CZ293126B6

CZ293126B6 - Léčivo k léčení schizofrenie, deprese, neuróz a psychóz

Info

Publication number: CZ293126B6
Application number: CZ199796A
Authority: CZ
Inventors: Beate Hellendahl; Annegret Lansky; Beatrice Rendenbach-Müller; Alfred Bach; Liliane Unger; Hans-Jürgen Teschendorf; Carsten Wicke
Original assignee: Abbott Gmbh & Co.Kg
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1995-07-14
Publication date: 2004-02-18
Also published as: ES2196072T3; NZ290388A; FI970148A; CN1152870A; DE4425146A1; US6090807A; PT771197E; EP0771197B1; NO970163D0; AU3111495A; KR100443850B1; CN1534023A; BG101112A; SI9520084A; FI970148A0; BG63487B1; EP0771197A1; DE59510635D1; NO970163L; HUT77608A

Abstract

Předmětem řešení je použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I HET-A-B-Ar (I), kde A znamená C.sub.1-18.n.-alkylenovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, která může být přerušena alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR.sup.4.n., CONR.sup.4.n., NR.sup.4.n.CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu, B znamená skupinu vzorce (a), Ar znamená skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo triazinylovou, Ar může mít jeden až čtyři substituenty, a Ar může také být fuzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, Het znamená skupinu volenou ze souboru (b), kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OR.sup.5.n., NR.sup.4.n.R.sup.5.n., SR.sup.4.n., CF.sub.3.n., CN, CO.sub.2.n.R.sup.4.n. nebo C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylovou skupinou, OC.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkylem nebo atomem halogenu, R.sup.4.n. znamená atom vodíku, C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylovou skupinou, OC.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkylem nebo atomem halogenu, R.sup.5.n. má stejný význam jako R.sup.4.n. nebo znamená skupinu COR.sup.4.n. nebo CO.sub.2.n.R.sup.4.n., R.sup.8.n. má stejný význam jako R.sup.5.n., a její soli s fyziologicky vhodnými kyselinami, pro výrobu farmakologických prostředků k léčení schizofrenie, deprese, neuróz a psychóz.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití heterocyklických sloučenin na základě jejich cenných terapeutických vlastností k léčení chorob, které mají odezvu na dopamin D₃ receptorové ligandy, například k léčení schizofrenie, deprese, neuróz a psychóz.

Dosavadní stav techniky

Heterocyklické sloučeniny, používané podle vynálezu, mající fyziologické účinky, jsou již popsány. Například patentový spis US 4 404 382 popisuje odpovídající imidazolové sloučeniny s protialergickým účinkem.

Podobně patentový spis US 3 362 956 popisuje imidazolové sloučeniny tohoto typu, které mají adrenolytické a protikřečové účinky.

Patentový spis DE 2 258 033 popisuje pyrazolové sloučeniny s účinností na centrální nervový systém.

Patentový spis DE 2 717 415 popisuje sloučeniny furanu, thiofenu, oxazolu a thiadiazolu, kterých se může používat k léčení přecitlivělosti.

Neurony dostávají své informace mezi jiným také receptory pojenými s G-proteinem. Existuje celá řada látek, které působí prostřednictvím těchto receptorů. Jedním z nich je dopamin.

Je potvrzeným poznatkem, že přítomnost působí fyziologicky jako neuromediátor. Buňky, které reagují na dopamin, se zúčastňují etiologie schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Tyto a podobné nemoci se léčí drogami, které jsou v interakci s dopaminovými receptory.

Do roku 1990 byly jasně farmakologicky definovány dvě podskupiny dopaminu, receptory Dj aD₂.

Sokolov a kol. (Nátuře 347, str. 164 až 151, 1990) popsal třetí podskupinu, totiž receptory D₃. Jsou exprimovány hlavně v limbickém systému. Receptory D₃ se liší strukturálně od receptorů Di a D₂ přibližně v polovině aminokyselinových zbytků.

Účinky neuroleptik byly obecně připisovány jejich afinitě k receptorům D₂. Nejnovější studie vazby receptorů to potvrdily. Ukázalo se, že většina antagonistů dopaminu, jako neuroleptik, má vysokou afinitu k receptorům D₂, avšak jen malou afinitu k receptorům D₃.

Shora popsané sloučeniny jsou takovými agonisty a antagonisty receptorů D₂.

Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu k receptorů dopaminu D₃ a jen malou afinitu k receptorům D₂. Jsou tedy selektivními ligandy D₃.

Podstata vynálezu

Podstatou léčiv k léčení chorob s odezvou na dopamin D₃, například k léčení schizofrenie, deprese, neuróz a psychóz, je použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

Het-A-B-Ar (I),

-1 CZ 293126 B6 kde)

A znamená Ci_i8~alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být přerušena alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu,

B znamená skupinu vzorce

Ar znamená skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo triazinylovu, Ar může mít jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího skupinu OR⁴, Q-Cg-alkyl, Cý-Cg-alkenyl, Cý-Cg-alkinyl, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CO2R⁴, NO2j SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R⁵, SO2R⁴R⁵, SR , trifluormethylovou a difluormethylovou, pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh, s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-Cg-alkylem, atomem halogenu, OCi-Cg-alkylem, skupinou hydroxylovou, NO₂, nebo trifluormethylovou a Ar může také být fúzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem shora definovaným,

Het znamená skupinu volenou ze souboru zahrnujícího

kde

R¹, R² a R³ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OR⁵, NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CN, CO₂R⁴ nebo Ci-Cg-alkyl, kteiý je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylovou skupinou, OCi-Cg-alkylem nebo atomem halogenu,

-2CZ 293126 B6

R⁴ znamená atom vodíku, C]-C₈-alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylovou skupinou, OCi-C₈-alkylem nebo atomem halogenu,

R⁵ má stejný význam jako R⁴ nebo znamená skupinu COR⁴ nebo CO₂R⁴,

Q £

R má stejný význam jako R a její soli s fyziologicky vhodnými kyselinami, pro výrobu farmakologických prostředků k léčení schizofrenie, deprese, neuróz a psychóz.

Sloučeninami, používanými podle vynálezu jsou selektivní ligandy receptoru dopaminu D₃, které působí regioselektivně v limbickém systému. Vzhledem k nízké afinitě k receptoru D₂, mají méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty D₂. Sloučenin je proto možno použít k léčení chorob, které mají odezvu na antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D₃, to je k léčení chorob centrálního nervového systému, zejména schizofrenie, depresí, neuróz a psychóz. Lze jich dále použít k léčení poruch spánku, nevolností a jako antihistaminů.

Pro účele vynálezu mají zde používané pojmy následující význam:

Alkylovou skupinou nebo podílem (skupin jako je například alkoxyskupina, alkylaminoskupina) se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 6 atomy uhlíku, obzvláště s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina může mít jeden nebo několik substituentů, volených na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu a O-alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

Jakožto příklady alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová a terc.-butylová.

Alkylenovou skupinou se vždy míní s přímým nebo rozvětveným řetězcem, s výhodou s 2 až 10 atomy uhlíku, obzvláště se 3 až 8 atomy uhlíku a zejména 3 až 6 atomy uhlíku.

Alkylenová skupina může obsahovat alespoň jednu ze shora jmenovaných skupin. Ty mohou být stejně jako dvojná nebo trojná vazba v alkylenovém řetězci v kterémkoli místě nebo na konci řetězce, takže spojují řetězec s heterocyklickou skupinou, což je výhodné. Obsahuje-li alkylenová skupina dvojnou nebo trojnou vazbu, má řetězce nejméně tři atomy uhlíku.

Halogenem se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a zejména atom chloru, bromu nebojodu.

Skupina Ar může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty. Substituenty mohou být v kterémkoli místě fenylového kruhu. Výhodné však je, je-li alespoň jeden v poloze m.

Nezávisle na sobě jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu O-alkyllovou s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu difluormethylovou, trifluormethylovou, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu SO₂OR⁴ a CO₂R⁴.

Ar má s výhodou nejméně jeden substituent zvláště skupinu

-3CZ 293126 B6 kde znamená D¹, D² a D³ nezávisle na sobě skupinu CH nebo atom dusíku a X a Y atom vodíku nebo má shora uvedený význam.

D¹, D² a D³ znamenají s výhodou skupinu CH nebo znamená D¹ atom dusíku a D² a D³ skupinu CH. Je-li jedním ze substituentů skupiny Ar pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, jde příkladně o skupinu pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, piperazinovou, pyridinovou, pyrmidinovou, triazinovou, pyrrolovou, thiofenovou, thiazolovou, imidazolovou, oxazolovou, izoxazolovou, pyrazolovou nebo thiadiazolovovou.

Je-li jedním ze substituentů skupiny Ar karbocyklická skupina, je to zejména skupina fenylová, cyklofenylová nebo cyklohexylová.

Je-li jedním ze substituentů skupiny Ar alkyíová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, dává se přednost rozvětvené skupině, obzvláště skupině izopropylové nebo terc.-butylové.

Je-li skupina Ar fúzována s karbocyklickou nebo s heterocyklickou skupinou, znamená obzvláště skupinu naftalenovou, dihydronaftalenovou nebo tetrahydronaftalenovou, chinolinovou, dihydrochinolinovou, tetrahydrochinolinovou, indolovou, dihydroindolovou, benzimidazolovou, benzothiazolovou, benzothiadiazolovou, benzopyrrolovou nebo skupinu benzotriazolovou.

S výhodou se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může obsahovat atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu CONR⁴, zejména atom kyslíku nebo síry.

Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Het skupinu obecného vzorce:

-4CZ 293126 B6

Podle jiného výhodného provedení se používá sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Het

kde má R¹, R², R³ a R⁸ shora uvedený význam.

Symboly R¹, R² a R³ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu NR⁴R⁵, OR⁵, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, CO₂R⁴, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu.

Skupina Het má jeden nebo dva substituenty, s výhodou jeden.

Znamená-li Het pyridinovou skupinu, znamená s výhodou R¹, R² a R³ na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, OR⁵, NR⁴R⁵, trifluormethylovou skupinu, skupinu CO₂R⁴ a skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku.

Znamená-li Het thiofenovou skupinu, znamená R¹, R² na sobě nezávisle atom halogenu a skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku.

Znamená-li Het purinovou skupinu, znamená A s výhodou skupinu S-alkylová se 4 až 7 atomy uhlíku.

Podle jiného provedení znamená A alky lenovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, která může obsahovat atom síry, kyslíku nebo skupinu CONR⁴.

Symbol X znamená s výhodou atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu difluormethylovou, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu SO₂R⁴ nebo CO₂R⁴ a zejména atom vodíku, skupinu trifluormethylovou, atom halogenu skupinu difluormethylovou, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu. Symbol X znamená s výhodou skupinu trifluormethylovou, difluormethylovou nebo alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku.

-5CZ 293126 B6

Symbol Y znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo atom vodíku.

Obzvláště s výhodou se podle vynálezu používá sloučeniny obecného vzorce Ia:

Het—ň— Η N—('

W

X (Ia) a zejména sloučeniny obecného vzorce Ib:

(Ib), kde A, Het, X a Y mají shora uvedený význam. Ve vzorci Ia a Ib znamená X zvláště skupinu trifluormethylovou a Y atom vodíku nebo znamenají oba symboly X a Y alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

Vynález také zahrnuje adiční soli sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky vhodnými kyselinami. Jakožto příklady fyziologicky vhodných kyselin organických a anorganických se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, šťavelová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, adipová nebo benzoová. Další kyseliny, kterých lze použít, jsou popsány v knize Fortschritte der Arzneimittelforschung, sv. 10, od str. 224, nakladatelství Birkhauser, Basilej a Stuttgart, 1966.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. Vynález proto zahrnuje nejen racemáty, ale i odpovídající enantiomery a diastereomery. vynález také zahrnuje tautomemí formy.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se připravují podobnými způsoby, jaké jsou známy ze stavu techniky, způsoby běžnými pro pracovníky v oboru.

K léčení zmíněných chorob se sloučeniny podle vynálezu podávají obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramuskulámě, intraperitoneálně). Podávat se dají také vdechováním par nebo sprejů prostřednictvím nosní sliznice.

Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 10 až 1000 mg na pacienta a den při orálním podávání a přibližně 1 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle vynálezu. Tato prostředky jsou v obvyklé farmaceutické formě, například jako tablety, kapsle, prášky, granule, cukrem povlečené tablety, čípky, roztoky a spreje. Aktivní látky lze v těchto případech zpracovávat s obvyklými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou pojivá pro tablety, plnidla, ochranné prostředky, změkčovadla, navlhčovadla, disperganty, emulgátory, rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, antioxidanty a nebo hnací plyny (H. Sucker a kol. Pharamazeutische Technologie, nakladatelství Thieme - Verlag Stuttgart, 1978). Podávané formy obsahují zpravidla hmotnostně 1 až 99 % účinné látky.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

-6CZ 293126 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-[3-(4-{3-Trifluormethylfenyl}piperaziny)propylthio]pyridin

a) l-(3-Chlorpropyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin

Na teplotě zpětného toku se udržuje po dobu 4 hodin 30 g (0,13 mol) trifluormethylfenylpiperazinu, 23 g (0,146 mol) l-brom-3-chlorpropanu a 15 g (0,148 mol) triethylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po vychladnutí následuje filtrace s odsáváním a koncentrace. Viskózní zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Výsledný zbytek je 39 g produktu v podobě žlutavého oleje (kvantitativní výtěžek).

b) 2-[3-(4-{3-Trifluormethylfenyl}piperazinyl)propylthio]pyridin

Při teplotě 100 °C se míchá 1,11 g (10 mmol) 2-merkaptopyridinu, 3,1 g (10,1 mmol) l-(3-chlorpropyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinu a 1,5 g (15 mmol) triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu po dobu jedné hodiny. Směs se pak vlije do 5% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a opět se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se vyčistí chromatografii (mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 98/2). Získá se 2,5 g produktu v podobě žlutavého oleje (výtěžek = 65%).

H-NMR [delta, ppm]: 1,95 (2H), 2,55 (2H), 2,62 (4H), 3,23 (6H), 6,95 (IH), 7,05 (3H), 7,17 (IH), 7,36 (IH), 7,48 (IH), 8,42 (IH).

Příklad 2

2-[5-(4-{ 3-T rifluormethylfenyl} piperazinyl)pentylmerkapto]pyridin

a) 2-(5-Chlorpentylmerkapto)pyridin

Na teplotě zpětného toku se udržuje po dobu 4 hodin 2,78 g (25 mmol) 2-merkaptopyridinu, 4,64 g (25 mmol) l-brom-5-chlorpentanu a 2,58 g (25,5 mmol) triethylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po vychladnutí následuje filtrace s odsáváním a koncentrace a vyčištění chromatografií (mobilní fáze: cyklohexan/ethylacetát = 92/8). Získají se 4 g produktu (výtěžek 74 % teorie).

b) 2-[5-(4-{3-Trifluormethylfenyl}piperazinyl)pentylmerkapto]pyridin

Při teplotě 90 °C se 5 hodin míchá 2,37 g (11 mmol) 2-(5-chlorpentylmerkapto)pyridinu, 2,78 g (12 mmol) m-trifluormethylfenylpiperazinu a 1,22 g (12,1 mmol) triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu. Směs se pak vlije do vody a extrahuje se třikrát dichlormethanem, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se smísí s methyl-terc.-butyletherem a odfiltruje se sáním a matečný louh se zkoncentruje. Výsledkem chromatografíckého vyčištění (mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 96/4) jsou 3,0 g produktu v podobě oleje (výtěžek 67 % teorie).

H-NMR [delta, ppm]: 1,5 (4H), 1,75 (2H), 2,4 (2H), 2,6 (4H), 3,2 (2H), 3,25 (4H), 7,0 (IH), 7,1 (3H), 7,2 (IH), 7,35 (IH), 7,45 (IH), 8,4 (IH).

Příklad 3

2-[3-(4-{3-Trifluormethylfenyl}piperazinyl)propylamino]karbonylthiofen

Při teplotě místnosti se půl hodiny míchá směs 0,76 g (5,9 mmol) kyseliny 3-thiofenkarboxylové, 1,0 g (6,2 mmol) karbonyldiimidazolu a 1 špetka dimethylaminopyrinu v dichlormethanu. Do směsi se přikape 1,9 g (5,9 mmol) N-(3-trifluormethylfenyl)-N'-(3-aminopropyl)piperazinu, načež se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po vodném zpracování následuje chromatografie na oxidu křemičitém (mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 10:1). Výsledný olej se rozpustí v troše methanolu. Výsledkem přidání 0,64 g (5,5 mmol) fumarové kyseliny v dichlormethanu je 1,3 g produktu v podobě bílé pevné látky. Teplota tání: 124 až 125 °C.

Příklad 4

2-[2-(4-{3-Trifluormethylfenyl}piperazinyl)ethylamino]karbonylpyridin

Do roztoku 0,95 g kyseliny 2-pyridinkarboxylové a 1,1 ml triethylaminu v dichlomethanu se při teplotě 0 °C přikape 0,74 ml chlorethylformátu. Po 15-minutovém míchání při teplotě místnosti se směs opět ochladí a přikapou se 2 g N-(3-trifluormethylfenyl)-N'-(2-aminoethyl)piperazinu. Směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, promyje se vodou, roztokem chloridu amonného, roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Výsledkem překrystalizace ze systému ethylacetát/heptan je 1,9 g produktu. Teplota tání: 108 až 110°C.

-8CZ 293126 B6

Příklad 5

2—[3—(4—{ 3-T rifluormethylfenyl} piperazinyl)propylaminokarbonylmethyl]pyridin ^H w \=z

HCI

Do roztoku 2,34 g esteru N-hydroxysukcinimudi kyseliny 2-pyridinoctové v dichlormethanu se za chlazení přikape 2,87 g N-(3-trifluormethylfenyl)-N'-(3-aminopropyl)piperazinu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Do zbytku se přidá trochu methanolu a přikape se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Získají 10 se 2,0 g produktu v podobě bílé pevné látky. Teplota tání: 178 až 179 °C.

Podobným způsobem se připraví v tabulce uvedené sloučeniny: V prvním sloupci je vždy číslo příkladu a v posledním sloupci jsou uvedeny fyzikální hodnoty: H-NMR (delta, ppm), teplota tání.

	Hlt	A
6		sch₂ch₂ch₂	2^7(2H);2,63(6H);3_z22(4H): 3,45(2Η);7,08(3Η):7.33(1Η): 8_;22(1Η):Β_/75(1Ή)
7		sch₂ch₂ch₂	l.35(3H);1,92(2H);2.48(3H); Z,65t6H):3, 15(2H1;3,28(4H): 4,3(2)1):7,08(311):7,.35(110
8	Ck 1 CH,	sch₂ch₂ch₂	1,88(2Hk2,5(2H);2.55(4H): 3.1 (2H);3,2(4H>;3,62(3H): 6jS 3( 1 H);7_Z114)1):7,35( 1H)
9	<k H	sch₂ch₂ch₂	1.95(2H).2.65(6H):3,08(2H); 3,3(4H);7,05 (5H);7.36( 1HJ

-9CZ 293126 B6

ro	ó	SCH₂CH₂ČH₂	1,92(2HI:2,5(2HJ,-2,6{4«>: 3.08(2H);3.24t4H);7 0B(5H); 7,36(1 H);8Í4(2H} ¹

		och₂ch₂ch₂	2,0(2H);2,55(2H];2,52(4H\|; 3.26(4H);4_;35(2H);6.63( 1H): 6^9(1 H):7,1t3H);7.35(lH>; 7,53(1«} ⁷
12	X	och₂ch₂ch₂	2₍1t2H):2,6(6H):3,23(4H); 4,08(2H},6_z22(1 HI;6.8(1HI: 7,05(4H};7_/32(1H)
13		och₂ch₂ch₂	2,0<2Η):2.45(3Η>:2.6(2Η); 2,55t4H);3.25(4H1;4.35<2H); fyS2{lH};6,7(1H):7.08l3H); 7,3511 H);7,45t1 ΗΓ
14	X	sch₂ch₂ch₂	1_Í9(2«);2_/55(2«};2,65(4H); 3,.1(2H);3_;3(4H};7.1(5H); ^35(1H»:8_?1(1H)
15	‘XI	och₂ch₂ch₂	2p(2H1;2.55t2H):2_z63(4H}; 3.25(4Η\|;4,35(2ΗΙ:β ,7(1 HI; 7,05<3H);7.35t1H);7.52(1 H); 8^08 (1H) ⁷
16		och₂ch₂ch₂	2.O(2H);2,6(2HJ;2_Z65(4H).· 3.25\|4HJ;4_z25(4H):6.1l2H); ^KáHlíJ^SňH) '
17	^f“X	sch₂ch₂ch₂	1,98(2H);2_Z58!2H);2,65(4H); X3(6«);7,1\|3«);7.3(1H>; 7_/37tl«):7.66l1H\|;8_/66(1H\|

- 10CZ 293126 B6

18	-síx^-COjCHj ςχ	sch₂ch₂ch₂	2,O(2H):2.55(2H);2,5(4H); 3.23(8ΗΙ;3.93(3Η);>.05(4Η1; 7.35(1 H):8j2l1H);8y55(1H)
19	ζλ	och₂ch₂ch₂	2.O2(2Hi:2₃6f6Hi:3.22t4H>: 4.36(2H):6.75(1Hj;6.85(1H»; 7 *05 (3HJ; ť.35 (1H); Ϊ. 55(1 H): 8J 5(1 H) ' ⁷
20	kAo	ch₂ch₂ch₂	2_;l(2H);2.38(2H);2.65i4H); 3.25(4H);4. i (2Η);5Λ(1 H); 5.83(2ΗΙ:5'9ΠΗ»:ήΐ(4Η),· 7χ35(1Η) ^{7 1}
21	CHj fA-xM.0	ch₂ch₂ch₂	>.95(2H);2.4{3H);2.5(2H); Ζ.6(4Η):3.42(4Η):4_Ζΐ(2Η»; 6(0(1 Η);β'42(^:1 H);7.05(3H); 7ýl(lH);7_z.3S(1H)
22	UU	ch₂ch₂ch₂	2.0(2H);2.-45(2H):2.6(4Hl: 3,25(4H);4.02(2H);6.15(1 H): 6.57(1H];7.1)3H);7,á5(3H)
23	AAo	ch₂ch₂ch₂	2.0(2H):2.4l2HI:2_;6(4H): 3Í25(4HI:4.02(2H):6_/55(1H); 7.1(3H>;7_?3(2H1;7_;48(1 H)
24	Cl	conhch₂ch₂	197 · 200°C Hydrochlorid
25	o ťY Hj CCMΆ J Π	conhch₂ch₂	208 · 209°C

- 11 CZ 293126 B6

26		CHjCONHCHjCHj	2,52t2H);2,6O(4HI;3_?25(6H); 3,62(2H);6.6S(4H); 7,0-7,45(6H):7,75(1 H}: 8,18(1H):8_z44t1H) Funurať
27	d	CH₂CONHCH₂CH_a	180 - 183°C
28		CONHCH₂CH₂	2.5(3H);2,7(6H):3.3(4H): 3'55(2H};6_z55t 1 HJ;6.7<1W; 7_y1(3H};7_í35(2H)
29		conhch₂ch₂	2,68(6HJ:3.25(4H1:3.55(2H\|: 6.6{1H);6,ánH>;7.1<3H).· 7j2SUH>; 7,35(1«)
30	oeuj OCH,	conhch₂ch₂ch₂	1.86!2H);2,5(2M);2,65(4HJ; 3.25[4H);3.5(2H):3.95(6H\|; 6^9ί1Η);7_ζ05<3Η1:7'3ΠΗ1.^75\|1H);8^O1(1H1
31	<X	CM · CHCDNkCMjCm j t/in*	230^eC Dihydíochlofid·
32	Br K	CM · ChCONMCHjCM 2 V1M	238-241’C Dihydrochldrid<
33	HjCCN-^r^	CONHCH₂CH₂CN₂	198 · 20O°C Furrjrat

- 12CZ 293126 B6

34		COlMHCHjCHjCHj	218 22O*C Dihydrcchlorid
35	ό	CONHCHjCHjCHj	182 -184°C Dihyírochlorid·
36		CONHCH₂CH₂CH₂	181 -182°C Dthydrochlond
37	Ck	ck₂conhch₂ch₂	2.45l2H);2,6(4HI:3.25t6H); 3,62 12H\|;6.6(4HI; 7,0·7/2ί6Η);7.7δί1Η1; β,ΙβίΙΗΙίβ,βδίΊκΐ Fumírít
38	d	CH₂CÓNHCHjCH₂	180 - 183®C Dihydochlorid
39	_C\|J^X_C,	conhch₂ch₂	200-201 °C DihydíOChlorid
40	ό	conhch₂ch₂	178 · 180°C Dihydrochlorid
41		CHjCONHCHjCHj	148- 150’C Dihydíochlo/id
<2	or	conhch₂ck₂ch₂	194 - 195’C DihydrochlOfid

-13CZ 293126 B6

	..A. »	CQNHCHjCHjCHj	201-202’Č Dihydfochlcxid·
44		C0NHCH₂CHjCH₂	179 - 181®C Dihydrochlorid·
45		conhch₂ch₂ch₂	153 155’C OihydOChlond
45-		conhch₂ch₂ch₂	164- 166^eC DihrdrocNofid'
47		conhch₂ch₂ch₂	138 - 139°C OthySfochlorid
48	Cl 4.	CONHCh₂CH₂	197 - 200°C Díhydfoehtofiť
49	sXr * H	con‘hch₂ch₂	2O8-21O°C Dihydroehlorid
50	HO	ŠíCHj),	1^(2H\|;2_Z6{6HJ;3.1(2H); 3,38(4H»;6.22ítH>; ^35(lH):7jO7[3HI;7_?3(2H)

-14CZ 293126 B6

Příklady farmaceutických prostředků

A) Tablety

Na tabletovacím stroji se obvyklým způsobem lisují tablety následujícího složení:

40,00 mgs 120,00 mg 13,50 mgž 45,00 mg 2,25 mg 6,75 mg

sloučeniny obecného vzorce I kukuřičného škrobu želatiny laktózy Aerosilu^R (chemicky čistý oxid křemičitý v submikroskopicky jemné disperzi) bramborového škrobu (jako 6% tuhá pasta)

B) Tablety s cukrovým povlakem

20 mg 60 mg 70 mg

sloučeniny podle příkladu 4 jádrového prostředku cukrového povlaku

Jádrový prostředek obsahuje 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 díly laktózy a 1 díl kopolymerů 60:40 vinylpyrrolidon/vynilacetát. Cukrový povlak sestává z 5 dílů sacharosy, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Takto vyrobené tablety s cukrovým povlakem se pak opatří enterickým povlakem.

Biologická zkoumání

Studie receptorové vazby

Ke studiím vazby byly použity myší fibroblasty CCL 1,3 expresující klonovaný lidský receptor D₃ získané od organizace Res. Biochemicals Internát. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2148 Sp. St. a.

Příprava buněk

Buňky, expresující D₃, se pěstují vRPMI-1640 obsahujícím 10% zárodečného telecího séra (GDBCO č. 041-32400 N); 100 jednotek/ml penicillinu a 0,2% streptomycinu (GIBCOBRL, Gaithersburg, MD, Sp. st. a.). Po 48 hodinách se buňky 5 minut promývají PBS a inkubují se 0,05 % PBS obsahujícího 0,05 % trypsinu. Pak se provede neutralizace médiem a buňky se shromáždí odstředěním při 300 x g. K lysování buněk se pelety krátce promyjí lysovým pufrem (5 mM tris-HCl, pH 7,4 a 10% glycerolu) a pak se inkubují 30 minut v koncentraci 10⁷buněk/ml lysového pufru při 4 °C. Buňky se odstřeďují 10 minut při 200 xg a pelety se skladují v tekutém dusíku.

Zkoušky vazby

Ke zkouškám vazby receptorů D₃ se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl), pH7,4, se 120 mM NaCl, 5mMKCl, 2mMCaCl, 2mMMgCl₂, 10 μΜ chinolinu, 0,1 % kyseliny askorbové a 0,1 % BSA) v koncentraci přibližně 10⁶ buněk/250 μΐ zkušební směsi a inkubují se při teplotě 30 °C s 0,1 nM ¹²⁵jodosulpiridu v přítomnosti a v nepřítomnosti zkoušené látky. Nespecifická vazba se zjistí pomocí 10“⁶ M spiperonu.

Po 60 minutách se volný a vázaný radioligand oddělí filtrací přes GF/B filtr ze skelných vláken (Whatman, Anglie) na kolektoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí

-15CZ 293126 B6 ledovým pufrem tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita, zachycená na filtrech, se kvantifikuje kapalinovým scintilačním čítačem Packard 2200 CA.

Hodnoty Kj se stanoví nelineární regresní analýzou pomocí programu LIGAND. Při této zkoušce vykazují sloučeniny podle vynálezu velmi vysoké afinity k receptorů D₃ a dobrou selektivitu vůči receptorů D₂.

Průmyslová využitelnost

Heterocyklické sloučeniny vhodné pro vysokou afinitu k receptorů dopaminuD₃ pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení chorob, které vykazují odezvu na ligandy dopaminu D₃.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

Het-A-B-Ar (I), kde

A znamená C^ig-alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která může být přerušena alespoň jednou skupinou ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, skupinu NR⁴, CONR⁴, NR⁴CO, COO, OCO a dvojnou nebo trojnou vazbu,

B znamená skupinu vzorce

Ar znamená skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo triazinylovou, Ar může mít jeden až čtyři substituenty, volené na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího OR⁴, Cj-Cg-alkenyl, Cr-Cg-alkinyl, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CO2R⁴, NO2, SO₂R⁴, SO3R⁴, NR⁴R^s, SO2R⁴R⁵, SR⁴, trifluormethylovou a difluormethylovou, pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh, s jedním až třemi heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž karbocyklický nebo heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný C_I-C₈-alkylem, atomem halogenu, OCi-Cg-alkylem, skupinou hydroxylovou, NO₂, nebo trifluormethylovou a Ar může také být fúzován s karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem shora definovaným,

-16CZ 293126 B6

Het znamená skupinu volenou ze souboru zahrnujícího:

kde

R¹, R², R³ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu OR⁵, NR⁴R⁵, SR⁴, CF₃, CN, CO₂R⁴ nebo Ci-Cg-alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylovou skupinou, OCi-Cg-alkylem nebo atomem halogenu,

R⁴ znamená atom vodíku, Cj-Cg-alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxylovou skupinou, OCi-Cg-alkylem nebo atomem halogenu,

R⁵ má stejný význam jako R⁴ nebo znamená skupinu COR⁴ nebo CO₂R⁴,

R⁸ má stej ný význam j ako R⁵, a její soli s fyziologicky vhodnými kyselinami, pro výrobu farmakologických prostředků k léčení schizofrenie, deprese, neuróz a psychóz.

2. Použití podle nároku 1 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde:

Het znamená skupinu obecného vzorce:

- 17CZ 293126 B6

3. Použití podle nároku 2 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená:

Het skupinu obecného vzorce:

4.

Použití podle nároku 2 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde:

Het znamená skupinu obecného vzorce:

5.

Ar

Použití podle nároků 1 až 4 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde:

znamená Cj-Cg-alkylen, který může obsahovat atom kyslíku, síry nebo skupinu CONR⁴ a znamená skupinu fenylovou nebo pyridylovou, která má popřípadě jeden nebo dva substituenty, kterými jsou na sobě nezávisle atom vodíku, Cj-Cg-alkyl, skupina OCi-Cg-alkyl, skupina difluormethylová, trifluormethylová, kyanoskupina, atom halogenu, skupina SO₂OR⁴a CO₂R⁴, kde R⁴ má význam uvedený v nároku 1.

6.

Použití podle nároku 5 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde:

znamená C₃-C6-alkylen, který může obsahovat atom kyslíku, síry nebo skupinu CONR⁴ a

Ar trifluormethylová skupina, atom halogenu, Ci-Cg-alkyl, OCi-Cg-alkyl a kyanoskupina a má popřípadě jeden nebo dva substituenty, kterými jsou na sobě nezávisle atom vodíku,

B znamená skupinu

7. Použití podle nároku 6 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde:

R¹, R²a R³ znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu OR⁵, NR⁴R⁵, Ci-Cg-alkyl, CO₂R⁴,

30 trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu,

-18CZ 293126 B6

R⁴ znamená atom vodíku, Ci-Cg-alkyl a

R⁵ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci-Cg-alkyl nebo skupinu CO-Ci-Cr-alkyl,

R⁸ znamená atom vodíku nebo Ci-Cg-alkyl.

8. Použití podle nároků 1 až 7 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde:

A znamená C₃-C₆-alkylen, která obsahuje popřípadě atom síry, kyslíku nebo skupinu CONH,

B znamená skupinu a substituent nebo substituenty symbolu Ar jsou nezávisle na sobě voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu difluormethylovou, Cj-Cg-alkyl nebo trifluormethylovou skupinu.

9. Použití podle nároků 1 až 8 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kterou je sloučenina obecného vzorce la

Het-— (la), kde Het a A a X a Y mají význam podle nároků 1 až 8.

10. Použití podle nároku 9 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kterou je sloučenina obecného vzorce lb (lb), kde Het a A a X a Y mají význam podle nároku 9.

11. Použití podle nároků 9 nebo 10 heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a nebo lb, kde znamená:

Y atom vodíku nebo skupinu Ci-C₄-alkyl,

X trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo C]-C₄-alkyl.