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JP2002534519A - ドーパミン−ｄ３−レセプター親和性を有するトリアゾール化合物 - Google Patents

ドーパミン−ｄ３−レセプター親和性を有するトリアゾール化合物

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JP2002534519A JP2000593604A JP2000593604A JP2002534519A JP 2002534519 A JP2002534519 A JP 2002534519A JP 2000593604 A JP2000593604 A JP 2000593604A JP 2000593604 A JP2000593604 A JP 2000593604A JP 2002534519 A JP2002534519 A JP 2002534519A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ： 【化１】 のトリアゾール化合物［式中Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは、詳細な説明に記載したものを表す］に関する。本発明による化合物は、ドーパミン−Ｄ３−レセプターに対する高い親和性を有し、従ってドーパミン−Ｄ３−リガンドによる影響に対して反応する疾患の治療のために使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、トリアゾール化合物および該化合物の使用に関する。前記化合物は
貴重な治療的特性を有しており、かつドーパミン−Ｄ３−レセプター−リガンド
による影響に対して反応する疾患の治療のために使用することができる。
【０００２】 ここで問題となっている、生理活性を有する化合物はすでに公知である。例え
ばＷＯ９４／２５０１３；９６／０２５２０；９７／４３２６２；９７／４７６
０２；９８／０６６９９；９８／４９１４５；９８／５０３６３；９８／５０３
６４および９８／５１６７１は、ドーパミンレセプターに作用する化合物を記載
している。ドーパミン−Ｄ３−レセプター−リガンドとしての活性を有する別の
化合物は、ＤＥ４４２５１４４Ａ、ＷＯ９６／３０３３３およびＷＯ９７／２５
３２４、ＷＯ９７／４００１５、ＷＯ９７／４７６０２、ＷＯ９７／１７３２６
、ＥＰ８８７３５０、ＥＰ７７９２８４ＡおよびBioorg. & Med. Chem. Letters
9 (1999), 2059-2064 から公知である。抗アレルギー活性または抗精神病活性
を有するトリアゾール化合物は、ＵＳ−Ａ４，３３８，４５３号、同４，４０８
，０４９号および同４，５７７，０２０号から公知である。ＷＯ９３／０８７９
９およびＷＯ９４／２５０１３号は、ここで問題となっている種類の化合物を記
載しており、これはエンドセリンレセプターアンタゴニストである。Pharmazie 46 (1991), 109-112には、別のトリアゾール化合物が記載されており、該化合物
は、血小板の凝集を阻止し、かつ血圧降下作用がある。生理活性を有する別のト
リアゾール化合物は、ＥＰ６９１３４２、ＥＰ５５６１１９、ＷＯ９７／１０２
１０、ＷＯ９８／２４７９１、ＷＯ９６／３１５１２およびＷＯ９２／２０６５
５から公知である。
【０００３】 ニューロンは、その情報を特にＧ−タンパク質−カップリングしたレセプター
を介して受け取る。これらのレセプターによってその作用を発揮する数多くの物
質が存在する。そのうちの１つがドーパミンである。
【０００４】 ニューロン伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的な機能に関
する確かな認識が存在する。ドーパミン作動性の伝達物質系における障害は、精
神分裂病、鬱病およびパーキンソン病のような疾患をもたらす。前記疾患の治療
は、ドーパミンレセプターと相互作用する薬剤を用いて行われる。
【０００５】 １９９０年まではドーパミンレセプターの２つのサブタイプ、つまりＤ１−レ
セプターおよびＤ２−レセプターが薬理学的に明確に定義されていた。
【０００６】 最近では第３のサブタイプ、つまりＤ３−レセプターが判明したが、これは抗
精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果を仲介するようである（J.
C. Schwarz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychoti
cs, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New Yor
k 1992, p. 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, p. 495-5
14）。
【０００７】 Ｄ３−レセプターは、主に大脳辺縁系において発現するので、選択的なＤ３−
リガンドはおそら公知の向精神薬の特性を有しているが、しかしドーパミン−Ｄ ２ −レセプター−媒介された神経性副作用を有していないと考えられている。（
P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Recepto
r, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224(1992); P. Sokoloff et al., Mole
cular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as
a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146(1990)）。
【０００８】 ところで意外なことに、特定のトリアゾール化合物は、ドーパミン−Ｄ３−レ
セプターに対する高い親和性およびＤ２−レセプターに対するわずかな親和性を
有していることが判明した。従ってこれは選択的なＤ３−リガンドである。
【０００９】 従って本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１０】
【化３】
【００１１】 ［式中、 Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アル
キル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６−シ
クロアルキルまたはフェニルを表し； Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アル
キル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−
アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯ
ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または、フェニル、ナ
フチルおよび１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環
式基から選択される芳香族基を表し、前記のヘテロ原子は相互に無関係にＯ、Ｎ
およびＳから選択され、この場合前記の芳香族基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前
記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置
換されていてもよく）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ ３ 、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４およびフェニル（前記
基は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ３ Ｒ４、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンから選択される１または２個の基
により置換されていてもよい）から相互に無関係に選択される１または２個の置
換基を有していてもよく； Ｒ３およびＲ４は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは
ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていて
もよい）またはフェニルを表し； ＡはＣ４〜Ｃ１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、ＣＯＮＲ３、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｃ ３ 〜Ｃ６−シクロアルキルおよび１個の二重結合または三重結合から選択される
少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し； Ｂは次の式
【００１２】
【化４】
【００１３】 （式中、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アル
キルは、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは、アミノ、モノ−Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノにより置換され
ていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲンまたはフェニルにより置
換されていてもよい）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ −アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ ３ Ｒ４（その際、Ｒ３およびＲ４は、上記のものを表し、かつこれらが結合して
いる窒素原子と一緒に５〜７個の環原子および１または２個のＮ−ヘテロ原子お
よび／またはＯ−ヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成しても
よい）、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、５員もしくは６員の炭
素環式の芳香族もしくは非芳香族環および相互に無関係にＯ、ＮおよびＳから選
択されている１個または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式
の芳香族もしくは非芳香族環から選択されており、その際、炭素環式もしくは複
素環式環は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハ
ロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３およびＣＨＦ２から選
択されている１個または２個の置換基を有していてもよく、かつその際、置換基
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の２個は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と
一緒にフェニル環に縮合したフェニル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシ
ル環を形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ基またはＣＨ２基は、窒素原
子またはＮＨ基またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基により代えられていてもよい
）の基を表す］のトリアゾール化合物ならびにその生理学的に認容性の酸との塩
である。
【００１４】 本発明による化合物は、選択的なドーパミン−Ｄ３−レセプター−リガンドで
あり、該化合物は大脳辺縁系において領域選択的に作用し、かつＤ２−レセプタ
ーに対するそのわずかな親和性に基づいて、古典的な神経弛緩薬であるＤ２−レ
セプターアンタゴニストよりも副作用が少ない。従って該化合物は、ドーパミン
−Ｄ３−リガンドに対して反応する疾患の治療のために効果的であり、この場合
、ドーパミン−Ｄ３−レセプターに影響を与えること（変調）は、疾患像の改善
または疾患の完治につながる。このような疾患は例えば、心臓循環系ならびに腎
臓の疾患、中枢神経系の疾患、特に精神分裂病、感情障害、神経症性ストレス障
害および身体病的障害、精神病、パーキンソン病、注意欠陥障害、子供の多動症
、てんかん、健亡性障害および認知障害、例えば学習障害および記憶障害（認識
機能欠陥(impaired cognitive function)）、不安状態、痴呆、人格障害、睡眠
障害（例えば不穏脚症候群）、性生活の障害（男性のインポテンス）、摂食障害
および中毒症である。さらに卒中発作の治療が考えられる。
【００１５】 中毒症には、精神作用薬、例えば薬剤または薬物の乱用が原因の精神障害およ
び行動障害ならびのその他の中毒症、例えば賭博癖（他に分類されない衝動の制
御障害）が属する。中毒を生み出す物質は例えば、次のものである：オピオイド
（例えばモルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；
ＧＡＢＡ−クロライド−チャネル−錯体を統合する物質、鎮静剤、催眠剤または
精神安定剤、例えばベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；精神運動興奮
薬、例えば３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシ
ー）；アンフェタミンおよびアンフェタミン類似の物質、例えばメチルフェニデ
ートまたはカフェインを含むその他の興奮薬。中毒を生み出す物質として特にオ
ピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン類似の物質、ニコチ
ンまたはアルコールが考えられる。
【００１６】 有利には本発明による化合物を感情障害、神経症性ストレス障害および身体病
的障害および精神病、例えば精神分裂病の治療のために使用する。
【００１７】 本発明による範囲では以下の表現は、引き続き記載するものを表す： アルキルは（アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノなどの基の中でも）
、１〜６個の炭素原子、および特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は相互に無関係にＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−
アルキル、ハロゲンまたはフェニルから選択されている１個以上の置換基を有し
ていてもよい。ハロゲン置換基の場合、アルキル基は特に１、２、３または４個
のハロゲン原子を有していてもよく、これらは１個以上の炭素原子のところに存
在していてもよく、有利にはα−位またはω−位にある。ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ
Ｆ２ＣｌまたはＣＨ２Ｆは特に有利である。
【００１８】 アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルなどである。
【００１９】 シクロアルキルは特にＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００２０】 アルキレンは、直鎖状または分枝鎖状の基を表す。Ａが基Ｚを有していない場
合、Ａは、４〜１０個の炭素原子、有利には４〜８個の炭素原子を含む。この場
合、トリアゾール環と基Ｂとの間の鎖は、少なくとも４個の炭素原子を有する。
Ａが少なくとも１個の前記の基Ｚを有する場合、Ａは、３〜１０個の炭素原子、
有利には３〜８個の炭素原子を含む。
【００２１】 アルキレン基が少なくとも１個の基Ｚを有する場合、基Ｚはアルキレン鎖中で
任意の位置に、あるいは基Ａの（トリアゾール基から見て）１位または２位に配
置されていてもよい。基ＣＯＮＲ２およびＣＯＯは有利には、それぞれのカルボ
ニル基がトリアゾール環の方を向いているように配置されている。Ａが−Ｚ−Ｃ ３ 〜Ｃ６−アルキレン、特に−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｚ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）
＝ＣＨＣＨ２−、
【００２２】
【化５】
【００２３】 、−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を表すか、あるいは直鎖状の−Ｚ−Ｃ７ 〜Ｃ１０−アルキレン基を表し、その際Ｚがトリアゾール環に結合している式Ｉ
の化合物は、特に有利である。Ｚは、有利にはＣＨ２、Ｏ、および特にＳを表す
。さらに有利にはＡは、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、
【００２４】
【化６】
【００２５】 、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ２−を表す。
【００２６】 ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、有利にはＦまたはＣｌを表す。
【００２７】 Ｘは、有利には−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。
【００２８】 Ｒ１は、有利にはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキ
ルを表す。
【００２９】 Ｒ２が芳香族基を表す場合、これは有利には以下の基である：
【００３０】
【化７】
【００３１】 ［上記式中で、 Ｒ９〜Ｒ１１は、Ｈまたは上記の芳香族基の置換基を表し、 Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、かつ Ｔは、ＮまたはＣＨを表す。］ フェニル基が置換されている場合、置換基は有利にはｍ−位またはｐ−位にあ
る。
【００３２】 特に有利には芳香族基は式：
【００３３】
【化８】
【００３４】 ［上記式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、上記のものを表す］の基である。前
記のフェニル基、ピリジン基、チアゾリル基およびピロール基は特に有利である
。
【００３５】 基Ｒ９〜Ｒ１１は、有利にはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＲ３、ＣＮ、場合
によりＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシもしくはハロゲンにより
置換されているフェニル、ＣＦ３およびハロゲンを表し、かつ特にＨ、Ｃ１〜Ｃ ６ −アルキル、ＯＲ３およびハロゲンを表す。その際、Ｒ３は上記のものを表す
。
【００３６】 特に有利にはＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ ４ は、相互に無関係にＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す）、フェニルまたは
５員の芳香族複素環式基を表し、該複素環式基は、Ｎ、ＳおよびＯから無関係に
選択される１個または２個のヘテロ原子を有する。有利にはヘテロ環式基はピロ
ール基またはピリジン基である。
【００３７】 Ａは、有利にはＣ４〜Ｃ１０−アルキレンまたは少なくとも１個の基Ｚを有す
るＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し、該基Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＯＯ、ＣＯ、二重結
合およびシクロヘキシルから選択されている。
【００３８】 有利には基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個はＨを表す。
【００３９】 基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、有利におよび相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ ６ −アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４および
ＣＯＮＲ３Ｒ４から選択されている。特に有利には縮合したフェニル基が１個ま
たは２個の置換基を有する。つまり基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個または２個は
、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３および特にＳＯ ２ ＮＲ３Ｒ４を表し、その際Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子
と一緒に５員、６員または７員の複素環を表してもよく、該環は窒素原子以外に
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の別のヘテロ原子を有する、およ
び／または置換されていてもよく、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは
アゼピンを表してもよい。
【００４０】 基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個が５員または６員の複素環式基を表す場合、こ
れは例えばピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピリジン基、ピリミジ
ン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基またはピラゾール基であり、そ
の際、ピロール基、ピロリジン基、ピラゾール基またはチエニル基が有利である
。
【００４１】 基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個が、炭素環式基を表す場合、これは特にフェニ
ル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
【００４２】 式中で、 Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、 Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジ
ル、ピロリル、チアゾリルまたはピラジニルを表し、 Ａが、場合により１個の二重結合を有していてもよい−ＳＣ３〜Ｃ１０−アル
キレンを表し、 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキ
シ、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ
ＨＦ２、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル である式Ｉの化合物は特に有利である。ここでＸは特に有利にはＣＨ２ＣＨ２を
表す。
【００４３】 本発明は、式Ｉの化合物と生理学的に認容性の酸との酸付加塩をも包含する。
生理学的に認容性の有機酸および無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸また
は安息香酸が挙げられる。他の利用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimitte
lforschung、第１０巻、第２２４頁以降、Birkhaeuser Verlag, BaselおよびStu
ttgart, 1966に記載されている。
【００４４】 式Ｉの化合物は１つ以上の不斉中心を有することができる。従ってラセミ体だ
けでなく、該当するエナンチオマーおよびジアステレオマーも本発明に属する。
同様にそれぞれの互変異性形も本発明に属する。
【００４５】 式Ｉの化合物の製造方法は、 ａ） 一般式（ＩＩ）
【００４６】
【化９】
【００４７】 ［式中、Ｙ１は通常の脱離基、例えばＨａｌ、アルキルスルホニルオキシ、アリ
ールスルホニルオキシなどを表す］の化合物を、一般式（ＩＩＩ） ＨＢ （ＩＩＩ） の化合物と反応させるか；または ｂ） 一般式（ＩＶ）
【００４８】
【化１０】
【００４９】 ［式中、Ｚ１はＯまたはＳを表し、Ａ１はＣ１〜Ｃ１０−アルキレンまたは結合
を表す］の化合物を、一般式（Ｖ） Ｙ１−Ａ２−Ｂ （Ｖ） ［式中、Ｙ１は上記した意味を表し、Ａ２はＣ２〜Ｃ１０−アルキレンを表し、
その際、Ａ１とＡ２とは一緒になって３〜１０個のＣ原子を有しかつＡ１および
／またはＡ２は場合により少なくとも１つの基Ｚを有する］の化合物と反応させ
るか；または ｃ） 一般式（ＶＩ）
【００５０】
【化１１】
【００５１】 ［式中、Ｙ１およびＡ１は上記した意味を表す］の化合物を一般式（ＶＩＩ） Ｈ−Ｚ１−Ａ−Ｂ （ＶＩＩ） ［式中、Ｚ１は上記した意味を表す］の化合物と反応させるか；または ｄ） 一般式（ＶＩＩＩ）
【００５２】
【化１２】
【００５３】 の化合物を、文献公知の試薬、例えば１，３−プロパンジチオール、ＫＣＮ／水
、ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）またはＫＣＮ／モルホリンと、例え
ば Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207または D. Seebach Synthesis 1969, 17および1979, 19または H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639または van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45, 7643または Martin et al. Synthesis 1979, 633 に記載されたように極性転換して生成物（ＶＩＩＩａ）（例えば１，３−プロパ
ンジチオールを用いた場合）
【００５４】
【化１３】
【００５５】 にし、引き続き一般式（ＩＸ） Ｙ１−Ａ３−Ｂ （ＩＸ） ［式中、Ｙ１は上記の意味を有し、Ａ３は基Ｚを含有することができるＣ３〜Ｃ ９ −アルキレンを表す］の化合物で鎖長延長し、その際、脱保護または還元の後
に式（Ｉａ）
【００５６】
【化１４】
【００５７】 ［式中、Ｚ２はＣＯまたはメチレン基を表し、Ｚ２とＡ２とは一緒になって４〜
１０個のＣ原子を有する］の化合物が得られるか；または ｅ） 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を一般式（Ｘ） Ｙ２−Ａ−Ｂ （Ｘ） ［式中、Ｙ２はホスホランまたはホスホン酸エステルを表す］と、例えばHouben
Weyl "Handbuch der Organischen Chemie",第４版, Thime Verlag Stuttgart,
V/1b巻, ３８３頁以降またはV/1c巻, ５７５頁以降に記載されたような通常の方
法と同様に反応させるか；または ｆ） 一般式（ＸＩ）
【００５８】
【化１５】
【００５９】 ［式中、ＱはＨまたはＯＨを表す］の化合物を式ＩＩＩの化合物と還元条件下で
、例えばJ. Org. Chem. 1986, 50, 1927;またはＷＯ９２／２０６５５に記載さ
れたような文献公知の方法と同様に反応させることよりなる。
【００６０】 Ａが基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ３を有する式Ｉの化合物の製造方法は、一般式（
ＸＩＩ）
【００６１】
【化１６】
【００６２】 ［式中、Ｙ３はＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃｌを表すかまたはＣＯと一緒
になって活性化されたカルボキシル基を表し、Ａ４はＣ０〜Ｃ９−アルキレンを
表す］の化合物を式（ＸＩＩＩ） Ｂ−Ａ−Ｚ３ （ＸＩＩＩ） ［式中、Ｚ３はＯＨまたはＮＨＲ３を表す］の化合物と反応させることよりなる
。
【００６３】 一般式Ｂ−Ｈの化合物は、例えば Synth. Commun. 1984, 14, 1221; S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859; WO 97/47602またはWO 920655もしくは J. Med. Chem. 1987, 30, 2111および2208および1999, 42, 118 に記載されているように製造することができる。
【００６４】 式（ＩＶ）のタイプの化合物は公知であるかまたは、例えばA. R. Katritzky,
C.W. Ress (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press,
または"The Chemistry of Heterocyclic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY
およびこれら文献に引用された文献またはS. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull
1975, 23, 955またはVosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1
975, 23, 955に記載されたような公知の方法により製造することができる。
【００６５】 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは式Ｉに関し
て記載された意味を有する。
【００６６】 本発明による化合物および出発材料および中間体の製造は、冒頭に記載した特
許公報に記載された方法と同様に行うこともできる。
【００６７】 上記した反応は一般に溶剤中で室温〜使用した溶剤の沸点の間の温度で行う。
使用可能な溶剤は、例えばエステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ケトン、
例えばアセトンまたはメチルエチルケトン、またはアルコール、エタノールまた
はブタノールである。
【００６８】 所望の場合に酸結合剤の存在で作業する。適当な酸結合剤は無機塩基、例えば
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ム、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、水素化ナトリウムまたは有
機金属化合物、例えばブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウム化合物
、または有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンである。後者の有機
塩基は同時に溶剤として利用することもできる。
【００６９】 方法（ｆ）は還元条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシの使用下で、場合により酸性
媒体中でまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛の存在でまたは接触水素化を用いて行
う。
【００７０】 粗生成物の単離は、通常のように、例えば濾過、溶剤の留去または反応混合物
からの抽出等により行う。得られた化合物の精製は、通常のように、例えば溶剤
からの再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加化合物への変換により行うこと
ができる。
【００７１】 酸付加塩は通常のように遊離塩基を相応する酸と、場合により有機溶剤、例え
ば低級アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール、エーテ
ル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはメチル
エチルケトンまたはエステル、酢酸エチルエステル中での溶液の形で、混合する
ことにより製造される。
【００７２】 上記の疾患の治療のために、本発明による化合物は、通常のように経口または
腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内）で投与される。この投与は鼻−咽頭−
腔を通して蒸気またはスプレーを用いて行うこともできる。
【００７３】 この用量は患者の年齢、状態および体重ならびに投与形態に依存する。一般に
１日の作用物質用量は経口投与の場合、患者１人あたり１日につき約１０〜１０
００ｍｇ、腸管外投与の場合、患者１人あたり１日につき約１〜５００ｍｇであ
る。
【００７４】 本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。この医薬品は通
常の製剤学的投与形状の形で、固体または液体の形で、例えば錠剤、皮膜錠剤、
カプセル剤、粉末、顆粒、糖衣錠剤、坐剤、溶液またはスプレーとして存在する
。この場合、作用物質は通常の製剤学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存
剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延
剤、酸化防止剤および／または噴射ガスと共に加工することができる（H. Sucke
r et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参
照）。こうして得られた投与形状物は作用物質を通常１〜９９質量％の量で含有
する。
【００７５】 本発明を次の実施例により詳説するが、本発明はこの実施例に限定されるもの
ではない。
【００７６】 例１ ６，７−ジメトキシ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン １Ａ 出発物質の製造 ２−（３−クロロプロピル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノリン ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７．２ｇ（
３７ミリモル）を、１−ブロモ−３−クロロプロパン４．０５ｍｌ（４０ミリモ
ル）、炭酸カリウム１１．３ｇ（８１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム６１０
ｍｇ（４０ミリモル）と一緒にアセトニトリル２５０ｍｌ中で撹拌下に４時間７
０℃に加熱した。反応の終了後に、溶剤を留去し、残留物を水にとり、かつ塩化
メチレンで抽出した。合した有機相を乾燥させ、濃縮し、かつ粗生成物をクロマ
トグラフィーによりシリカゲルを用いて精製した（溶離剤：塩化メチレン／メタ
ノール＝９／１）。黄色の油状物４．８ｇ（理論値の４５％）が得られた。
【００７７】
【外１】
【００７８】 Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯ２ （２６９）。
【００７９】 １Ｂ 最終生成物の製造 ３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾ
ール３８０ｍｇ（１．７ミリモル）を１Ａのクロロ塩基４５０ｍｇ（１．７ミリ
モル）および水酸化リチウム４０ｍｇ（１．７ミリモル）と一緒にＤＭＦ５ｍｌ
中で撹拌下に５時間１００℃に加熱した。後処理のために水５０ｍｌを添加し、
メチル−ｔ−ブチルエーテルで数回抽出し、合した有機相を乾燥させ、濃縮し、
かつクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製した（溶離剤：塩化メチ
レン／メタノール２〜５％）。収量：０．２ｇ（理論値の４９％）。
【００８０】
【外２】
【００８１】 エーテル塩酸を用いた処理により表題化合物が得られた。
【００８２】 Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ×ＨＣｌ 融点：１８０〜１８３℃。
【００８３】 例２ ６−メトキシ−２−｛３−［（４−メチル−５−ピロール−２イル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン ２Ａ 出発化合物の製造 ２−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン １Ａと同様にして上記の物質を６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンの使用下に製造した。
【００８４】
【外３】
【００８５】 ２Ｂ 最終生成物の製造 例１と同様にして２Ａで製造したクロロ塩基および３−メルカプト−４−メチ
ル−５−（２−ピロリル）−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾールの反応により製
造を行った。収率：理論値の５２％。
【００８６】 Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５ＯＳ （３８３．５） 融点：１７９〜１８１℃。
【００８７】 例３ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン ３Ａ 出発材料の製造 ３−（３−クロロプロピルメルカプト）−４−メチル−５−フェニル−１，２，
４（４Ｈ）−トリアゾール エタノール７０ｍｌ中の１−ブロモ−３−クロロプロパン２．６ｇ（１６．５
ミリモル）、ヨウ化ナトリウム０．２２ｇ（１．５ミリモル）、３−メルカプト
−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール２．７ｇ（１
５ミリモル）および炭酸カリウム２．１ｇ（１５ミリモル）の懸濁液を１時間加
熱沸騰させた。熱濾過の後、濾液を濃縮し、水にとり、かつジクロロメタンで抽
出した。合した有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、かつ残留物をクロマトグラ
フィー処理した（溶離剤：塩化メチレン／メタノール２％）。収量：白色の固体
１．３５ｇ（理論値の３４％）。
【００８８】
【外４】
【００８９】 Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｓ （２６７．８） 融点：１３７〜１４１℃。
【００９０】 ３Ｂ 最終生成物の製造 前記の３Ａの化合物０．７ｇ（２．５ミリモル）を６−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−シュウ酸塩０．６ｇ（２．５ミリモル）と共
に、トリエチルアミン１．１ｍｌ（７．５ミリモル）および触媒量のヨウ化ナト
リウムと共にブタノール６ｍｌ中、１２０℃で４時間攪拌した。反応の終了後、
水およびメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出処理し、硫酸ナトリウムにより乾燥
させ、濃縮し、かつ粗生成物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理した
（溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール０〜３％）。白色の固体１１０ｍｇを
単離した。
【００９１】 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４ＯＳ （３９４．５） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ］＋。
【００９２】 例４ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ４Ａ Ｎ−アセチル−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンの製造 ＴＨＦ２３０ｍｌ中のピペリジン６．０ｇ（７０ミリモル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン１０．９ｇ（８４ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ５０ｍｌ中の２
−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロ
リド（G. Grunewald et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 118-134に記載されてい
るとおりに製造）２１．１ｇ（７７ミリモル）を滴加し、かつ還流下に２時間加
熱した。反応終了後に真空下で溶剤を除去し、ジクロロメタン／水にとり、水酸
化ナトリウムの１０％溶液を用いてアルカリ性にし、かつ相分離の後で有機相を
硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濾過および溶剤の除去後に残留した粗生成物
をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製した（溶離剤：塩化
メチレンおよびメタノール３％）。収量：１８．６ｇ（５７．６ミリモル）；８
２％。
【００９３】 融点：１７１〜１７４℃。
【００９４】 ４Ｂ ７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン 前記の化合物を半分濃縮した塩酸と共に２時間加熱沸騰させた。冷却の際に、
生成物は白色の沈殿物として生じた。残留物を単離し、水で後洗浄し、ジエチル
エーテル中で浸出し、かつ真空下で乾燥させた。収量：１２．１ｇ（３８．２ミ
リモル）、理論値の５６％。
【００９５】 ４Ｃ ２−（３−クロロプロピル）−７−（ピペリジン−４−イルスルホニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ＤＭＦ中の７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン１２．１ｇ（３８．２ミリモル）およびトリエチルアミン
８．４ｇ（８４ミリモル）を４０℃で溶解させ、１，３−ブロモ−クロロプロパ
ン９．０ｇ（５７．２ミリモル）を滴加し、かつ５０℃で７時間攪拌した。後処
理のために該バッチを濃縮し、残留物を水にとり、かつジクロロメタンで抽出し
た。硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過および溶剤の除去後にクロマトグラフィー
により精製し（シリカゲル；溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール３％）、か
つ黄色の油状物１１．７ｇ（３２３．７ミリモル）が得られた。収率：理論値の
８６％。
【００９６】 ４Ｄ 最終化合物の製造 前記の４Ｃのクロロ塩基１０．０ｇ（２８．０ミリモル）、３−メルカプト−
４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール６．４ｇ（２８ミ
リモル）および水酸化リチウム０．７ｇ（２８．０ミリモル）をＤＭＦ７７ｍｌ
中、１００℃で３時間加熱した。反応終了後、溶剤を除去し、残留物に水を添加
し、かつ酢酸エステルで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥さ
せ、濾過し、かつ蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィー処理（シリカゲル
；溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール０〜５％）により、白色の固体３．９
ｇ（７．５ミリモル）が得られた。収率：理論値の２７％。
【００９７】
【外５】
【００９８】 Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （５１１．７） ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．３［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】 例５ ２−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）ブチル］−７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 出発化合物の製造 ５Ａ Ｎ−アセチル−７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン モルホリンと２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７
−スルホン酸クロリドとをジイソプロピルアミンの存在下にＴＨＦ中で反応させ
ることにより上記化合物が得られ、かつ半分濃縮した塩酸と共に加熱し、かつア
ルカリ性に後処理した後、相応する７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンへと転化した。
【０１００】 Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ （２８２） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１０１】 ５Ｂ ２−（３−クロロプロピル）−７−（モルホリン−４−イルスルホニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ７−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン１．２ｇ（４．４ミリモル）およびトリエチルアミン１．０ｇ（１０
ミリモル）をＤＭＦ中に４０℃で溶解させ、１，３−ブロモ−クロロプロパン１
．１ｇ（６．６ミリモル）を滴加し、かつ４０℃で３時間攪拌した。後処理のた
めに、該バッチを濃縮し、残留物を水にとり、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル
で抽出した。硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過および溶剤の除去後、クロマトグ
ラフィーにより精製し（シリカゲル；溶離剤：塩化メチレンおよびメタノール２
％）かつ明色の油状物０．７ｇ（２ミリモル）が得られた。収率：理論値の４６
％。
【０１０２】
【外６】
【０１０３】 Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓ （３５９）。
【０１０４】 最終化合物の製造 ２−［４−メチル−５−フェニル−１，２，４−（４Ｈ）−トリアゾール−３
−イル］−１，３−ジチアン（ＷＯ９９０２５０３に記載）２８０ｍｇ（１ミリ
モル）を無水ＴＨＦ２．５ｍｌ中に溶解させ、かつ−７０℃でヨウ化ナトリウム
０．１５ｇの添加下に、ｎ−ヘキサン中のブチルリチウムの１５％溶液０．７５
ｍｌ（１．２ミリモル）により処理した。−７０℃で４５分間攪拌後、ＴＨＦ中
に溶解した５Ｂの２−［３−クロロプロピル］−７−（モルホリン−４−イル−
スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．３７ｇ（１ミリ
モル）を滴加した。徐々に室温まで昇温させ、かつさらに４０℃に９０分加熱し
、完全に反応させた。後処理のために、氷／水に添加し、かつ塩化メチレンで数
回抽出した。乾燥および濃縮後に、置換されたジチアン０．５ｇ（理論値の８２
％）が残留し、該化合物を引き続きラネーニッケルおよび水素を用いて４０℃で
３時間、テトラヒドロフラン中で水素化した。触媒の分離後、残留物をクロマト
グラフィーにより精製した（シリカゲル、塩化メチレンおよびメタノール５％）
。収量：１２０ｍｇ（理論値の２９％）。
【０１０５】
【外７】
【０１０６】 エーテルＨＣｌの添加により表題化合物が得られた。
【０１０７】 Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ・ＨＣｌ （５３１．６） 融点：８７〜８９℃。
【０１０８】 同様にして以下のものが得られた： 例６ １−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
）−４−（７−（ピペリジン−１−イル−スルホニル）−１，２，３，４−ジヒ
ドロイソキノリン−２イル）ブタン−１−オン Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ （５０７．７） ＭＳ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】 例７ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−７−カルボニトリル Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｓ （３８９．５） 融点：１１６〜１１８℃。
【０１１０】 例８ ５−［２−（ジエチルアンモニオ）エトキシ］−２−｛３−［（４−メチル−５
−フェニル−４Ｈ−１，２，３，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］
プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジヒドロクロリド Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５ＯＳ・２ＨＣｌ （５５２．６） 融点：１１０〜１１２℃。
【０１１１】 例９ Ｎ−ベンジル−２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾ
ール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル
｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミ
ド Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓ３ （５５４．８） 融点：６７〜７０℃。
【０１１２】 例１０ Ｎ−ベンジル−２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓ２・２ＨＣｌ （６０７．６） 融点：８１〜８４℃。
【０１１３】 例１１ ５−メトキシ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラ
−ヒドロイソキノリン Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４ＯＳ （３９４．５） 融点：７３〜７５℃。
【０１１４】 例１２ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラ−
ヒドロイソキノリン Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ （４４６） 融点：１９０〜１９２℃。
【０１１５】 例１３ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−イソ
キノリン
【０１１６】
【外８】
【０１１７】 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｓ （３６５．５）。
【０１１８】 例１４ ２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル
）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１１９】
【外９】
【０１２０】 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｓ２ （３８６．５）。
【０１２１】 例１５ ２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジニウム−３−イル−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラ
−ヒドロイソキノリンジヒドロクロリド Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｓ・２ＨＣｌ （４３８．４） 融点：８７〜８９℃。
【０１２２】 例１６ ７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−｛３−［（４−メチル−５−フェ
ニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−プロピル
｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１２３】
【外１０】
【０１２４】 Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （４７２．６）。
【０１２５】 例１７ ７−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（３−｛［４−メチル−５−（４
−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン
【０１２６】
【外１１】
【０１２７】 Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ３ （４９３．７）。
【０１２８】 例１８ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−イソ
キノリン−７−カルボン酸メチルエステルシュウ酸塩 Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓ・Ｃ２ＨＯ４ （５１２．６） 融点：１６０〜１６３℃。
【０１２９】 例２０ ２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル
）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−
７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン
【０１３０】
【外１２】
【０１３１】 Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ３ （５３２．８） 例２１ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（フェニルスルホニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１３２】
【外１３】
【０１３３】 Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ２ （５０４．７）。
【０１３４】 例２２ ２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル
）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルフェニルスルホン
【０１３５】
【外１４】
【０１３６】 Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ３ （５２５．７）。
【０１３７】 例２３ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（モルホリン−４−イルスルホニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１３８】
【外１５】
【０１３９】 Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ２ （５２５．７）。
【０１４０】 例２４ ２−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）ブチル］−７−（フェニル−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓ （４８６．６）。
【０１４１】 例２５ ２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−Ｎ−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
【０１４２】
【外１６】
【０１４３】 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ２ （５２０．７） 融点：５８〜６１℃。
【０１４４】 例２６ ２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル
）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−
Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミ
ド
【０１４５】
【外１７】
【０１４６】 Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ３ （５４０．７） 融点：７７〜８１℃。
【０１４７】 例２７ ２−（３−｛［５−（２，４−ジメトキシ）フェニル）−４−メチル−４Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−（メチル
−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１４８】
【外１８】
【０１４９】 Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ２ （５０２．７） ＭＳ：５０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１５０】 例２８ ６，７−ジクロロ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ （４３３．４） 融点：１３８〜１３９℃。
【０１５１】 例２９ ７，８−ジクロロ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩
【０１５２】
【外１９】
【０１５３】 エーテルＨＣｌを用いた塩沈殿により表題化合物が得られた。
【０１５４】 Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｓ・×ＨＣｌ （４６９．９） 融点：１０９℃。
【０１５５】 例３０ ７−シアノ−２−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩 Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５・ＨＣｌ （４０７．９） 融点：１７５℃。
【０１５６】 例３１ ２−｛３−［（４−メチル−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−６−（トリフルオロメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｓ２・Ｃｌ×ＨＣｌ （４７５） 融点：１８４〜１８５℃。
【０１５７】 例３２ １−｛２−［３−（｛４−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−エタノン
【０１５８】
【外２０】
【０１５９】 Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４ＯＳ （４７４．５）。
【０１６０】 エーテル塩酸での処理により表題化合物の塩酸塩が得られた。
【０１６１】 融点：１８３℃。
【０１６２】 例３３ ６，７−ジクロロ−２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【０１６３】
【外２１】
【０１６４】 エーテル塩酸での処理により表題化合物の塩酸が得られた。
【０１６５】 Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｓ・ＨＣｌ （４８３．９） 融点：２０７〜２１０℃。
【０１６６】 例３４ ６−クロロ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン塩酸塩
【０１６７】
【外２２】
【０１６８】 エーテル塩酸での沈殿により表題化合物の塩酸が得られた。
【０１６９】 Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｓ・ＨＣｌ （４３５．４） 融点：１８８〜１９１℃。
【０１７０】 例３５ ２−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−
（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン
【０１７１】
【外２３】
【０１７２】 Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓ２ （５１４．７） 融点：９６〜１００℃。
【０１７３】 例３６ ２−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）ブチル］−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ （４９３．７） ＭＳ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】 例３７ ２−（３−｛［４−メチル−５−チエン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−（ピペリジン−１−イル
スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０１７５】
【外２４】
【０１７６】 Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ３ （５１７．７） ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋ 融点：１９２〜１９５℃。
【０１７７】 例３８ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−Ｎ−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
【０１７８】
【外２５】
【０１７９】 Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （５１９．７） ＭＳ：５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【０１８０】 例３９ ６−クロロ−２−｛３−［４−メチル−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｓ２ （４０５） 融点：９９〜１００℃。
【０１８１】 例４０ ７−［（ジエチルアンモニオ）−メチル］−２−｛３−［（４−メチル−５−フ
ェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル
｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンジヒドロクロリド Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｓ・２ＨＣｌ （５２２．６） 融点：７５℃。
【０１８２】 例４１ ２−｛３−［（４−メチル−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（トリフルオロメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 出発材料の製造 ４１Ａ ７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン 酢酸７．５ｍｌ中のＮ−トリフルオロアセチル−２−（４−トリフルオロフェ
ニル）エチルアミン［２−（４−トリフルオロフェニル）エチルアミンおよびト
リフルオロ酢酸無水物から−５℃で製造］１．７７ｇ（６．２ミリモル）の溶液
に徐々に濃硫酸１０．０ｍｌを滴加し、かつ氷冷下にホルマリン溶液２ｍｌを滴
加した。１８時間後に室温で反応混合物を氷水１３０ｍｌにとり、ジクロロメタ
ンで抽出し、合した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。硫
酸ナトリウムにより乾燥、濾過および蒸発の後、２−トリフルオロアセチル−７
−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．７ｇを
単離し、該化合物をエタノール／３Ｎ ＨＣｌ（１：１）中還流下で加熱し、か
つアルカリ性の後処理により７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンへと転化した。収量：１．０（４．７ミリモル）、理論値の
７５％。
【０１８３】
【外２６】
【０１８４】 ４１Ｂ ２−（３−クロロプロピル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン 前記の化合物０．９５ｇ（４．７ミリモル）を自体例４Ｂに記載の方法により
室温で１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させ、かつクロマトグラフィーに
より精製した（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタンおよびメタノール２％）。
収量：０．９ｇ（３．２ミリモル）、理論値の６９％。
【０１８５】
【外２７】
【０１８６】 ４１Ｃ 最終生成物の製造 ２−（３−クロロプロピル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン０．４５ｇ（１．６ミリモル）、３−メルカプト−４−
メチル−５−チエン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール０．３６ｇ（
１．６ミリモル）および水酸化リチウム４０ｍｇをＤＭＦ６ｍｌ中１００℃で４
時間攪拌した。後処理のために、氷／水に注ぎ、メチル−ｔ−ブチルエーテルで
抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ濾過および濃縮の後でカラムクロ
マトグラフィーにより精製した（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタンおよびメ
タノール３〜５％）。収量：０．３ｇ（０．７ミリモル）、理論値の４２％。
【０１８７】
【外２８】
【０１８８】 エーテル塩酸での処理により表題化合物の塩酸が得られた。
【０１８９】 Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｓ２・ＨＣｌ （４７５） 融点：１９２〜１９４℃。
【０１９０】 例４２ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−８−（トリフルオロメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 出発材料の製造 ４２Ａ ６／８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン Ｎ−トリフルオロアセチル−２−（３−トリフルオロフェニル）エチルアミン
［２−（３−トリフルオロフェニル）エチルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水
物から−５℃で製造］５．３ｇ（１８．６ミリモル）およびパラホルムアルデヒ
ド０．９ｇ（２９ミリモル）を、酢酸２２ｍｌおよび濃硫酸３０ｍｌの混合物に
添加した。室温で１８時間後、反応混合物を氷水３５０ｍｌに添加し、酢酸エス
テルで抽出し、合した有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で
洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過および蒸発後、２−トリフルオロア
セチル−６−および−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンの混合物５．４ｇを単離した。エタノール／３Ｎ ＨＣｌ（１：１
）中で還流下に加熱することにより、保護基が脱離した。後処理およびクロマト
グラフィーによる精製（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタンおよびメタノール
２〜４％）の後、両方の異性体を分離した： Ｆ１ ８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１．２ｇ（５．７ミリモル）、理論値の３２％。
【０１９１】
【外２９】
【０１９２】 Ｆ２ ６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１．４ｇ（６．８ミリモル）、理論値の３８％。
【０１９３】
【外３０】
【０１９４】 ４２Ｂ ２−（３−クロロプロピル）−８−トリフルオロメチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン 例４Ｃに記載した方法と同様にして４２−Ａ Ｆ１とブロモクロロプロパンと
を反応させることにより収率７３％で２−（３−クロロプロピル）−８−トリフ
ルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが得られた。
【０１９５】
【外３１】
【０１９６】 ４２Ｃ 最終化合物の製造 ３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾ
ール０．７ｇ（３．０ミリモル）と２−（３−クロロプロピル）−８−トリフル
オロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［４２Ｂ１］０．８３
ｇ（３．０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ中、水酸化リチウムの存在下に１００℃
で反応させ、４Ｄに記載したような後処理の後で、最終化合物０．８４ｇ（１．
９ミリモル）が得られた。収量：０．８４ｇ（１．９ミリモル）、理論値の６５
％。
【０１９７】
【外３２】
【０１９８】 エーテルＨＣｌでの処理により表題化合物が得られた。
【０１９９】 Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ・ＨＣｌ （４６９） 融点：１１８℃。
【０２００】 例４３ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−６−（トリフルオロメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 出発材料の製造 ４３ Ｂ２ ２−（３−クロロプロピル）−６−トリフルオロメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン ６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［４２
ＡＦ２］（４２Ａの記載により得られた）とブロモクロロプロパンとを４Ｃに記
載した方法と同様に反応させることにより収率９６％で２−（３−クロロプロピ
ル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが
得られた。
【０２０１】
【外３３】
【０２０２】 ４３Ｃ 最終化合物の製造 ３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾ
ール０．７ｇ（３．０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌ中で２−（３−クロロプロピ
ル）−８−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０
．８３ｇ（３．０ミリモル）と水酸化リチウム７０ｍｇの存在下に１００℃で反
応させ、４Ｄに記載したように後処理した後に、最終化合物０．７５ｇ（１．７
ミリモル）が得られた。収量：０．７５ｇ（１．７ミリモル）、理論値の５８％
。
【０２０３】
【外３４】
【０２０４】 エーテルＨＣｌでの処理により表題化合物が得られた。
【０２０５】 Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ・ＨＣｌ （４６９） 融点：２００〜２０２℃。
【０２０６】 例４４ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（トリフルオロメチル）−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｓ・ＨＣｌ （４６９） 融点：２０５〜２０７℃。
【０２０７】 例４５ ２−｛３−［（４−メチル−５−（チエン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０２０８】
【外３５】
【０２０９】 Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ３ （５３８．８）。
【０２１０】 例４６ ２−｛３−［（４−メチル−５−（フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（４−メチル−ピペラジン−１
−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０２１１】
【外３６】
【０２１２】 Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓ３ （５６４．８）。
【０２１３】 例４７ ２−｛３−［（４−メチル−５−（チエン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン
【０２１４】
【外３７】
【０２１５】 Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ３ （５６５）。
【０２１６】 例４８ ２−｛３−［（４−メチル−５−（ピリド−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン
【０２１７】
【外３８】
【０２１８】 Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓ２ （５５８）。
【０２１９】 例４９ ７−［（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル］−２−｛３−［
（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ス
ルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （５３９．８） 融点：７５〜７６℃。
【０２２０】 例５０ ２−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−［（３，３−ジメチルピペ
リジン−１−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （５５８）。
【０２２１】 例５１ ２−［（４−｛［（４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル
）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝シク
ロヘキシル）メチル］−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ （４７７．６） 融点：１６０℃。
【０２２２】 例５２ ２−｛（Ｅ）−４−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ブト−２−エニル｝−７−ニトロ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ （４２２） ＭＳ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】 例５３ ２−［（４−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル｝シクロヘキシル｝メチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｓ （４５７．６） 融点：１５６〜１５８℃。
【０２２４】 例５４ １−（２−｛３−［（４−メチル−５−（３−シアノ）フェニル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エタノン塩酸塩 Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５ＯＳ×ＨＣｌ （４６８） 融点：１８５℃。
【０２２５】 例５５ ７−ニトロ−２−［（４−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］−メチル｝シクロ−ヘ
キシル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ２Ｓ （４７７．６） 融点：１６０℃。
【０２２６】 例５６ １−｛２−［３−（｛４−メチル−５−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル｝スルファニル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イル｝エタノン塩酸塩 Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４ＯＳ×ＨＣｌ （４４３） 融点：１６５℃。
【０２２７】 例５７ ７．８−ジクロロ−２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ４Ｓ （３９９） 融点：７２〜７５℃。
【０２２８】 例５８ １−｛２−［３−（｛５−（２，４−ジニトロフェニル）−４−メチル］−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−スルファニル）プロピル］−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝エタノン塩酸塩 Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ５Ｓ×ＨＣｌ （５００．６） 融点：１９３℃。
【０２２９】 例５９ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（オクタヒドロイソキノリン−２（
１Ｈ）−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｃ３０Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （５６５．８） ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】 例６０ ２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（オクタヒドロイソキノ
リン−２（１Ｈ）−イルスルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ２Ｓ２ （５６６．８） ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】 例６１ ２−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（アゼパン−１−イルスル
ホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （５５１．８） ＭＳ：５５２［Ｍ］＋。
【０２３２】 例６２ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （４９７．７）。
【０２３３】 例６３ ２−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（アゼパン−１−イルスルホニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ２ （５２５．７）。
【０２３４】 例６４ ７−クロロ−２−（３−｛［４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）スルファニル］ブト−２−エン−イル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｓ （３９９） 融点：７２〜７５℃。
【０２３５】 例６５ ２−（３−｛［４−メチル−５−メチルアミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル］スルファニル｝プロピル）−７−（アゼパン−１−イルスルホニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例６６ Ｎ，４−ジメチル−５−｛［３−（７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−
３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル］スルファニル｝
−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン 例６７ ７−ｔ−ブチル−２−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チア
ゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニ
ル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例６８ ２−｛３−［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）スルファニル］−プロピル｝−７−（アゼパン−１−イル
スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例６９ ７−（｛４−［２−ｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−
イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）−２−｛３−［（４−メチル−５−
フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピ
ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例７０ ８−ブロモ−２−（３−｛［５−シクロヘキシル−４−メチル−４Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝ブト−２−エン−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例７１ ４−メチル−５−フェニル−Ｎ−［４−（７−（ピロリジン−１−イルスルホニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブチル］−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド 例７２ ６−メチル−２−（３−｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−
３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝−プ
ロピル）−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン 例７３ ７−シアノ−２−［（２−｛［（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）−スルファニル］−メチル｝−シクロプ
ロピル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例７４ １−（２−｛３−［（４−メチル−５−（３−メトキシ）フェニル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）−オキシ］プロピル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−７−イル）エタノン 例７５ ４−（７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）ブチル−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−３−カルボキシレート 例７６ ２−［２−（｛［５−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル］−スルファニル｝メチル）プロポ−２−
エニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミド 例７７ ２−｛３−［（４−シクロプロピル−５−（４−メチルスルホニル）フェニル−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−
（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン 例７８ ６−ｔ−ブチル−２−（３−｛［５−（２，４−ジニトロフェニル）−４−メ
チル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝プロピル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例７９ Ｎ−［２−（８−｛［５−（ジメチルアミノ）−４−ブチル−４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−３−イル］スルファニル｝オクチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−７−イル］メタンスルホンアミド 例８０ ２−｛３−［（４−メチル−５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）スルファニル］プロピル｝−７−（オクタヒドロ−イソキ
ノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン 例８１ ７−シアノ−２−｛３−［（４−メチル−５−（２−メチルオキサゾール−４−
イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］プロピル
｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例８２ ２−｛６−［（５−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−４−メチル−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ヘキシル｝−７−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 例８３ ２−［２−（｛［４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル］スルファニル｝メチル）プロポ−２−エニル］−７−ニトロ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ×ＨＣｌ （４６０） 融点：１４６〜１５０℃。
【０２３６】 例８４ Ｎ−［２−（３−｛［４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル］スルファニル｝プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イル］メタンスルホンアミド Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ２×ＨＣｌ （４９４．１） 融点：９０℃。
【０２３７】 原則的には同様にして以下の化合物を製造した：
【０２３８】
【化１７】
【０２３９】
【表１】
【０２４０】
【表２】
【０２４１】
【表３】
【０２４２】
【表４】
【０２４３】
【表５】
【０２４４】
【表６】
【０２４５】
【表７】
【０２４６】
【表８】
【０２４７】
【表９】
【０２４８】
【表１０】
【０２４９】
【表１１】
【０２５０】
【表１２】
【０２５１】
【表１３】
【０２５２】
【表１４】
【０２５３】
【表１５】
【０２５４】
【表１６】
【０２５５】
【表１７】
【０２５６】
【表１８】
【０２５７】
【表１９】
【０２５８】
【表２０】
【０２５９】
【表２１】
【０２６０】
【表２２】
【０２６１】
【表２３】
【０２６２】
【表２４】
【０２６３】
【表２５】
【０２６４】
【表２６】
【０２６５】
【表２７】
【０２６６】
【表２８】
【０２６７】
【表２９】
【０２６８】
【表３０】
【０２６９】
【表３１】
【０２７０】
【表３２】
【０２７１】
【表３３】
【０２７２】
【表３４】
【０２７３】
【表３５】
【０２７４】
【表３６】
【０２７５】 前記の表中で表すものが記載されていない場合、Ｒ７およびＲ８は水素を表す
ものとする。
【０２７６】 前記および以下の表中で以下の略号を使用する。
【０２７７】 Ｍｅ＝メチル、 Ｅｔ＝エチル、 ｃｙｃＰｒｏｐ＝シクロプロピル、 Ｐｒｏｐ＝ｎ−プロピル、 ｉＰｒｏｐ＝イソプロピル、 ｃｙｃＨｅｘ＝シクロヘキシル。
【０２７８】 原則的には同様にして以下の化合物を製造した：
【０２７９】
【化１８】
【０２８０】
【表３７】
【０２８１】
【表３８】
【０２８２】
【表３９】
【０２８３】
【表４０】
【０２８４】
【表４１】
【０２８５】
【表４２】
【０２８６】
【表４３】
【０２８７】 製薬学的な適用型の例 Ａ）錠剤 錠剤成型機で、通常の方法で以下のような組成の錠剤をプレスした： 例１の物質 ４０ｍｇ トウモロコシデンプン １２０ｍｇ ゼラチン １３．５ｍｇ ラクトース ４５ｍｇ Aerosil （Ｒ） （限外顕微鏡的に微細に分散した化学的に純粋なケイ酸） ２．２５ｍｇ ジャガイモデンプン（６％のペーストとして） ６．７５ｍｇ Ｂ）糖衣錠 例３の物質 ２０ｍｇ 核材料 ６０ｍｇ 糖衣材料 ７０ｍｇ 核材料は、トウモロコシデンプン９部、ラクトース３部およびビニルピロリド
ン−酢酸ビニル−混合ポリマー６０：４０ １部から成る。糖化材料は、ショ糖
５部、トウモロコシデンプン２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部から成
る。このように製造された糖衣錠に引き続き胃液耐性の被覆を施した。
【０２８８】 生化学的試験−レセプター結合試験 １）Ｄ３−結合試験 結合試験のために、Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Nati
ck, MA 01760-2418 USAから得られる、クローン化したヒトＤ３−レセプター発
現ＣＣＬ １，３マウスフィブロブラスチンを使用した。
【０２８９】 細胞の調製 Ｄ３−発現細胞を１０％ウシ胎児血清（GIBCO No. 041-32400 N）；ペニシリ
ン１００Ｕ／ｍｌおよび０．２％ストレプトマイシン（GIBCO BRL, Gaithersbur
g, MD, USA）を含有するＰＲＭＩ−１６４０中で増殖させた。４８時間後に、該
細胞をＰＢＳで洗浄し、かつ０．０５％トリプシン含有ＰＢＳで５分間インキュ
ベーションした。その後、培地を用いて中和し、かつ細胞を３００ｇで遠心分離
することにより回収した。細胞の溶解のため、ペレットを、溶菌緩衝液（５ｍＭ
Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、１０％グリセリンを用いてｐＨ ７．４）で洗浄し、かつ
その後、１０７細胞／溶菌緩衝液ｍｌの濃度で、４℃において３０分間インキュ
ベーションした。細胞を２００ｇで１０分間遠心分離し、かつ該ペレットを液体
窒素中で貯蔵した。
【０２９０】 結合試験 Ｄ３−レセプター結合試験のために膜をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌを用いてｐＨ７．４、５
ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ キノリノ
ール、０．１％アスコルビン酸および０．１％ＢＳＡ）中に、濃度約１０６細胞
／試験バッチ２５０μｌで懸濁させ、かつ０．１ｎＭ１２５ヨードスルピリドを
用いて試験物質の存在下および不在下、３０℃でインキュベーションした。非特
異的結合を１０- ６Ｍスピペロンを用いて測定した。
【０２９１】 ６０分後に、遊離および結合放射リガンドをＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（
Whatman, England）を介した濾過により、スカトロン（Skatron）細胞回収装置
（Skatron, Lier, Norway）を用いて分離し、かつフィルターを氷冷Ｔｒｉｓ-Ｈ
Ｃｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルター上に回収された放射活性をパッ
カード（Packard）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量
化した。
【０２９２】 Ｋｉ値の測定をＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて非線形回帰分析により行った
。
【０２９３】 ２）Ｄ２-結合試験 細胞培養 安定に発現したヒトのドーパミンＤ２Ａレセプターを有するＨＥＫ−２９３細
胞をＧｌｕｔａｍｉｘ ＩＴＭ含有ＲＰＭＩ １６４０および１０％ウシ胎児ア
ルブミン含有２５ｍＭ ＨＥＰＥＳと共に培養した。全ての培地は、ペニシリン
１００ユニット／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含有してい
た。細胞を５％ＣＯ２含有の湿った大気中、３７℃で保持した。
【０２９４】 トリプシン化（０．０５％トリプシン溶液）により、結合試験のための細胞調
製を室温で３〜５分間行った。その後、細胞を２５０ｇで１０分間遠心分離しか
つ溶菌緩衝液（５ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４）
を用いて４℃で３０分間処理した。２５０ｇで１０分間遠心分離した後、残留物
を使用時まで−２０℃で貯蔵した。
【０２９５】 レセプター結合試験 １２５Ｉ−スピペロン（81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich）での
ドーパミン−Ｄ２−レセプター“低親和性状態 (low affinity state)” バッチ（１ｍｌ）は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２
０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＣａＣ
ｌ２、ＨＣｌを用いてｐＨ７．４）中の１×１０５細胞および０．１ｎＭ １２ ５ Ｉ−スピペロン（全結合）又は付加的に１μＭハロペリドール（非特異的結合
）または試験物質から成る。
【０２９６】 ２５℃で６０分間インキュベーションした後、バッチをＧＭ／Ｂガラス繊維フ
ィルター（Whatman, England）介してスカトロン細胞回収装置（Zinsser社、Fra
nkfurt）を用いて濾過し、かつフィルターを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ緩
衝液、ｐＨ７．４を用いて洗浄した。フィルター上で回収された放射活性をパッ
カード２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量化した。
【０２９７】 評価をａ）と同様に行った。
【０２９８】 Ｋｉ値の測定は、非線形回帰分析によりＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて、あ
るいはＣｈａｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ式を用いたＩＣ５０−値の換算により行
った。
【０２９９】 本発明による化合物は、この試験においてＤ３−レセプターに対して極めて良
好な親和性（＜１μモル、特に＜１００ｎモル）を有し、Ｄ３−レセプターに対
して選択的に結合する。
【０３００】 表３中には、例３、４および７の化合物のｐＫｉ−Ｄ３−値（Ｄ3−レセプタ
ーへの結合定数の負の常用対数）およびＤ2Ａ−レセプターへの結合に対する選
択率値（Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３））が挙げられている。
【０３０１】
【表４４】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１１月１４日（２００１．１１．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アル
キル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６−シ
クロアルキルまたはフェニルを表し； Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アル
キル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−
アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯ
ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または、フェニル、ナ
フチルおよび１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環
式基から選択される芳香族基を表し、前記のヘテロ原子は相互に無関係にＯ、Ｎ
およびＳから選択され、この場合前記の芳香族基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前
記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置
換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ ３ 、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４およびフェニル（前記
基は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ３ Ｒ４、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンから選択される１または２個の基
により置換されていてもよい）から相互に無関係に選択される１または２個の置
換基を有していてもよく； Ｒ３およびＲ４は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは
ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていて
もよい）またはフェニルを表し； ＡはＣ４〜Ｃ１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、ＣＯＮＲ３、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｃ ３ 〜Ｃ６−シクロアルキルおよび１個の二重結合または三重結合から選択される
少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し； Ｂは次の式
【化２】 （式中、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アル
キルは、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは、アミノ、モノ−Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノにより置換され
ていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲンまたはフェニルにより置
換されていてもよい）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ −アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ ３ Ｒ４（その際、Ｒ３およびＲ４は、上記のものを表し、かつこれらが結合して
いる窒素原子と一緒に５〜７個の環原子および１または２個のＮ−ヘテロ原子お
よび／またはＯ−ヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成しても
よい）、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、５員もしくは６員の炭
素環式の芳香族もしくは非芳香族環および相互に無関係にＯ、ＮおよびＳから選
択されている１または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式の
芳香族もしくは非芳香族環から選択されており、その際、炭素環式もしくは複素
環式環は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３およびＣＨＦ２から選択
されている１または２個の置換基を有していてもよく、かつその際、置換基Ｒ６ 、Ｒ７およびＲ８の２個は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒
にフェニル環に縮合したフェニル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環
を形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ基またはＣＨ２基は、窒素原子ま
たはＮＨ基またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基により代えられていてもよい）の
基を表す］のトリアゾール化合物ならびにその生理学的に認容性の酸との塩。
【請求項１１】 請求項１から９までのいずれか１項記載の少なくとも１種
の化合物を、場合により生理学的に許容可能な担持剤および／または助剤と一緒
に含有する医薬品。
【請求項１２】 ドーパミン−Ｄ３−レセプターアンタゴニストもしくはド
ーパミン−Ｄ３−レセプターアゴニストによる影響に反応する疾患の治療のため
の医薬品の製造のための、請求項１から９までのいずれか１項記載の少なくとも
１種の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 9/00 9/00 15/10 15/10 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 バーバラ ノイマン−シュルツ ドイツ連邦共和国 ラーデンブルク ライ ンガウシュトラーセ 42 (72)発明者 カイ ブルームバッハ ドイツ連邦共和国 デッテルバッハ カタ リーネンベルク 26 (72)発明者 ディートマー シェーベル ドイツ連邦共和国 マンハイム ヴァイス ブーヘンヴェーク ９ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB07 BB08 CC41 CC52 CC62 DD15 DD41 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC60 BC69 BC73 BC82 GA06 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA18 ZA22 ZA36 ZA66 ZA81 ZC37 ZC39

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アル
    キル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６−シ
    クロアルキルまたはフェニルを表し； Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アル
    キル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−
    アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯ
    ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または、フェニル、ナ
    フチルおよび１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環
    式基から選択される芳香族基を表し、前記のヘテロ原子は相互に無関係にＯ、Ｎ
    およびＳから選択され、この場合前記の芳香族基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前
    記アルキルはＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置
    換されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ ３ 、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４およびフェニル（前記
    基は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ３ Ｒ４、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはハロゲンから選択される１または２個の基
    により置換されていてもよい）から相互に無関係に選択される１または２個の置
    換基を有していてもよく； Ｒ３およびＲ４は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは
    ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていて
    もよい）またはフェニルを表し； ＡはＣ４〜Ｃ１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、ＣＯＮＲ３、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｃ ３ 〜Ｃ６−シクロアルキルおよび１個の二重結合または三重結合から選択される
    少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し； Ｂは次の式 【化２】 （式中、ＸはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は相互に無関係にＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（前記アル
    キルは、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル（前記アルキルは、アミノ、モノ−Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノにより置換され
    ていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲンまたはフェニルにより置
    換されていてもよい）、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＳＯ２Ｃ
    Ｆ３、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ −アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ ３ Ｒ４（その際、Ｒ３およびＲ４は、上記のものを表し、かつこれらが結合して
    いる窒素原子と一緒に５〜７個の環原子および１または２個のＮ−ヘテロ原子お
    よび／またはＯ−ヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環を形成しても
    よい）、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、５員もしくは６員の炭
    素環式の芳香族もしくは非芳香族環および相互に無関係にＯ、ＮおよびＳから選
    択されている１または２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環式の
    芳香族もしくは非芳香族環から選択されており、その際、炭素環式もしくは複素
    環式環は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロ
    ゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３およびＣＨＦ２から選択
    されている１または２個の置換基を有していてもよく、かつその際、置換基Ｒ６ 、Ｒ７およびＲ８の２個は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒
    にフェニル環に縮合したフェニル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環
    を形成してもよく、ここで１または２個のＣＨ基またはＣＨ２基は、窒素原子ま
    たはＮＨ基またはＮ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基により代えられていてもよい）の
    基を表す］のトリアゾール化合物ならびにその生理学的に認容性の酸との塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 ＡがＣ４〜Ｃ１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、ＣＯＯ、ＣＯ
    、１個の二重結合または三重結合およびＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルから選択さ
    れる少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表す、請求項１
    または２記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 ＡがＣ４〜Ｃ１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、１個の二重結
    合およびシクロヘキシルから選択される少なくとも１個の基Ｚを有するＣ３〜Ｃ １０ −アルキレンを表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２は、非置換であるかまたは１または２個の置換基を有す
    る芳香族基を表し、前記の置換基は相互に無関係にＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ
    、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ＣＮおよびハロゲンから選択される、請
    求項１から４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、チエニル、フ
    ラニル、テトラゾリル、ピロリル、ピリジルまたはピラジニルを表す、請求項１
    から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロ
    アルキルを表す、請求項１から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４およ
    びＣＯＮＲ３Ｒ４から選択される請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉ
    の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１がＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、 Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、テトラゾリ
    ル、ピロリル、チアゾリルまたはピラジニルを表し、 Ａは、１個の二重結合を有していてもよい−ＳＣ３〜Ｃ１０−アルキレンを表し
    、および Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、
    ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＨＦ ２ 、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルから選
    択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１から９までのいずれか１項記載の少なくとも１種
    の化合物を、場合により生理学的に許容可能な担持剤および／または助剤と一緒
    に含有する医薬品。
  11. 【請求項１１】 ドーパミン−Ｄ３−レセプターアンタゴニストもしくはド
    ーパミン−Ｄ３−レセプターアゴニストによる影響に反応する疾患の治療のため
    の医薬品の製造のための、請求項１から９までのいずれか１項記載の少なくとも
    １種の化合物の使用。
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