HUT77608A - Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként - Google Patents
Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77608A HUT77608A HU9700111A HU9700111A HUT77608A HU T77608 A HUT77608 A HU T77608A HU 9700111 A HU9700111 A HU 9700111A HU 9700111 A HU9700111 A HU 9700111A HU T77608 A HUT77608 A HU T77608A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- hydrogen
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 -CO 2 R 4 Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940088353 Dopamine D3 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QBYFAVFZYXDVOB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-pyridin-2-ylsulfanylpentyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCCSC=3N=CC=CC=3)CC2)=C1 QBYFAVFZYXDVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISOVIZHXUQXMLY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentylsulfanyl)pyridine Chemical compound ClCCCCCSC1=CC=CC=N1 ISOVIZHXUQXMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCl)CC2)=C1 JVWMYMOCTWRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFOIWENXLZSKSY-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=CC1CNC(=O)C1 RFOIWENXLZSKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYLBQAWECEHFD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]thiophene-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCNC(=O)C3=CSC=C3)CC2)=C1 YYYLBQAWECEHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgyát heterociklusos vegyületek felhasználása képezi. Az említett vegyületek értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, és felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek dopamin-Ü3-receptor-ligandumokra reagálnak.
Az itt szóban forgó természetű, fiziológiai aktivitással rendelkező vegyületek már ismertek. így az US-A 4,404,382 számú nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak antiallergiás aktivitású megfelelő imidazolvegyületeket.
Az US-A 3,362,956 számú nyilvánosságra hozott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben úgyszintén leírnak ilyesféle imidazolvegyületeket. Ezek adrenolítikus és görcsoldó (antikonvulziv) aktivitással rendelkeznek.
A DE-A 22 58 033 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban centráldepresszív aktivitású pirazolvegyületeket írnak le.
A DE-A 27 17 415 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban leírnak olyan furán-, tiofén-, oxazol- és tia-diazol-vegyületeket, amelyek a túlérzékenységgel kapcsolatos betegségek kezelésére használatosak.
A neuronok az információt egyebek között G-proteinekhez kapcsolt receptorokon keresztül tárolják. Számos olyan anyag létezik, amely hatását ezeken a receptorokon keresztül fejti ki. Ezek egyike a dopamin.
Biztos felismeréseink vannak a dopamin jelenlétéről és annak neurotranszmitterként való fiziológiai funkciójáról. A dopaminra reagáló sejtek összefüggésben vannak a szkizofrénia és a Parkinson-betegség kóroktanával. Ezeknek és más betegségeknek a kezelése olyan gyógyszerekkel történik, amelyek kölcsönhatásba lépnek a dopamin-receptorokkal.
1990-ig a dopamin-receptoroknak két szubtípusa volt farmakológiailag világosan definiálva, mégpedig a D]_- és D2-receptorok .
Sokoloff és munkatársai [Natúré, 347, 146-151 (1990)] egy harmadik szubtípust is találtak, a D3-receptorokat. Ezek főleg a limbikus rendszerben fejeződnek ki. A D3-receptorok szerkezetileg az aminosav-csoportoknak mintegy a felében különböznek a D]_- és D2-receptoroktól.
A neuroleptikumok hatását általában a D2-receptorok iránti affinitásuknak tulajdonították. A receptorkötéssel foglalkozó újabb tanulmányok ezt igazolták. Eszerint a legtöbb dopamin-antagonistának, így a neuroleptikumoknak, nagy a D2-receptorok iránti affinitása, de csak csekély a D3-receptorok iránti affinitása.
A fent leírt vegyületek esetében a technika mai állása szerint ilyen D2-receptor-agonistákról, illetve -antagonistákról van szó.
Meglepő módon most az találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nagy affinitást mutatnak a dopamin-D3-receptorok iránt. így szelektív D3-ligandumokról van szó.
A találmány tárgyát ezért az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben tartalmazhat legalább • · ·
- 4 egy, a következők közül választott csoportot: oxigénatom, kénatom, -NR4-, -CONR4-, NR4-CO- általános képletű csoport, -C00-, -0-C0- képletű csoport és egy kettős vagy hármas kötés;
B jelentése az (a), (b) vagy (c) képletű csoportok valamelyike;
Ar jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil-, vagy triazinilcsoport, ahol Ar adott esetben tartalmazhat egy-négy számú, az alábbiak közül egymástól függetlenül választott szubsztituenst: -OR4 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, halogénatom, cianocsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, nitrocsoport, -SO2R4, -SO3R4, -NR4R5, -SO2NR4R5, -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, egy 5- vagy 6-tagú karbociklusos, aromás vagy nem aromás gyűrűből származtatható csoport és egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos aromás vagy nem aromás gyűrűből származtatható csoport, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott 1-3 számú heteroatommal, ahol a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal, hidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, és ahol Ar adott esetben kondenzálva is lehet egy fent meghatározott típusú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel;
Hét jelentése (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) , (1), • · (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR5, -NR4R5, -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, -CO2-R4 általános képletű csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal,
R5 jelentése azonos az R4-re megadottakkal, vagy -COR4 vagy -CO2R4 általános képletű csoport;
R8 jelentése azonos az R3-re megadottakkal — és ezen vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal képezett sóinak a felhasználása a dopamin-D3-receptor-agonistákra, illetve -agonistákra reagáló betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek esetében szelektív dopamin-D3-receptor-ligandumokról van szó, amelyek regiószelektív módon a limbikus rendszerben hatnak. Ezek a D2-receptorok iránti csekély affinitásuk folytán mellékhatásokban szegényebbek a klasszikus neuroleptikumoknál, amelyek esetében D2-antagonistákról van szó. Ezek a vegyületek ezért felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek reagálnak a dopamin-D3-receptor-antagonistákra, illetve -agonistákra, így a központi idegrendszer betegségeinek, különösen a szkizofránia, depreszsziók, neurózisuk és pszichózisok kezelésére. Felhasználhatók ezenkívül alvászavarok és émelygés kezelésére és antihisztaminikumként.
A leírásban használt alábbi kifejezések értelmezése a következő :
Alkilcsoport (az olyan csoportok nevében is, mint alkoxi-, alkil-amino-csoport, stb.) jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-8, előnyösen 1-6, különösen 1-4 szénatommal. Az alkilcsoport tartalmazhat egy vagy több, egymástól függetlenül a hidroxicsoport vagy az -0-(1-8 szénatomos alkilcsoport) közül választott szubsztituenst.
Példák az alkilcsoportra: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport, stb.
Az alkiléncsoport egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 2-10 szénatomos, különösen előnyösen 3-9 szénatomos és különösen 3-6 szénatomos csoportot jelent.
Az alkiléncsoportok adott esetben tartalmazhatnak legalább egyet a fent megnevezett csoportok közül. Ez — akárcsak az említett kettős- vagy hármaskötés — az alkilénláncban tetszőleges helyen vagy a lánc végén is lehet, hogy így a láncot a heterociklusos csoporttal összekösse. Az utóbbi eset az előnyös. Amikor az alkiléncsoport egy kettős- vagy hármaskötést tartalmaz, akkor a láncban legalább három szénatom van.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, különösen klór-, bróm- és jódatomot.
Az Ar csoport tartalmazhat egy, két, három vagy négy • · ·
- 7 szubsztituenst. A szubsztituensek lehetnek a fenilcsoport bármely helyzetében. Előnyösen azonban legalább az egyik m-helyzetben van.
Előnyösen, egymástól függetlenül a következők közül választjuk ezeket: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-8 szénatomos alkilcsoport), difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, halogénatom, -SO2OR4 és -CO2R4 általános képletű csoport.
Az Ar csoportnak legalább egy szubsztituense van, és különösen az (o) általános képletű csoportot jelenti, amelyben D1, D2 és D3 jelentése egymástól függetlenül metincsoport vagy nitrogénatom; X és Y jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben vagy ezután következőkben megadottak.
D1, D2 éd D3 jelentése előnyösen metincsoport, vagy D1 jelentése nitrogénatom, és D2 és D3 jelentése metincsoport. Ha az Ar csoport szubsztituensei egyikének jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűből származtatható csoport, akkor például egy piroolidinil-, piperidil-, morfolinil-, piperazinil-, piridil-, pirimidinil-, triazinil-, pirrolil-, tienil-, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, pirazolilvagy tia-diazolil-csoportról van szó.
Ha az Ar csoport szubsztituensei egyikének jelentése karbociklusos csoport, akkor különösen fenil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportról van szó.
Ha az Ar csoport szubsztituensei egyikének jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor előnyös egy elágazó láncú csoport, különösen izopropil- vagy terc-butil-csoport.
• · ·
- 8 Ha az Ar csoport kondenzálva van egy karbociklusos vagy heterociklusos csoporttal, akkor Ar jelentése különösen naftái-, di- agy tetrahidronaftil-, kinolil-, di- vagy tetrahidrokinolil-, indolil-, dihidroindolil-, benzimidazolil-, benzo-tiazolil-, benzo-tia-diazolil-, benzo-pirrolil- vagy benzo-triazolil-csoport.
Előnyös kiviteli formájúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél A jelentése olyan 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely tartalmazhat egy oxigén- vagy kénatomot, vagy egy -CONR4 általános képletű csoportot, különösen oxigénvagy kénatomot.
További előnyös kiviteli formájúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Hét a (d), (f), (g), (i) , (m) vagy (n) általános képletű csoportok valamelyikét jelenti .
Szintén további előnyös kiviteli formájúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Hét a (d), (f), (g), (m) és (h) általános képletű csoportok valamelyikét jelenti.
Ugyancsak további előnyös kiviteli formájúak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Hét a (d) és (g) általános képletű csoportok valamelyikét jelenti.
Ezekben R1, R2, R2 és R8 jelentése mindig a fent megadottak valamelyike.
R1, R2, R2 jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom, -NR4R5, -OR5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, trfifluor-metil-csoport vagy halogénatom.
• · ·
A Hét csoport előnyösen tartalmaz egy vagy két, különösen egy szubsztituenst.
Amennyiben Hét jelentése piridilcsoport, akkor az R1, R2, R2 csoportokat előnyösen és egymástól függetlenül a következők közül választjuk: hidrogénatom, halogénatom, -0R5, -NR4R5 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport, -CO2R4 általános képletű csoport és 1-8 szénatomos alkilcsoport.
Amennyiben Hét jelentése tienilcsoport, akkor R1 és R2-t előnyösen és egymástól függetlenül a halogénatom és 1-8 szénatomos alkilcsoport közül választjuk.
Amennyiben Hét jelentése purinilcsoport, akkor A jelentése előnyösen -S-(4-7 szénatomos alkil)-csoport.
Egy további kiviteli forma szerint A jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben tartalmazhat kénatomot, oxigénatomot vagy -CONR4 általános képletű csoportot.
X jelentése előnyösen hidrogénatom, trifluor-metil-csoport , cianocsoport, halogénatom, nitrocsoport, difluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen 2-4 szénatomos alkilcsoport, -SO2R4 vagy -CO2R4 általános képletű csoport és különösen hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, halogénatom, difluor-metil-csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy cianocsoport. X jelentése különösen előnyösen trifluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport .
Y jelentése előnyösen 1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen 2-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.
Különösen előnyös kiviteli formát jelentenek az (la) ál• · • · · • ·
- 10 talános képletű vegyületek és különösen az (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben A, Hét, X és Y jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. Az (la) és (Ib) általános képletűekben X jelentése különösen trifluor-metil-csoport, és Y jelentése hidrogénatom, illetve mind X, mind Y jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott savaddíciós sóira is. Fiziológiailag elivselhető szerves és szervetlen savakként például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tej sav, borkősav, adipinsav vagy benzoesav jönnek tekintetbe. További felhasználható savakat a Fortschritte dér Arzneimittelforschung (Birkháuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966) 10. kötet, 224-től kezdődő oldalain írnak le.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetricentrumot. így a találmány tárgyát képezik nemcsak a racemátok, hanem az illető enantiomerek és diaszteromerek is. Úgyszintén a találmány oltalmi körébe tartoznak a mindenkori tautomer formák is.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek újak, előállításuk a technika bevezetőben említett mai állása szerint a szakember számára szokásos módokon történik.
A fent említett betegségek kezelésében a találmány szerinti vegyületeket a szokásos módon, szájon át (orálisan) vagy parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan) adjuk. Az alkalmazás történhet gőzökkel • •4« »-<.·» ·♦·· ··«·
- 11 vagy permetekkel is az orrgaratűrön keresztül.
Az adagolás a beteg korától, állapotától éstesttömegétől, valamint az alkalmazás módjától függ. A hatóanyag napi adagja perorális alkalmazásánál, betegenként és naponta általában körülbelül 10 és 1000 mg között van, parenterális alkalmazása esetén pedig betegenként és naponta körülbelül 1 és 500 mg között van.
A találmány vonatkozik a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészűtményekre is.Ezek a készítmények a szokásos galenusi alkalmazási formák esetében szilárd vagy folyékony alakban, például tabletták, filmtabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, végbélkúpok, oldatok vagy permetek formájában állnak rendelkezésre. A hatóanyagokat azonkűvül feldolgozhatjuk a szokásos galenusi segédanyagokkal, így tablettakötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, lágyítókkal, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, késleltetőszerekkel, antioxidánsokkal és/vagy hajtógázokkal együtt (lásd H. Bucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az így kapott alkalmazási formák a hatóanyagot általában 1 és 99 tömeg % közötti mennyiségben tartalmazzák.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét bármiben korlátoznák.
1. példa:
2-[3-{-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-propil-tio]-piridin (V ·4/· *».· ·««· ·«·· • 4 · '· * · „ , a * ··- ··· • · 4 · » · · ·««· ·· ♦·»·♦»*·
a) 1-(3-Klór-propil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin g (0,13 mól) N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperizint, g (0,146 mól) 1,3-bróm-klór-propánt és 15 g (0,148 mól) trietil-amint 200 ml tetrahidrofuránban visszafolytó hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forralunk. Lehűtése után a reakcióelegyet leszűrjük, és bepároljuk. A viszkózus maradékot oldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és végül bepároljuk. Maradékként sárgás olaj alakjában 39 g terméket kapunk.
A kitermelés kvantitatív.
b) 2-[3-{-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-propil-tio]-piridin ml N,N-dimetil-formamidban oldott 2,37 g (11 mól) 2-[(5-klór-pentil)-tio]-piridint, 2,78 g (12 mmol) N-[3-(trifluor-metil) -fenil] -piperazint és 1,22 g (12,1 mmol) trietil-amint 90 °C-on 5 órán keresztül keverünk. Azután a reakcióelegyet vízre öntjük, és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékhoz metil-terc-butil-étert adunk, leszűrjük, és az anyalúgot bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után [eluens-metilén-diklorid:metanol (96:4) elegy] 3,0 g olajos terméket kapunk.
Kitermelés: 67 %.
Az 1-H-NMR spektrum adatai (δ.ppm) : 1,95 (2H) ; 2,55 (2H) ;
2,62 (4H); 3,23 (6H); 6,95 (1H); 7,05 (3H); 7,17 (1H); 7,36 (1H); 7,48 (1H); 8,42 (1H).
• ·
- 13 2. példa
2-[5-(4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-pentil-tio]-piridin
a) 2-[(5-Klór-pentil)-tio]-piridin
100 ml tetrahidrofuránban oldott 2,78 g (25 mmol) 2-merkapto-piridint, 4,64 g (25 mmol) trietil-amint visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot kromatográfiával [eluens ciklohexán:etil-acetát (92:8) elegy] tiszttítjuk így 4 g terméket kapunk.
Kitermelés: 74 %.
b) 2-[5-(4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-pentil-tio]-piridin ml N,N-dimetil-formamidban oldott 2,37 g (11 mmol) 2-[(5-klór-pentil)-tio]-piridint, 2,78 g (12 mmol) N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint és 1,22 g (12,1 mmol) trietil-amint 90 °C-on 5 órán keresztül keverünk. Azután a reakcióelegyet vízre öntjük, és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékhoz metil-terc-butil-étert adunk, leszűrjük, és az anyalúgot bepároljuk. Kromatográfiás tisztítás után [eluens = metilén-diklorid:metanol (96:4) elegy] 3,0 g olajos terméket kapunk.
Kitermelés: 67 %.
Az l-H-NMR spektrum adatai (δ, ppm) : 1,5 (4H) ; 1,75 (2H) 2,4 (2H) ; 2,6 (4H) ; 3,2 (2H); 3,25 (4H) ; 7,0 (1H); 7,1 (3H);
7,2 (1H); 7,35 (1H); 7,45 (1H); 8,4 (1H) • · ·
- 14 • · ·
3. példa
3-{N-[-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-propil] -karbamoil}-tiofén
0,76 g (5,9 mmol) 3-tiofénkarbonsav, 1,0 g (6,2 mmol) karbonil-diimidazol és egy spatulahegynyi (dimetil-amino)-piridin elegyét metilén-dikloridban szobahőmérsékleten fél órán át keverjük. Ehhez az elegyhez 1,9 g (5,9 mmol) N-[3-(trifluor -metil)-fenil]-N-(3-amino-propil)-piperazint csepegtetünk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Vizes feldolgozás után a terméket szilikagélen kromatografáljuk [eluens = metilén-diklorid: metanol (10:1) elegy]. Az így kapott olajat kevés metanolban oldjuk. 0,64 g (5,5 mmol) fumársav metilén-dikloridós oldatának hozzáadása után fehér szilárd anyag alakjában 1,3 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 124 - 125 °C.
4. példa
2-{N-[-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-etil]-karbamoil}-piridin
0,95 g 2-piridinkarbonsav és 1,1 ml trietil-amin metilén-dikloridos oldatához 0 °C-on 0,74 ml klór-etil-formiátot csepegtetünk. Szobahőmérsékleten 15 percig keverjük a reakcióelegyet, majd újból lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 2 g N-[3(3-(trifluor-metil)-fenil]-N-(2-amino-etil)-piperazint. Ezután szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd mossuk vízzel, ammónium-klorid oldattal, nátrium-hidroxid oldattal és ismét vízzel; magnézium-szulfáton megszárítjuk, és • · · • ·
- 15 bepároljuk. Etil-acetát:heptán elegyből történő átkristályosítás után 1,9 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 108 - 110 °C.
5. példa
2-{N-[3-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazinil}-propil] -karbamoil-metil}-piridin x hidrokloridb
2,34 2-piridil-ecetsav-[N-(hidroxi-szukcinimid)-észter] metilén-dikloridos oldatához hűtés közben 2,87 g N-[3-(trifluor-metil)-fenil]-N-(3-amino-propil)-piperazint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, és utána nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz kevés metanolt adunk, és végül cseppenként dietil-éteres sósavoldattal elegyítjük, így fehér szilárd anyag alakjában 2,0 g terméket kapunk.
Olvadáspont: 178 - 179 °C.
Hasonló módon szintetizáljuk az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
• · ·
- 16 1. táblázat
Olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom, és
X jelentése trifluor-metil-csoport.
| Példa száma | Hét | A | fizikai állandók : H-NMR [5, ppm ], olvadáspont |
| 6 | sch2ch2ch2 | 2.07(2H);2.63(6H);3,22{4H); 3,45(2H);7,O8(3H);7,33(1H); 8.22(1H);8.75(1H) | |
| 7 | sch2ch2ch2 | 1,35(3H);1,92(2H);2,48(3H); 2,65(6H);3,1 5(2H);3,28(4H); 4,3(2H);7,08(3H);7,35(1H) | |
| 8 | 1 CHj | sch2ch2ch2 | 1,88(2H);2,5(2H);2,55(4H); 3,1(2H);3,2(4H);3,62(3H); 6,93ΠΗ);7,1 (4H);7,35{1 H) |
| 9 | H | sch2ch2ch2 | 1,95(2H),2,65{6H);3,08(2H); 3,3(4H);7,05(5H);7,36(1 H) |
• · • ·
| 10 | ό | sch2ch2ch2 | 1,92(2H);2,5(2HJ;2,6(4H); 3.08(2H);3,24(4H);7.08(5H); 7,36{1H);8,4(2H) |
| 11 | och2ch2ch2 | 2,0(2H);2.56(2H|;2,62(4H); 3,26{4H);4,35(2H);6,63(1 H); 6,9(1H);7,1(3H);7,35(1H); 7,53(1 HJ | |
| 12 | ζΧ | och2ch2ch2 | 2,1 (2H);2,6(6H);3.23(4H); 4,08(2H),6,22(1H);6,8(1 H); 7,05(4H);7,32(1H) |
| 13 | och2ch2ch2 | 2,0(2H);2,45(3H);2,6(2H); I 2.65(4H);3,25(4H);4,35(2H); | 6,52(1H);6,7(1H);7,08(3H); 1 7,35(1 H);7,45(1H) I | |
| --- | oe | sch2ch2ch2 | 1,9(2H);2,55(2H);2,65(4H); 3,1(2H);3,3(4H);7,1(5H); 7,35(1H);8.1(1H) |
• ·
| 15 | ‘XX | och2ch2ch2 | 2.0(2HL'2.55(2H);2,63(4H); 3.25(4H);4.35(2H);6,7(1H); 7,05(3H);7.35(1 H);7.52(1H); 8,08(1H) |
| 16 | och2ch2ch2 | 2,0(2H);2,6(2H);2.65(4H); | 3t25(4H);4,25(4H);6,1(2H); 1 7,1 (3H);7,35(2H) 1 | |
| 17 | 'XX | sch2ch2ch2 | 1,98(2H);2,58(2H);2,65(4H); 3.3(6H);7.1(3H);7.3(1H); 7,37(1H);7,66(1H);8,66(1H) |
| 18 | X’' | sch2ch2ch2 | 2.0(2H);2.55(2H);2.6{4H); 3,23(6H);3.93(3H);7,05(4H); 7,35(1H);8,2(1H);8,55(1H) |
| 19 | ςχ | och2ch2ch2 | 2,02(2H);2,6(6H);3,22(4H); 4,36(2H);6,75(1 H);6,85(1 H); 7,05(3H);7,35(1 H);7,55(1H); 8.15(1 H) |
• » · ··
| 20 | ΝΗ, | ch2ch2ch2 | 2.1 (2Η);2.38(2Η);2.65Ϊ4ΗΙ; 3.25{4H);4,1(2H);5.4(1H); 5,83(2H);5.9(1H);7,1(4H|; 7.35ΠΗ) |
| I 21 | A- kÁo | ch2ch2ch2 | 1,95(2H);2,4(3H);2.5(2H); 2,6(4H);3,42(4H);4.1 (2 H) ; 6.0(1 H);6.42( 1 H);7,O5(3H); 7.1 (1 H);7,35(1 H) |
| I 22 | kA„ | ch2ch2ch2 | 2.0(2H);2.45(2H);2.6(4H); 3,25(4H);4,02(2H);6,15(1H); 6,57(1H);7,1(3H);7,35(3H) |
| 23 | AA0 | ch2ch2ch2 | 2,0(2H);2,4(2H);2.6(4H); 3,25(4H);4.02(2H);6.55<1 H); 7,1 (3H);7,3(2H);7,48(1 H) |
| 24 • | Cl | conhch2ch2 | 197-2OO°C | hidroklorid |
| 25 | tj- ZX 0=0 o X, X | conhch2ch2 | 208 - 209°C |
• · · »»· * «·« «* «« ·« r·♦
| 26 | <λ | ch2conhch2ch2 | 2.52(2H);2,60{4H);3,25(6H); 3,62(2H);6,65(4H); 7.0-7,45(6H);7.75(1H); 8,18(1H);8,44(1H) fumarát |
| 27 | ch2conhch2ch2 | 180 - 183°C | |
| 28 | conhch2ch2 | 2,5(3H);2.7(6H);3,3(4H); 3,55(2H);6.55(1 H);6,7(1 H); 7.1 (3H);7,35(2H) | |
| 29 | ,ΛΧ | conhch2ch2 | 2,68(6H);3.25(4H);3.55(2H); 6,6(1 H);6.9(1H);7,1 (3H); 7.25ΠΗ): 7.35(11-1) |
| 30 | OCHj OCHj | conhch2ch2ch2 | 1,86(2H);2,5(2H);2,65(4H); 3.25(4H);3.5(2H);3.95(6H); 6.5(1H|;7,05(3H);7,3(1 H); 7.75(1H);8.01(1H) |
• ·
| 31 | CH « CHCCNHCHjCK j transz | 230°C dihidroklorid | |
| 32 | 8 r tv | ch=chconhch2ch2 transz | 238 - 241°c dihidroklorid |
| 33 | J H | conhch2ch2ch2 | 198 - 200°C fumarát |
| 34 | a | conhch2ch2ch2 | 218 - 220°C dihidroklorid |
| 35 | ó N | conhch2ch2ch2 | 182 - 184°C dihidroklorid |
| 36 | C I | conhch2ch2ch2 | 181 - 182°C dihidroklorid |
• · ·· · a • · · ·
| 37 | ζλ | ch2conhch2ch2 | 2.45|2H1;2.6|4H);3.25(6H). 3.62 (2H);6.6|4H); 7,0-7.42|6H);7,75(1 Hl; 8.18(1H);8,85|1H1 fumarát |
| 38 | d» | ch2conhch2ch2 | 180 - 183°C dihidroklorid |
| 39 | o o | conhch2ch2 | 200-201 °C dihidroklorid |
| 40 | ő | conhch2ch2 | 178 - 180°C dihidroklorid |
| 41 | cv | ch2conhch2ch2 | 148 - 150°C dihidroklorid |
| 42 | cr ír | conhch2ch2ch2 | 194 - 195°C dihidroklorid |
| 43 | .A, | CONHCH2CH2CH2 | 201 · 2O2°C dihidroklorid |
| 44 | conhch2ch2ch2 | 179 - 181°C dihidroklorid | |
| 45 | ...νχ | conhch2ch2ch2 | 153 ·155°C dihidroklorid |
| 46 | CHi | conhch2ch2ch2 | 164 ·166°C dihidroklorid |
| 47 | n. Cl | conhch2ch2ch2 | 138 - 139°C dihidroklorid |
| 48 | C 1 | conhch2ch2 | 197 - 200°C dihidroklorid » 1 |
• · ·
- 24 ·· ·· · · ·· ·
| 49 | sxr H. C ChT A H | CONHCH2CH2 | 208 · 21O°C dihidroklorid |
| 50 | H 0 | S(CH2)3 | 1.9(2HJ;2.6{6H|;3,1(2H); 3.38(4H);6.22(1H); 6,35(1H|;7.07(3H|;7.3(2H| |
Példák a galenusi alkalmazási formákra:
A) Tabletták
Tablettaprésen, a szokásos módon a következő összetételű tablettákat sajtoljuk:
mg 1. példa szerinti hatóanyag
120 mg kukoricakeményítő
13., 5 mg zselatin mg tejcukor
2,25 mg AerosilR (kémialilag tiszta kovasav, szubmikroszkóposan finom eloszlásban)
6,75 mg burgonyakeményítő ( 6 %-os keményítőcsiriz alakjában) .
• · ·
- 25 ··
B) Drazsék mg 4. példa szerinti hatóanyag mg maganyag mg cukros massza.
A maganyag 9 rész kukoricakeményítőből, 3 rész tejcukorból és 1 rész 6:4 arányú vinil-pirrolidon:vinil-acetát keverékpolimerből áll. A cukros masszza 5 rész nádcukorból, 2 rész kukoricakeményítőből, 2 rész kalcium-karbonátból és 1 rész talkumból áll. Az így előállított drazsékat azután ellátjuk gyomornedvnek ellenálló bevonattal.
Biológiai vizsgálatok:
Receptorkötődési tanulmányok:
A kötődési kísérletekhez a Rés.Biochemicale Internat.-nél (One Strahmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA) beszerezhető klónozott humán D3-receptort exprimáló CC1 1,3 egérfibroblasztokat használunk.
Sej tkészítmény:
A Ü3-at kifejező sejteket 10 % magzati borjúszérumot (GIBCO Nr.-041-324 0 0 Ν) , 100 egység/ml penicillint és 0,2 % sztreptomicint (GIBCO BRL., Gaithersburg, MD, USA) tartalmazó RPMI-1640 táptalajban szaporítjuk. 48 óra elteltével a sejteet foszfáttal pufferolt nátrium-klorid ( Phosphate Buffered Saline = PBS) oldattal mossuk, és 0,05 % tripszintartalmú PBS oldattal 5 percig inkubáljuk. Azután a táptalajjal semlegesítjük, és a sejteket 300 g-nél végzett centrifugálással gyűjt26 jük. A sejtek líziséhez üledéket lízispufferrel (5 mM Trisz-HC1; pH 7,4; 10 % glicerinnel) rövid ideig mossuk, és utána 107 sejt/ml lízispuffer koncentrációban 4 °C-on 30 percig inkubáljuk. A sejteket 200 g-nél centrifugáljuk, és az üledéket cseppfolyós nitrogénben tároljuk.
Kötődési tesztek:
A D3 receptorkötődési teszthez a membránokat körülbelül 106 sejt/250 μΐ tesztkeverék koncentrációban inkubációs pufferben [50 mM 7,4 pH-jú trisz-sósav puffer, kiegészítve a következőkkel: 120 mM nátrium-klorid, 5 mM kálium-klorid, 2 mM kalcium-klorid, 2 mM magnézium-klorid, 10 μΜ kinolinol, 0,1 % aszorkbinsav és 0,1 % N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid (BSA)] szuszpendáljuk, és 30°C-on, 0,1 nM 125jódszulpiriddel a vizsgálandó anyag jelenlétében és nélküle inkubáljuk. A nem specifikus kötődést 10_®M spiperonnal — 8-[-(p-fluor-benzoil)-propil]-1-fenil-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-on — határozzuk meg.
perc elteltével a szabad és kötött rádióiigandumot Skatron sejtgyüjtőn (Skatron. Lier, Norvégia) lévő GF/B üvegszürőn (Whatman, Anglia) elválasztjuk, és a szűrőt jéghideg
7,4 pH-jú trisz-sósav pufferoldattal mossuk. A szűrőn összegyűlt radioaktivitást Packard 2200 CA folyadékcintillációs számlálón mennyiségileg mérjük.
A K3-értékek meghatározása a LIGAND programmal végzett nemlineáris regressziós analízissel történik. A találmány szerinti vegyületek ebben a vizsgálatban nagyon jó affinitást mutatnak a D3-receptor iránt, a D3-receptorral szembeni jó szelektivitással .
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletbenA jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben tartalmazhat legalább egy, a következők közül választott csoportot: oxigénatom, kénatom, -NR4-, -CONR4-, NR4-C0- általános képletű csoport, -COO-, -0-C0- képletű csoport és egy kettős vagy hármas kötés;B jelentése az (a), (b) vagy (c) képletű csoportok valamelyike ;Ar jelentése fenil-, piridil-, pirimidinil-, vagy triazinil-csoport, ahol Ar adott esetben tartalmazhat egy-négy szá mú, az alábbiak közül egymástól függetlenül választott szubsztituenst: -OR4 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, halogénatom, cianocsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, nitrocsoport, -SO2R4,-SO3R4, -NR4R5, -SO2NR4R5, -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil-, difluor-metil-csoport, egy 5- vagy 6-tagú karbociklusos, aromás vagy nem aromás gyűrűből származtatható csoport és egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos aromás vagy nem aromás gyűrűből származtatható csoport, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott 1-3 számú heteroatommal, ahol a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal, hidroxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, és ahol Ar adott esetben kondenzálva is lehet egy fent meghatározott típusú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel;Hét jelentése (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) , (1), (m) vagy (n) általános képletű csoport, aholR1, R2 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR5, -NR4R5, -SR4 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, -CO2-R4 általános képletű csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal;R4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoporttal vagy halogénatommal,R5 jelentése azonos az R4-re megadottakkal, vagy -COR4 vagy -CO2R4 általános képletű csoport;R8 jelentése azonos az R5-re megadottakkal — és ezen vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal képezett sóinak a felhasználása a dopamin-D3-receptor-agonistákra, illetve -agonistákra reagáló betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 2. Olyan (I) általános képletű vegyületek 1. igénypont szerinti felhasználása, amelyek képletében • · • · · • · · · · · · • · V · ·· ·· ·· ···- 29 Hét jelentése (d), (f), (g), (i), (k) vagy (m) általános képletű csoport.
- 3. Olyan (I) általános képlet! vegyületek 2. igénypont szerinti felhasználása, amelyek képletébenHét jelentése (d), (f), (g), (k) vagy (m) általános képletű csoport.
- 4. Olyan (I) általános képletű vegyületek 2. igénypont szerinti felhasználása, amelynek képletébenHét jelentés (d) vagy (g) általános képletű csoport.
- 5. Olyan (I) általános képletű vegyületeknek az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználása, amelyek képletébenA jelentése 1-8 szénatomos olyan alkiléncsoport, amely adott esetben tartalmaz oxigénatomot, kénatomot vagy -CONR4 általános képletű csoportot; ésAr jelentése olyan fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely adott esetben egy vagy két, a következők közül egymástól függetlenül választott szubsztituenst hordoz: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-8 szénatomos alkil ) -csoport , difluor-metil-, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, halogénatom, -SO2-OR4 és -CO2R4 általános képletű csoport, amelyekben R4 jelentése azonos az I. igénypontban megadottakkal.
- 6. Olyan (I) általános képletű vegyületek 5. igénypont szerinti felhasználása, amelyek képletében:A jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben tartalmazhat kénatomot, oxigénatomot vagy -CONR4 általános képletl csoportot;« · · ♦ · * » ··*« «· · · · · t·4Ar adott esetben tartalmaz egy vagy két, a következők közül egymástól függetlenül választott szubsztituenst: hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-8 szénatomos alkil)-csoport, cianocsoport; ésB jelentése (a) képletű csoport.R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -NR4R5, -OR5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -CO2R4 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom;R4 jeentése hidorgénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;R5 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy-CO-(1-8 szénatomos alkilcsoport);R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport.
- 8. Olyan (I) általános képletű vegyületeknek az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználása, amelyek képletébenA jelentése 3-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben tartalmazhat kénatomot, oxigénatomot vagy -CONHcsoportot;B jelentése (a) képletű csoport, amelynek vagy az Ar csoportnak a szubsztituensei egymástól függetlenül a következők közül vannak kiválasztva: hidrogénatom, difluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport .
- 9. Olyan (la) általános képletű vegyületeknek az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználása, amelyek képle31 tébenHét és A jelentése azonos az előző igénypontok bármelyikében megadottakkal; ésX és Y jelentése azonos az Ar szubsztituenseiként megadottakkal .
- 10. Olyan (lb) általános képletű vegyületeknek a 9. igénypont szerinti felhasználása, amelyek képletébenHét, A, X és Y jelentése azonos a 9. igénypontban megadottak
- 11. A 9. vagy a 10. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogyY jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;X jelentésee trifluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport , cianocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 12. Eljárás a dopamin-D3-receptor-antagonistákra vagy -agonistákra reagáló betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy ilyen kezelésre szoruló személynek egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425146A DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700111D0 HU9700111D0 (en) | 1997-02-28 |
| HUT77608A true HUT77608A (hu) | 1998-06-29 |
Family
ID=6523325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700111A HUT77608A (hu) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090807A (hu) |
| EP (1) | EP0771197B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10502658A (hu) |
| KR (2) | KR970704435A (hu) |
| CN (2) | CN1152870A (hu) |
| AT (1) | ATE236629T1 (hu) |
| AU (1) | AU704839B2 (hu) |
| BG (1) | BG63487B1 (hu) |
| BR (1) | BR9508296A (hu) |
| CA (1) | CA2195242A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293126B6 (hu) |
| DE (2) | DE4425146A1 (hu) |
| DK (1) | DK0771197T3 (hu) |
| ES (1) | ES2196072T3 (hu) |
| FI (1) | FI970148A0 (hu) |
| HU (1) | HUT77608A (hu) |
| MX (1) | MX9700430A (hu) |
| NO (1) | NO311683B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ290388A (hu) |
| PT (1) | PT771197E (hu) |
| SI (1) | SI9520084B (hu) |
| WO (1) | WO1996002246A1 (hu) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4108747B2 (ja) * | 1995-07-13 | 2008-06-25 | アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 治療薬としてのピペラジン誘導体 |
| DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| JP2000510137A (ja) * | 1996-05-11 | 2000-08-08 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン誘導体 |
| WO1998006699A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use |
| GB9708694D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9708805D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9709303D0 (en) * | 1997-05-09 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| TW530054B (en) * | 1997-09-24 | 2003-05-01 | Duphar Int Res | New piperazine and piperidine compounds |
| US6632823B1 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| ZA991315B (en) * | 1998-02-20 | 2000-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. |
| GB9810876D0 (en) * | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| OA11663A (en) | 1998-10-08 | 2004-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors recptors (antipsychotic agents). |
| ATE400251T1 (de) | 1999-02-09 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Zusammensetzungen basischer arzneistoffe mit verbesserter bioverfügbarkeit |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US6365591B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-04-02 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company | Isoxazolecarboxamide derivatives |
| IT1314191B1 (it) * | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | Derivati isossazolcarbossamidici |
| WO2001072306A1 (de) * | 2000-03-27 | 2001-10-04 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems |
| GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0117577D0 (en) * | 2001-02-16 | 2001-09-12 | Aventis Pharm Prod Inc | Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands |
| GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| HUP0103987A3 (en) * | 2001-09-28 | 2004-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2005522436A (ja) * | 2002-02-08 | 2005-07-28 | グラクソ グループ リミテッド | ピペリジルカルボキシアミド誘導体またはそのタキキニン介在疾患の治療における使用 |
| DE10232020A1 (de) * | 2002-07-04 | 2004-02-26 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Neurorezeptoraktive Heteroarencarboxamide |
| DK1519726T3 (da) * | 2002-07-04 | 2007-06-04 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Heteroarencarboxamider til anvendelse som dopamin-D3-ligander til behandling af CNS-sygdomme |
| TW200507841A (en) * | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| DE10315569A1 (de) * | 2003-04-05 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Pyrazolverbindungen |
| US20040204422A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| US7320979B2 (en) * | 2003-04-14 | 2008-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| DE10358004A1 (de) | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
| ES2375963T3 (es) | 2003-12-18 | 2012-03-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulación del receptor d3 de la dopamina. |
| US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| DE102004027359A1 (de) * | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung |
| DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| WO2006015842A1 (en) | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| CA2593266A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Universita Degli Studi Di Siena | Aryl piperazine derivatives for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| EP1846411A4 (en) * | 2005-01-25 | 2010-08-04 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
| PA8802101A1 (es) | 2007-11-02 | 2009-08-26 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3 |
| WO2009095438A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Neurosearch A/S | Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors |
| US9227944B2 (en) | 2008-10-10 | 2016-01-05 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China | Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
| US8829001B2 (en) | 2008-10-10 | 2014-09-09 | The Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Science P.L.A. China | Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
| BR112012000254A2 (pt) | 2009-07-08 | 2016-02-16 | Dermira Canada Inc | análogos de tofa úteis no tratamento de distúrbios ou condições dermatológicas. |
| US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
| WO2012051601A2 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Epiomed Therapeutics, Inc. | Heteroarylthio compounds |
| US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
| CN102408397B (zh) | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| MX2024009077A (es) | 2022-01-29 | 2024-09-30 | Suven Life Sciences Ltd | Compuestos de benzotiazol y benzoisoxazola para el tratamiento de trastornos mentales. |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
| DE1620016C3 (de) * | 1966-07-02 | 1979-08-30 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2060816C3 (de) * | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| DE2110568A1 (de) * | 1971-03-05 | 1972-09-07 | Merck Patent Gmbh | Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole |
| DE2213808A1 (de) * | 1972-03-22 | 1973-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3-(piperazinoalkyl)-pyrazolen |
| DE2258033A1 (de) * | 1972-11-27 | 1974-05-30 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von pyrazolderivaten |
| DE2513940A1 (de) * | 1975-03-29 | 1976-10-14 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US4123529A (en) * | 1976-04-23 | 1978-10-31 | Lilly Industries Limited | Phenylpiperazine derivatives |
| US4404382A (en) * | 1980-09-17 | 1983-09-13 | The Upjohn Company | Piperazinyl-substituted imidazoles |
| US5254552A (en) * | 1988-05-24 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| FR2682953B1 (fr) * | 1991-10-23 | 1995-04-21 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique. |
| EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5395835A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-07 | Warner-Lambert Company | Naphthalamides as central nervous system agents |
-
1994
- 1994-07-15 DE DE4425146A patent/DE4425146A1/de not_active Ceased
-
1995
- 1995-07-14 WO PCT/EP1995/002782 patent/WO1996002246A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-14 CN CN95194149A patent/CN1152870A/zh active Pending
- 1995-07-14 KR KR1019970700265A patent/KR970704435A/ko active Search and Examination
- 1995-07-14 AT AT95926896T patent/ATE236629T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 HU HU9700111A patent/HUT77608A/hu unknown
- 1995-07-14 SI SI9520084A patent/SI9520084B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 EP EP95926896A patent/EP0771197B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 ES ES95926896T patent/ES2196072T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 CA CA002195242A patent/CA2195242A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-14 CZ CZ199796A patent/CZ293126B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 MX MX9700430A patent/MX9700430A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 NZ NZ290388A patent/NZ290388A/en unknown
- 1995-07-14 DK DK95926896T patent/DK0771197T3/da active
- 1995-07-14 US US08/765,181 patent/US6090807A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 AU AU31114/95A patent/AU704839B2/en not_active Ceased
- 1995-07-14 KR KR10-2003-7012315A patent/KR100443850B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 CN CNA2003101131172A patent/CN1534023A/zh active Pending
- 1995-07-14 DE DE59510635T patent/DE59510635D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 PT PT95926896T patent/PT771197E/pt unknown
- 1995-07-14 JP JP8504701A patent/JPH10502658A/ja not_active Ceased
- 1995-07-14 BR BR9508296A patent/BR9508296A/pt active Search and Examination
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101112A patent/BG63487B1/bg unknown
- 1997-01-14 NO NO19970163A patent/NO311683B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 FI FI970148A patent/FI970148A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2196072T3 (es) | 2003-12-16 |
| NZ290388A (en) | 2001-04-27 |
| FI970148A (fi) | 1997-01-14 |
| CN1152870A (zh) | 1997-06-25 |
| DE4425146A1 (de) | 1996-01-18 |
| US6090807A (en) | 2000-07-18 |
| PT771197E (pt) | 2003-08-29 |
| EP0771197B1 (de) | 2003-04-09 |
| NO970163D0 (no) | 1997-01-14 |
| AU3111495A (en) | 1996-02-16 |
| KR100443850B1 (ko) | 2004-08-11 |
| CN1534023A (zh) | 2004-10-06 |
| BG101112A (en) | 1998-04-30 |
| SI9520084A (en) | 1997-08-31 |
| FI970148A0 (fi) | 1997-01-14 |
| BG63487B1 (bg) | 2002-03-29 |
| EP0771197A1 (de) | 1997-05-07 |
| DE59510635D1 (de) | 2003-05-15 |
| NO970163L (no) | 1997-03-14 |
| KR970704435A (ko) | 1997-09-06 |
| CZ293126B6 (cs) | 2004-02-18 |
| JPH10502658A (ja) | 1998-03-10 |
| KR20040000412A (ko) | 2004-01-03 |
| HU9700111D0 (en) | 1997-02-28 |
| CA2195242A1 (en) | 1996-02-01 |
| BR9508296A (pt) | 1998-05-19 |
| NO311683B1 (no) | 2002-01-07 |
| MX9700430A (es) | 1998-05-31 |
| DK0771197T3 (da) | 2003-06-23 |
| AU704839B2 (en) | 1999-05-06 |
| SI9520084B (sl) | 2005-02-28 |
| ATE236629T1 (de) | 2003-04-15 |
| WO1996002246A1 (de) | 1996-02-01 |
| CZ9697A3 (en) | 1997-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77608A (hu) | Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként | |
| JP6267299B2 (ja) | ピルビン酸キナーゼアクチベーターの使用方法 | |
| NL1031976C2 (nl) | N-(pyridine-2-yl)sulfonamidederivativen. | |
| CA3093851A1 (en) | Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same | |
| KR100443216B1 (ko) | D₃도파민수용체리간드로유용한티아디아졸화합물 | |
| DE4302051A1 (de) | 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| ME00593B (me) | Derivati 4-fenil-piridina | |
| BG63257B1 (bg) | Заместени пиримидинови съединения и тяхното използване | |
| EP2351749A1 (en) | Carbamate compound or salt thereof | |
| SI9520083A (en) | Triazole compounds and their use as dopamine-d3-ligands | |
| DE60001414T2 (de) | Pyrazinone thrombin hemmungsmittel | |
| EP1103543A1 (en) | Novel urea derivatives bearing nitrogenous aromatic heterocycles | |
| EP3397627B1 (en) | Indolizine derivatives, composition and methods of use | |
| MX2008013887A (es) | N-oxidos de derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperdina. | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| AU732722B2 (en) | 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| CN101198605A (zh) | N-(吡啶-2-基)-磺酰胺衍生物 |