JP2000510137A

JP2000510137A - ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン誘導体

Info

Publication number: JP2000510137A
Application number: JP09540515A
Authority: JP
Inventors: ステンプ，ジョフリー; ジョーンズ，アマンダ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-05-11
Filing date: 1997-05-06
Publication date: 2000-08-08
Also published as: US6046210A; ES2191838T3; DE69719191D1; NO985242D0; KR20000010905A; CA2253927A1; TR199802284T2; IL126747A0; BR9709220A; CZ363298A3; NZ332477A; DE69719191T2; NO985242L; AU2897497A; PL329803A1; AR007077A1; ATE232850T1; EP0917530B1; EP0917530A1; WO1997043262A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は、水素原子もしくはハロゲン原子；ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、アリールＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド基、Ｃ_1-4アルキルアミド基、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルキルアミドＣ_1-4アルキル基、アリールスルホンアミド基、アリールカルボキシアミド基、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル基、アリールカルボキシアミドＣ_1-4アルキル基、アロイル基、アロイルＣ_1-4アルキル基もしくはアリールＣ_1-4アルカノイル基；基Ｒ³ＯＣＯ(ＣＨ₂)_p、基Ｒ³ＣＯＮ(Ｒ⁴)(ＣＨ₂)_p、基Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pもしくは基Ｒ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂(ＣＨ₂)_p(ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素原子もしくはＣ_1-4アルキル基を表すか、またはＲ³Ｒ⁴は、Ｃ_3-6アザシクロアルカン環もしくはＣ_3-6(２−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは、０または１〜４の整数を表す)；または基Ａｒ²−Ｚ（ここで、Ａｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル環もしくは所望により置換されていてもよい５員もしくは６員芳香族複素環を表し、Ｚは、結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂を表す）から選択される置換基を表し；Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し；ｑは、１または２であり；ＡｒおよびＡｒ¹は、各々独立して、所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５員または６員芳香族複素環を表し；Ｙは、結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−または−(ＣＨ₂)_mＹ¹(ＣＨ₂)_n−（ここで、Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂またはＣＯを表し、ｍおよびｎは、各々、ｍ＋ｎの合計が０または１を表すように０または１を表す）を表す］で示される化合物およびその塩は、ドーパミン受容体で活性を有し、精神分裂病などの精神病の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン誘導体本発明は、新規テトラヒドロイソキノリン誘導体、それらの製造方法、それらを含有してなる医薬組成物およびドーパミンＤ₃受容体のモジュレーターとしての、特に抗精神病薬としての治療におけるそれらの使用に関する。ＵＳ特許第５,２９４,６２１号には、式：望により置換されていてもよいフェニル環であり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、各々、とりわけ、水素であり；Ｘは、とりわけ、(ＣＨ₂)_mＮＲ⁷ＣＯであり；ｍは、２−４であり；Ａｒ¹は、所望により置換されていてもよい複素環または所望により置換されていてもよいフェニル環である］で示されるテトラヒドロピリジン誘導体が開示されている。該化合物は、抗不整脈薬として有用であると開示されている。本発明者らは、今、ドーパミン受容体、特にＤ₃受容体に対して親和性を有する、したがって、Ｄ₃受容体のモジュレーションが有益である症状の処置に有効な、例えば抗精神病薬としての、一群のテトラヒドロイソキノリン誘導体を見出した。第一の態様では、本発明は、式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹は、水素原子もしくはハロゲン原子；ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、アリールＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド基、Ｃ_1-4アルキルアミド基、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルキルアミドC_1-4アルキル基、アリールスルホンアミド基、アリールカルボキシアミド基、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル基、アリールカルボキシアミドＣ_1-4アルキル基、アロイル基、アロイルＣ_1-4アルキル基もしくはアリールＣ_1-4アルカノイル基；基Ｒ³ＯＣＯ(ＣＨ₂)_p、基Ｒ³ＣＯＮ(Ｒ⁴)(ＣＨ₂)_p、基Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pもしくは基Ｒ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂(ＣＨ₂)_p（ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素原子もしくはＣ_1-4アルキル基を表すか、またはＲ³Ｒ⁴は、Ｃ_3-6アザシクロアルカン環もしくはＣ_3-6(２−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは、０または１〜４の整数を表す)；または基Ａｒ²−Ｚ（ここで、Ａｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル環もしくは所望により置換されていてもよい５員もしくは６員芳香族複素環を表し、Ｚは、結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂を表す）から選択される置換基を表し；Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し；ｑは、１または２であり；ＡｒおよびＡｒ¹は、各々独立して、所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５員または６員芳香族複素環を表し；Ｙは、結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−または −(ＣＨ₂)_mＹ¹(ＣＨ₂)_n−（ここで、Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂またはＣＯを表し、ｍおよびｎは、各々、ｍ＋ｎの合計が０または１を表すように０または１を表す）を表す］で示される化合物およびその塩を提供するものである。式(Ｉ)で示される化合物において、前記アルキル基またはアルキル部分は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。用いられるアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソプロピル、ｔ−ブチル、sec−ペンチルなどのその分枝鎖異性体が挙げられる。Ｒ¹がアリールＣ_1-4アルコキシ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル基、アリールスルホンアミド基、アリールカルボキシアミド基、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル基、アリールカルボキシアミドＣ_1-4アルキル基、アロイル基、アロイルＣ_1-4アルキル基、またはアリールＣ_1-4アルカノイル基を表す場合、アリール部分は、所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５員または６員複素環から選択されてよい。基Ｒ¹において、アリール部分は、所望により、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルアミド、Ｃ_1-4アルカノイル、またはＲ⁵Ｒ⁶ＮＣＯ（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶の各々は、独立して、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表す）から選択される置換基１個以上により置換されていてもよい。式(Ｉ)で示される化合物中に存在するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。ｑが２である場合、置換基Ｒ¹は、同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、ｑは、１を表す。基Ａｒ、Ａｒ¹またはＡｒ²のいずれかについて定義された所望により置換されていてもよい５員または６員複素環式芳香族環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を含有していてよい。該環がヘテロ原子２−４個を含有する場合、１個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるのが好ましく、残りのヘテロ原子は、Ｎであるのが好ましい。５員および６員複素環基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニルおよびピラゾリルが挙げられる。環Ａｒ、Ａｒ¹またはＡｒ²は、各々独立して、所望により、水素原子もしくはハロゲン原子、または、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ₁ _-4 アルキルアミノスルホニル基もしくはＣ_1-4ジアルキルアミノスルホニル基から選択される置換基１個以上により置換されていてもよい。別法として、Ａｒ¹は、所望により、所望によりＣ_1-2アルキル基により置換されていてもよい前記で定義した５員または６員複素環；基−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、基Ｒ⁷ Ｒ⁸ＮＳＯ₂−、または、基Ｒ⁷ＣＯＮ(Ｒ⁸)−（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は、各々独立して、水素原子もしくはＣ_1-4アルキル基を表すか、または、、Ｒ⁷Ｒ⁸は一緒になって、Ｃ_3-6アルキレン鎖を形成する）から選択される置換基１個以上により置換されていてもよい。互いにオルト位に位置した置換基は、連結して５員環または６員環を形成してよい。医薬用には、式(Ｉ)で示される塩は、生理学上許容されるべきであることが認識されるであろう。適切な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、およびコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。例えばシュウ酸塩などの他の生理学上許容されない塩は、例えば、式(Ｉ)で示される化合物の単離において用いることができ、本発明の範囲内に含まれる。式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物および水和物もまた、本発明の範囲内に含まれる。本発明による特定の化合物としては、以下のものが挙げられる：７−メトキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−メチルスルホニルオキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−]１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−メチルスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(２−チエニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−(４−(３，5−ジメチル)イソオキサゾリル)スルホニルオキシ−２−(４− (４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−アセチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン；７−メトキシ−２−(４−(４−(６−メチル)−３−ピリジル)ベンゾイルアミノ)ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−チエニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−アミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−メチルスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(１−メチル−４−ピラゾリル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−(４−(４−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(２−ピリミジル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−(１−(２−オキソ)ピロリジニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アミノスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(５−(１−オキソ)インダニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(３−(６−(１−ピロリル)ピリジル)カルボキシアミド)ブチル−７ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(２−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル)フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−メチルアミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−メチルアミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−ピリジル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(２−チエニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(２−(５−(２−ピリジル)チエニルカルボキシアミド)ブチル)−７ − トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−ピリジル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(２−シアノフェニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−シアノフェニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−チエニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−メトキシカルボニルメチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ) ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−エトキシカルボニルメチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ) ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−（２−シアノフェノキシ)−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−ブロモ−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン；７−シアノ−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチル-１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；およびそれらの塩。本発明は、また、式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、（ａ）式(II)：式(II) ［式中、Ｒ¹およびｑは、前記定義と同じである］で示される化合物を式(III)：［式中、Ｒ²、Ｙ、ＡｒおよびＡｒ¹は、前記定義と同じである］で示される化合物と反応させるか；（ｂ）式(IV)：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記定義と同じである］で示される化合物を式(Ｖ)：Ａｒ¹−Ｙ−ＡｒＣＯＸ式(Ｖ) ［式中Ｙ、ＡｒおよびＡｒ¹は、前記定義と同じであり、Ｘは、ハロゲン原子または活性化エステルの残基である］で示される化合物と反応させるか；（ｃ）式(VI)：［式中、一のＲ^1aは、基Ｗ（ここで、Ｗは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、または、Ｗは、ホウ素誘導体、例えば、ホウ酸官能基Ｂ(ＯＨ)₂またはトリアルキルスズ、例えば、ＳｎＢｕ₃、ハロゲン化亜鉛もしくはハロゲン化マグネシウムのような金属官能基から選択される基Ｍである）を表し、ｑが２である場合、残りのＲ^1aは、Ｒ¹である］で示される化合物をＡｒ²-Ｗ¹［ここで、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ¹は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、または、Ｗがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ¹は、基Ｍである］で示される化合物と反応させて、Ｒ¹がＡｒ²−Ｚであり、Ｚが結合である式(Ｉ)で示される化合物を製造するか；（ｄ）式(VII)：［式中、一のＲ^1bは、基ＺＨを表し、ｑが２である場合、残りのＲ^1bは、Ｒ¹を表す］で示される化合物を基Ａｒ²を導入させるための試薬と反応させて、Ｒ¹がＡｒ²−Ｚであり、ＺがＯまたはＳである式(Ｉ)で示される化合物を製造するか；（ｅ）式(VIII)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡｒおよびＷは、前記定義と同じである］で示される化合物をＡｒ¹-Ｗ¹［ここで、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ¹は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、または、Ｗがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ¹は、基Ｍである］で示される化合物と反応させて、Ｙが結合である式(Ｉ)で示される化合物を製造するか；（ｆ）例えば、（ｉ）Ｒ²が水素を表す式(Ｉ)で示される化合物のアルキル化、（ii）一のＲ¹の、アルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへの変換、または（iii）Ｒ¹の、ヒドロキシからスルホニルオキシへの変換、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換；（iv）ＹがＳを表す化合物の、ＹがＳＯ₂を表す化合物への変換；または（ｖ）Ｙの、ＣＯからＣＨ₂への変換など、式(Ｉ)で示される一の化合物を式(Ｉ)で示される池の化合物へ相互変換し；所望により、次いで、式(Ｉ)で示される化合物の塩を形成することからなることを特徴とする製造方法を提供するものである。工程（ａ）は、還元剤の存在を必要とする。用いられる適切な還元剤としては、酸性条件下または接触水素添加下でのホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムが挙げられる。該反応は、エタノールなどの溶媒中で行われるのが好都合である。工程（ｂ）は、アミド結合の形成に関する技術分野でよく知られている方法により行われる。工程（ｃ）による式(VI)で示される化合物のＡｒ²Ｗ¹との反応または工程（ｅ）による式(VIII)で示される化合物のＡｒ¹−Ｗ¹との反応は、遷移金属、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドまたはテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(Ｏ)などのパラジウム触媒の存在下で行われる。ＭがＢ(ＯＨ)₂のようなホウ酸官能基を表す場合、該反応は、塩基性条件下、例えばジオキサンなどの適切な溶媒中の炭酸ナトリウム水溶液を用いて行われる。Ｍがトリアルキルスズである場合、該反応は、所望によりＬｉＣｌの存在下、キシレンまたはジオキサンなどの不活性溶媒中で行われる。Ｍがハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムである場合、該反応は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行われる。置換基Ｗは、好ましくは、臭素などのハロゲン原子、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であり；Ｗ¹は、好ましくは、トリアルキルスズまたはＢ(ＯＨ)₂などの基Ｍである。工程（ｄ）では、基Ａｒ²を導入させる試薬は、好ましくは、式Ａｒ²−Ｈａｌ［ここで、Ｈａｌは、ハロゲン原子である］で示される化合物である。該反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で行われる。工程（ｅ）による相互変換反応は、当該技術分野でよく知られている方法を用いて製造される。式(II)で示される化合物は、当該技術分野で知られている方法により製造される。式(III)で示される化合物は、知られているか、または、標準的な方法を用いて製造されてもよい。式(IV)で示される化合物は、標準的な方法により、式(II)で示される化合物のアルキル化により製造される。したがって、例えば、式(II)で示される化合物をＮ−(４−ブロモブチルフタルイミド)と反応させ、次いで、フタルイミドを除去して、Ｒ²が水素である式(IV)で示される化合物を得る。Ｒ²がアルキルである化合物は、前記工程（ａ）と同様の条件を用い、適当なアルデヒドとの次反応により製造される。式(VI)、(VII)または(VIII)で示される化合物は、前記工程（ａ）または（ｂ）と同様の工程により製造される。化合物Ａｒ¹Ｗ¹、Ａｒ²Ｗ¹およびＡｒ²Ｈａｌは、市販のものであるか、または標準的な方法により製造されてもよい。式(Ｉ)で示される化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ₃受容体に対して親和性を示すことが判明しており、精神病症状などのかかる受容体のモジュレーションを必要とする病状の処置に有用であると予想される。式(Ｉ)で示される化合物は、ドーパミンＤ₂受容体に対するよりもドーパミンＤ₃受容体に対する方が高い親和性を有することも判明した。現行の入手可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ₂受容体の遮断を介して発揮させられると思われる；しかしながら、このメカニズムは、また、多くの神経弛緩薬に関連する望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると思われる。理論により制限されることなく、最近特徴付けられたドーパミンＤ₃受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を生じることが示唆された。（例えば、Sokoloffら,Nat ure,1990;347:146-151;およびSchwartzら,Clinical Neuropharmaco1ogy,Vol.16, No．4，295-314，1993を参照。）したがって、本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ₂受容体に対するよりもドーパミンＤ₃受容体に対する方がより高い親和性を有するものである(かかる親和性は、標準的な方法を用いて、例えばクローン化ドーパミン受容体を用いて、測定することができる)。該化合物は、Ｄ₃受容体の選択的モジュレーターとして用いられるのが好都合である。本発明者らは、式(Ｉ)で示される特定の化合物がドーパミンＤ₃受容体拮抗薬であり、残りの化合物が作用薬および部分作用薬であることを見出した。本発明化合物の機能的活性（すなわち、それらが拮抗薬、作用薬または部分作用薬のいずれであるか）は、以下に記載の試験方法を用いて容易に決定することができ、過度の実験を必要としない。Ｄ₃拮抗薬は、例えば精神分裂病、分裂−情動障害、精神病的鬱病および繰病の処置において、抗精神病薬として有用なものである。ドーパミンＤ₃受容体作用薬により処置される症状としては、パーキンソン病、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群および向遅発性口唇ジスキネジーなどの運動異常性障害；鬱病；不安、記憶障害、性機能不全および薬物（例えば、コカイン）依存症が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、処置を必要とする対象に式(Ｉ)で示される化合物またはその生理学上許容される塩の有効量を投与することからなる、ドーパミンＤ₃受容体のモジュレーションを必要とする症状、例えば精神分裂病のような精神病の処置方法を提供するものである。本発明は、また、ドーパミンＤ₃受容体のモジュレーションを必要とする症状、例えば精神分裂病のような精神病の処置薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその生理学上許容される塩の使用を提供するものである。本発明のＤ₃拮抗薬の好ましい使用は、精神分裂病のような精神病の処置におけるものである。本発明のＤ₃作用薬の好ましい使用は、パーキンソン病のような運動異常性障害の処置におけるものである。医薬における使用のためには、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、別の態様では、式(Ｉ)で示される新規化合物またはその生理学上許容される塩および生理学上許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。式(Ｉ)で示される化合物は、いずれかの好都合な方法、例えば、経口投与、非経口投与、口腔内投与、舌下投与、鼻腔投与、直腸投与または経皮投与により、および、それに適応する医薬組成物により投与される。経口投与される場合に有効である式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの生理学上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ剤、懸濁液剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。液体製剤は、一般に、適切な液体担体、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンのような水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油のような非水性溶媒中の当該化合物または生理学上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。当該製剤は、懸濁化剤、保存剤、フレーバリング剤、または着色料を含有してもよい。錠剤の形態の組成物は、固体製剤の調製に慣用的に用いられるいずれの適切な医薬担体を用いても調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。カプセルの形態の組成物は、慣用的な被包手段を用いて調製することができる。例えば、標準的な担体を用いて活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ゼラチン硬カプセル中に充填することができ；別法としては、いずれかの適切な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散液または懸濁液を調製し、該分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填することができる。典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の当該化合物または生理学上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法としては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に適切な溶媒で復元することができる。鼻腔投与用組成物は、慣用的には、エーロゾル剤、点滴剤、ゲル剤および粉末剤として製剤化されてもよい。エーロゾル剤は、典型的には、生理学上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または懸濁液を含有してなり、通常、噴霧装置用カートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる密封容器中で無菌形態の単投与量または多投与量で提供される。別法としては、密封容器は、単投与鼻腔吸入装置のような単一の小出装置または容器の内容物が消耗されるとすぐに廃棄する予定である計量用弁を装着したエーロゾルディスペンサーであってもよい。投与形態がエーロゾルディスペンサーからなる場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロ−クロロ炭化水素のような有機噴射剤であることができる噴射剤を含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−アドマイザーの形態を取ることもできる。口腔内投与または舌下投与に適している組成物としては、活性成分が糖およびアラビアガム、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体を用いて製剤化される錠剤、ロゼンジ剤および香錠が挙げられる。直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。経皮投与に適している組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与形態である。経口投与用の各投与単位は、好ましくは、遊離塩基として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその生理学上許容される塩１ないし２５0mgを含有する(非経口投与用は、好ましくは、０.１ないし２５mgを含有する)。本発明の生理学上許容される化合物は、通常、例えば、遊離塩基として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその生理学上許容される塩１mgないし５００mg 、好ましくは、１０mgないし４００mg、例えば、１０ないし２５０mgの経口用量、または０.１mgないし１００mg、好ましくは、０.１mgないし5０mg、例えば、１ないし２５mgの静脈内、皮下もしくは筋肉内用量からなる(成人患者についての)日用量方針で投与されるであろうし、該化合物は、１日あたり１ないし４回投与される。適切には、当該化合物は、連続治療の期間、例えば、１週間以上、投与されるであろう。生物学的試験方法当該化合物のヒトＤ₃ドーパミン受容体に選択的に結合する能力は、それらのクローン化受容体への結合を測定することにより決定することができる。ＣＨＯ細胞中で発現されたヒトＤ₃ドーパミン受容体に結合している[¹²⁵Ｉ]ヨードスルプリド（iodosulpride）の置換についての試験化合物の阻害定数（Ｋ_i）は、以下のどおり決定された。該セルラインは、細菌汚染、真菌汚染およびマイコプラズマ汚染がないことを示し、各貯蔵物は、液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層として、または、標準的な細胞培養培地中の懸濁液中で増殖した。細胞は、(単層から)掻取ることによりまたは（懸濁培養物から）遠心分離により回収し、リン酸塩緩衝化生理食塩水中の懸濁液により２または３回洗浄し、次いで、遠心分離により回収した。細胞ペレットを−４０℃で凍結保存した。均質化し、次いで、高速遠心分離することにより粗製細胞膜を調製し、放射性リガンド結合によりクローン化受容体の特徴付けを行った。ＣＨＯ細胞膜の調製細胞ペレットを室温で徐々に解凍し、約２０容量倍の氷冷５０ｍＭトリス塩( ｐＨ７.４＠３７℃)、２０ｍＭＥＤＴＡ、０.２Ｍスクロース中に再懸濁させた。該懸濁液を、Ultra-Turraxを用いて全速力で１５秒間均質化した。該ホモジェネートを、Sorvall ＲＣ５Ｃ遠心器中、４℃で１８，０００ｒ.ｐ.ｍで２０分間遠心分離した。膜ペレットを、Ultra-Turraxを用いて、氷冷５０ｍＭトリス塩(ｐＨ７.４＠３７℃)中に再懸濁させ、Sorvall ＲＣ５Ｃ中、４℃で１８,０００r.p.mで１５分間再度遠心分離した。該膜を氷冷５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７. ４＠３７℃)でさらに２回洗浄した。最終ペレットを５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７. ４＠３７℃）中に再懸濁させ、標準試料としてウシ血清アルブミンを用いて蛋白質含撒を測定した(Bradford，M.M．（1976）Anal．Biochem．72，248-254)。クローン化ドーパミン受容体上での結合実験粗製細胞膜を、５０ｍＭトリス塩(ｐＨ7.４＠３７℃)、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有する緩衝液中、０.１ｎＭ[¹²⁵Ｉ]ヨードスルプリド（〜２０００Ｃｉ／ミリモル;イギリス国のアマーシャム(Amersham))および試験化合物と一緒に、全容量１mlで３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、ブランデル・セル・ハーベスター（Brandel Cell Harvester）を用いて試料を充填し、氷冷５０ｍＭトリス塩(ｐＨ７.４＠３７℃)、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂で３回洗浄した。コブラ・ガンマ・カウンター(Cobra gamma counter;キャンベラ・パッカード(Ca nberra Packard))を用いてフィルター上の放射能を測定した。非特異的な結合を、１００μＭヨードスルプリドの存在下でのインキュベーション後に残存する放射性リガンド結合と定義した。競合曲線のために、競合する冷たい薬物の１４種類の濃度（半対数希釈液(half-logdilutions)）を用いた。同時に、競合曲線を、１、２または３つの部位モデルに適合させることができる非線型最小二乗適合法を用いていつ起こり得るかを分析した。この方法により試験した実施例の化合物は、ヒトドーパミンＤ₃受容体で７.０〜９.０の範囲のｐＫ_i値を有した。クローン化ドーパミン受容体の機能的活性ヒトＤ₂受容体およびヒトＤ₃受容体での化合物の機能的活性(作用または拮抗) は、サイトセンサー・マイクロフィジオメーター(Cytosensor Microphysyiomete r)を用いて測定してもよい(McConnell HMらScience 1992 257 1906-1912)。マイクロフィジオメーター実験において、細胞(ｈＤ２_ＣＨＯまたはｈＤ３_ＣＨＯ) を、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含有培地中、細胞３０００００個／カップで１２mm トランスウエル・インサート（Transwell inserts）(コスター(Costaur))中に接種した。該細胞を５％ＣＯ₂中、３７℃で６時間インキュベートした後、無ＦＣＳ培地に変えた。さらに１６−１８時間後、カップをサイトセンサー・マイクロフィジオメーター（モレキュラー・デバイシズ(Molecular Devices)）のセンサーチャンバーに装填し、該チャンバーをランニング培地(２ｍＭグルタミンおよび４４ｍＭＮａＣｌを含有する無重炭酸塩ダルベッコ修飾イーグル培地)で流速１００μｌ/分で灌流した。各ポンプサイクルを９０秒間持続した。サイトソフトプログラム（Cytosoft programme）を用いて、最初の６０秒間ポンプを作動させ、６８秒ないし８８秒に酸性化率を測定した。試験化合物をランニング培地中で希釈した。作用薬活性を測定する実験では、細胞を暴露して（ｈＤ２については４.５分、ｈＤ３については７.５分)、３０分おきに推定の作用薬の濃度を増加させた。７種類の濃度の作用薬を用いた。推定の作用薬濃度に対するピーク酸性化率を測定し、ロボフィット（Robofir）を用いて濃度−応答曲線に適合させた[Tilford，N.S.，Bowen，W.P．& Baxter，G.S．Br．J．Pharmacol．（1995）印刷中]。拮抗薬効力を測定する実験では、細胞を最大下濃度のキンピロール(qu inpirole）(ｈＤ２細胞については１００ｎＭ、ｈＤ３細胞については３０ｎＭ) の５つのパルスで３０分おきに処理した後、最低濃度の推定の拮抗薬に暴露した。次の３０分区間の終わりに、細胞をキンピロールで再度パルスした後（拮抗薬の連続存在下)、次の最高濃度の拮抗薬に暴露した。各実験では、全部で５種類の濃度の拮抗薬を用いた。各作用薬濃度に対するピーク酸性化率を測定し、ロボフィット（Robofit）を用いて濃度−阻害曲線に適合させた。この方法にしたがって拮抗薬として試験した実施例８（ｂ）および８（ｔ）の化合物は、ヒトドーパミンＤ₃受容体で８．３−９の範囲のｐＫｂ値を有した。医薬製剤以下に、標準的な方法を用いて製造してもよい本発明の典型的な医薬製剤を示す。ＩＶ輸液式(Ｉ)で示される化合物１−４０mg 緩衝液ｐＨ約７に溶媒／錯生成剤１００mlにボーラス注射式(Ｉ)で示される化合物１−４０mg 緩衝液 pＨ約７に共溶媒５mlに緩衝液：適切な緩衝液としては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸が挙げられる。溶媒：典型的には、水であるが、シクロデキストリン（１−１００mg）ならびにプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの共溶媒も挙げられる。錠剤化合物１−４０mg 希釈剤／充填剤* ５０−２５０mg 結合剤５−２５mg 崩壊剤* ５−５０mg 滑沢剤１−５mg シクロデキストリン１−１００mg *は、シクロデキトリンをも含む。希釈：例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム経口懸濁液剤化合物１−４０mg 懸濁化剤０.１−１０mg 希釈剤２０−６０mg 保存剤０.０１−１.０mg 緩衝液ｐＨ約５−８に共溶媒０−４０mg フレーバー０.０１−１.０mg 着色料０.００１−０.１mg 懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には、水保存剤：例えば、安息香酸ナトリウム緩衝液：例えば、クエン酸塩共溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、シクロデキストリン本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。ディスクリプション１Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)−４−フェニルベンズアミド０℃での４−アミノ−１−ブタノール（７.３４g、８２ミリモル）およびトリエチルアミン（１２.３ml；８.８２g、８７ミリモル）のジクロロメタン（１００ml）中攪拌溶液に４−フェニルベンゾイルクロリド（１８.３６g、８５ミリモル）のジクロロメタン（８００ml）中溶液を１.２時間かけて滴下した。得られたものを０℃で２時間、次いで、室温で１８時間攪拌した。得られた白色固体を濾去し(１５.９４g)、濾液を５％水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて白色固体を得た(４．９６ｇ)。これを上記のものと合わせて標記化合物（２０.９g、９３％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.４−１.７(４Ｈ,ｍ)、３.２６(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.４２(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ)、４.４３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、７. ３５−７.５５(３Ｈ,ｍ)、７.７５(４Ｈ,ｍ)、７.９４(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝9Ｈｚ)、８ .５２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)。ディスクリプション２４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチルアルデヒド室温でのＮ−(４−ヒドロキシブチル)−４−フェニルベンズアミド(１１.２g 、４４.２ミリモル)およびトリエチルアミン（１４８ml；１０７.５g、１.０６モル）のジメチルスルホキシド（２５０ml）中機械撹拌溶液にピリジン−三酸化硫黄複合体（４３.７g、０.２７３モル）のジメチルスルホキシド（２００ml）中溶液を、冷水浴を用いて外部冷却しつつ１時間かけて滴下した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、２Ｍ塩酸（５５０ml）を氷冷しつつゆっくりと添加した。得られたものを水（ＩＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５００ml）で抽出した。合わせた抽出物を２Ｍ塩酸（３×５００ml）および水（３×５００ ml)で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて半固体を得た( １２g)。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して１０−１００％酢酸エチル −ヘキサンで溶離して、標記化合物を白色固体として得た(４.７２g、４２％)。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２.００(２Ｈ,ｍ)、2.６５(２Ｈ,ｍ)、３.５２(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ)、６.５４(１Ｈ,ｂｒｍ)、７.３５−７.５３(３Ｈ,ｍ)、７. ５４−７.７１(４Ｈ,ｍ)、７.８５(２Ｈ,ｍ)、９.８３(１Ｈ,ｓ)。ディスクリプション３４−フタルイミドブチルアルデヒドジエチルアセタール０℃で、４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（４８.５g、０.３モル）のテトラヒドロフラン（６０ml）中溶液をＮ−(エトキシカルボニル)フタルイミド（６５.９３g、０.３モル）のテトラヒドロフラン（２５０ml）中攪拌スラリーに滴下した。０℃で０.１６時間および室温で１８時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、残留物を１mmＨｇで蒸留して、カルバミド酸エチル副生成物を除去した。残留する茶色の油状物を冷却して標記化合物を得た(９１g、９３％) 。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：２１８(アルデヒドについてのＭＨ⁺) ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：１.２０(６Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、１.７０(４Ｈ,ｍ) 、３.３５−３.８５(６Ｈ,ｍ)、４.５５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、７.７０(２Ｈ, ｍ)、７.８５(２Ｈ,ｍ)。ディスクリプション４４−フタルイミドブチルアルデヒドテトラヒドロフランおよび２Ｎ塩酸の１：１混合物（８００ml）中の４−フタルイミドブチルアルデヒドジエチルアセタール（１２５g、０.４３モル）の溶液を還流させながら０.７５時間加熱した。該混合物を冷却し、４００mlに濃縮し、次いで、ジクロロメタン（３×２００ml）中に抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて、標記化合物を、放置すると固化する茶色の油状物として得た(９５g、１００％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：２１８(ＭＨ⁺)、Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＯ₃の理論値：２１７。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.００(２Ｈ,ｍ)、２.５５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、３.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、７.７０(２Ｈ,ｍ)、７.８５(２Ｈ,ｍ)、９ .３０(１Ｈ，ｓ)。ディスクリプション５７−メトキシ−２−(４−フタルイミドブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン実施例１の方法と同様の方法を用いて、４−フタルイミドブチルアルデヒド（１５.９６g、０.０７４モル）および７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１０g、０.０６１モル）から製造した(1３.５g、６０％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：３６５(ＭＨ⁺)、Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃の理論値：３６４。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：１.７０(４Ｈ,ｍ)、２.５０(２Ｈ,ｍ)、２.７０( ２Ｈ、ｍ)、２.８０(２Ｈ,ｍ)、３.５５(２Ｈ,ｓ)、３.５5−３.８０(５Ｈ,ｍ) 、６.５５:(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.７０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、７ .００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７０(２Ｈ,ｍ)、７.８５(２Ｈ,ｍ)。ディスクリプション６２−(４−アミノブチル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン７−メトキシ−２−(４−フタルイミドブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１７.４g、０.０４７８モル）およびヒドラジン一水和物（４.６ ml、０.０９５モル）のエタノール（３００ml）中溶液を室温で１８時間、次いで、還流させながら１時間攪拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物を２.５Ｎ塩酸に溶解させ、キーゼルグール（Kieselguhr）を介して濾過し、濾液を０.８８０アンモニアで塩基性化した。該生成物をジクロロメタン（４×２００ml）中に抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて標記化合物を茶色の油状物として得た(７g、６３％)。質量スペクトル（ＡＰＩ⁺)：２３５(ＭＨ⁺)、Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏの理論値：２３４。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：１.３０−１.９０(４Ｈ,ｍ)、２.５０(２Ｈ,ｍ)、２.６０−２.９０(８Ｈ,ｍ)、３.６０(２Ｈ,ｓ)、３.７５(３Ｈ,ｓ)、６.５５( １Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.７０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、７.００(１Ｈ, ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。ディスクリプション７７−ヒドロキシ−２−(４−フタルイミドブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン実施例２の方法と同様の方法を用いて、７−メトキシ-２−(４−フタルイミドブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(１.４５g、３.９８ミリモル )から製造した(１.３１g、９４％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：３５１(ＭＨ⁺)、Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃の理論値：３５０。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７０(４Ｈ,ｍ)、２.２５−２.８５(１Ｈ,ｂｒｓ)、２.５０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.７０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ)、２.８５ (２Ｈ,ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ)、３.５０(２Ｈ,ｓ)、３.７５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、６ .４５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.６０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、６.９０ (１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７０(２Ｈ,ｍ)、７.８５(２Ｈ,ｍ)。ディスクリプション８２−(４−フタルイミドブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリントリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.５３ml、３.１４ミリモル）を７− ヒドロキシ−２−(４−フタルイミドブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１g、２.８６ミリモル）の無水ピリジン（１０ml）中氷冷溶液に攪拌しつつ滴下した。室温で１８時間攪拌した後、該反応混合物を１０％硫酸銅(II)水溶液（１００ml）に添加し、酢酸エチル（２００ml）中に抽出した。有機層を分離し、１０％硫酸銅(II)水溶液（２×５０ml）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、真空蒸発させた。１０−１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、標記化合物を緑色の油状物として得た(０.４５g、３３％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４８３(ＭＨ⁺)、Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅Ｓの理論値：４８２。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.５５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ) 、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.６０(２Ｈ ,ｓ)、３.７５.(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.０５ (１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,９Ｈｚ)、７.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ)、7.７０(２Ｈ, ｍ)、７.８５(２Ｈ,ｍ)。ディスクリプション９２−(４−アミノブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリンディスクリプション６の方法と同様の方法を用いて、２−(４−フタルイミドブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.４４g、０.９１ミリモル）から製造した(０.２６g、８１％ )。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：３５３(ＭＨ⁺)、Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値：３５２。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５０(６Ｈ,ｍ)、２.５０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.７５(４Ｈ,ｍ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.６０(２Ｈ,ｓ)、６ .９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,９Ｈｚ)、７.１５( １Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ)。ディスクリプション１０４−ブロモベンズアミドオキシムアルゴン下、氷冷メタノール（１１５ml）の攪拌溶液にカリウムtert-ブトキシド（１０.１２g、０.０９モル）を滴下した。５分間攪拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.７１g、０.０９７モル）を１度に添加した。室温で１時間攪拌した後、４−ブロモベンゾニトリル（１０.８８g、０.０６モル）のメタノール(１５０ml）中スラリーを添加した。次いで、該混合物を還流させながら４時間加熱し、冷却し、濾過した。該濾液を真空蒸発させて標記化合物を無色固体として得た(１４.１２g、定量的)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２１５および２１７(ＭＨ⁺)。Ｃ₇Ｈ₇ＢｒＮ₂ Ｏの理論値２１４および２１６。ディスクリプション１１３−(４−ブロモフェニル)−５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール無水酢酸（６０ml）中、４−ブロモベンズアミドオキシム（１３.０５g)０.０６１モル）を還流させながら３時間加熱した。該混合物を冷却し、氷水（２００ ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ml）中に抽出した。有機層を水（１００ml）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発させた。残留物をエーテル（２００ml）および水（２００ml）に分配させた。エーテル層を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄ )、真空蒸発させて、黄色固体（１３.８９g）を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物を無色固体として得た(８.９４g、０.０３７モル、６１％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２３９および２４１(ＭＨ⁺)。Ｃ₉Ｈ₇ＢｒＮ₂ Ｏの理論値２３８および２４０。ディスクリプション１２４−(４−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル))フェニル)安息香酸アルゴン下、１,２−ジメトキシエタンおよび水の１：１混合物（２６０ml）中の３−(４−ブロモフェニル)−５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール（４ .３５g、０.０１８モル)、４−カルボキシベンゼンホウ酸(３g、０.０１８モル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２７０mg、０.２３ミリモル)、炭酸ナトリウム（６.８g、０.０６４モル）の混合物を還流させながら１６時間加熱した。該混合物を冷却し、エーテル（１５０ml）で処理し、水性相を分離し、５ＮＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて標記化合物をベージュ色の固体として得た(１.１７g、４.１８ミリモル、２３％ )。質量スペクトル(ＡＰＩ^-)：測定値２７９(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃の理論値２８０。以下の化合物をディスクリプション１２と同様の方法で製造した。（ａ）４−(４−(１−(２−オキソ)ピロリジニル)フェニル)安息香酸質量スペクトル(ＡＰＩ^-):測定値２８０(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₃の理論値２８１。（ｂ）４−(３−アセチルフェニル)安息香酸 ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ:２.７０(３Ｈ,ｓ)、３.０0−４.５０(１Ｈ,ｂｒｓ )、７.７０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.９０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、８.０５(２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈｚ)、８.１０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、８.２５(１Ｈ,ｓ )。（ｃ）４−(４−(１−メチル)ピラゾリル)安息香酸質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２０３(ＭＨ⁺)。Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂の理論値２０２。（ｄ）４−(５−(１−オキソ)インダニル)安息香酸質量スペクトル(ＡＰＩ^-):測定値２５１(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｏ₃の理論値２５２。（ｅ）４−(３−(６−メチル)ピリジル)安息香酸質量スペクトル(ＡＰＩ⁺):測定値２１４(ＭＨ⁺)。Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＮＯ₂の理論値２１３。（ｆ）４−(２−ピリミジル)安息香酸 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７.５２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、８.０８(２Ｈ,ｄ ,Ｊ＝１１Ｈｚ)、８.５０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ)、８.９７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ)。（ｇ）４−(４−アミノスルホニル)フェニル安息香酸 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７.４８(２Ｈ,ｓ)、７.８８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)、７.９５(４Ｈ,ｓ)、８.０８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)、１３.１５(１Ｈ,ｂｒｓ)。（ｈ）４−(３−メチルスルホニル)フェニル安息香酸 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３.３０(３Ｈ,ｓ)、７.８０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ) 、７.９５(３Ｈ,ｍ)、８.１０(３Ｈ,ｍ)、８.２５(１Ｈ,ｓ)、１３.１０(１Ｈ, ｂｒｓ)。（ｉ）４−(４−(２−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル))フェニル) 安息香酸質量スペクトル(ＡＰＩ^-)：測定値２７９(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃の理論値２８０。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２.６２(３Ｈ,ｓ)、７.９３(３Ｈ,ｍ)、８.０６( ５Ｈ,ｍ)。（ｊ）４−(３−アミノカルボニル)フェニル安息香酸質量スペクトル(ＡＰＩ^-)：測定値２４０(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＮＯ₃の理論値２４１。（ｋ）４−(３−チエニル)安息香酸 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ)δ：７.６０−７.７０(２Ｈ,ｍ)、７.８５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)、７.９８(２Ｈ,ｄ,J＝１０Ｈｚ)、８.０３−８.１０(１Ｈ,ｍ)、１３.００(１Ｈ,ｂｒｓ)。（１）４−(４−ピリジル)安息香酸質量スペクトル(ＡＰＩ^-)：測定値１９８(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₂Ｈ₉ＮＯ₂の理論値１９９。ディスクリプション１３１−(４−ブロモフェニル)−２−ピロリジノンアルゴン下、５℃で、４−ブロモアニリン（１０g、５８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５０ml）中溶液にトリエチルアミン（６ｇ、５９ミリモル）および４− クロロブチリルクロリド（８.２g、５８ミリモル）を添加した。該混合物を５℃ で４０分間攪拌し、カリウムtert-ブトキシド（１６g、１４２ミリモル）を１度に添加した。１０分後、該混合物を２５℃に加温し、４時間攪拌し、次いで、一夜放置した。水（１０ml）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（２００ml）および３％Ｎａ₂ＣＯ₃（水溶液）(１２０ml)で希釈した。水性層を酢酸エチル（１００ml）で再抽出し、合わせた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて茶色の固体（１２g）を得た。３０−６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液を用いてシリカゲル（〜２００g）上でクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の結晶質固体として得た(１０.２４g、７４％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２４０および２４２(ＭＨ⁺)。Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＢｒＮＯの理論値２３９および２４１。ディスクリプション１４２−(４−ブロモフェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（４.０g、１８.６ミリモル）のオルト酢酸トリエチル（１５ml）中攪拌懸濁液を還流させながら２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、６０−８０℃石油エーテル（２０ml）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た(３.８６g、８７％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２３９および２４１(ＭＨ⁺)。Ｃ₉Ｈ₇ＢｒＮ₂ Ｏの理論値２３８および２４０。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.６２(３Ｈ,ｓ)、７.６４(２Ｈ,ｍ)、７.９０ (２Ｈ,ｍ)。ディスクリプション１５ (４−トリフルオロアセトアミド)ブチルアルデヒド０℃で４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール(１６.１０g、０.１０ミリモル)およびトリエチルアミン（１８.０６ml、０.１２モル）のジクロロメタン（１５０ml）中溶液に無水トリフルオロ酢酸（１６.９ml）０.１１モル）のジクロロメタン（６０ml）中溶液を添加した。該反応混合物を室温に加温し、３時間攪拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（４００ml）およびジクロロメタン（４００ml）に分配させた。水性層をジクロロメタン（３×１００ml）でさらに抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて、薄黄色油状物を得、これをＴＨＦ（３００ml）および水（５００ml）の攪拌混合物に添加した。５Ｎ硫酸（２.２７ml）を添加し、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ml）を添加し、該生成物をジクロロメタン（４×１００ml）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、真空蒸発させて、標記化合物を黄色油状物として得た（１５.４２g、６５％ )。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.９５(２Ｈ,ｍ)、２.６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ)、３.３８(２Ｈ,ｍ)、７.５４−７.８０(１Ｈ,ｂｒｓ)、９.７７(１Ｈ,ｓ) 。ディスクリプション１６ (４−トリフルオロメトキシ)フェニルエチルアミン塩酸塩アルゴン下、２０℃で塩化ジルコニウム(IV)（５８.８ｇ、２５０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（７５０ml）中攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム（３７.６、１.０モル）を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、４−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリル（２０.０g、１００ミリモル）を添加した。２４時間攪拌しつづけ、次いで、内部温度を１０℃以下に維持しつつ水（３１０ml）を滴下した。該混合物を希アンモニア水溶液（２００ml）および酢酸エチル（３×３００ml）に分配させた。有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて油状物を得、これをエーテル性ＨＣｌで処理して標記化合物を得た（１３.５３g、５７％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２０６(ＭＨ⁺)。Ｃ₉Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯの理論値２０５。以下の化合物をディスクリプション１６と同様の方法で製造した。（ａ）(４−トリフルオロメチル)フェネチルアミン塩酸塩質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値１９０(ＭＨ⁺)。Ｃ₉Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎの理論値１８９。ディスクリプション１７Ｎ−(２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)エチル)トリフルオロアセトアミドアルゴン下、０℃で(４−トリフルオロメトキシ)フェネチルアミン塩酸塩（１３.５３g、５６ミリモル）および２,６−ルチジン（1３.１ml；１２.０５g、１１３ミリモル）のジクロロメタン（２００ml）中攪拌混合物に無水トリフルオロ酢酸（８.１ml、１２.０４g、５７.４ミリモル）を滴下した。得られたものを２０℃で１８時間攪拌し、次いで、水（２００ml）およびジクロロメタン（２×２００ml）に分配させた。有機相を１Ｍ塩酸(１５０ml)、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄)、次いで、真空蒸発させて、標記化合物を固体として得た(１３.９４g、８１％)。質量スペクトル(ＡＰＩ^-)：測定値３００(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₁Ｈ₉Ｆ₆ＮＯ₂の理論値３０１。以下の化合物をディスクリプション１７と同様の方法で製造した。（ａ）Ｎ−(２−(４−トリフルオロメチルフェニル)エチル)トリフルオロアセトアミド質量スペクトル(ＡＰＩ^-)：測定値２８４(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₁Ｈ₉Ｆ₆ＮＯの理論値２８５。ディスクリプション１８７−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンＮ−(２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)エチル)トリフルオロアセトアミド（１３.９４g、４６.３ミリモル）をG.E．Stokker，Tetrahedron Letters 3 7 5453 1996に記載の方法と同様の方法で処理した。得られた生成物（１３.８g ）を水（４０ml）を含有するメタノール（４００ml）中の無水炭酸カリウム（３２.０g、０.２３２モル）で還流させながら２時間処理した。該混合物を冷却し、真空蒸発させ、次いで、水（４００ml）およびジクロロメタン（２×２００ml )に分配させた。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて標記化合物を油状物として得た(９.０５g、９５％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２１８(ＭＨ⁺)。Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯの理論値２１７。以下の化合物をディスクリプション１８と同様の方法で製造した。（ａ）７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺):測定値２０２(ＭＨ⁺)。Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎの理論値２０１。ディスクリプション１９２−(４−トリフルオロアセトアミド)ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン７−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(８.５４g、３９.４ミリモル)、(４−トリフルオロアセトアミド)ブチルアルデヒド（７.２０g、３９.４ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２.５３g、５９.１ミリモル）のジクロロエタン（４００ml）中混合物を２０℃ で１８時間攪拌した。得られたものをＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（７００ml）およびジクロロメタン（２×２００ml）に分配させた。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて油状物（１３.４g）を得た。シリカ上でクロマトグラフィーに付して１０−７０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、標記化合物を油状物として得た(８.６９g、５７％)。質量スペクトル(ＡＰＩ^-)：測定値３８３(Ｍ−Ｈ)^-。Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₂の理論値３８４。以下の化合物をディスクリプション１９と同様の方法で製造した。（ａ）２−(４−トリフルオロアセトアミド)ブチル−７−トリフルオロメチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺):測定値３６９(ＭＨ⁺)。Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₆Ｎ₂Ｏの理論値３６８。ディスクリプション２０２−(４−アミノブチル)−７−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン２−(４−トリフルオロアセトアミド)ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（８.６８g、２２.６ミリモル)、無水炭酸カリウム(１６.０g、１１６ミリモル)、水（２５ml)およびメタノール（２５０ml）の混合物を還流させながら１時間加熱し、冷却し、次いで、真空蒸発させた。残留物を水（１００ml）およびジクロロメタン（３×１００ml）に分配させ、合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、次いで、真空蒸発させて標記化合物を油状物として得た(５.７５g、８８％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２８９(ＭＨ⁺)。Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏの理論値２８８。以下の化合物をディスクリプション２０と同様の方法を用いて製造した。 (ａ)２−(４−アミノブチル)−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値２７３(ＭＨ⁺)。Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂の理論値２７２。実施例１７−メトキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン室温で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４.６６g、２２ミリモル）を４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチルアルデヒド（３.９２g、１５ミリモル）および７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン［Daniel J ．Sallら，J．Med．Chem.，1987，30，2208］(２.４０g、１４.７ミリモル)の１，２−ジクロロエタン（２００ml）中攪拌混合物に添加した。１６時間攪拌した後、ジクロロメタン（１００ml）を添加し、次いで、該混合物をＫ₂ＣＯ₃飽和水溶液（２×１００ml）および食塩水（１００ml）で洗浄した。乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて粘性油状物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して、標記化合物を薄ピンク色の固体として得た( ５.０４g、８３％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４１５(ＭＨ⁺)。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７７(４Ｈ,ｍ)、２.５６(２Ｈ,ｍ)、２.７２ (２Ｈ,ｍ)、２.８１(２Ｈ,ｍ)、３.５４(４Ｈ,ｍ)、３.６８(３Ｈ,ｓ)、６.５１ (１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ)、6.７２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３および８Ｈｚ)、７.０２(１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２６−７.７４(９Ｈ,ｂｍ)、７.７６(１Ｈ,ｂｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)。実施例２７−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液（７２ml、１Ｍ溶液、７２ミリモル）を７−メトキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン（５.００g、１２.１ミリモル）のジクロロメタン（１５０ml）中氷冷溶液に攪拌しつつ滴下した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を砕氷（２００）および０.８８０アンモニア水溶液（４００ml）の混合物に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機物質を食塩水（２００ml）で洗浄し、次いで、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶媒を真空蒸発させて標記化合物を薄黄色の固体として得た(３.６０g、７５％)。質量スペクトル(ＡＰｌ⁺)：４０１(ＭＨ⁺)。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５２(４Ｈ,ｍ)、２.４０−２.９０(６Ｈ,ｂｍ)、３.４５(４Ｈ,ｍ)、６.４７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ)、６.６４(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３および８Ｈｚ)、６.８６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２８−７.８５(１０Ｈ, ｂｍ)。以下の化合物を実施例２と同様の方法で製造した。（ａ）２−(４−(４−(４−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７− ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４２６(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂の理論値４２５。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｂｒｍ)、２.５５(２Ｈ,ｂｒｍ)、２.７５(４Ｈ,ｍ)、３.４５(２Ｈ,ｓ)、３.５５(２Ｈ,ｍ)、６.３５(１Ｈ, ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.６５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.３５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７０(７Ｈ,ｍ)、７.８５(１Ｈ, ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)。（ｂ）２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４４３(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃の理論値４４２。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７０(４Ｈ,ｂｒｍ)、２.５０(２Ｈ,ｂｒｍ )、２.５５(３Ｈ,ｓ)、２.７５(４Ｈ,ｂｒｍ)、３.４０(２Ｈ,ｓ)、３.５０(２Ｈ, ｍ)、６.３５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.６５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、６.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.４０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７０(６Ｈ, ｍ)、８.００(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。実施例３Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.２４ml、１.４ミリモル）を７−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン（０.５０g、１.３ミリモル）の乾燥ピリジン（８. ０ml）中氷冷溶液に攪拌しつつ滴下した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、次いで、硫酸銅(II)飽和水溶液（６×５０ml）および食塩水（５０ml）で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空蒸発させて橙色の油状物を得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルで溶離して黄色固体を得た(０.１９g、２７％)。ＨＣｌ−エーテルで処理して、標記化合物を黄色粉末として得た。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：５３３(ＭＨ⁺)。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｂｍ)、２.５７(２Ｈ,ｍ)、２.７５(2Ｈ,ｍ)、２.８８(２Ｈ,ｍ)、３.５２(２Ｈ,ｍ)、３.６４(２Ｈ,ｓ)、６.９５−７.１５(４Ｈ,ｍ)、７.３０−７.８０(９Ｈ,ｍ)。 (遊離塩基)。実施例４７−メチルスルホニルオキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩メタンスルホニルクロリド（０.２６ml、３.３ミリモル）を７−ヒドロキシ− Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.５０g、１.３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２３ ml、１.６ミリモル）のジクロロメタン（２０ml）中氷冷溶液に攪拌しつつ滴下した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＫ₂ＣＯ₃飽和水溶液（２×１０ml）および食塩水（１０ml）で洗浄した。乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶媒を真空蒸発させて黄色固体を得、これをシリカ上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチル中１０％メタノールで溶離して、薄黄色固体を得た(０.２４g、３９％)。ＨＣｌ− エーテルで処理して、標記化合物を薄黄色粉末として得た。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４７９(ＭＨ⁺)。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.５８(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (２Ｈ,ｍ)、２.８８(２Ｈ,ｍ)、３.０５(３Ｈ,ｓ)、３.５２(２Ｈ,ｍ)、３.６２ (２Ｈ,ｓ)、６.９５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.０８(３Ｈ,ｍ)、７.３０−７.５４(７Ｈ,ｂｍ)、７.７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)(遊離塩基)。実施例５２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０. ４１g、２.１４ミリモル）を２−(４−アミノブチル)−７−メトキシ−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン(０.５g、２.１４ミリモル)、４−(３−シアノフェニル)安息香酸（０.３６８g、２.１４ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１g、0.７ミリモル）のジクロロメタン（８ml）中溶液に添加した。得られた混合物を１８時間振盪した後、炭酸カリウム飽和水溶液（５ml ）を添加し、１時間振盪し続けた。有機層を１０−１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して標記化合物を黄色のガム状物として得た(０.５７g、６１％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４４０(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂の理論値４３９。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｂｒｍ)、２ .７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.８５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５０(２Ｈ,ｍ) 、３.６０(２Ｈ,ｓ)、３.７５(３Ｈ,ｓ)、６.５０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.６０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、７.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ)、７.５５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.６５(３Ｈ,ｍ)、７.７５(２Ｈ,ｍ)、８.１０(１Ｈ,ｂｒｍ)。以下の化合物を実施例５と同様の方法で製造した。（ａ）２−(４−(４−(４−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７− メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４４０(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂の理論値４３９。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.８０(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.８５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、３. ５５(２Ｈ,ｓ)、３.７０(３Ｈ,ｓ)、６.５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.７０(１Ｈ ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、７.０５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.３０(２Ｈ,ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６５(６Ｈ,ｍ)、８.０５(１Ｈ,ｂｒｍ)。（ｂ）２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４５７(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃の理論値４５６。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.８０(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.６５ (３Ｈ,ｓ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.８５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３. ５０(２Ｈ,ｍ)、３.６０(２Ｈ,ｓ)、３.７０(３Ｈ,ｓ)、６.５０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.７０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、７.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.３５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６５( ２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.９５(１Ｈ,ｂｒｍ)、８.０５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ) 。（ｃ）７−メトキシ−２−(４−(４−(６−メチル)−３−ピリジル)ベンゾイルアミノ）ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値：４３０(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂の理論値４２９。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.８０(４Ｈ,ｍ)、２.５５(２Ｈ,ｍ)、２.６０ (３Ｈ,ｓ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.８５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３. ５０(２Ｈ,ｍ)、３.６０(２Ｈ,ｓ)、３.７０(３Ｈ,ｓ)、６.５０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.７０(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈｚ)、７.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２５(１Ｈ,ｍ)、７.３０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７５(１Ｈ,ｍ)、７.８５(１Ｈ,ｍ)、８.７０(１Ｈ,ｍ)。実施例６２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンジクロロメタン（3ml）中の２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０. ４９g、１.１４ミリモル）をジエチルエーテル中１Ｎ塩化水素（３ml）で処理し、該混合物を真空蒸発させて塩酸塩を得た。ジクロロメタン（４０ml）中の該塩酸塩（０.５４g、１.１４ミリモル）を氷冷した後、三臭化ホウ素のジクロロメタン中溶液（１０mL、１Ｍ、１０ミリモル）を滴下した。室温で１８時間攪拌した後、該混合物を氷および.８８０アンモニア（１００ml）に添加し、該混合物を１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２×１００ml）中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させてベージュ色の固体（０.４３g、８９％）を得た。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４２６(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂の理論値４２５。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｂｒｍ)、２.５５(２Ｈ,ｂｒｍ) 、２.８０(４Ｈ,ｍ)、３.４０(２Ｈ,ｓ)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、６.３５(１Ｈ,ｄ, Ｊ＝２Ｈｚ)、６.６５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、６.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.３５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.５５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.８０(４Ｈ,ｍ)。実施例７２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリントリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.２１ml、1.２５ミリモル)を２−(４ −(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−ヒドロキシ−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.４１g、０.９６ミリモル）の無水ピリジン（５ml）中氷冷溶液に攪拌しつつ滴下した。室温で１８時間攪拌した後、該混合物を１０％硫酸銅(II)水溶液（１００ml）中に注いだ。該混合物を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し、合わせた抽出物を１０％硫酸銅(II)水溶液(２×５０ml)、水（５０ml）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させた。残留物を１０−１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た(０.２６３g、４９％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：５５８(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値５５７。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｂｒ s)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２. ７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５０(２Ｈ,ｍ) 、3.６５(１Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.００（１Ｈ,ｄd,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、７.１５(３Ｈ,ｍ)、７.４５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.５５(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６５(１Ｈ,ｍ)、７.７５(３Ｈ,ｍ)、７.８５(１Ｈ,ｍ) 。以下の化合物を実施例７と同様の方法で製造した。（ａ）２−(４−(４−(４-シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７− トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：５５８(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値５５７。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５５(２Ｈ,ｍ)、３. ６５(２Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.０５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ ,８Ｈｚ)、７.１５(２Ｈ,ｍ)、７.５０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６５(２Ｈ,ｍ )、７.７５(４Ｈ,ｍ)。（ｂ）２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ-１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：５７５(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅Ｓの理論値５７４。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６５(５Ｈ,ｍ)、２.８０ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５５(２Ｈ,ｍ)、３. ７０(2Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.０５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、７.１０(１Ｈ,ｍ)、７.１８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.５５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、８. ０５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。実施例８２−(４−(４−(４−メチルスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン実施例５の方法と同様の方法を用いて、２−(４−アミノブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(０. １５g、０.４２ミリモル)および４−(４−メチルスルホニルフェニル)安息香酸（０.１１７g、０.４２ミリモル）から製造した(０.１５g、７４％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：６１１(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆Ｓ₂の理論値６１０。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.１０(３Ｈ,ｓ)、３. ５０(２Ｈ,ｍ)、３.６５(２Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.００(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２Ｈｚ,８Ｈｚ)、７.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２０(１Ｈ,ｍ )、７.５０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７５(４Ｈ,ｍ）、８.０５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。以下の化合物を実施例８と同様の方法で製造した。（ａ）２−(４−(４−(３−チエニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値ＭＨ⁺５３９。Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂Ｆ₃の理論値５３８。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７２(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７０ (２Ｈ,ｍ)、２.８５(２Ｈ,ｍ)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、３.６３(２Ｈ,ｓ)、６.９０ −７.１０(３Ｈ,ｍ)、７.１２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.３０−７.６５(５Ｈ, ｍ)、７.６９(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)。（ｂ）２−(４−(４−(３−アミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値ＭＨ⁺５７６。Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓの理論値５７５。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７２ (２Ｈ,ｍ)、２.８５(２Ｈ,ｍ)、３.５２(２Ｈ,ｍ)、３.６２(２Ｈ,ｍ)、５.８０ (１Ｈ,ｍ)、６.３(１Ｈ,ｍ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.００−７.２０ (３Ｈ,ｍ)、７.４０−７.６５(３Ｈ,ｍ)、７.７０−７.９０(４Ｈ,ｍ)、８.０５ (１Ｈ,ｓ)。（ｃ）２−(４−(４−(３−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５７５(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅Ｓの理論値５７４。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.６５ (３Ｈ,ｓ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ)、３. ５５(２Ｈ,ｍ)、３.６５(２Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、６.９５− ７.１０(２Ｈ,ｍ)、７.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.５５(３Ｈ,ｍ)、７.７５ (３Ｈ,ｍ)、７.９５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈｚ)、８.１５(１Ｈ,ｍ)。（ｄ）２−(４−(４−(３−メチルスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺）:測定値６１１(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆Ｓ₂の理論値６１０。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.１０(３Ｈ,ｓ)、３. ５５(２Ｈ,ｍ)、３.６５(２Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.０５(１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈｚ)、７.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２０(１Ｈ,ｍ)、７.５０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７０(１Ｈ,ｍ)、７.７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.８５(１Ｈ,ｍ)、７.９５(１Ｈ,ｍ)、８.１０(１Ｈ,ｍ)。（ｅ）２−(４−(４−(１−メチル−４−ピラゾリル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５３７(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓの理論値５３６。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、３. ６５(２Ｈ,ｓ)、３.９５(３Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.０５(２Ｈ,ｍ)、７.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.３５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６２(１Ｈ,ｓ)、７.６５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７５(１Ｈ,ｓ)。（ｆ）２−(４−(４−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺):測定値５３９(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅Ｓの理論値５３８。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６５(２Ｈ,ｍ)、２.７０ (３Ｈ,ｓ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,＝６Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、３.６０(２Ｈ,ｓ)、６.８５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.００(１Ｈ ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈｚ)、７.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２５(１Ｈ,ｍ) 、７.７０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.９５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。（ｇ）２−(４−(４−(２−ピリミジル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５３５(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓの理論値５３４。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.８０(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ,ｍ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.５５(２Ｈ,ｍ)、３. ６０(２Ｈ,ｓ)、６.９５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.００(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ )、７.１５(１Ｈ,ｍ)、７.１７(１Ｈ,ｍ)、７.２５(１Ｈ,ｍ)、７.７５(２Ｈ,ｄ ,Ｊ＝８Ｈｚ)、８.３５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、８.８５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ)。（ｈ）２−(４−(４−(４−(１−(２−オキソ)ピロリジニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値６１６(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓの理論値６１５。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.２０(２Ｈ,ｍ)、２.６０ (４Ｈ,ｍ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.８５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３. ５０(２Ｈ,ｍ)、３.６５(２Ｈ,ｓ)、３.９０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.０５(２Ｈ,ｍ)、７.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.５０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７５(４Ｈ,ｍ)。（ｉ）２−(４−(４−(４−アミノスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値６１２(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂の理論値６１１。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、2.８０( ２Ｈ,ｍ)、２.９５(２Ｈ,ｍ)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、３.６５(２Ｈ,ｓ)、4.１０( ２Ｈ,ｂｒｓ)、６.９５(１Ｈ,ｂｒｓ)、７.０５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.４０(１Ｈ,ｓ)、７.６０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.８５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、８.００(２Ｈ, ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。（ｊ）２−(４−(４−(５−(１−オキソ)インダニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５８７(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅Ｓの理論値５８６。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (４Ｈ,ｍ)、２.８５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.２０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３. ５５(２Ｈ,ｍ)、３.６５(２Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)、７.００(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈｚ)、７.１５(２Ｈ,ｍ)、７.５０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ )、７.５５(１Ｈ,ｍ)、７.６５(１Ｈ,ｓ)、７.７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７. ８０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。（ｋ）２−(４−(３−(６−(１−ピロリル)ピリジル)カルボキシアミド)ブチル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値ＭＨ⁺５２３。Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓの理論値５２２。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７４(５Ｈ,ｍ)、２.５８(２Ｈ,ｍ)、２.７４ (２Ｈ,ｍ)、２.８５(２Ｈ,ｍ)、３.５１(２Ｈ,ｍ)、３.６４(２Ｈ,ｓ)、６.３７ (２Ｈ,ｍ)、６.９６(２Ｈ,ｍ)、７.１２(２Ｈ,ｍ)、７.５０(２Ｈ,ｍ)、８.０１ (１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈｚ)、８.６５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)。（１）２−(４−(４−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値６１５(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅Ｓの理論値６１４。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７６(４Ｈ,ｍ)、２.６３(２Ｈ,ｍ)、２.６８ (３Ｈ,ｓ)、２.７８(２Ｈ,ｍ)、２.９０(２Ｈ,ｍ)、３.５３(２Ｈ,ｍ)、３.６７ (２Ｈ,ｓ)、６.９８(３Ｈ,ｍ)、７.１５(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.５５(２Ｈ, ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.６８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.７７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ) 、８.１５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)。（ｍ）２−(４−(４−(２−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル)フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値６１５(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅Ｓの理論値６１４。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７０−１.８９(４Ｈ,ｍ)、２.６１(２Ｈ,ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ)、２.６５(３Ｈ,ｓ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝5Ｈｚ)、２.９０(２Ｈ, ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、３.５２(２Ｈ,ｍ)、３.６１(２Ｈ,ｓ)、６.９１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ)、７.０２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４および１０Ｈｚ)、７.１５(２Ｈ,ｍ)、７. ５２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.７０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.７９(２Ｈ,ｄ, Ｊ＝７Ｈｚ)、８.１０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)。（ｎ）２−(４−(４−(３−メチルアミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５９０(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓの理論値５８９。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７1−１.８２(４Ｈ,ｍ)、２.５９(２Ｈ,ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、２.８９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、３.０６(３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.５１(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝５Ｈｚ)、３.６２(２Ｈ, ｓ)、６.７５(１Ｈ,ｍ)、６.９１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ)、７.００−７.１０(２Ｈ,ｍ)、７.１２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ)、７.４９−７.５６(３Ｈ,ｍ)、７.６７ −７.７９(４Ｈ,ｍ)、７.９８−８.００(１Ｈ,ｍ)。（ｏ）２−(４−(４−(４−メチルアミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５９０(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓの理論値５８９。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１.５９−１.８９(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４Ｈｚ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４Ｈｚ)、２.８８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝４Ｈｚ)、３. ０５ (３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ)、３.４５−３.６０(２Ｈ,ｍ)、３.６５(２Ｈ,ｂｒｓ)、５.０５−５.２５(１Ｈ,ｂｒｓ)、６.１９−６.３０(１Ｈ,ｍ)、６.９０−７. １５(３Ｈ,ｍ)、７.５０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.６１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ) 、７.７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.８５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)。（ｐ）２−(４−(４−(４−ピリジル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５３４(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値５３３。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.８０(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７６ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.８８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５４(２Ｈ,ｍ)、３. ６５(２Ｈ,ｓ)、６.９２(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ)、７.０２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３,８Ｈｚ)、７.１５(２Ｈ,ｍ)、７.３８−７.５８(４Ｈ,ｍ)、７.７８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)、８.６８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)。（ｑ）２−(４−(４−(２−チエニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値：５３９(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂の理論値５３８。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.５８(２Ｈ,ｍ)、２.７２ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.８５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、３. ６０(２Ｈ,ｓ)、６.９４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ)、６.９６−７.０５(４Ｈ,ｍ)、７.３４(２Ｈ,ｍ)、７.４８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６６(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。（ｒ）２−(４−(２−(５−(２−ピリジル)チエニルカルボキシアミド)ブチル )−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５４０(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂の理論値５３９。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７０(４Ｈ,ｍ)、２.５８(２Ｈ,ｍ)、２.７５ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.８０(２Ｈ，ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.４７(２Ｈ,ｍ)、３ .６５(２Ｈ,ｓ)、６.８４(１Ｈ,ｔ)、６.９４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ)、７.０２(１Ｈ ,ｄｄ,Ｊ＝３,１０Ｈｚ)、７.０８−７.２５(２Ｈ,ｍ)、７.４７(２Ｈ,ｍ)、７. ５８−７.７８(２Ｈ,ｍ)、８.６０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)。（ｓ）２−(４−(4−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５１１(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃の理論値５１０。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７８(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.６５ (３Ｈ,ｓ)、２.７５(２Ｈ,ｍ)、２.８７(２Ｈ,ｍ)、３.５３(２Ｈ,ｍ)、３.６２ (２Ｈ,ｓ)、６.８７(１Ｈ,ｂｒｓ)、６.９９(１Ｈ,ｍ)、７.０９(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.３２(１Ｈ,ｍ)、７.４６(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６５(２Ｈ,ｄ, Ｊ＝８Ｈｚ)、７.７４(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、８.０４(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。（ｔ）２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値４９５(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂の理論値４９４。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７９(４Ｈ,ｍ)、２.６２(２Ｈ,)、2.６５(３Ｈ,ｓ)、２.７６(２Ｈ,ｍ)、２.９３(２Ｈ,ｍ)、３.５３(２Ｈ,m)、3.６８(２Ｈ ,ｓ)、７.１８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.２７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ)、７.３６( １Ｈ，ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.４２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.６２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.８８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、８.０２(１Ｈ,ｂｒｓ)、８.０３(２Ｈ,ｄ,Ｊ−８Ｈｚ)。実施例９２−(４−(４-フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(２−チエニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン７−ヒドロキシ-２−(４−（４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.５ｇ、１.３ミリモル)、チオフェン−２ −スルホニルクロリド（０.２７g、１.５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２１ml、１.５ミリモル）のジクロロメタン（２０ml）中溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を炭酸カリウム飽和水溶液（２５m1）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ml）中に抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄）蒸発させた。１０−１００％酢酸エチル−ペンタン勾配溶離液を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色固体として得た(２２６mg、３２％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：５４７(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂の理論値５４６。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７１(４Ｈ,ｍ)、２.５４(２Ｈ,ｍ)、２.６９ (２Ｈ,ｍ)、２.８２(２Ｈ,ｍ)、３.３０−３.６０(４Ｈ,ｍ)、６.６０−６.８５ (２Ｈ,ｍ)、６.９０−７.１７(４Ｈ,ｍ)、７.３０−７.７８(1０Ｈ,ｍ)。以下の化合物を実施例９と同様の方法で製造した。（ａ）７−(４−(３,５−ジメチル)イソオキサゾリル)スルホニルオキシ−２ −(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：５６０(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓの理論値５５９。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７１(４Ｈ,ｍ)、２.３２(３Ｈ,ｓ)、２.３９ (３Ｈ,ｓ)、２.５４(２Ｈ,ｍ)、２.６９(２Ｈ,ｍ)、２.８４(２Ｈ,ｍ)、３.３８ −３.６５(４Ｈ,ｍ)、６.６５−６.８５(２Ｈ,ｍ)、６.９５−７.２０(２Ｈ,ｍ) 、７.３０−７.６０(７Ｈ,ｍ)、７.７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。実施例１０７−アセチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン１,４−ジオキサン（１５ml）中の２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ) ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(０.５１５g、０.９７ミリモル)、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ(０.４２０g、１.１６ミリモル)、塩化リチウム（０.１２１g、２.８５ミリモル）およびテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０. ０５７g、０.０５ミリモル）をアルゴン下で１６時間還流させながら加熱した。冷却した反応混合物を水（２.０ml）および５Ｎ塩化水素水溶液（４滴）で処理し、次いで、室温で０.５時間攪拌した。得られた溶液を炭酸カリウム飽和水溶液（２０ml）上に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（４０l）で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させた。残留物を、５０−１００％酢酸エチル−ペンタン勾配溶離液を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付して標記化合物を無色の固体として得た(０.２１０g、５１％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：４２７(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂の理論値４２６。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７８(４Ｈ,ｂｒｍ)、２.４５(３Ｈ,ｓ)、２ .６１(２Ｈ,ｍ)、２.７５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ)、２.９２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ) 、３.５２(２Ｈ,ｍ)、３.６６(２Ｈ,ｓ)、７.１５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)、７.３０−７.５０(１１Ｈ,ｂｒｍ)。実施例１１２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−ピリジル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン７−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.５g、１.３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２１ml；１.５ミリモル）のジクロロメタン（２０ml）中攪拌溶液にピリジン−３−スルホニルクロリド（０.２５g、１.４ミリモル）を添加した。該混合物を１８時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（４×３０ml）およびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１００ml）に分配させた。合わせた有機抽出物を乾燥させ( Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて油状物を得た。０−５％メタノール−酢酸エチル勾配溶離液を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付して標記化合物を油状物として得た(０.０６g、１２％)。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.６２−１.８７(４Ｈ,ｍ)、２.５５−２.７０ (２Ｈ,ｍ)、２.７２−２.９２(４Ｈ,ｍ)、３.４１−３.６０(２Ｈ,ｍ)、３.６５ (２Ｈ,ｓ)、６.６８−６.７８(２Ｈ,ｍ)、７.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)、７. ２０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝４Ｈｚ)、７.３１−７.６５(８Ｈ,ｍ)、７.７８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)、８.０５−８.１５(１Ｈ,ｍ)、８.８８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２および４Ｈｚ)、９.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ)。以下の化合物を実施例１１と同様の方法で製造した。（ａ）２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(２−シアノフェニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５６６(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値５６５。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.６４−１.８０(４Ｈ,ｍ)、２.５３(２Ｈ,ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ)、２.７０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、２.８２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、３.４９−３.６０(４Ｈ,ｍ)、６.８９−６.９２(２Ｈ,ｍ)、７.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ)、７.１２(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、７.３２−７.６０(７Ｈ,ｍ)、７.７１−７.８０(４Ｈ,ｍ)、７.９２(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２および６Ｈｚ)、８.０３(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２および６Ｈｚ)。（ｂ）２−(４−(４−(フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−シアノフェニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）測定値５６６(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値５６５。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５５−１.７０(４Ｈ,ｍ)、２.５５(２Ｈ,ｔ, Ｊ＝６Ｈｚ)、２.７０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.８５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.４９−３.５８(４Ｈ,ｍ)、６.６２−６.７２(２Ｈ,ｍ)、７.００(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ)、７.１０(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、７.３５−７.８０(１０Ｈ,ｍ)、７. ８９−８.１０(３Ｈ,ｍ)。（ｃ）２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−チエニル)スルホニルオキシ-１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値：５４７(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂の理論値５４６。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.６１−１.８７(４Ｈ,ｍ)、２.５２(２Ｈ,ｔ, Ｊ＝５Ｈｚ)、２.７０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、２.８３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ)、３.４２−３.５８(４Ｈ,ｍ)、６.７０(２Ｈ,ｍ)、７.００(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ) 、７.３１−７.５５(８Ｈ,ｍ)、７.５７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ)、７.７２(１Ｈ, ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ)、７.９０(１Ｈ,ｍ)。実施例１２７−メトキシカルボニルメチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ) ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン硝酸タリウム(III)三水和物(０.７３g、１.６ミリモル)、Ｋ１０クレー（１. ６５g）およびオルトギ酸トリメチル（１.８ml、１.６ミリモル）のメタノール（３ml）中混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物にジクロロメタン（５ml）を添加した。該混合物に７−アセチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩（０.５０g、１.１ミリモル）のジクロロメタン（１５ml）中溶液を添加し、該反応混合物を４時間攪拌した。懸濁固体を濾過により除去し、濾液を炭酸カリウム飽和水溶液（２×３０ml）で、次いで、食塩水（３０ml）で洗浄した。乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて黄色ガム状物を得、これを、２０−１００％酢酸エチル−ペンタン勾配溶離液を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た(０.１５g、３０％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値４５７(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃の理論値４５６。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.５８(２Ｈ,ｍ)、２.７４ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.８６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５２(４Ｈ,ｍ)、３. ６０(２Ｈ,ｓ)、３.６５(３Ｈ,ｓ)、６.９０(１Ｈ,ｓ)、７.０４(２Ｈ,ｓ)、７. ３０−７.６０(８Ｈ,ｍ)、７.７２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ)。実施例１３７−エトキシカルボニルメチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ) ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン７−メトキシカルボニルメチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ) ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.２０２g、０.４６ミリモル）のエタノール（１０ml）中攪拌氷冷溶液を濃硫酸（０.５３ml、０.５３ミリモル）で処理した。該混合物を還流させながら２時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ml）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ml）に溶解させた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて橙色の油状物を得、これを、５０−１００％酢酸エチル− ペンタン勾配溶離液を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付して標記化合物を無色の油状物として得た(１２０mg、５６％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値４７１(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃の理論値４７０。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２４(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ)、１.７５(４Ｈ, ｍ)、２.５６(２Ｈ,ｍ)、２.７４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、２.８４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ)、３.５０(４Ｈ,ｍ)、３.６２(２Ｈ,ｓ)、４.１０(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ) 、６.９２(１Ｈ,ｓ)、７.０５(２Ｈ,ｓ)、７.３０−７.６２(８Ｈ,ｍ)、７.７０ (２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ)。実施例１４７−(２−シアノフェノキシ)−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン７−ヒドロキシ−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン(０.６０５g、１.５１ミリモル)、２−フルオロベンゾニトリル（０.１８２g、１.５１ミリモル）および炭酸カリウム（０.５１８g、３.７５ミリモル）のジメチルホルムアミド（８ml）中攪拌混合物を１２ 0℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３０ml）および水（２０ml）に分配させた。有機相を分離し、水(４×２０ml)、次いで、食塩水（２０ml）で洗浄した。乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空蒸発させて、油状物を得、これを、２０−１００％酢酸エチル−ペンタン勾配溶離液を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付した。標記化合物を薄黄色油状物として得た(０.４００ g、５３％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値５０２(ＭＨ⁺)。Ｃ₃₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂の理論値５０１。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７８(４Ｈ,ｍ)、２.５６(２Ｈ,ｍ)、２.７６ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.８８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５２(２Ｈ,ｍ)、３. ６０(２Ｈ,ｓ)、６.７５(２Ｈ,ｍ)、６.８５(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝３,８Ｈｚ)、７.０２−７.２０(３Ｈ,ｍ)、７.３０−７.６８(９Ｈ,ｍ)、７.７５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)。実施例１５７−ブロモ−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン１０％メタノール水溶液（２５０ml）中の７−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（７.２０g、２３ミリモル）および炭酸カリウム（１６.８g、１２２ミリモル）を攪拌しつつ２時間還流させながら加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、残留物を水（２００ml）およびジクロロメタン（１００ml）に分配させた。水性層をジクロロメタン（２×５０ml）でさらに抽出した。合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、真空蒸発させて７−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを茶色の油状物として得た(４.５０g、２１ミリモル、９２％)。該油状物をジクロロメタン（２５０ml）中の４−(４−フェニルベンゾイルアミノブチルアルデヒド（５.７１g、２１ミリモル）と一緒に攪拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６.７１g、３２ミリモル）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、該混合物をジクロロメタン（１００ml）で希釈し、次いで、食塩水（１００ml）で洗浄した。乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶媒を真空蒸発させて固体を得、これを、２０− １００％酢酸エチル−ペンタン勾配溶離液を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付して標記化合物を白色固体として得た(６.６８g、６８％)。質量スペクトル(ＡＰＩ⁺)：測定値４６３、４６５(ＭＨ⁺)。Ｃ₂₆Ｈ₂₇ＢｒＮ₂ Ｏの理論値４６２、４６４。実施例１６７−シアノ−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン７−ブロモ−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン(３.８４g、８.３ミリモル)およびシアン化銅(Ｉ )(１.０４g、１１.４ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ml）中混合物を還流させながら１.５時間加熱した。冷却した混合物を.８８０アンモニア（５０ml）および砕氷（〜５０g）に攪拌しつつ注いだ。該生成物を酢酸エチル（１００ml）中に抽出し、.８８０アンモニア(２×３０ml)、次いで、食塩水でさらに洗浄した。乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶媒を真空蒸発させて茶色の油状物を得た。２０−１００％酢酸エチル−ペンタン勾配溶離液を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付して標記化合物を無色のガム状物として得た（１.５８g、４７％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７５(４Ｈ,ｍ)、２.６０(２Ｈ,ｍ)、２.７４ (２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、２.９２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ)、３.５０(２Ｈ,ｍ)、３. ６２(２Ｈ,ｓ)、７.０５(１Ｈ,ｔ)、７.１６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)、７.２６ −７.５２(９Ｈ,ｍ)、７.７４(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９７０４４９０．３ (32)優先日平成９年３月５日(1997．3．5) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ジョーンズ，アマンダイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ【要約の続き】病などの精神病の治療において有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹は、水素原子もしくはハロゲン原子；ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、アリールＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルカノイル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド基、Ｃ_1-4アルキルアミド基、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルキルアミドＣ_1-4アルキル基、アリールスルホンアミド基、アリールカルボキシアミド基、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル基、アリールカルボキシアミドＣ_1-4アルキル基、アロイル基、アロイルＣ_1-4アルキル基もしくはアリールＣ_1-4アルカノイル基；基Ｒ³ＯＣＯ(ＣＨ₂)_p、基Ｒ³ＣＯＮ(Ｒ⁴)(ＣＨ₂)_p、基Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pもしくは基Ｒ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂(CＨ₂)_p(ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素原子もしくはＣ_1-4アルキル基を表すか、またはＲ³Ｒ⁴は、Ｃ_3-6アザシクロアルカン環もしくはＣ_3-6(２−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは、０または１〜４の整数を表す)；または基Ａｒ²−Ｚ（ここで、Ａｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル環もしくは所望により置換されていてもよい５員もしくは６員芳香族複素環を表し、Ｚは、結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂を表す）から選択される置換基を表し；Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を表し；ｑは、１または２であり；ＡｒおよびＡｒ¹は、各々独立して、所望により置換されていてもよいフェニル環または所望により置換されていてもよい５員または６員芳香族複素環を表し；Ｙは、結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−または −(ＣＨ₂)_mＹ¹(ＣＨ₂)_n−（ここで、Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂またはＣＯを表し、ｍおよびｎは、各々、ｍ＋ｎの合計が０または１を表すように０または１を表す）を表す］で示される化合物およびその塩。２．ｑが１を表す請求項１記載の化合物。３．Ｙが結合を表す請求項１または２記載の化合物。４．Ａｒが非置換フェニルを表す請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。５．７−メトキシ-Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２ ,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−ヒドロキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−シアノフェニル)ベンゾイルアミハブチル)−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−メチルスルホニルオキシ−Ｎ−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−（4−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−シアノフェニル)ベンゾイルアミハブチル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−シアノフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−メチルスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−（２−チエニル）スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−(４−(３,５−ジメチル)イソオキサゾリル)スルホニルオキシ−２−(４− (４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−アセチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン；７−メトキシ−２−(４−(４−(６−メチル)−３−ピリジル)ベンゾイルアミノ)ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−チエニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−アミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−メチルスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(１−メチル−４−ピラゾリル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−(４−(４−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(２−ピリミジル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−(１−(２−オキソ)ピロリジニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アミノスルホニルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)− ７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(５−(１−オキソ)インダニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン：２−(４−(３−(6−(１−ピロリル)ピリジル)カルボキシアミド)ブチル−７− トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾリル)−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(２−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾリル)フェニルベンゾイルアミハブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(３−メチルアミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−メチルアミノカルボニル)フェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−ピリジル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(２−チエニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(２−(５−(２−ピリジル)チエニルカルボキシアミド)ブチル)−７ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−ピリジル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(２−シアノフェニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−シアノフェニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−７−(３−チエニル)スルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−メトキシカルボニルメチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ) ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−エトキシカルボニルメチル−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ) ブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−(２−シアノフェノキシ)−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；７−ブロモ−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン；７−シアノ−２−(４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル)−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；２−(４−(４−(４−アセチルフェニル)ベンゾイルアミノ)ブチル)−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；またはそれらの塩である式(Ｉ)で示される化合物。６．請求項１ないし５のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、（ａ）式(II)：［式中、Ｒ¹およびｑは、前記定義と同じである］で示される化合物を式(III)：［式中、Ｒ²、Ｙ、ＡｒおよびＡｒ¹は、前記定義と同じである］で示される化合物と反応させるか；（ｂ）式(IV)：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、前記定義と同じである］で示される化合物を式(Ｖ)：Ａｒ¹−Ｙ−ＡｒＣＯＸ式(Ｖ) ［式中Ｙ、ＡｒおよびＡｒ¹は、前記定義と同じであり、Ｘは、ハロゲン原子または活性化エステルの残基である］で示される化合物と反応させるか；（ｃ）式(VI)：［式中、一のＲ^1aは、基Ｗ（ここで、Ｗは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、または、Ｗは、ホウ素誘導体、例えば、ホウ酸官能基Ｂ(ＯＨ)₂またはトリアルキルスズ、例えば、ＳｎＢｕ₃、ハロゲン化亜鉛もしくはハロゲン化マグネシウムのような金属官能基から選択される基Ｍである）を表し、ｑが２である場合、残りのＲ^1aは、Ｒ¹である］で示される化合物をＡｒ²-Ｗ¹［ここで、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ¹は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、または、Ｗがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ¹は、基Ｍである］で示される化合物と反応させて、Ｒ¹がＡｒ²−Ｚであり、Ｚが結合である式(Ｉ)で示される化合物を製造するか；（ｄ）式(VII)：［式中、一のＲ^1bは、基ＺＨを表し、ｑが２である場合、残りのＲ^1bは、Ｒ¹を表す］で示される化合物を基Ａｒ²を導入させるための試薬と反応させて、Ｒ¹がＡｒ²−Ｚであり、ＺがＯまたはＳである式(Ｉ)で示される化合物を製造するか；（ｅ）式(VIII)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡｒおよびＷは、前記定義と同じである］で示される化合物をＡｒ¹−Ｗ¹［ここで、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ¹は、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、または、Ｗがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ¹は、基Ｍである］で示される化合物と反応させて、Ｙが結合である式(Ｉ)で示される化合物を製造するか；（ｆ）例えば、（ｉ）Ｒ²が水素を表す式(Ｉ)で示される化合物のアルキル化、（ii）一のＲ¹の、アルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへの変換、または（iii）Ｒ¹の、ヒドロキシからスルホニルオキシへの変換、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換；（iv）ＹがＳを表す化合物の、ＹがＳＯ₂を表す化合物への変換；または（ｖ）Ｙの、ＣＯからＣＨ₂への変換など、式(Ｉ)で示される一の化合物を式(Ｉ)で示される他の化合物へ相互変換し；所望により、次いで、式(Ｉ)で示される化合物の塩を形成することからなることを特徴とする製造方法。７．請求項１ないし５のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその生理学上許容される塩および生理学上許容される担体を含有してなる医薬組成物。８．ドーパミン受容体のモジュレーションを必要とする症状の治療薬の製造における請求項１ないし５のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。９．ドーパミン受容体がドーパミンＤ₃受容体である請求項８記載の使用。１０．ドーパミン拮抗薬が必要とされる請求項８または９記載の使用。１１．症状が精神病的症状である請求項８ないし１０のいずれか１項記載の使用。１２．治療を必要とする対象体に請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその生理学上許容される塩の有効量を投与することからなるドーパミン受容体のモジュレーションを必要とする症状の治療方法。