,3(4H), 7,05(5H), 7,36(1 H) | |
| 10 | 7 | SCH2CH2CH2 | 1,92(2H), 2,5(2H), 2,6(4H), 3,08(2H), 3,24(4H), 7,08(5H), 7,36(1 H), 8,4(2H) |
Het
OCH2CH2CH2
OCH2CH2CH2
Физични данни H-NMR [δ, ppm],__________________τ. τ.__________________ 2,0(2Η), 2,56(2Η), 2,62(4Н), 3,26(4Н), 4,35(2Н), 6,63(1 Н),
6,9(1Н), 7,1(ЗН), 7,35(1Н),
7,53(1 Н)
2,1(2Н), 2,6(6Н), 3,23(4Н),
4,0в(2Н), 6,22(1 Н), 6,8(1Н),
OCH2CH2CH2
7,05(4Н), 7,32(1 Н)
2,0(2Н), 2,45(ЗН), 2,6(2Н),
2,65(4Н), 3,25(4Н), 4,35(2Н),
6,52(1Н), 6,7(1Н), 7,08(ЗН),
7,35(1 Н), 7,45(1 Н)
CI
SCH2CH2CH2
SCH2CH2CH2
1,9(2Н), 2,55(2Н), 2,65(4Н),
3,1(2Н), 3,3(4Н), 7,1(5Н), 7,35(1Н), 8,1(1Н)
2,0(2Н), 2,55(2Н), 2,63(4Н), 3,25(4Н), 4,35(2Н), 6,7(1 Н), 7,05(ЗН), 7,35(1 Н), 7,52(1 Н), 8,08(1Н)
| Пр. № | Het | A | Физични данни Н-NMR [δ, ppm],τ. τ. | |
| 16 | α Ν | OCH2CH2CH2 | 2,Ο(2Η), 2,6(2Η), 2,65(4Η), 3,25(4Η), 4,25(4Η), 6,1(2Η), 7,1(3Η), 7,35(2Η) | |
| 17 | F3CX | α Ν | SCH2CH2CH2 | 1,98(2Η), 2,58(2Η), 2,65(4Η), 3,3(6Η), 7,1(3Η), 7.31Η), 7,37(1Η), 7,66(1Η), 8,66(1 Η) |
| 18 | Μ | хсо2сн3 | SCH2CH2CH2 | 2,0(2Η), 2,55(2Η), 2,6(4Η), 3,23(6Η), 3,93(3Η), 7,05(4Η), 7,35(1Η), 8,2(1Η), 8,55(1Η) |
| 19 | OCH2CH2CH2 | 2,02(2Η), 2,6(6Η), 3,22(4Η), 4,36(2Η), 6,75(1Η), 6,85(1Η), 7,05(3Η), 7,35(1 Η), 7,55(1 Η), 8,15(1Η) | ||
| 20 | νη2 гЧх' XAq | CH2CH2CH2 | 2,1(2Η), 2,38(2Η), 2,65(4Η), 3,25(4Η), 4,1(2Η), 5,4(1Η), 5,83(2Η), 5,9(1 Η), 7,1(4Η), 7,35(1 Η) |
| Пр. № | Het | A | Физични данни H-NMR [δ, ppm],- T. T. |
| 21 | СН3 А | CH2CH2CH2 | 1,95(2H), 2,4(3H), 2,5(2H), 2,6(4H), 3,42(4H), 4,1(2H), 6,O(1H), 6,42(1H), 7,05(3H), 7,1(1H), 7,35(1H) |
| 22 | u0 | CH2CH2CH2 | 2,O(2H), 2,45(2H), 2,6(4H), 3,25(4H), 4,02(2H), 6,15(1H), 6,57(1H), 7,1(3H), 7,35(3H) |
| 23 | CH2CH2CH2 | 2,0(2H), 2,4(2H), 2,6(4H), 3,25(44), 4,02(2H), 6,55(1 H), “ 7,1(3H), 7,3(2H), 7,48(1H) | |
| 24 | Cl a | CONHCH2CH2 | 197-200 °C (Хидрохлорид) |
| 25 | ° ΓΎ « А/ H3CCN N H | 'CONHCH2CH2 | 208-209 °C |
| 26 | V | CH2CONHCH2C H2 | 2,52(2H), 2,60(4H), 3,25(6H), 3,62(2H), 6,65(4H), 7,0-7,45(6H), 7,75(1 H), 8,18(1 H), 8,44(1H) Фумарат |
| Пр. № | Het | A | Физични данни Н-NMR [δ, ppm],τ. τ. |
| 27 | V | CH2CONHCH2CH2 | 180-183 °C |
| 28 | Н3сХХ | CONHCH2CH2 | 2,5(3Η), 2,7(6Η), 3,3(4Η), 3,55(2Η), 6,55(1 Η), 6,7(1 Η), 7,1(3Η), 7,35(2Η) |
| 29 | CONHCH2CH2 | 2,68(6Η), 3,25(4Η), 3,55(2Η), 6,6(1Η), 6,9(1Η), 7,1(3Η), 7,25(1 Η), 7,35(1 Η) | |
| 30 | ОСН3 Уъ но-^γ^θ ОСН3 | CONHCH2CH2CH2 | 1,86(2Η), 2,5(2Η), 2,65(4Η), 3,25(4Η), 3,5(2Η), 3,95(6Η), 6,5(1 Η), 7,05(3Η), 7,3(1 Η), 7,75(1 Η), 8,01(1 Η) |
| 31 | ch=chconhch2ch2 Транс | 230 °C Дихидрохлорид | |
| 32 | в\ | ch=chconhch2ch2 Транс | 238-241 °C Дихидрохлорид |
| Пр. № | Het ; A i | Физични данни H-NMR [δ, ppm],т. т. | |
| 33 | Ο 11 H3CCN Η | CONHCH2CH2CH2 N | 1 ί | 198-200 °C Фумарат |
| 34 | CONHCH2CH2CH2 | 218-220 °C Дихидрохлорид | |
| 35 | Ч | ! CONHCH2CH2CH2 | 182-184 °C Дихидрохлорид |
| 36 | C| CONHCH2CH2CH2 | 181-182 °C Дихидрохлорид | |
| 37 | ‘ CH2CONHCH2CH2 а | 2,45(2Н), 2,6(4Н), 3,25(6Н), 3,62(2Н), 6,6(4Н), 7,0-7,42(6Н), 7,75(1 Н), 8,18(1 Н), 8,85(1Н) Фумарат | |
| 38 | / , CH2CONHCH2CH2 i | 180-183 °C Дихидрохлорид |
| Пр. № | Het | A | Физични данни H-NMR [δ, ppm],- T. T. | |
| 39 | J. | λ | CONHCH2CH2 | 200-201 °C Дихидрохлорид |
| 40 | J- 4 | CONHCH2CH2 | 178-180 °C Дихидрохлорид | |
| 41 | ch2conhch2ch2 | 148-150 °C Дихидрохлорид | ||
| 42 | z | conhch2ch2ch2 | 194-195 °C Дихидрохлорид | |
| 43 | ./ | λ | conhch2ch2ch2 | 201-202 °C Дихидрохлорид |
| 44 | conhch2ch2ch2 | 179-181 °C Дихидрохлорид |
| Пр. № | Het | А | Физични данни H-NMR [δ, ppm], т. т. |
| 45 | н3с'хС^\ | CONHCH2CH2CH2 | 153-155 °C Дихидрохлорид |
| 46 | СНз | CONHCH2CH2CH2 | 164-166 °C Дихидрохлорид |
| 47 | CONHCH2CH2CH2 | 138-139 °C Дихидрохлорид | |
| 48 | CI | CONHCH2CH2 | 197-200 °C Дихидрохлорид |
| 49 | ° HsCCN'TT н | CONHCH2CH2 | 208-210 °C Дихидрохлорид |
| 50 | S(CH2)3 | 1,9(2Н), 2,6(6Н), 3,1(2Н), 3,38(4Н), 6,22(1 Н), 6,35(1 Н), 7,07(ЗН), 7,3(2Н) |
Примери за галенични форми на приложение
A) ТАБЛЕТИ
По обичаен начин на таблетна преса се пресоват таблети със следния състав:
mg вещество съгласно пример 1
120 mg царевично нишесте
13,5 mg желатина mg млечна захар
2,25 mg Aerosil® (химически чиста силициева киселина в субмикроскопично фино разпределение)
6,75 mg картофено нишесте (като 6%-но лепило)
B) ДРАЖЕТА mg вещество от пример 4 mg маса за ядро mg маса за захарната обвивка
Масата за ядрото се състои от 9 части царевично нишесте, 3 части млечна захар и 1 част микрополимеризат на винилпиролидон:винилацетат 60:40. Масата на захарната обвивка се състои от 5 части тръстикова захар, части царевично нишесте, 2 части калциев карбонат и 1 част талк. Така получените дражета се покриват с резистентна на стомашния сок обвивка.
Биологични изследвания - проучване върху свързване на рецепторите
За изследванията върху свързването се използват клонирани човешки Оз-рецептори , експресиращи CCL 1,3 миши фибробласти,предоставени от Res. Biochem. Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Приготвяне на клетките
Оз-експресиращите клетки се размножават с 10%-ен телешки фетален серум (GIBCO № 041-32400 N), 100 E/ml пеницилин и 0,2 % стрептоицин (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA. След 48 часа клетките се промиват с PBS и се инкубират 5 минути с 0,05% съдържащ трипсин PBS. След това се неутрализира със среда и клетките се събират чрез центрофугиране при 300 хд. За лизиране на клетките пелетите се промиват за кратко време с буфер за лизиране (5 mM Tris-HCI, pH 7,4 с 10% глицерин) и след това се инкубират в лизиращ буфер с концентрация 107 клетки/ml в продължение на 30 минути при 4°С. Клетките се центрофугират 10 минути при 200 х g и пелетите се съхраняват в течен азот.
Тест за свързване
За теста за свързване на Оз-рецептора мембраните се суспендират в инкубационен буфер (50 mM Tris-HCI, pH 7,4 с 120 mM NaCI, 5 mM KCI,2 mM CaCI2) 2 mM MgCI2, 10 μΜ хинолинол, 0,1% аскорбинова киселина и 0,1 % BSA) с концентрация от около 106 клетки/250 μΙ тестова проба и се инкубират при 30°С с 0,1 пМ 125йодсулпирид в присъствие и в отсъствие на веществото, което се изпитва. Неспецифичното свързване се определя с 10б М спиперон.
След 60 минути свободните и свързаните радиолиганди се разделят чрез филтриране през стъклен филтър GF/B (Whatman, England) на апарат за събиране на клетки (Skatron, Lier, Norwegen) и филтърът се промива с леденостуден Tris-HCI буфер с pH 7,4. Събраната върху филтъра радиоактивност се определя количествено със сцинтилационен брояч за течности на Packard 2 200 СА .
Определянето на К, стойността се извършва чрез нелинеен регресионен анализ с програма Ligand.
Съединенията съгласно изобретението показват при този тест много добър афинитет спрямо О3-рецептора и добра селективност спрямо 02-рецептора.
Claims (12)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Използване на съединения с формула (I)Het - А - В - Аг в коятоА означава С1-С18-алкиленова група с права или разклонена верига, която в даден случай е заместена с най-малко една от групите 0, S, NR4, CONR4, NR4CO, COO, ОСО, Сз-Сб-Циклоалкилен или една двойна или тройна връзка,В означава остатък с формулаАг означава фенил, пиридил, пиримидил или триазинил, при което Аг в даден случай е заместен с един до четири заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR4, Ci-Ca-алкил,Сг-Са-алкенил, С2-Са-алкинил, халоген, CN, CO2R4, NO2, SO2R4, SO3R4, NR4R5, SO2NR4R5, SR4, CF3> CHF2, 5 или 6членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5 или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 3 хетероатома, които са О, S и N, където карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай чай е заместен с Ci-Ca-алкил, халоген, OCi-Са-алкил, OH, NO2 или CF3 и където Аг в даден случай е кондензиран с карбоциклен или хетероциклен пръстен,както е дефиниран по-горе,Het означава групатаR1, R2, R3 независимо един от друг означават водород, халоген, ORS, NR4R5, SR4, CF3, CN, CO2R4 и Ci-Ca алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН,OCi-Св-алкил или халоген,R4 означава водород, Ci-Cs-алкил, който в даден случай може да бъде заместен с ОН, ОС^-Сд-алкил или халоген,R5 има значенията,дадени за К4,или означава COR4 или CO2R4,R8 има значенията.дадени за R5„ както и техни соли с физиологично поносими киселини за получаване на фармацевтични средства за лечение на заболявания, които реагират на допамин-Оз-рецепторни антагонисти, съответно агонисти.
- 2. Използване съгласно претенция 1 на съединения с формула (I), характеризиращо се с това, чеHet означава група с формула
- 3. Използване съгласно претенция 2 на съединение с формула (I), характеризиращо се с това, чеHet означава остатък с формула
- 4. Използване съгласно претенция 2 на съединение с формула (I), характеризиращо се с това, чеHet означава остатък с формула
- 5. Използване съгласно претенциите от 1 до 4 на съединение с формула (I), характеризиращо се с това, чеА означава Ст.С-е-алкиленова група, която в даден случай е заместена с най-малко една от групитеО, S или CONR4,Аг означава фенил или пиридил, който в даден случай има един или два заместителя, които независимо един от друг означават водород, С^Сз-алкил, ОС,-С8-алкил, CHF2, CF3, CN. халоген, SO2OR* CO2R4, където R4 има дадените в претенция 1 значения.
- 6. Използване съгласно претенция 5 на съединения с формула (I), характеризиращо се с това, чеА означава С3-Сб-алкиленова група, която в даден случай може да съдържа S, 0 или CONR4,Аг в даден случай има един или два заместителя, които независимо един от друг означават водород, CF3, халоген, Ci-Сз-алкил, ОС<-С8-алкил и CN, иВ означава г~\ —N N—W
- 7. Използване съгласно претенция 6 на съединения с формула (I), характеризиращо се с това, чеR1, R2 и R3 независимо един от друг означават водород, NR4R5, ORS, Ст-Св-алкил, CO2R4, CF3 или халоген,R4 означава водород, С^Сз-алкил,R5 означава водород, С^Сз-алкил или СО-С1-С3алкил иR8 означава водород, С^Сз-алкил.
- 8. Използване съгласно претенциите от 1 до 7, характеризиращо се с това, чеА означава С3-Сб-алкиленова група, която в даден случай може да съдържа S, О или CONH,В означава гл —Ν N— \_/ или заместителя или заместителите на остатъка Аг независимо един от друг означават водород, CHF2, Ci-C3алкил или CF3.
- 9. Използване съгласно претенциите от 1 до 8 съединения с формула (1а) на където Het и А имат дефинираните в горните претенции значения и X и Y имат значенията^дефинирани при остатъка Аг.
- 10. Използване съгласно претенция 9 на съединение с формула (lb) където Het, A, X и Y имат значенията,дадени в претенция 9.
- 11. Използване съсггасно претенция 9 или 10, характеризиращо се с това, че Y означава водород или С1-С4 алкил и X означава CF3, CHF2, CN, С^Сд-алкил.
- 12. Метод за лечение на заболявания, които реагират на допамин-03-рецепторни антагонисти или агонисти, в който метод, на пациента се прилага ефикасно количество от съединение, както е дефинирано в някоя от претенциите от 1 до 11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425146A DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| PCT/EP1995/002782 WO1996002246A1 (de) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | Verwendung heterocyclischer verbindungen als dopamin-d3 liganden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101112A BG101112A (bg) | 1998-04-30 |
| BG63487B1 true BG63487B1 (bg) | 2002-03-29 |
Family
ID=6523325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101112A BG63487B1 (bg) | 1994-07-15 | 1997-01-06 | Използване на хетероциклени съединения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090807A (bg) |
| EP (1) | EP0771197B1 (bg) |
| JP (1) | JPH10502658A (bg) |
| KR (2) | KR970704435A (bg) |
| CN (2) | CN1152870A (bg) |
| AT (1) | ATE236629T1 (bg) |
| AU (1) | AU704839B2 (bg) |
| BG (1) | BG63487B1 (bg) |
| BR (1) | BR9508296A (bg) |
| CA (1) | CA2195242A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ293126B6 (bg) |
| DE (2) | DE4425146A1 (bg) |
| DK (1) | DK0771197T3 (bg) |
| ES (1) | ES2196072T3 (bg) |
| FI (1) | FI970148A0 (bg) |
| HU (1) | HUT77608A (bg) |
| MX (1) | MX9700430A (bg) |
| NO (1) | NO311683B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ290388A (bg) |
| PT (1) | PT771197E (bg) |
| SI (1) | SI9520084B (bg) |
| WO (1) | WO1996002246A1 (bg) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4108747B2 (ja) * | 1995-07-13 | 2008-06-25 | アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 治療薬としてのピペラジン誘導体 |
| DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| JP2000510137A (ja) * | 1996-05-11 | 2000-08-08 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン誘導体 |
| WO1998006699A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use |
| GB9708694D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9708805D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9709303D0 (en) * | 1997-05-09 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| TW530054B (en) * | 1997-09-24 | 2003-05-01 | Duphar Int Res | New piperazine and piperidine compounds |
| US6632823B1 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| ZA991315B (en) * | 1998-02-20 | 2000-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. |
| GB9810876D0 (en) * | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| OA11663A (en) | 1998-10-08 | 2004-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors recptors (antipsychotic agents). |
| ATE400251T1 (de) | 1999-02-09 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Zusammensetzungen basischer arzneistoffe mit verbesserter bioverfügbarkeit |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US6365591B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-04-02 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company | Isoxazolecarboxamide derivatives |
| IT1314191B1 (it) * | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | Derivati isossazolcarbossamidici |
| WO2001072306A1 (de) * | 2000-03-27 | 2001-10-04 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems |
| GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0117577D0 (en) * | 2001-02-16 | 2001-09-12 | Aventis Pharm Prod Inc | Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands |
| GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HUP0103987A3 (en) * | 2001-09-28 | 2004-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2005522436A (ja) * | 2002-02-08 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用 |
| DE10232020A1 (de) * | 2002-07-04 | 2004-02-26 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Neurorezeptoraktive Heteroarencarboxamide |
| DK1519726T3 (da) * | 2002-07-04 | 2007-06-04 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Heteroarencarboxamider til anvendelse som dopamin-D3-ligander til behandling af CNS-sygdomme |
| TW200507841A (en) * | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| DE10315569A1 (de) * | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Pyrazolverbindungen |
| US20040204422A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| US7320979B2 (en) * | 2003-04-14 | 2008-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
| ES2375963T3 (es) | 2003-12-18 | 2012-03-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulación del receptor d3 de la dopamina. |
| US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| DE102004027359A1 (de) * | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung |
| DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| WO2006015842A1 (en) | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| CA2593266A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Universita Degli Studi Di Siena | Aryl piperazine derivatives for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| EP1846411A4 (en) * | 2005-01-25 | 2010-08-04 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
| PA8802101A1 (es) | 2007-11-02 | 2009-08-26 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3 |
| WO2009095438A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Neurosearch A/S | Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors |
| US9227944B2 (en) | 2008-10-10 | 2016-01-05 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China | Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
| US8829001B2 (en) | 2008-10-10 | 2014-09-09 | The Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Science P.L.A. China | Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
| BR112012000254A2 (pt) | 2009-07-08 | 2016-02-16 | Dermira Canada Inc | análogos de tofa úteis no tratamento de distúrbios ou condições dermatológicas. |
| US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
| WO2012051601A2 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Epiomed Therapeutics, Inc. | Heteroarylthio compounds |
| US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
| CN102408397B (zh) | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| MX2024009077A (es) | 2022-01-29 | 2024-09-30 | Suven Life Sciences Ltd | Compuestos de benzotiazol y benzoisoxazola para el tratamiento de trastornos mentales. |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
| DE1620016C3 (de) * | 1966-07-02 | 1979-08-30 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2060816C3 (de) * | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| DE2110568A1 (de) * | 1971-03-05 | 1972-09-07 | Merck Patent Gmbh | Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole |
| DE2213808A1 (de) * | 1972-03-22 | 1973-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3-(piperazinoalkyl)-pyrazolen |
| DE2258033A1 (de) * | 1972-11-27 | 1974-05-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von pyrazolderivaten |
| DE2513940A1 (de) * | 1975-03-29 | 1976-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US4123529A (en) * | 1976-04-23 | 1978-10-31 | Lilly Industries Limited | Phenylpiperazine derivatives |
| US4404382A (en) * | 1980-09-17 | 1983-09-13 | The Upjohn Company | Piperazinyl-substituted imidazoles |
| US5254552A (en) * | 1988-05-24 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| FR2682953B1 (fr) * | 1991-10-23 | 1995-04-21 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique. |
| EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5395835A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-07 | Warner-Lambert Company | Naphthalamides as central nervous system agents |
-
1994
- 1994-07-15 DE DE4425146A patent/DE4425146A1/de not_active Ceased
-
1995
- 1995-07-14 WO PCT/EP1995/002782 patent/WO1996002246A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-14 CN CN95194149A patent/CN1152870A/zh active Pending
- 1995-07-14 KR KR1019970700265A patent/KR970704435A/ko active Search and Examination
- 1995-07-14 AT AT95926896T patent/ATE236629T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 HU HU9700111A patent/HUT77608A/hu unknown
- 1995-07-14 SI SI9520084A patent/SI9520084B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 EP EP95926896A patent/EP0771197B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 ES ES95926896T patent/ES2196072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 CA CA002195242A patent/CA2195242A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-14 CZ CZ199796A patent/CZ293126B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 MX MX9700430A patent/MX9700430A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 NZ NZ290388A patent/NZ290388A/en unknown
- 1995-07-14 DK DK95926896T patent/DK0771197T3/da active
- 1995-07-14 US US08/765,181 patent/US6090807A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 AU AU31114/95A patent/AU704839B2/en not_active Ceased
- 1995-07-14 KR KR10-2003-7012315A patent/KR100443850B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 CN CNA2003101131172A patent/CN1534023A/zh active Pending
- 1995-07-14 DE DE59510635T patent/DE59510635D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 PT PT95926896T patent/PT771197E/pt unknown
- 1995-07-14 JP JP8504701A patent/JPH10502658A/ja not_active Ceased
- 1995-07-14 BR BR9508296A patent/BR9508296A/pt active Search and Examination
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101112A patent/BG63487B1/bg unknown
- 1997-01-14 NO NO19970163A patent/NO311683B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 FI FI970148A patent/FI970148A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2196072T3 (es) | 2003-12-16 |
| NZ290388A (en) | 2001-04-27 |
| FI970148A (fi) | 1997-01-14 |
| CN1152870A (zh) | 1997-06-25 |
| DE4425146A1 (de) | 1996-01-18 |
| US6090807A (en) | 2000-07-18 |
| PT771197E (pt) | 2003-08-29 |
| EP0771197B1 (de) | 2003-04-09 |
| NO970163D0 (no) | 1997-01-14 |
| AU3111495A (en) | 1996-02-16 |
| KR100443850B1 (ko) | 2004-08-11 |
| CN1534023A (zh) | 2004-10-06 |
| BG101112A (bg) | 1998-04-30 |
| SI9520084A (en) | 1997-08-31 |
| FI970148A0 (fi) | 1997-01-14 |
| EP0771197A1 (de) | 1997-05-07 |
| DE59510635D1 (de) | 2003-05-15 |
| NO970163L (no) | 1997-03-14 |
| HUT77608A (hu) | 1998-06-29 |
| KR970704435A (ko) | 1997-09-06 |
| CZ293126B6 (cs) | 2004-02-18 |
| JPH10502658A (ja) | 1998-03-10 |
| KR20040000412A (ko) | 2004-01-03 |
| HU9700111D0 (en) | 1997-02-28 |
| CA2195242A1 (en) | 1996-02-01 |
| BR9508296A (pt) | 1998-05-19 |
| NO311683B1 (no) | 2002-01-07 |
| MX9700430A (es) | 1998-05-31 |
| DK0771197T3 (da) | 2003-06-23 |
| AU704839B2 (en) | 1999-05-06 |
| SI9520084B (sl) | 2005-02-28 |
| ATE236629T1 (de) | 2003-04-15 |
| WO1996002246A1 (de) | 1996-02-01 |
| CZ9697A3 (en) | 1997-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63487B1 (bg) | Използване на хетероциклени съединения | |
| EP2951168B1 (en) | Quinoline and quinoxaline amides as modulators of sodium channels | |
| JP3819024B2 (ja) | 置換ピリミジン化合物およびその使用 | |
| US5958923A (en) | Use of thiazole and thiadiazole compounds | |
| RU2167869C2 (ru) | Соединения триазола и фармацевтическая композиция на их основе | |
| KR20070026845A (ko) | 피리딘 유도체 | |
| EP2107054A1 (en) | Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof | |
| EA006604B1 (ru) | Сочетание агониста (5-ht2) и антагониста (5-ht6) серотонина в качестве фармацевтической композиции | |
| JP2002053577A (ja) | 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品 | |
| BRPI1007902B1 (pt) | Compostos de fenilmidazol | |
| CA2225156C (en) | Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents | |
| AU732722B2 (en) | 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| US6403593B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof | |
| CA3164264A1 (en) | Novel pqsr inverse agonists | |
| JP4114950B6 (ja) | トリアゾール化合物及び該化合物の使用 | |
| JPS5929672A (ja) | 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 |