BG107277A

BG107277A - Използване на заместени триазолопиримидини като противоракови средства

Info

Publication number: BG107277A
Application number: BG107277A
Authority: BG
Inventors: Mark R. Schmitt; Donald R. Kirsch; Jane E. Harris; Carl F. Beyer; Klaus-Juergen Pees; Paul Carter; Waldemar Pfrengle; Guido Albert
Original assignee: Wyeth
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2004-01-30
Also published as: ZA200300793B; IL152869A0; PL360027A1; AU7306201A; US7329663B2; WO2002002563A2; HK1052646A1; AU2001273062B2; US20020068744A1; NO20026195D0; EP1307200A2; SK18412002A3; NO20026195L; MXPA02011913A; CZ20024150A3; IN2003KO00001A; EA200300091A1; BR0112038A; KR20030013475A; HUP0300798A3

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до метод за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и на свързани с тях заболявания у бозайник чрез прилагане на ефективно количество от заместено триазолопиримидиново производно и негови фармацевтично приемливи соли. Освен това, изобрете-

нието се отнася до метод за лечение или предотвратяване на полилекарствена резистентност (MDR) у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно количество от заместено триазолопиримидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол. Поспециално, изобретението се отнася до метод за лечение или инхибиране на развитието на ракови туморни клетки и на свързани с тях заболявания у бозайник чрез взаимодействие с тубулин и микротубули и подпомагане на микротубулна по-

лимеризация, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно производно и количество от заместено триазолопиримидиново негови фармацевтично приемливи соли.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Повечето цитостатици, които се използват днес, или инхибират образуването на основни прекурсори за биосинтеза на ДНК, или блокират ДНК полимерази, или препятстват матричната функция на ДНК, поради което ДНК е основната цел за създаване на лекарства за химиотерапия. За съжаление, инхибирането на образуването на основни прекурсори за биосинтез на ДНК или блокирането на ДНК полимерази, или пре

- 2 пятстването на матричната функция на ДНК, засягат и нормалните тъкани.

Микротубулите са между клетъчните структури, необходими за клетъчно развитие. Тубулин е биохимичната мишена за някои противоракови лекарства, които включват винка алкалоидите, винкристин и винбластин. Взаимодействието на винкристин и винбластин чрез свързване с алфа- или бета-тубулинови субединици препятства развитието и скъсяването на микротубулите и предотвратява образуването на микротубули, необходими за клетъчни функции. Въпреки, че тези съединения са ефикасни в раковата химиотерапия, те имат дестабилизиращо действие върху микротубулите, което влияе също върху бързата пролиферация на нормални тъкани и води до токсичност.

Паклитаксел и неговото полусинтетично производно - доцетаксел (Taxotere®) също участват в микротубулното образуване и в стабилизирането на микротубули. Паклитаксел (Taxol®) е дитерпен, изолиран от кората на западния (тихоокеанския) тис, Taxus brevifolia и е представител на нов клас терапевтично средство, което има таксанова пръстенна система. Допълнително е намерено в други членове на семейство Тахасае, включително в канадския тис (Taxus Canadensis), който се среща в Гаспесиа, източна Канада и в Taxus baccata, който се среща в Европа, че игличките им съдържат паклитаксел и негови аналози и по този начин представляват непрекъснато възстановяващ се източник на паклитаксел и неговите производни. Суровият екстракт е изследван за първи път през 1960-та година, а неговият основен химичен компонент е изолиран през 1971 г. и е установена химичната му структура (М.С. Wani et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 2325 (1971)). Освен το- 3 ва, чрез допълнителни изследвания е показан широк спектър от въздействия върху меланомни клетки, левкемия, различни карциноми, саркоми и неХоджкинови лимфоми, както и върху редица твърди тумори у животни. Паклитаксел и негови аналози се получават чрез частичен синтез от 10-деацетилбакатин III, прекурсор, получен от тисови иглички и клончета и чрез цялостен синтез (Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116:1597-1601 (1994) и Nicolaou, et al., Nature 367:630-634 (1994)). За паклитаксела е доказано, че притежава антинеопластично действие. По-късно, е доказано, че антитуморното действие на паклитаксела се дължи на стимулиране на микротубуларна полимеризация (Kumar, N., J. Biol. Chem. 256:1043510441 (1981); Rowinski, et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1247-1259 (1990); и Schiff, et al., Nature, 277:665-667 (1979)). Сега, в клинични опити, е доказано действието на паклитаксел върху няколко човешки тумора (McGuire, et al., Ann. Int. Med., 111:273-279 (1989); Holmes et al., J. Natl. Cancer Inst., 83: 17971805 (1991); Kohn et al., J. Natl. Cancer Inst., 86: 18-24 (1994); и

A. Bicker et al., Anti-cancer Drugs, 4, 141-148 (1993)).

Паклитаксел е микротубулен блокер, който инхибира митоза чрез взаимодействие с микротубули. Паклитакселът не предотвратява тубулиново агрегиране, но ускорява тубулинова полимеризация и стабилизира събраните микротубули. Паклитаксел действа по уникален начин, който се състои в свързване с микротубули, предотвратяване на тяхната деполимеризация при условия, при които обикновено протича деполимеризацията (разреждане, присъствие на калций-разрушаващи и разрушаващи микротубули лекарства). Паклитакселът блокира клетъчния цикъл в профаза, което води до натрупване на клетки в G2 + M.

Следователно, все още е налице необходимост от цитотоксични средства за използване в ракова терапия. По-специално, е налице необходимост от лекарства, които инхибират или лекуват развитието на тумори, имащи действие, подобно на това на паклитаксела и участват в процеса на микротубулно образуване. Допълнително, е налице необходимост от средства, които ускоряват тубулинова полимеризация и стабилизират агрегирането на микротубули.

Следователно, е полезно да се предложи метод за лечение или инхибиране на клетъчна пролиферация, неопластично развитие и развитие на злокачествен тумор у бозайници чрез прилагане на съединения, които притежават паклитаксел-подобно противораково действие.

Освен това, е предимство да се осигури метод за лечение или инхибиране на полилекарствена резистентност (MDR).

Заместени триазолопиримидинови съединения съгласно изобретението са известни и намират приложение в земеделието като фунгициди. Получаването на съединения съгласно изобретението и методи за получаване са описани в следващите патенти на САЩ №№: 5,593,996; 5,756,509; 5,948,783; 5,981,534; 5,612,345; 5,994,360; 6,020,338; 5,985,883; 5,854,252; 5,808,066; 5,817,663; 5,955,252; 5,965,561; 5,986,135 и 5,750,766.

Съединения съгласно изобретението се получават и по методите, описани в следващите международни патентни публикации №№: WO98/46607; WO98/46608; WO99/48893; WO99/41255; ЕРО 834513А2; ЕРО 782997А2; ЕРО 5501 13В1; ЕРО 613900В1; FR 2784381А1; ЕРО 989130А1; WO98/41496; WO94/20501; ЕРО 945453А1; ЕРО 56261 5А1 и ЕРО 56261 5В1.

- 5 СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Първи обект на изобретението е метод за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани с тях заболявания у бозайник чрез прилагане на ефективно количество от заместено триазолопиримидиново производно и негови фармацевтично приемливи соли.

Втори обект на изобретението е метод за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани с тях заболявания у бозайник, нуждаещ се от това, чрез взаимодействие с тубулин и микротубули чрез стимулиране на микротубулна полимеризация, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно количество от заместено триазолопиримидиново производно и негови фармацевтично приемливи соли.

Трети обект на изобретението е метод за лечение или ин хибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани с тях заболявания у бозайник, нуждаещ се от това, чрез прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение с

формула (I):

(I) в която:

R¹ е избран от групата, състояща се от халоген по желание

заместен	алкил с	от 1	ДО	12	въглеродни	атома,	по	желание
заместен	алкенил	с от	2 до	12	въглеродни	атома,	по	желание
заместен	алкинил	с от	2 до	12	въглеродни	атома,	по	желание

- 6 заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до Г2 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по

- 7 желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е или алкилова група с от 1 до въглеродни атома, -S-арил с

6, или 14 въглеродни атома,

-S-алкил, -S-алкенил, -SO₂apnn

6, 10 или въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил, -ЗО₂алкил,

-О-арил с 6, или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;.·

R^aR^b заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с

- 8 -Ο-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде кондензиран с арил или циклоалкил;

R² е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, хидрокси, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, карбамоил, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или въглеродни атома, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, арилокси, бензилокси, тиенил, хетероциклил или халоген;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома w или -N₃;

R^c е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъ

- 9 де заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12

въглеродни	атома, халоалкил с	от	1	ДО	10	въглеродни	атома,
по	желание	заместен	алкенил с	от	2	ДО	12	въглеродни	атома,
по	желание	заместен	алкинил с	от	2	до	12	въглеродни	атома,
по	желание	заместен	алкадиенил с	от 4	ДО	12 въглеродни ато-

ма, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместен, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома; . '

R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до

- 10 12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамоил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или -CF₃;

при условие, че: a) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R' е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -ЗО2етил или -ЗО2циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различен от -ОСН2О2С(СН₃)₃; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и

4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R' е различен от (2Е)-,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол.

Четвърти обект на изобретението е метод за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани с тях заболявания у бозайник, нуждаещ се от това, чрез взаимодействие с тубулин и микротубули чрез стимулиране на микротубулна полимеризация, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение с формула (I):

R

R (I) в която:

R¹ е избран от групата, състояща се от халоген, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома,-CN, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома,

- 12 -SO₂anKi/in c от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни, атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен цик

- 13 лоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил, -8О₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов ф пръстен;

R^aR^b заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде арилов или циклоалкилов кондензиран;

R² е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, хидрокси, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, карбамоил, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, арилокси, бензилокси, тиенил, хетероциклил или халоген;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хи

- 14 дрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

R^c е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил

6, 10 или 14 въглеродни атома бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d	е водород, амино,	по желание заместен	алкил с от	1 до 12
въглеродни	атома, халоалкил	с от	1	ДО	10	въглеродни	атома,
по	желание	заместен	алкенил	с от	2	ДО	12	въглеродни	атома,
по	желание	заместен	алкинил	с от	2	ДО	12	въглеродни	атома,
по	желание	заместен	алкадиенил с	от 4	ДО	1 2 въглерод	ни ато-

до 10 въглеродни циклоалкил с от по желание заместен ма, атома, в.който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -О-,

-S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може с от 5 да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова

- 15 група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместени, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома;

R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамоил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или -CF₃;

при условие, че: a) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R¹ е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е

- 16 водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -вОгетил или -вО2Циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различен от -ОСН2О₂С(СН₃)₃; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R¹ е различен от (2Е)-,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол.

Пети обект на изобретението е метод за лечение или предотвратяване на полилекарствена резистентност (MDR) у бозайник, нуждаещ се от това, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно количество от заместено триазолопиримидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол. По-специално, полилекарствената резистентност е медиирана от р-гликопротеин или MXR.

Шести обект на изобретението е метод за лечение или предотвратяване на полилекарствена резистентност (MDR) у бозайник, нуждаещ се от това, чрез прилагане към бозайника на ефективно количество от съединение с формула (I):

в която:

- 17 R¹ е избран от групата, състояща се от халоген, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоал

- 18 кенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил, -ЗО₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

- 19 R^aR^b заедно c азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде арилов или циклоалкилов кондензиран;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алс килтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

до 12

R^c е водород, амино, по желание заместен алкил с от

въглероднй'	атома, халоалкил	с	от	1	ДО	10	въглеродни	атома
по	желание	заместен	алкенил	с	от	2	ДО	12	въглеродни	атома
по	желание	заместен	алкинил	с	от	2	ДО	12	въглеродни	атома
по	желание	заместен	алкадиенил с	от 4	ДО	12 въглеродни ато

ма, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни

- 20 атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

въглеродни	атома, халоалкил	с	от	1	ДО	10	въглеродни	атома
по	желание	заместен	алкенил	с	от	2	до	12	въглеродни	атома
по	желание	заместен	алкинил	с	от	2	до	12	въглеродни	атома
по	желание	заместен	алкадиенил с	от 4	ДО	12 въглеродни ато

ма, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместени, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома;

- 21 R⁴ е H, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамоил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или —С F₃;

при условие, че: a) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R¹ е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R’ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R' е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -вОгвтил или -ЗО2циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различбн от -ОСН2О₂С(СН₃)₃; k) R’ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R’ е различен от (2Е)-,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол.

- 22 Между предпочитаните групи съединения с формула (I), включително техни фармацевтично приемливи соли, приложими в методите съгласно изобретението, са тези от подгрупите по-долу, като другите променливи значения във формула (I) в подгрупите са, както са определени по-горе и:

a) R е	избран	от	групата, състояща	се от	по	желание	за-
местен	алкил с	от 1	до 12 въглеродни	атома,	по	желание	за-
местен	алкенил	с от	2 до 12 въглеродни	атома	, по	желание	за-
местен	алкинил	с от	2 до 12 въглеродни	атома	, по	желание	за-

от 4 въглеродни атома, местен алкадиенил с до по желание заместен арил с 6, 10 или въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или

-NR’, където R’ е Н или алкилова група с от до въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-,

-S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до j**

W»' въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома,

-S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома,

-8О₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

b) R^a и R^b всеки поотделно означава остатъка -C*H(R^e)(R^f), където R® и R^f поотделно представляват по желание заместена с халоген алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, като

С* означава (R) или (S) изомерът;

c) R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, арилокси, тиенил, бензилокси, хетероциклил или халоген;

d) R³ е халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хидрокси, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

e) R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, -CF₃;

Между други предпочитани групи съединения съгласно изобретението с обща формула (I), включително техни фармацевтично приемливи соли, приложими в методите съгласно изобретението, са тези от подгрупите по-долу, като другите променливи значения във формула (I) в подгрупите са, както са определени по-горе и:

a) R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въгле

- 24 родни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани;

С b) R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома или хетероциклил;

c) R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино или диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

d) R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, -CF₃;

Между по-предпочитани групи съединения с обща формула (I), включително техни фармацевтично приемливи соли, приложими в методите съгласно изобретението, са тези от подгрупите по-долу, като другите променливи значения във формула (I) в подгрупите са, както са определени по-горе и: a) R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’,

- 25 където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 1 2 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -8О₂циклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, -8О₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани;

b) R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома;

c) R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃;

d) R⁴ е Η;

Между най-предпочитаните групи съединения с обща формула (I), включително техни фармацевтично приемливи соли, приложими в методите съгласно изобретението, са тези от подгрупите по-долу, включително техните фармацевтично приемливи соли, като другите променливи значения във формула (I) в подгрупите са, както са определени по-горе и:

a) R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въгле

- 26 родни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н;

b) R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н;

c) R' е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани;

R² е по желание заместен фенил;

R³ е халоген, алкокси, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въгле

- 27 родни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -ЗО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома;

R^aR^b заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 2 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде арилов или циклоалкилов кондензиран;

R^c е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до

10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместени, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома; ·' '

d) R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани;

R² е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/20672

/

WO 02/02563

PCT/US01/20672

//

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 31 4«*».

C.

WO 02/02563

PCT/US01/20672

V //

WO 02/02563

PCT/US01/20672

WO 02/02563

R³ е халоген, алкокси, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃;

R⁴ е Н;

е) R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани и където R' е избран от:

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

WO 02/02563

PCT/US01/20672

OH

*vw *ww*

WO 02/02563

PCT/US01/20672

rf*,.

Br

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

H₃ °γΌΗ3 ^_NxX/^CF3 ^CF₃ ’“^N\/^CF3

*wv*

>

WO 02/02563

PCT/US01/20672

OCH₃

- 41 R² е по желание заместен фенил;

R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома,, алкилтио с от 1 до въглеродни атома,, циано или -N₃;

R⁴ е Н;

f) R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани и в който R' е избран от:

ζ*

WO 02/02563

PCT/US01/20672

WO 02/02563

PCT/US01/20672

«vw 'тлллл

WO 02/02563

PCT/US01/2067;

CH₃

)—NH----(СНгЬСНз

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

ОСНз

R² е по желание заместен фенил;

R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома,

-NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до въглеродни атома, циано или -N₃;

- 47 R⁴ е Η;

Между особено предпочитаните съединения, които се прилагат в методите съгласно изобретението, с формула (I) са следните съединения или тяхна фармацевтично приемлива сол 7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-фенил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

5-хлоро-6-(4-метоксифенил )-7-(1 - пиперидинил)[1,2,4]триазоло£ [1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-метил-1 - пиперидинил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

метил[[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-ил](метил)амино]ацетат;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(1,1,3,3-тетраметилбутил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-6-(4-бромофенил)-5-хлоро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримиДин;

5- хлоро-7-(1 -пиперидинил )-6-[2-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-трет.-бутилфенил)-5-хлоро-7-(4-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 48 5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(3-метил-1 - пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-бромофенил)-5-хлоро-7-(3-метил-1-пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил )-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-х лоро-6-(2,6-д и хлорофенил )-7-(2-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-7-(2-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7- (1-азепанил)-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(3-хлоро-4-мето кс и фенил )-7-(4-метил-1 - пипер и дини л)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(2-метил-1 - пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-трет.-бутил фенил )-5-хлоро-7-(2-метил-1 - пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(2-метил-1 - пиперидинил)-6-[3-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

диетил 2-[6-(2,6-дифлуорофенил)-5-етокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]малонат;

7- (1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-нитрофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофе нил )-Ν-(2,2,2-τρπφ луороетил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 49 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-[(2,2-дихлороциклопропил)метил]-1\1-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пирим иди н-7-и л]-З-пипери динол;

Г\1-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуорофенил)-М-додецил [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил )-6-(2,3,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-[5-хлоро-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-М-изопропиламин;

5-хл ορο-Ν-βτππ-Ν-(2-Μ етил-2-προ пенил)-6-(2,3,6-трифлуоро фенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-Г\1-(2-метил-2-пропен и л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-1\1-циклохептил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-мето кси фенил)-7-(3,3-дим етил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

5-хлоро-М-(3-хлоропропил)-Г\1-метил-6-(2,3,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(3,6-дихидро-1 (2Н)-пиридинил) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азоканил)-5-хлоро-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-метокси-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил] метанол;

- [5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-4-пиперидинол;

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 -пиперидинил)-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-тиоморфолинил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,4-диметил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-метил-1 -пиперидинил )-5-амино-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2,6-дифлуорофенил )-7-(2,5-дихидро-1 Н-пирол-1 -ил)- [1.2.4] -триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(2,5-ди метил-2,5-дихидро1 Н-пирол-1 - ил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 ил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-бромо-1-пиперидинил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хл оро-6-(2-метил фенил )-7-(4-тиоморфол инил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (2-бромофенил)-Г\1-(вт.-бутил)-5-хлоро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-етил-6-(4-метоксифенил)-1\1-(2-метил-2-пропенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]-пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфол инил) [1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 -пиперидинил)-6-[2-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(трифлуорометил)-1 -пиперидинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-бромо-1 -пиперидинил)-5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-бромо-1 -пиперидинил)-5-хлоро-6-(2-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,4,6-трифлуорофеU нил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изопропил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-тиоморфолинил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[2(1 - пиролидинил)-1 - циклопентен-1-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-изопропил-1 -пиперидинил)-6-(4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло-[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(2,4-диметил-1 - пиперидинил)-6-(4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло-[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-[етил(2-метил-2-пропенил)амино]-6-{4-нитрофенил}- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-{4-нитрофенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-бицикло[2.2.1]хелт-2-ил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 52 5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-1\1-(2,2,2-трифлуороетил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуоробензил)-7-тетрахидро-2-фуранил- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

7-(алилсулфанил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-М-етил-6-мезитил-Г\1-(2-метил-2-пропенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-етил-6-(2-метоксифенил)-М-(2-метил-2-пропенил)С [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6флуорофенил)-М-хексил [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1-пиперидинил)-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1\1-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-[4-(метил сулфанил)фе нил ][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

С5-хлоро-6-[4-(метилсулфанил)фенил]-7-(4-тиоморфолинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-метил-1 пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(2,2,2-трифлуороетил)сулфанил][4 ,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-диметил-1 - пиперидинил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро--6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-М-етил-М-(2метил-2-пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 53 5-хлоро--6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3,5-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1- пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(изопропилсулфанил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-х лоро-6-(2-хло ро-6-флуорофенил)-7-тетрахидро-2-фу рани л- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

4- [5-хлоро-7-(4-метил-1-пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]анилин;

М-{4-[5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пи рим иди н-6-ил] фенил }ацетамид;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил] метил ацетат;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(хлорометил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] п и рим иди н;

диетил 2-[6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]малон ат;

7-(1 -азепанил метил )-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

И-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-И-хексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил )-6-[4-(трифлуорометокси)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(4-феноксифенил)[1,2,4]триазоло[1-,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-И-(циклопропилметил)-Мпропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(2-метил-1 - пиперидинил)-6-(4-феноксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] п и рим иди н;

5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(4-хлоро-2,3,5,6-тетрафлуорофенил)-М-циклопентил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

4- [5-хлоро-2-метил-7-(4-метил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]-М,М-диметиланилин;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-5-метил-7-(4-метил-1-пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[2-(1 -пирол идинил)-1 -

U циклохексен-1 -ил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(метоксиметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил}-7-[етил(2-метил-2-пропенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(изопропилсулфанил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-циклопентил-6-(4-етокси-2,3,5,6-тетрафлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-М-метил-1\1-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

4-бромо-1 -[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло- [1,5-а]пиримидин-7-ил]бутил ацетат;

диетил 2-алил-2-{[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]окси}малонат;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-И-етил-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

М-бутил-5-хлоро-М-етил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-5-(дифлуорометокси)-7-(4-метил-1 пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(4-хлорофенил)сулфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(2-метоксифенил)сулфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(1,2,2-триметилпропил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)-М-(1,2,2-триметилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-1\1-(1,2,2-триметил пропил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(4-флуорофенил)-1\1-(1,2,2-триметил пропил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5,7-бис(4-метил-1-пиперидинил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-метилфенил)-М-(1,2,2-триметилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2,4,5-трифлуорофенил)-М-(1,2,2-триметил пропил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (2-бромофенил)-5-хлоро-1\1-(1,2,2-триметилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл opo-N-изобути л-N-(2,2,2-трифлуороетил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изобутил-6-(2-метилфенил)-Г\1-(2,2,2-трифлуороетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)[1,2,4}триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-(2,2,2-трифлуоро-1 - мети лети л )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 56 М-алил-5-хлоро-М-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-χπορο-Ν-(1,2-диметилпропил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изобутил-М-метил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изобутил-М-(2,2,2-трифлуороетил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-бутил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-χπορο-Ν-(1 -фенил етил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метил етил) - [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-етил-М-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-хексил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-метилфенил)-И,М-бис(2,2,2-трифлуороетил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-циклопентил-М-метил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуороетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-бутил-5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-χπορο-Ν-(1,2-диметилпропил)-М-метил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-фенил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хл оро-6-флуо рофенил)-7-(2-метилпропанил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 57 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-пентил [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-хлоро-1\1-(1,2-диметилпропил)-М-метил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-цикл охексил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-бромо-5-хлорофенил)-Г\1-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-бромо-5-хлорофенил)-М-(3,3,3-трифлуоропропил)ф [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(З-метил фе нил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-(1 -р-тол ил-етил)-амин;

5-хлоро-6-(2,4,6-тр и флуорофенил)-7-цикл охексил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-циклохексил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

С5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-дифлуоро-1 - пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-иламино)-5-хлоро-6-{2-флуоро-4-нитрофенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-{2-флуоро-4-нитрофенил }-7-(4-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-(метилсулфанил)-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил- [1,2,4]трйа'золо[1,5-а] пи ри м иди н; [5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил] (2,2,2-трифлуоро-1 -фенил етил)-амин;

5-хлоро-Г\1-[1 - (трифлуорометил)пропил]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 58 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- бромо-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5-

а]пиримидин-5-амин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил](2-метил-1-трифлуорометил-пропил)амин;

5-хлоро-7-(3-циклохексен-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(1 -циклохексен-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-Г\1-[(1 И)-2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (2,4-дифлуорофенил)-5-хлоро-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метил ет- ил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-Г\1-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-[(1 δ)-(2,2,2-τρπфлуоро-1-метилетил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7- циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-5-метокси- [1.2.4] трйазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-флуороциклохексил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дихлоро-4-флуорофенил)-7-(3,3,3-трифлуоропропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 59 М-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-(2,6-дихлоро-4-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

4- {5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,6-дифлуорофенол;

5- хлоро-7-(3-циклохексен-1 -и л )-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1-циклопентил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(3,6-дихидро-1 (2Н)пиридинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфол инил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-мето кси фенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-1\1-(1,2,2-триметилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-етил-1\1-(2-метил-2пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-флуороциклохексил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил }-3,5-дифлуорофенокси)капронова киселина;

2,6-дифлу0ро-[4-(2-флуороетокси) фенил ]-N-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1-изопропил-6-{2-[(трифлуорометил)сулфанил]фенил}- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-[4-(трифлуорометил)фенил]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-N-(4,4,4-трифлуоро-2-метилбутил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(3-метил-3-бутенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-изобутил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-циклопентил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-5-метокси- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6(2-тиенил)-Г\1-[(1 И)-2,2,2-трифлуоро-1 - мети лети л]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

4- (5-хлоро-7-[2,2,2-трифлуоро-1 -метил-етиламино)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]-3,5-дифлуорофенол;

{5-хл оро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2,2,2-трифлуоро-етокси) фенил ]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-(2,2,2-трифлуоро-1 -метил-етил)амин;

5- хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-(метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро1-метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

(5-хлоро-6-{4-[2-(2-етоксиетокси)етокси]-2,6-дифлуорофенил}- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амин;

(5-хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-[2-(2-метокси-етокси)етокси]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1метилетил)амин;

(5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(3-фуран-3-ил мето кси )фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-Г\1-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)амин;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(1,2,2-триметил пропил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-циклохексил-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-метоксиетокси)фенил]-5метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-флуоро-4-метокси-6-хлорофенил]-М-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-флуороетокси)фенил]-М-етил-М-(2метил-2-пропенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

2-[2-(4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метил етил )ам и но][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)етокси]етанол;

С 5-хлоро-6-(2,3-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-{4-(2-флуороетокси)-2,6-дифлуорофенил}-М-(2,2,2трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7амин;

5-хлоро-М-(4-хлоробензил)-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-пиридин ил )-1 -пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

С5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(1 -етилпентил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорРфенил)-7-[4-(2-хлорофенил)-1 - пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(4-метоксифенил)-З-метил-1-пиперазин ил ][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-циклопентил-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-фенокси-6-(4-метокси-фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-циклопентил-6-(метилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5.7- дифенокси-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиримидин;

5-хлоро-М-циклопентил-6-(2-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1,М-диетил-6-[4-метоксифенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М,М-диетил-6-[2,4-дихлорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-[2,4-дихлорофенил][1,2,4]£ триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-циано-7-(4-метил-1 -пиперидинил )-6-(2-хлоро-5-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-(метил сул фанил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил )-6-(2-хлоро-6флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-(метилсулфанил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(2-хлоро-5(метилсулфанил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(1,4-диокса-8-азаспиро-[4.5]дец-8-ил)-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(4-(метилсулфанил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

2-метил-6,7-ди-(метоксифенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

2-метил-6-фенил-7-(4-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

2-трифлуорометил-6-фенил-7-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5.7- дифенокси-6-(2-метилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пири- мидин;

- 63 5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил)-Г\1-(изопропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-бромо-6-(4-бромофенил)-7-диметиламино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-бромо-6-(4-трифлуорометилфенил)-7-ди мети лами но [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(3,4-дифлуорофенил)-7-дим етил ами но [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-трифлуорометилфенил)-Г\1-(етил)[1,2,4]триазолоф [1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(4-трет.-бутилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

етил{[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-ил]амино}ацетат;

диетил 5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин-7-малонат;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуорофенил)-М-(3-метил-2-бутенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло-[1, 5-а] пи рие мидин-7-ил]оцетна киселина, метилов естер;; 5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 - ил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М,М-диетил-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

етил [6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1.2.4] триаз-оло[1,5-а]пиримидин-5-ил]ацетат;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(4-феноксифенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

диметил 2-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]малонат;

- 64 диетил 2-{[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]окси}-2-изобутилмалонат;

2-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-1,3-циклохександион;

2-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]циклохексанон;

5-хл оро-7-(3-нитро-4-метил амино)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пи ри миди н;

7-циклохексил-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-метоксиетокси)фенил]-5-(2метоксиетокси)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(3-бромофенил)-2-етил-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

7-(3-бромофенил)-6-(3-хлорофенил-2-етил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

7-(4-бромофенил)-2-етил-6-[4-(трифлуорометил) фенил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(3,4,5-триметоксибензил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(2-бензил-4,5-дихидро-1 Н-имидазол-1 -ил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-

6- флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-4-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил-М,Г\1-1-диетил-1,4-пентандиамин;

5-хлоро-М-(3-метил-2-бутенил)-6-фенил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-диметиламино-6-фенил-1\1-циклопентил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хл оро-7-[(2-фурил метил) сулфанил]-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- [ 1,1 ’-бифенил]-4-ил-5-хлоро-М-циклопентил[1,2,4]триазоло- [1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 65 6-[4-(бензил окси)фен и л]-5-хлоро-М-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-х л opo-N-[(2,2-дихлороциклопропил) метил]-6-(3,4,5-триметоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-циклопентил-6-(2-флуорофенил)-5-хидразино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-1\1-етил-6-(2-метилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (4-трет.-бутил фенил)-5-хлоро-М-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-[(3-метил-2-бутенил)окси]фенил]-М(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-

7- амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(1 - пропенилокси)фенил]-1М-(2,2,2трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7амин;

5-хлоро-М-(3-трицикло [2.2.1.0^2,6]хепт-1 - и л )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-азидо-7-циклохексил-6-(2-флуоро-6-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-азидо-6-[2-хлоро-6-флуорофенил]-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

2,5-дихлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[2-хлоро-6-флуорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин.

Разбираемо е, че в дефиницията на съединения с формула (I), когато R¹, R², R³, R⁴, R^a, R^b, R^c, R^d или R съдържат асиметрични въглероди, се включват всички възможни стереоизомери и техни смеси, които притежават дискутираната по-долу' активност. По-специално, дефиницията включва рацемични

- 66 модификации и всякакви оптични изомери, (R) и (S), които притежават посочената активност. Оптични изомери могат да бъдат получени в чиста форма по стандартни методи за разделяне или чрез енантиомерно специфичен синтез. Ясно е, че изобретението включва всички кристални форми на съединения с формула (I). фармацевтично приемливите соли на основните съединения съгласно изобретението са такива, които се получават от органични и неорганични киселини като: млечна, лимонена, оцетна, винена, фумарова, янтарна, малеинова, малонова, солна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, метансулфонова и подобни известни приемливи киселини. Когато R¹, R², R³, R⁴, R^a, R^b, R^c, R^d или R съдържат карбоксилна група, соли на съединенията съгласно изобретението, могат да се образуват с основи, като алкални метали (Na, К, Li) или алкалоземни метали (Са или Mg).

За съединенията, определени по-горе и споменавани тук, ако не е отбелязано друго, са валидни следните термини.

Терминът “халогенен атом може да означава бромен, йоден, хлорен или флуорен атом и по-специално бромен, хлорен или флуорен атом.

Термините “алкил, алкенил, алкинил, алкадиенил”, както са използвани тук по отношение на радикал или остатък, се отнасят за радикал или остатък с права или разклонена верига. По правило, такива радикали имат до 12, по-специално до 6 въглеродни атома. Подходящо е алкиловият остатък да има от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 3 въглеродни атома. Предпочитан алкилов остатък е етилова или метилова група. Подходящ алкенилов остатък има от 2 до 12 въглеродни атома. Предпочитан алкенилов остатък има от 2 до 6 въглеродни атома. Особено предпочитана е алиловата група и по-спе

- 67 циално, 2-метилалиловата група. Всяка алкилова, алкенилова, алкинилова или алкадиенилова група, както е използвана тук по отношение на радикала или остатъка, може да бъде заместена, по желание, с един или повече заместители, които включват, например, халогенни атоми, нитро, циано, тиоцианато, цианато, хидроксилна, алкилова, халоалкилова, алкокси, халоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формилна, арилова, алкоксикарбонилна, карбоксилна, алканоилова, алкилтио, алкилсулфинилова, алкилсулфонилова, карбамоилова, алкиламидо, фенилова, фенокси, бензинова, бензилокси, хетероциклилова, по-специлано фурилова и циклоалкилова, поспециално циклопропилова, групи. Обикновено, могат да присъстват от 0 до 3 заместителя.

“Циклолакил или циклоалкенил”, както са използвани тук по отношение на радикал или остатък, се отнасят до циклоалкилова или циклоалкенилова група с от 3 до 8 въглеродни атома, за предпочитане от 3 до 6 въглеродни атома или циклоалкенилова група с от 5 до 8 въглеродни атома, за предпочитане от 5 до 7 въглеродни атома, и по-специално циклопентил, циклохексил или циклохексенил, които могат да бъдат заместени с един или повече заместителя, включващи, например, халогенни атоми, нитро, циано, тиоцианато, цианато, хидроксилна, алкилова, халоалкилова, алкокси, халоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формилна, арилова, алкоксикарбонилна, карбоксилна, алканоилова, алкилтио, алкилсулфинилова, алкилсулфонилова, карбамоилова, алкиламидо, фенилова, фенокси, бензинова, бензилокси, хетероциклилова, по-специлано фурилова и циклоалкилова, по-специално циклопропилова, групи. Обикновено, могат да присъстват от 0 до 3 заместителя. По желание, -СН₂- група от циклоалкиловия или циклоалкени- 68 ловия радикал или остатък може да бъде заместена с -0-, -Sили -NR’, като R’ е Н или алкилова група с от 2 до 12 въглеродни атома.

Бициклоалкилова група може да съдържа от 5 до 10 въглеродни атома.

“Арил”, както е използван тук по отношение на радикала или остатъка, се отнася до арилова група с 6, 10 или 14 въглеродни атома, за предпочитане от 6 до 10 въглеродни атома, по-специално, фенилова или нафтилова група, които, по желание, са заместени с един или повече поотделно избрани заместители, включващи халогенни атоми, нитро, циано, алкенилова, тиоцианато, цианато, хидроксилна, алкилова, халоалкилова, алкокси, алкенилокси, халоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формилна, алкоксикарбонилна, карбоксилна, алканоилова, алкилтио, алкилсулфинилова, алкилсулфонилова, карбамоилова, алкиламидо, фенилова, фенокси, бензинова, бензилокси, хетероциклилова и циклоалкилова групи. Обикновено, могат да при-състват от 0 до 5 заместителя.

“Аралкил”, както е използван тук, означава арил-алкилова група, в която ариловата и алкиловата групи са по-горе определените. Примери за аралкилови групи са бензинова и фенетилова.

“Аралкокси”, както е използван тук, се отнася до арилалкил-О- група, в която алкиловата и ариловата групи са определени по-горе.

“феййл”, както е използван тук се отнася до 6-членен ароматен пръстен.

Хетероциклиловата група може да бъде еднопръстенна, двупръстенна система или система от анелирани или спирокондензирани пръстени, като наситен или ненаситен остатък

- 69 или радикал с от 3 до 12 пръстенни атома, с от 5 до 8 пръстенни атома, за предпочитане с от 5 до 6 пръстенни атома, като особено предпочитани са избраните от въглероден, кислороден, азотен или серен атом, които по желание са заместени с един или повече заместители, включващи, например, халогенни атоми, за предпочитане флуорен, нитро, циано, тиоцианато, цианато, хидроксилна, алкилова с от 1 до 12 въглеродни атома, за предпочитане с от 1 до 6 въглеродни атома, халоалкилова, за предпочитане, халоалкилова с от 1 до 6 въглеродни атома, алкокси, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, за предпочитане алкокси с от 1 до 6 въглеродни атома, халоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формилна, алкоксикарбонилна, карбоксилна, алканоилова, алкилтио, алкилсулфинилова, алкилсулфонилова, карбамоилова, алкиламидо, фенилова, фенокси, бензилова, бензилокси, хетероциклилова, по-специлано фурилова и циклоалкилова, по-специално циклопропилова, групи. Обикновено, могат да присъстват от 0 до 3 заместителя. Към по желание заместените хетероциклилови групи се отнасят пиролодинилова, пиразолидинилова, пиперидинилова, пиперазинилова или морфолин-4-илова, пиридинилова, 2,3-дехидропиперид-3-илова, тетрахидропиранилова, тетрахидрофуранилова или тетрахидротиенилова, [\1-метил-2,3-дехидропиперид-3-илова, пиримидинилова, фуранилова, пиранилова, морфолинилова, тетрахидропиридинова, тиенилова, пиролидинилова, пиперидилова, дихидропиперидилова, дихидропиридинилова, тиазанилова, морфолинилова, тиазинилова, азепанилова, азоканилова и диокса-аза-спиро-децилова.

Когато за някои от горните заместители е посочено, че са по желание заместени, по желание заместващите групи могат да бъдат една или повече и включват халогенни атоми, нитро,

- 70 циано, тиоцианато, цианато, хидроксилна, алкилова, халоалкилова, алкокси, халоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формилна, алкоксикарбонилна, карбоксилна, алканоилова, алкилтио, алкилсулфинилова, алкилсулфонилова, карбамоилова, алкиламидо, фенилова, фенокси, бензилова, бензилокси, хетероциклилова, по-специално фурилова и циклоалкилова, по-специално циклопропилова групи. Обикновено, могат да присъстват от 0 до 3 заместителя.

Когато който и да е от горните заместители представлява или съдържа алкилова заместваща група, тя може да бъде с права или с разклонена верига и може да съдържа до 12, за предпочитане до 6 и по-специално до 4, въглеродни атома.

Когато, който и да е от горните заместители представлява или съдържа арилов или циклолакилов остатък, този остатък също може да бъде заместен с един или повече халогенни атома, нитро, циано, алкилова, халоалкилова, алкокси или халоалкокси групи. В случай на циклолакилови и хетероциклилови групи, заместителите по желание, включват също групи, които заедно с два съседни въглеродни атома в циклолакиловата или хетероциклиловата група образуват наситен или ненаситен хидрокарбилов пръстен. С други думи, наситен или ненаситен хидрокарбилов пръстен може по желание да бъде кондензиран с циклолакиловата или с хетероциклиловата група.

По желание заместените остатъци могат да бъдат незаместени или имат от един до максимално възможния брой заместители. Обикновено, присъстват от 0 до 3 заместителя.

Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, който съдържа съединение съгласно изобретението в комбинация или заедно с фармацевтично приемлив носител. По-спе- 71 циално, изобретението осигурява фармацевтичен състав, който съдържа ефективно количество от съединение съгласно изобретението и фармацевтично приемлив носител. Както е използван в контекста на изобретението, терминът “осигурява ефективно количество от съединение” означава или директно прилагане на такова съединение, или прилагане на пролекарствено производно или аналог, които ще осигурят ефективно количество от съединението в тялото.

ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съединения съгласно изобретението се получават по методи, описани в патенти на

САЩ №№

5,593,996;

5,756,509;

5,948,

783

5,981,534;

5,612

345

5,994,360;

6,020,338;

5,985,883;

5,854,

252

5,808,066; 5,817,663;

5,955,252; 5 ,965,561; 5

986,135; и

5,750,

766 които са включени тук чрез цитиране.

Представителни съединения съгласно изобретението се преценяват в няколко стандартни фармакологични теста, които показват, че съединенията съгласно изобретението притежават значима полимеризация на проявената активност като стимулатори на микротубулна и са антинеопластични средства. Въз основа активност в стандартните фармакологични тес тове, съединенията съгласно изобретението се считат полезни като противоракови средства. Свързаните ракови заболявания са избрани от групата, състояща се от рак на: гърдата, колона, белия дроб, простатата, меланома, епидермален, левкемия, бъбрека, пикочния мехур, устата, ларинкса, хранопровода, стомаха, яйчника, панкреаса, черния дроб, кожата и мозъка.

По-специално, съединенията съгласно изобретението притежа ват ефект, подобен на този на паклитаксела. По-долу са даде ни използваните тестове и получените резултати.

-72 СТАНДАРТЕН ФАРМАКОЛОГИЧЕН ТЕСТ ЗА ЦИТОТОКСИЧНОСТ С ИЗПОЛЗВАНЕ НА MTS КАТО РЕАГЕНТ ЗА

ОТКРИВАНЕ

Този стандартен фармакологичен тест идентифицира представителни примери на заместени тиазолопиримидинови съединения съгласно изобретението, които по-нататък включват съединения с формула (I), умъртвяващи различни ракови клетъчни линии у човека. Тестът се основава на превръщането посредством жизнени клетки, но не посредством мъртви клетки, на тетразолиевата сол, MTS, във водоразтворим оцветен формазан, който се открива чрез спектрофотометрия. Опитната процедура се използва за идентифициране на най-активните съединения в серии от сходни структури, за които се знае или се очаква, че притежават микротубулен механизъм на действие. Най-активните съединения, след това, се използват по-нататък в други опитни процедури, които анализират специфично влиянията върху микротубули.

Част 1. Цитотоксичност с HeLa клетки

В първия тест за цитотоксичност, представителни съединения съгласно изобретението се изследват с HeLa човешка цервикална ракова клетъчна линия с една концентрация. HeLa клетки (АТСС CCL2.2) рутинно се поддържат чрез двуседмична субкултура в свежа среда. Средата е RPMI-1640 с L-глутамин, в която са добавени 10% термо-инактивиран ембрионален телешки серум, 100 единици/ml пеницилин и 100 qg/ml стрептомицин.

За изследването, HeLa клетки се събират чрез трипсинизация, промиват се, преброяват се и се разпределят в гнезда на 96-гнездови плоскодънни микротитърни панички, като се поставят по 1000 клетки на гнездо в 100 μΙ среда. Паничките се

- 73 инкубират при 37°С във влажен С0₂ във въздух в продължение на 24 часа.

На втория ден, опитни съединения се разреждат и се добавят към гнездата. Съединенията се разтварят в диметилсулфоксид (ДМСО) при концентрация 10 mg/ml. Тези разтвори се разреждат със среда, като се получават разтвори с концентрация 20 цд/ml, а след това в гнездата, които вече съдържат клетки, се добавят 100 μΙ двукратно, като се получават крайни концентрации на лекарството 10 цд/ml и крайна концентрация на ДМСО 0.1%. Всяка паничка съдържа, също, следните контроли: клетки, без лекарство (инхибирано клетъчно развитие = максимална реакция по отношение на MTS = контролна реакция); клетки + 100 пМ паклитаксел (всички клетки са умъртвени = минимална реакция към MTS); и само среда (контрола с MTS реагент). Паничките се връщат в инкубатора за три дни.

След три дни култивиране с опитни съединения (общо 5 анализа на MTS във всички гнезда на пакомбинирания реагент

MTS/PMS (Promega “Cell Titer 96 Aqueous Non-Radioactive Cell каталог N° G5421; виж Technical Bulletin

Proliferation Assay”,

No 169, Ревизиран

9/96) се добавят във всяко гнездо с пипета и паничките се връщат в инкубатора с температура 37°С за още 2 часа, преди да се отчете абсорбцията във всяко гнездо при 490 пгп, като се използва отчитащо устройство за ELISA.

Абсорбционните стойности за успоредни проби от две гнезда се осредняват и се представят като процент от средна та стойност на контролните гнезда. Проценти под 100 показват, че опитните съединения проявяват цитотоксично действие

- 74 върху клетките. Резултатите от този фармакологичен тест са показани в Таблица 1.

ТАБЛИЦА 1

Преценяване на представителни съединения съгласно изобретението в стандартен фармакологичен тест с MTS за цитотоксичност с клетки HeLa

Пример №	% от контролата при 10 ug/ml
1	-1.6
2	10.4
4	2.9
5	-0.8
6	-0.4
7	0.6
8	2
9	8.1
12	0.3
19	-1 .3
24	3.7
27	2.2
28	3.4
30	-0.4
32	20.3
33	-1 .3
35	17.6
37	-1 .6
38	0.2

Таблица 1 (продължение)
Пример №	% от контролата при 1 0 ug/ml
39	10.6
41	7.1
42	-0.1
43	5.8
47	0
48	13.9
49	12
54	-0.1
59	0.9
60	4.9
61	-1.2
62	-0.7
63	10.6
64	-2
65	-0.6
66	-0.7
70	1.4
72	-1.8
73	15.6
79	7.1
82	-1.5
87	-0.2
99	1 .8
102	1.1
103	-0.7
105	0

Таблица 1 (продължение)
Пример №	% от контролата при 10 ug/ml
113	-0.3
116	-1.3
117	-0.1
121	-0.8
122	2.1
123	-2.2
124	-1.6
127	-0.9
128	-0.3
130	5.4
132	3.4
133	10.7
135	-1.1
140	-0.9
141	10.8
143	92.8
144	2.3
145	16.2
146	16.1
149	7.8
150	3.4
151	9.6
157	-2.7
158	-0.4
159	-1
160	1.1
163	27.2

Таблица 1 (продължение)
Пример №	% от контролата при 10 ug/ml
167	-2.5
168	8.7
169	23.8
170	22.6
172	-0.9
173	-0.6
174	0.6
175	1.9
176	-0.6
177	8.5
180	0.3
181	-1.5
182	-1.7
183	-0.1
184	1.3
185	1 .5
186	1
187	-1 .4
188	8.8
189	2.2
213	10.2
216	5.8
217	-0.5
225	-1

- 78 Част 2. Цитотоксичност с клетки COLO 205

Във втория стандартен фармакологичен тест за цитотоксичност се изследват представителни съединения съгласно изобретението върху аденокарциномна клетъчна линия COLO 205 от човешки колон при шест концентрации, за да се определят стойностите на 1С₅₀. Клетки COLO 205 (АТСС CCL 222) рутинно се поддържат посредством триседмична субкултура в свежа среда. Средата е RPMI-1640 с L-глутамин, в която са добавени 10% термо-инактивиран ембрионален телешки серум, 20 mM HEPES 100 единици/ml пеницилин и 100 цд/т! стрептомицин.

За изследването, COLO 205 клетки се събират чрез трипсинизация, промиват се, преброяват се и се разпределят в гнезда на 96-гнездови плоскодънни микротитърни панички, като се поставят по 1000 клетки на гнездо в 100 μΙ среда. Допълнително, един ред гнезда в допълнителна паничка получава клетки, както по-горе (паничка, съответстваща на “време 0”). Всички панички се инкубират при 37°С във влажен СО₂ във въздух в продължение на 24 часа.

На втория ден, опитни съединения се разреждат и се добавят към гнездата. Съединенията се разтварят в диметилсулфоксид (ДМСО) при концентрация 10 mg/ml. За всяко съединение се приготвят шест серийни 3-кратни разреждания в среда. Най-високата лекарствена концентрация с клетки е 5 цд/ml, а най-високата концентрация на ДМСО е 0.05%. Добавят се двукратно в гнездата в 100 μΙ обем. Всяка паничка съдържа, също, следните контроли: клетки, без лекарство (инхибирано клетъчно развитие = максимална реакция по отношение на MTS); клетки + 100 пМ паклитаксел (всички клетки са умъртвени = минимална реакция към MTS); и само среда

- 79 (контрола с MTS реагент). Паничките се връщат в инкубатора за три дни.

В момента на добавяне на лекарството в опитните панички се стартира определянето на MTS в паничката “време 0”. Получава се “стойност за MTS във време 0”, която се отнася до броя жизнеспособни клетки в гнездо в момента на добавяне на лекарството. Стойностите за MTS в гнездата на опитните панички са по-ниски от, по-високи от или са същите като стойността във време 0, в зависимост от това дали лекарството умъртвява клетките, не инхибира клетъчното развитие или е цитостатик, съответно.

След три дни култивиране с опитни съединения (общо 5 дни), се извършва анализа на MTS във всички гнезда на опитните панички. Резултатите за всяка паничка се изчисляват поотделно, като се използват собствени контроли. Абсорбционните стойности от двете успоредни проби в гнездата се осредняват и се разделят на средните стойности, получени за “време 0”. Средната стойност за контролните гнезда без лекарство се разделят на средната стойност за “време 0” и се получава максималното относително нарастване на MTS оцветяването, дължащо се на клетъчно развитие през последните три дни от култивирането. Средната стойност за контролните гнезда с паклитаксел, разделена на стойността за “време 0”, дава полученото минимално относително оцветяване за клетки, които са напълно умъртвени. Графично се нанасят шестте стойности За всяко съединение по отношение на концентрация и концентрацията, която дава полученото относително оцветяване в средата между максимума и минимума, се взема като стойност за 1С₅₀. Тези резултати за представителни съединения съгласно изобретението са представени в Таблица 2.

- 80 Допълнително, някои съединения съгласно изобретението се изследват двукратно при концентрации 25 и 50 gg/ml с клетки COLO 205 във фармакологичен тест за цитотоксичност с MTS. Резултатите се представят като процент от средната стойност за контролните гнезда. Проценти под 100 показват, че опитните съединения проявяват цитотоксично действие върху клетките. Резултатите от този фармакологичен тест, също, са показани в Таблица 2.

ТАБЛИЦА 2

Преценяване на представителни съединения съгласно изобретението в стандартен фармакологичен тест с MTS за цитотоксичност с клетки COLO 205

Пример	1С₅₀(gg/ml)	η	% от контролата
25 gg/ml	50 цд/ml
1	0.84
2	0.092
3	0.82
4	0.082
5	0.057
6	0.16
7	0.12
8	3.3
9	0.86
10	0.35
11	2.5
12	0.32	2

ζ;

Таблица 2 (продължение)
Пример	IC50 Cug/ml)	η	% от контролата
25 цд/т!	50 цд/ml
13	4.3
14	0.22
15	1.2
16	4.8
17	0.91
18	0.33
19	0.25
20	1
21	2.8
22	4.6
23	3.7
24	>5
25	>5а
26	0.33
27	0.033
28	0.08
29	0.29
30	0.31
31	2.8
32	>5
³³	0.062
34	0.44
35	0.026	3
36	0.1
37	>5

Таблица 2 (продължение)
Пример	IC50 (цд/ml)	η	% от контролата
25 qg/ml	50 цд/т!
38	2.5
39	2.2
40	0.31
41	0.062
42	0.33
43	0.084
44	0.64
45	4.8
46	0.31
47	0.11
48	0.13
49	0.15
50	2.1
51	0.86
52	0.7
53	1.3
54	0.094
55	0.59
56	0.86
57	0.64
. - ⁵⁸	1
59	0.18
60	0.19
61	0.095
62	0.13

Таблица 2 (продължение)
Пример	1С₅о (цд/т!)	η	% от контролата
25 цд/т!	50 цд/т!
63	0.16
64	0.68	2
65	0.18
66	0.11
67	0.34
68	1.7	2
69	0.36
70	0.22
71	0.87	2
72	0.22
73	0.13
74	0.31
75	4.3
76	0.37	2
77	0.66	2
78	2.4
79	0.27
80	2.6	2
81	2.5	2
82	0.038
⁸³	3	2
84	2.8
85	2.8	2
86	0.26	2
87	0.24

Таблица 2 (продължение)
Пример	1С₅₀ (цд/т1)	η	% от контролата
25 цд/т!	50 цд/т!
88	2.8	2
89	2.9	2
90	1
91	0.39	2
92	1.8
93	2.7	2
94	3.5	2
95	3.8
96	0.79	2
97	>5а
98	2	2
99	0.064
100	>5а
101	4.4
102	2.3
103	0.27
104	0.25	2
105	0.12	2
106	>5а
107	0.11	2
.¹⁰⁸	0.63	2
109	3.5
110	0.32	2
111	0.39	2
112	0.34

Таблиц0.91а 2 (продължение)
Пример	IC50 (цд/ml)	η	% от контролата
25 цд/т!	50 цд/т!
113	0.91
114	3.7
115	>5а
116	>5
117	0.26
118	1.2	2
119	0.75	2
120	1.4	2
121	2.7
122	0.73
123	>5
124	0.12
125	4.7	2
126	0.14
127	0.056
128	2.6
129	0.31	2
130	0.91
131	0.1	2
132	0.084
.133	0.092	2
134	0.33	2
135	0.16
136	0.55	2
137	1.2

Таблица 2 (продължение)
Пример	IC50 (цд/т!)	η	% от контролата
25 цд/т!	50 ид/т!
138	0.34	2
139	0.96
140	0.075
141	0.28
142	0.29	2
143	0.097
144	0.084
145	2.5
146	0.099
147	1.2	2
148	0.36
149	0.056
150	0.28
151	0.099
152	1
153	0.42
154	1.2
155	1.1
156	0.11
157	>5
J58	0.19
159	0.38
160	0.27
161	2.6
162	0.78

Таблица 2 (продължение)
Пример	IC50 (qg/ml)	η	% от контролата
25 цд/т!	50 цд/т!
163	0.27
164	0.17
165	0.96
166	0.32
167	0.1
168	0.11
169	0.31	4
170	0.074	11
171	0.29
172	0.3
173	0.3
174	0.13
175	0.038	3
176	0.1
177	0.13
178	0.099	3
179	0.35
180	0.81
181	0.043
182	1.3
.183	0.078
184	0.25
185	0.04
186	0.034
187	0.035

Таблица 2 (продължение)
Пример	ic₅₀(gg/ml)	η	% от контролата
25 дд/т!	50 цд/т!
188	0.012	2
189	0.055
190	0.33
191	0.032
192	>5а
193	0.95
194	0.58
195	0.1
196	0.15
197	0.3
198	0.091	3
199	0.38
200	0.27
201	0.39
202	0.25
203	0.17
204	0.12
205	0.036
206	0.12
207	0.035
. 208	0.014	2
209	0.11
210	0.31
211	0.049	3
212	0.88

Таблица 2 (продължение)
Пример	I С₅о (.ng/ml)	η	% от контролата
25 ng/ml	50 ng/mi
213	0.47
214	0.79
215	3.5
216	0.63
217	0.2
218	>5а
219	0.69
220	4.9
221	2.8
222	5	2
223	2.1
224	0.3
225	0.086
226	0.095
227	4.3
228	>5а
229	0.95	2
230	2.5
231			44.3	6.6
232			67.5	15.0
233			27.3	20.4
234			5.6	-4.5
235			80.6	14.7
236			28.4	10.9
237			24.1	-3.5

Таблица 2 (продължение)
Пример	IС₅₀ (pg/ml)	η	% от контролата
25 pg/ml	50 pg/ml
238			100.4	41 .5
239			58.8	25.5
240			-0.9	-4.0
241			2.3	2.4
242			13.1	-4.8
243			12.7	-3.0
244			9.2	21 .0
245			100.3	72.5
246			4.0	-4.8
247			63.6	46.4
248			15.5	-3.9
249			47.4	20.3
250			16.4	4.6
251			103.9	28.1
252			94.8	69.6
253			120.0	74.1
254			39.6	15.6
255			58.3	86.1
256			20.2	14.8
257			27.3	-3.5
258			74.6	44.1
259			32.6	0.7
260			87.8	53.5
261			7.4	-3.9
262			23.7	-5.1

Таблица 2 (продължение)
Пример	IC50 (цд/т1)	η	% от контролата
25 gg/ml	50 цд/т1
263			-1.5	2.0
264			34.5	-4.2
265			8.1	-1.6
266			84.9	72.4
267			17.8	32.1
268			-0.8	4.2
269			3.5	11.9
270	0.095
271	0.32
272	0.91
273	1
274	1.9
275	0.13

Забележки към таблица 2:

1. η = брой на отделните изследвания (п = 1, ако не е казано друго)

2. “а” означава, че при 5 gg/ml инхибирането е между 30 и 50%

Част 3. Цитотоксичност с К157, U87MG, РС-3 MM2 и DLD1 клетки

Към представителни съединения съгласно изобретението се прилага стандартен фармакологичен тест за цитотоксичност, с реагент за откриване MTS и с четири допълнителни човешки ракови клетъчни линии, за да се определи обхвата на

- 92 туморните видове, по отношение на които са активни съединенията. Използваните клетъчни линии са Н157 човешки едроклетъчен белодробен карцином, U87MG човешки глиобластом, РС-3 MM2 човешки простатен карцином и DLD1 човешки аденокарцином. Процедурата на теста и методът за изчисление на резултатите са същите, като тези, описани по-горе в част 2 с COLO 205 клетки. Резултатите са представени в Таблица 3.

ТАБЛИЦА 3

Преценяване на представителни съединения съгласно изобретението и на стандартни цитотоксични средства в стандартен фармакологичен тест за цитотоксичност с реагента MTS с четири човешки ракови клетъчни линии

Пример	Ю50	(пМ)
Н157	U87MG	РС-3 MM2	DLD1
35	31	390	220	105
169		>1000	>1000
170	310	200	140	560
175		180	240	215
178		480	550
186	38
187	86
188	16	48	73	48
19’8		640	580
205	83
208	10	120	140	69
211		370	400

Пример	IC50	(пМ)
Н157	U87MG	РС-3 MM2	DLD1
камптотецин	10
колхицин	13	6 = 5	10	25
доксорубицин	17			¹⁷⁰
митоксантрон	13
нокодазол	33	34	43	40
паклитаксел			0.17	1.4
винкристин	0.28		0.30	3.0

Част 4. Цитотоксичност с клетки КВ и резистентни към лекарството линии, получени от КВ

Към представителни съединения съгласно изобретението се прилага стандартен фармакологичен тест за цитотоксичност, с реагент за доказване MTS и с КВ човешка епидермоидна карциномна клетъчна линия и две, резистентни към множество лекарства, линии, получени от нея. Тези две линии са: резистентна към колхицин КВ 8.5, която експресират в умерена степен транспортера на множеството лекарства - Р-гликопротеин и резистентна към винбластин КВ VI, която експресира във висока степен Р-гликопротеин. Целта на тези опити е да се установи дали съединенията са способни да преодолеят лекарствена резистентност, медиирана от Р-гликопротеин. Ако стойностите за 1С₅₀ на съединенията са по същество едни и същи за трите линии, тогава съединенията не са субстрати на Р-гликопротеин. Ако, от друга страна, съединенията имат много по-високи стойности за 1С₅₀ за КВ 8.5 и КВ VI в сравнение с тези за КВ (както е при паклитаксел, винкристин и много други стандартни противоракови лекарства), тогава те ще бъдат субстрати на Р-гликопротеин.

- 94 Процедурата на цитотоксичния тест и методът за изчисление на резултатите са същите, както са описани по-горе в Част 2 с COLO 205 клетки. Резултатите са дадени в Таблица 4. Тези резултати показват, че съединенията съгласно изобретението имат по същество едни и същи стойности за 1С₅₀ за трите клетъчни линии, което показва, че те няма да бъдат обект на резистентността към множество лекарства, медиирана от Ргликопротеин.

ТАБЛИЦА 4

Преценяване на представителни съединения съгласно изобретението и на стандартни цитотоксични средства в стандартен фармакологичен тест за цитотоксичност с реагента MTS Процедура с човешки ракови клетъчни линии, които свръхекспресират транспортера Р-гликопротеин

Пример	1С₅₀ (пМ)	Относителна резистентност
	КВ	КВ 8.5	КВ VI	КВ	КВ 8.5	КВ VI
35	19	31	16	1	1.6	0.8
186	30	48	33	1	^{1 6}	1.1
187	45	76	56	1	1.7	1.2
188	10	18	11	1	1.8	1.1
таксол	<0.03	19	3,325	1	>630	>111,000
винкрис тин	<0.06	29	3,150	1	>480	>52,500
колхицин	7.2	51	1,330	1	7.1	185
нокодазол	21	24	33	1	1.1	1 .6
доксоруби	34	101	4,400	1	3.0	130

- 95 Част 5. Цитотоксичност с клетки S1 и резистентна към лекарство линия, получена от S1

Към представителни съединения съгласно изобретението се прилага стандартен фармакологичен тест за цитотоксичност, с реагент за доказване MTS и с карциномна клетъчна линия от човешки колон и резистентна към множество лекарства, линия, получена от нея. Получената линия е резистентна към митоксантрон S1-M1, която експресира транспортера на множеството лекарства MXR. Целта на тези опити е да се установи дали представителни съединения съгласно изобретението са способни да преодолеят лекарствена резистентност, медиирана от MXR. Ако стойностите за 1С₅₀ на съединенията са по същество едни и същи за двете линии, тогава съединенията не са субстрати на MXR. Ако, от друга страна, съединенията имат много по-високи стойности за 1С₅₀ за S1-M1, в сравнение с тези за S1 (както е при повечето стандартни противоракови лекарства), тогава те ще бъдат субстрати на MXR.

Процедурата на цитотоксичния тест и методът за изчисление на резултатите са същите, както са описани по-горе в Част 2 с COLO 205 клетки. Резултатите са дадени в Таблица 5. Тези резултати показват, че съединенията съгласно изобретението имат по същество едни и същи стойности за Ю₅₀ за двете клетъчни линии, което показва, че те няма да бъдат обект на резистентността към множество лекарства, медиирана от MXR.

- 96 ТАБЛИЦА 5

Преценяване на представителни съединения съгласно изобретението и на стандартни цитотоксични средства в стандартен фармакологичен тест за цитотоксичност с реагента MTS и с човешка ракова клетъчна линия, която свръхекспресира транспортера MXR протеин

Пример	IС 50	(пМ)	Относителна резистентност
	S1	S1-M1	S1	S1-M1
35	73	94	1	1.3
186	99	102	1	1 .0
187	99	124	1	1 .3
188	33	74	1	2.2
колхицин	11	47	1	4.3
нокодазол	43	146	1	3.4
доксорубицин	19	10,700	1	565
митоксантрон	<4	>10,000	1	>2,500
камптотецин	6.8	21	1	3.1

СТАНДАРТЕН ФАРМАКОЛОГИЧЕН ТЕСТ ЗА ИНХИБИРАНЕ НА КЛЕТЪЧНА ПРОЛИФЕРАЦИЯ С ИЗПОЛЗВАНЕ НА СУЛФОРХОДАМИН В КАТО РЕАГЕНТ ЗА ДОКАЗВАНЕ

С този стандартен фармакологичен тест се измерва способността на съединения да инхибират клетъчна пролиферация. Използва се оцветяване на сулфорходамин В за определяне на общ клетъчен протеин във всяка култура след въздействие на съединения. Отслабване в оцветяването в сравнение с нетретирани контролни култури показва инхибиране на пролиферация.

В тези опити се използват две клетъчни линии: Reh човешка остра лимфоцитна левкемия и CCRF-CEM човешка остра лимфобластна левкемия и двете получени от АТСС. Извършват се два типа опити с всяка от двете клетъчни линии. В първия, се култивират клетки със съединение от пример 170 с няколко концентрации за 24 или за 72 часа и се определя влиянието върху клетъчната пролиферация. Във втория, се култивират клетки със съединение от пример 170 с няколко концентрации в продължение на 24 часа, съединението се отстранява и се замества със свежа среда без съединение, култивирането продължава още 48 часа и се определя влиянието върху клетъчната пролиферация. Този втори опит определя способността на клетки да се възстановят от увреждане, причинено от съединение през първите 24 часа от култивирането. В края на инкубационните периоди, клетки се фиксират с трихлороцетна киселина и се оцветяват със сулфорходамин В, като се използва in vitro токсикологичен опитен кит (Sigma). Във всички опити се използва актиномицин D като положителна контрола. Свързаното багрило се измерва спектрофотометрично при 565 nm със сравнителна дължина на вълната 690 nm. Култивиранията се извършват в 96-гнездови опитни плочки с пет успоредни повторения за всяка концентрация. Абсорбционните стойности на успоредните проби се осредняват и се изразяват като процент от контролата-вехикулум. Всеки опит се повтаря веднъж, а процентът от контролата за дадена концентрация във всеки опит се осреднява, за да се изчислят резултатите, представени в Таблица 6.

Резултатите показват, че съединението от пример 170 инхибира пролиферацията и на двете клетъчни линии, като повисок ефект се наблюдава след 72 часа в сравнение с този след 24 часа. Освен това, опитът за възстановяване показва, че нито една клетъчна линия не може да се възстанови от токсичността, индуцирана чрез 24-часово култивиране със съединението от пример 170.

Извършва се допълнителен опит с HL-60 човешка промиелоцитна левкемия, при който инхибирането на клетъчна пролиферация с няколко концентрации на съединението от пример 170 се определя след 24 или 72 часа култивиране, като се прилага тест със сулфорходамин В, както е описан по-горе.

Концентрациите на съединението от пример 170 са в границите от 0.005 до 100 pg/ml. Изчислената стойност на ЕС₅₀ за 24 часа е 2.3 цд/ml, стойността на ЕС₅₀ за 72 часа е 0.1 pg/ml.

ТАБЛИЦА 6

Преценяване на съединението от пример 170 в стандартен фармакологичен тест със сулфорходамин Вие две клетъчни линии от човешка левкемия

	Процент от контролата
	Reh клетки	CCRF-CEM клетки
концентрация (pg/ml) .	24 часа третира- . не	72 часа третиране	24 ч третиране 48 ч възстановяване	24 часа третиране	72 часа третиране	24 ч третиране 48 ч възстановяване
0.005	120.15	88.57	105.29	104.86	94.88	152.66
0.01	110.83	89.43	103.98	111.05	88.98	143.58
0.05	81 .50	71 .31	81.23	67.31	19.73	57.05

	Процент от контролата
	Reh клетки	CCRF-CEM клетки
концентрация (pg/mi)	24 часа третиране	72 часа третиране	24 ч третиране 48 ч възстановяване	24 часа третиране	72 часа третиране	24 ч третиране 48 ч възстановяване
0.1	68.67	65.87	84.68	65.48	24.04	38.99
0.5	67.70	66.24	74.13	65.72	11.59	50.17
1	83.94	52.91	66.81	51.41	20.74	29.42
5	66.21	41.86	61 .34	30.04	22.24	28.90
10	71.46	44.70	34.10	42.05	8.17	18.19
50	55.07	35.40	36.36	47.10	24.84	27.16
100	84.35	51.62	35.76	113.70	54.07	39.47

0.2*	66.99	50.54	39.75	52.44	45.71	20.26

*Актиномицин-0

СТАНДАРТЕН ФАРМАКОЛОГИЧЕН ТЕСТ С АНАЛИЗ НА КЛЕТЪЧЕН ЦИКЪЛ

В този стандартен фармакологичен тест се определят процентите клетки в популация, които са във фази G1, S и G2/M на клетъчния цикъл. Използва се оцветяване на фиксирани клетки с пропидиев йодид и анализ на тези клетки чрез поточна цитометрия. Методът дава и преценка за индуциране на апоптоза, причинена от третиране с лекарство, чрез регистриране изображението на частици със суб-GI количества ДНК. Активните по отношение на микротубули лекарства по характерен начин задържат клетки в G2/M фазата на клетъчния

- 100 цикъл, поради нарушение на функцията на микротубулите, кои то съдържат митотичното вретено.

HeLa клетки се поддържат в RPMI-1640 среда с L-глута мин, в която са добавени 10% термо-инактивиран ембрионален телешки серум, 100 единици/ml пеницилин и 100 pg/ml стрептомицин.

промиват гнездова

За опита, се събират клетки чрез трипсинизация, се, преброяват се и се разпределят в гнезда на 6 паничка, като се поставят по 50,000 клетки в гнездо в ml среда. Култивират се клетки една нощ при температура

37°С в овлажнен 5%

СО₂ във въздух.

На втория ден, опитните съединения се разреждат и се добавят в гнезда с крайните концентрации, дадени в таблиците. Двадесет часа след добавяне на лекарството, клетките от всяко гнездо се събират, фиксират се със студен

80% етанол, обработват се със 100 qg/ml RNAse и се оцветяват с пропидиев йодид преди анализа с поточна цитометрия. Изчисляват се процентите на всички клетки в G1, S и G2/M и на апоптозата (суб-GI популация) от флуоресцентни хистограми и се сравняват с тези, определени с използване на нетретирани контролни клетки в същия опит.

В таблица 7 са дадени резултатите за представителни съединения съгласно изобретението при ниска концентрация и при петкратно по-висока концентрация.

В таблица 8 са представени резултатите от втори опит, който представителни съединения се изследват в шест различни концентрации всяко. Ивдвата опита съединенията причиняват рязко нарастване на процента клетки в G2/M фаза на клетъчния цикъл и предизвикват значима апоптоза.

- 101

ТАБЛИЦА 7

Преценяване на представителни съединения съгласно изобретението в стандартен фармакологичен тест с анализ на клетъчния цикъл с HeLa клетки

Пример	Конц. (цд/т1)	% клетки във фаза на клетъчния цикъл
апоптоза	G1	S	G2/M
без	-	3	64	18	16
	-	2	63	18	17
1	0.84	8	3	10	79
	4.2	13	7	12	68
5	0.057	44	10	22	25
	0.285	9	1	5	85
7	0.12	8	2	6	84
	0.6	9	3	8	81
9	0.86	10	2	7	81
	4.3	16	28	21	35
12	0.27	46	10	18	26
	1.35	7	1	7	85
27	0.033	28	4	13	55
	0.165	8	1	5	86
35	0.022	28	5	14	54
	0.11	-	-	-	-
39	2.19	26	4	15	55
	10.95	19	17	20	45
41	0.062	9	58	20	13
	0.31	34	18	17	30
42	0.33	47	14	20	19
	1 .65	6	1	10	83

- 102 -

Таблица 7 (продължение)
Пример	Конц. (цд/т!)	% клетки във фаза на клетъчния цикъл
апоптоза	G1	S	G2/M
47	0.11	8	2	8	83
	0.55	7	1	10	81
59	0.18	43	8	24	26
	0.9	8	2	6	84
61	0.08	7	1	9	83
	0.4	7	2	8	83
105	0.08	12	3	11	74
	0.4	6	2	8	84
127	0.08	8	2	12	79
	0.4	6	3	6	84
151	0.08	15	4	14	67
	0.4	9	6	8	76
186	0.08	7	2	8	82
	0.4	7	2	10	80
187	0.08	6	4	9	81
	0.4	7	2	9	81
188	0.08	9	2	8	81
	0.4	9	2	'10	78

- 103 ТАБЛИЦА 8

Пример	Конц. (μρ/ΠΊί.)	% клетки във фаза на клетъчния цикъл
апоптоза	G1	S	G2/M
без	-	4	55	23	18
	-	3	49	25	20
	-	1	56	20	20
35	0.001	1	57	22	20
	0.003	1	58	22	18
	0.01	2	57	20	21
	0.03	29	20	25	25
	0.1	26	9	13	50
	0.3	4	4	3	89
133	0.01	4	54	19	23
	0.03	28	25	21	25
	0.3	15	5	8	73
	1	3	4	3	90
	1	3	4	3	89
169	0.01	2	51	23	24
	0.03	14	41	21	24
	0.1	33	17	23	25
	0.3	34	8	24	32
	1	3	5	3	88
	3	4	5	2	88
170	0.01	13	42	21	24
	0.03	33	17	20	28

- 104 -

Пример	Конц. (qg/mL)	% клетки във фаза	на клетъчния цикъл
апоптоза	G1	S	G2/M
	0.1	27	3	18	50
	0.3	5	5	4	85
	1	3	4	4	88
	3	3	4	4	88
188	0.001	1	55	21	23
	0.003	2	56	18	23
	0.01	18	35	19	27
	0.03	27	7	14	52
	0.1	4	4	3	88
	0.3	3	3	3	90
208	0.001	2	59	20	20
	0.003	2	57	20	21
	0.01	14	43	20	23
	0.03	33	8	21	36
	0.1	3	2	3	90
	0.3	3	3	2	91

СТАНДАРТЕН ФАРМАКОЛОГИЧЕН ТЕСТ ЗА ТУБУЛИНОВА

ПОЛИМЕРИЗАЦИЯ С ИЗПОЛЗВАНЕ НА МНОГО

ПРЕЧИСТЕН ТУБУЛИН

С този стандартен фармакологичен тест се определя действието на представителни съединения съгласно изобретението при промотиране полимеризацията на а/|> тубулинови хетеродимери. Използваният тубулинов препарат е с чистота над 99%, така че всички въздействия на опитни съединения върху полимеризацията трябва да се дължат на директно свър- 105 зване на опитните съединения с тубулинов протеин. Добре известно е, че в този опит паклитаксел ускорява полимеризацията в сравнение с контролната реакция без лекарство и че винкристинът и колхицинът инхибират полимеризацията. Пречистеният във висока степен тубулин не показва съществена спонтанна полимеризация при протеинови концентрации между 1 и 2 mg/ml. Ето защо се добавя средство като глицерин в реакциите, за да понижи критичната концентрация за полимеризация и да се получи по-висока степен на непосредствен контрол на полимеризацията. В някои опити, описани по-долу, от реакционните смеси се изключват глицеринът или гуанозин 5’-трифосфатът (енергийният източник в полимеризацията), за да се създаде възможност за по-добро сравнение на ефектите на паклитаксел и представителните съединения съгласно изобретението.

Част 1. Полимеризация на пречистен тубулин в присъствието на гуанозин 5’-трифосфат и глицерин

Волски мозъчен тубулин, доставян от Cytoskeleton, Inc., се пречиства с чистота над 99% чрез полиакриламидна гелна електрофореза. Протеинът се разтваря с концентрация 1.5 mg/ml в леденостуден буфер GPEM (80 тМ пиперазин-Ν,Ν’бис[2-етансулфонова киселина], pH 6.9, 1 тМ етиленгликолбис(|3-аминоетилов eTep)-N,N,N’,N’-TeTpaopeTHa киселина, 1тМ магнезиев хлорид, 1 тМ гуанозин 5’-трифосфат, GTP), съдържащ 10% (т./т.) глицерин. Разтворът се центрофугира при максимална скорост в микроцентрофуга модел Eppendorf 5415С в продължение на 10 минути при 4°С непосредствено преди употреба. Тубулиновият разтвор се добавя в гнезда на 96-гнездова паничка (Costar № 3696), които съдържат вече въпрос

- 106 ните съединения. Всяко съединение се изследва в три концентрации, както е посочено. Крайният обем за гнездо е 110 μΙ. Всяка проба се изследва в две успоредни проби, а контролната реакция, в която участва разтворител на лекарството само, се провежда четирикратно. Най-високата концентрация ДМСО във всяка реакция е 1%. Паничката се поставя в отчитащ уред Molecular Devices SpektraMax, който е термостатиран при 35°С и абсорбцията на всяко гнездо при 340 nm се определя всяка минута в продължение на 60 минути. Абсорбцията в момент от времето 0 за всяко гнездо се изважда от всяко от следващите показания за абсорбция за това гнездо и след това, повторенията се осредняват.

Резултатите от този стандартен фармакологичен тест с представителни съединения съгласно изобретението и със стандартни, активни по отношение на микротубул, лекарства, са дадени в Таблици 9 до 14. Съединенията, които ускоряват и/или повишават степента на полимеризация на пречистен тубулин в сравнение с контролата (както паклитакселът) се преценяват като промотори на полимеризация; съединения, които понижават скоростта или степента на полимеризация (например, винкристин, колхицин) се считат като инхибитори.

- 107 Таблица 9

Преценяване на съединенията съгласно примери 35 и 188 в стандартен фармакологичен тест за тубулинова полимеризация

ΔΑ340
време min	Пример 35	Пример 188	Контро -ла
10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ	10 μΜ	1 μ Μ	0.1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0
5	0.0434	0.0003	0.0004	0.0179	-0.0007	-0.0006	-0.0009
10	0.0972	0.0015	0.0010	0.0469	0.0001	-0.0005	-0.0008
15	0.1219	0.0028	0.0012	0.0667	0.0016	-0.0001	0.0001
20	0.1316	0.0058	0.0024	0.0813	0.0040	0.0009	0.0019
25	0.1364	0.0079	0.0041	0.0919	0.0063	0.0026	0.0051
30	0.1387	0.0106	0.0061	0.0988	0.0110	0.0052	0.0087
35	0.1397	0.0139	0.0079	0.1032	0.0141	0.0079	0.0132
40	0.1401	0.0177	0.0099	0.1064	0.0179	0.0119	0.0198
45	0.1392	0.0232	0.0133	0.1100	0.0229	0.0142	0.0221
50	0.1396	0.0278	0.0167	0.1149	0.0288	0.0203	0.0245
55	0.1399	0.0311	0.0193	0.1165	0.0337	0.0262	0.0282
60	0.1398	0.0350	0.0224	0.1176	0.0372	0.0304	0.0340

- 108 -

Таблица 10

Преценяване на съединението съгласно пример 170 и паклитаксел в стандартен фармакологичен тест за тубулинова полимеризация

Δ А340
време min	Пример 170	Паклитаксел	Контро -ла
10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ	10 μΜ	1 μ Μ	0.1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0
5	0.0103	-0.0001	-0.0005	0.0136	0.0044	-0.0012	-0.0009
10	0.0555	0.0008	-0.0010	0.0416	0.0167	-0.0010	-0.0008
15	0.0923	0.0028	-0.0005	0.0704	0.0336	0.0001	0.0001
20	0.1100	0.0056	0.0002	0.0931	0.0500	0.0025	0.0019
25	0.1199	0.0093	0.0018	0.1075	0.0638	0.0060	0.0051
30	0.1257	0.0143	0.0041	0.1162	0.0748	0.0100	0.0087
35	0.1289	0.0198	0.0053	0.1216	0.0835	0.0123	0.0132
40	0.1330	0.0246	0.0088	0.1245	0.0903	0.0168	0.0198
45	0.1353	0.0291	0.0124	0.1269	0.0957	0.0229	0.0221
50	0.1353	0.0338	0.0155	0.1279	0.0997	0.0257	0.0245
55	0.1369	0.0380	0.0192	0.1279	0.1027	0.0293	0.0282
60	0.1364	0.0419	0.0241	0.1282	0.1053	0.0314	0.0340

- 109 Таблица 11

Преценяване на съединенията съгласно примери 169 и 175 в стандартен фармакологичен тест за тубулинова полимеризация

ΔΑ340
време min	Пример 169	Пример 175	Контро -ла
10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ	10 μΜ	1 μ Μ	0.1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0
5	0.0239	0.0005	-0.0014	0.0073	0.0001	-0.0012	-0.0012
10	0.1172	0.0011	-0.0009	0.0199	0.0014	-0.0005	-0.0011
15	0.1435	0.0024	0.0001	0.0309	0.0037	0.0011	0.0000
20	0.1509	0.0045	0.0020	0.0399	0.0067	0.0025	0.0024
25	0.1532	0.0073	0.0042	0.0488	0.0102	0.0057	0.0051
30	0.1548	0.0106	0.0057	0.0566	0.0160	0.0088	0.0108
35	0.1554	0.0154	0.0105	0.0638	0.0217	0.0116	0.0157
40	0.1555	0.0197	0.0136	0.0704	0.0294	0.0177	0.0203
45	0.1545	0.0246	0.0186	0.0761	0.0349	0.0233	0.0246
50	0.1353	0.0331	0.0234	0.0817	0.0416	0.0261	0.0329
55	0.1561	0.0414	0.0282	0.0872	0.0450	0.0309	0.0369
60	0.1552	0.0456	0.0322	0.0919	0.0485	0.0373	0.0392

-110Таблица 12

Преценяване на съединението съгласно пример 178 и паклитаксел в стандартен фармакологичен тест за тубулинова полимеризация

ΔΑ340
време min	Пример 178	Паклитаксел	Контро -ла
10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ	10 μΜ	1 μ Μ	0.1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0
5	0.0182	-0.0029	-0.0001	0.0200	0.0024	-0.0008	-0.0012
10	0.0304	-0.0021	0.0000	0.0587	0.0144	0.0005	-0.0011
15	0.0448	-0.0007	0.0002	0.0939	0.0315	0.0031	0.0000
20	0.0602	0.0006	0.0009	0.1199	0.0484	0.0070	0.0024
25	0.0770	0.0039	0.0030	0.1369	0.0626	0.0103	0.0051
30	0.0951	0.0064	0.0055	0.1470	0.0746	0.0159	0.0108
35	0.1099	0.0110	0.0080	0.1522	0.0838	0.0197	0.0157
40	0.1250	0.0152	0.0134	0.1557	0.0913	0.0256	0.0203
45	0.1360	0.0202	0.0216	0.1583	0.0969	0.0304	0.0246
50	0.1424	0.0242	0.0218	0.1584	0.1014	0.0336	0.0329
55	0.1488	0.0273	0.0229	0.1588	0.1050	0.0368	0.0369
60	0.1538	0.0316	0.0299	0.1586	0.1076	0.0399	0.0392

111

Таблица 13

Преценяване на съединенията съгласно примери 198 и 211 и паклитаксел в стандартен фармакологичен тест за тубулинова полимеризация

★	ΔΑ340
Пример 198	Пример 211	Паклитаксел	★ ★
10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
5	0.0011	0.0001	0.0021	-0.0008	-0.0019	-0.0001	0.0145	0.0037	-0.0014	-0.0012
10	0.0025	0.0006	0.0053	-0.0006	-0.0017	0.0014	0.0496	0.0173	0.0032	-0.0014
15	0.0057	0.0017	0.0096	0.0009	0.0000	0.0043	0.0857	0.0381	0.0056	-0.0001
20	0.0117	0.0046	0.0143	0.0029	0.0027	0.0080	0.1119	0.0572	0.0098	0.0031
25	0.0206	0.0071	0.0200	0.0055	0.0060	0.0129	0.1280	0.0731	0.0160	0.0077
30	0.0303	0.0106	0.0239	0.0085	0.0107	0.0173	0.1370	0.0860	0.0217	0.0124
³⁵	0.0407	0.0153	0.0292	0.0121	0.0138	0.0228	0.1427	0.0961	0.0289	0.0193
40	0.0489	0.0214	0.0367	0.0165	0.0195	0.0287	0.1462	0.1041	0.0360	0.0223
45	0.0572	0.0258	0.0393	0.0211	0.0251	0.0321	0.1483	0.1102	0.0431	0.0288
50	0.0661	0.0320	0.0495	0.0263	0.0279	0.0397	0.1495	0.1148	0.0488	0.0345
55	0.0729	0.0360	0.0556	0.0320	0.0339	0.0458	0.1505	0.1185	0.0544	0.0389
60	0.0763	0.0413	0.0607	0.0383	0.0393	0.0512	0.1508	0.1211	0.0596	0.0440

* Време (min) **Контрола

- 112 Таблица 14

Преценяване на винкристин, колхицин и паклитаксел в стандартен фармакологичен тест за тубулинова полимеризация

★	ДАздо
Винкристин	Колхицин	Паклитаксел	★ ★
10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ	10μΜ	1 μΜ	0.1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
5	-0.0011	-0.0008	0.0016	0.0005	-0.0003	-0.0011	0.0104	0.0023	-0.0008	-0.0016
10	0.0001	-0.0007	0.0012	0.0011	0.0000	-0.0012	0.0372	0.0128	0.0020	-0.0013
15	-0.0001	-0.0007	0.0018	0.0006	0.0002	-0.0008	0.0658	0.0288	0.0084	0.0007
20	-0.0006	-0.0001	0.0031	-0.0001	0.0009	0.0003	0.0885	0.00434	0.0107	0.0027
25	-0.0012	0.0003	0.0044	-0.0003	0.0019	0.0024	0.1040	0.0568	0.0160	0.0054
30	-0.0015	0.0012	0.0074	-0.0008	0.0029	0.0058	0.1149	0.0682	0.0251	0.0103
35	-0.0018	0.0019	0.0119	-0.0012	0.0039	0.0086	0.1218	0.0779	0.0321	0.0181
40	-0.0017	0.0029	0.0154	-0.0016	0.0044	0.0119	0.1261	0.0857	0.0366	0.0232
45	-0.0020	0.0041	0.0189	-0.0020	0.0057	0.0159	0.1299	0.0920	0.0423	0.0272
50	-0.0025	0.0057	0.0253	-0.0020	0.0067	0.0209	0.1313	0.0975	0.0480	0.0300
55	-0.0026	0.0067	0.0298	-0.0021	0.0079	0.0243	0.1325	0.1015	0.0517	0.0362
60	-0.0026	0.0079	0.0322	0.0383	0.0090	0.0274	0.1335	0.1049	0.0550	0.0399

* Време (min) **Контрола

Част 2. Полимеризация на пречистен тубулин в отсъствието на гуанозин 5’-трифосфат или глицерин

С този стандартен фармакологичен тест се определя способността на представителен пример съгласно изобретението да предизвика полимеризация на пречистен тубулин в отсъствието на глицерин или гуанозин 5’-трифосфат (GTP). Всички

- 113 други условия и изчислението на резултатите са дадени по-горе в част 1.

В първия опит, полимеризационната реакционна смес не съдържа глицерин. В отсъствието на глицерин, силно пречистеният тубулин полимеризира спонтанно в много ниска степен, но е известно, че паклитакселът предизвиква полимеризация при тези условия. Резултатите, дадени в Таблица 15, показват, че. съединението от пример 170 също предизвиква полимеризация в отсъствие на глицерин.

(Q Във втория опит, от реакционната смес липсва GTP. Нормалната полимеризация на тубулин изисква енергия, освободена от хидролизата на GTP, за да се инициира свързването на субединиците, но паклитакселът е способен да предизвика получаване на полимер, дори в отсъствието на GTP. Резултатите, дадени в Таблица 16, показват, че съединението от пример 170 също предизвиква полимеризация в отсъствието на GTP.

Резултатите от двата опита съответстват на извода, че съединението от пример 170 има подобен на паклитаксел механизъм на въздействие върху полимеризацията на тубулина.

Таблица 15

Преценяване на съединението от пример 170 и паклитаксел в стандартен фармакологичен тест за тубулинова полимеризация в отсъствието на глицерин

време (min)	ΔΑ340
пример	170	паклитаксел	контрола
	10 μΜ	1 μΜ	10 μΜ	1 μ Μ
0	0	0	0	0	0

-114-

Таблица 15 (продължение)
време (min)	ΔΑ340
пример 170	паклитаксел	контрола
5	0.0019	0.0005	0.0056	0.0014	0.0002
10	0.0049	0.0014	0.0279	0.0091	0.0007
15	0.0095	0.0024	0.0546	0.0198	0.0011
20	0.0153	0.0039	0.0801	0.0310	0.0018
25	0.0215	0.0054	0.1016	0.0412	0.0024
30	0.0280	0.0074	0.1188	0.0500	0.0033
35	0.0347	0.0097	0.1070	0.0576	0.0043
40	0.0422	0.0121	0.1142	0.0638	0.0048
45	0.0504	0.0149	0.1192	0.0691	0.0058
50	0.0595	0.0188	0.1238	0.0737	0.0069
55	0.0687	0.0222	0.1262	0.0773	0.0077
60	0.0783	0.0264	0.1293	0.0805	0.0094

Таблица 16

Преценяване на съединението от пример 170 и паклитаксел в стандартен фармакологичен тест за тубулинова полимеризация в отсъствието на GTP

време (min)	ΔΑ340
пример 1 70	паклитаксел	контрола
	20 μΜ	5 μΜ	20 μΜ	5 μΜ
0	0	0	0	0	0
5	0.0364	0.0000	0.0204	0.0032	-0.0010
10	0.0582	0.0009	0.0592	0.0160	-0.0004
15	0.0735	0.0028	0.0933	0.0305	0.0019

-115-

време (min)	ΔΑ340
пример 170	паклитаксел	контрола
	20 μΜ	5 μΜ	20 μΜ	5 μΜ
20	0.0830	0.0046	0.1159	0.0445	0.0035
25	0.0921	0.0078	0.1288	0.0570	0.0078
30	0.1022	0.0107	0.1365	0.0674	0.0121
35	0.1086	0.0142	0.1409	0.0764	0.0167
40	0.1125	0.0180	0.1435	0.0843	0.0198
45	0.1195	0.0220	0.1449	0.0908	0.0241
50	0.1225	0.0265	0.1457	0.0962	0.0276
55	0.1264	0.0310	0.1456	0.1008	0.0333
60	0.1277	0.0357	0.1455	0.1046	0.0387

ИМУНОФЛУОРЕСЦЕНТЕН СТАНДАРТЕН ТЕСТ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ ВЛИЯНИЯТА НА СЪЕДИНЕНИЯ ВЪРХУ МОРФОЛОГИЯТА НА МИТОТИЧНИ ВРЕТЕНИМ МИКРОТУБУЛИ В КЛЕТКИ

Съединения, които се свързват с тубулин или микротубули обикновено имат силно изразено и характерно влияние върху структурата на микротубулите, които съдържат митотичното вретено на делящи се клетки. Съединения, като винкристин и колхицин, които инхибират нормалната тубулинова полимеризация, предизвикват силно разкъсване и дори изчезване на вретенни микротубули. От друга страна, съединения като паклитаксел, които промотират тубулиновата полимеризация и стабилизират микротубули, предизвикват появяването на плътни тубулинови снопчета или агрегати. Тези ефекти на съединенията могат да се визуализират чрез имунофлуоресцентно оцветяване на фиксирани клетки.

-116РС-3 MM2 ракови клетки от човешка простата се посяват при концентрация 5 х 10⁴ клетки/камера в 8-камерни предметни стъкла, обработени с поли-0-лизин (Biocoat 8-well CultureSlide, Becton Dickinson). Клетките се оставят да се фиксират и се култивират 24 часа, преди да се добавят съединенията с определените концентрации. След допълнително култивиране в продължение на 18-20 часа със съединенията, клетките се фиксират директно върху предметните стъкла с метанол при -20°С, рехидратират се във фосфатен буферен физиологичен разтвор и се оцветяват с мишо моноклонално антитяло на (х-тубулин (клон DM 1А, Sigma), следвано от F(ab’)₂фрагменти от кози антимиши IgG, FITC конюгат (Jackson Immunoresearch). Клетките се оцветяват и с Hoescht 33258, за да се визуализира ДНК. Клетките се наблюдават с Zeiss флуоресцентен микроскоп под епи-осветление и се улавят цифрови изображения с видеокамера MTI модел DC330, като се използва софтуер Optimas V. Образите се обработват с помощта на Corel PhotoPaint.

Както е показано в Таблица 17, представителни съединения съгласно изобретението водят до значително образуване на снопчета и агрегиране на вретенни микротубули в делящи се клетки. Пробите с микротубулно образуване на снопчета са подобни на тези, получени с паклитаксел. Когато се изследват концентрации с еднакво силно действие (т.е., концентрация на всяко съединение, равна на осем пъти неговата 1С₅₀ стойност в 3-дневен цитотоксичен опит с MTS), с паклитаксела се получават преобладаващо биполярни структури в които микротубулите изглеждат скъсени и кондензирани. Съединенията съгласно изобретението обикновено дават два, три или четири плътни пръстеновидни снопа със силна флуоресценция. Разкъс- 117 ващите микротубула средства, винкристин и колхицин, дават образци, които са твърде различни от съединенията, описани тук. Тези резултати съответстват на заключението, че съединенията съгласно изобретението промотират тубулинова полимеризация, както паклитаксела.

Таблица 17

Оценка на влиянието на представителни съединения съгласно изобретението върху морфологията на митотични вретенни микротубули в РС-3 MM2 клетки, определено чрез имунофлуоресцентен стандартен фармакологичен тест

пример	концентр. (μΜ)	вид на митотични вретенни микротубули
35		По-слабо уплътнени, много разновидни ненормални структури, включително “оплетени спагети”
169		Плътни, компактни, силно флуоресцентни снопове, приблизително кръгли по форма, 2-4 на клетка
170		Плътни, компактни, силно флуоресцентни снопове, приблизително кръгли по форма, 2-4 на клетка
175		Плътни, компактни, силно флуоресцентни снопове, приблизително кръгли по форма, 2-4 на клетка
178		Твърди шипове, излизащи от централно ядро: образ на “морски таралеж”
188		Плътни, компактни, силно флуоресцентни снопове, приблизително кръгли по форма, 2-4 на клетка
198		Плътни, компактни, силно флуоресцентни снопове, приблизително кръгли по форма, 2-4 на клетка
208		Плътни, компактни, силно флуоресцентни снопове, приблизително кръгли по форма, до 8 на клетка
211		Плътни, компактни, силно флуоресцентни снопове, приблизително кръгли по форма, 2-4 на клетка
паклитаксел		Плътни, компактни, силно флуоресцентни снопове, обикновено биполярни
винкристин		Множество ненормални структури, много подобни частично деструктирани вретена
колхицин		Почти напълно деполимеризирани микротубули, понякога с множество малки петна от по-ярка флуоресценция

- 118 СТАНДАРТЕН ФАРМАКОЛОГИЧЕН ТЕСТ ЗА АНТИТУМОРНО ДЕЙСТВИЕ В АТИМИЧНИ МИШКИ С ЧОВЕШКИ ТУМОРЕН КСЕНОТРАНСПЛАНТАТ

Използваните тумори са Н157 човешки едроклетъчен белодробен карцином, U87MG човешки глиобластом, LOX човешки меланом и DLD1 човешки колонен аденокарцином. Култивират се клетки в среда RPMI-1640 с L-глутамин, снабдена с 10% термо-инактивиран ембрионален телешки серум, 100 единици/ml пеницилин и 100 цд/т1 стрептомицин. Инжектират се клетки субкутанно в хълбока на nu/nu мишки. Около 5 дни покъсно туморите се изследват върху микроскопска масичка и от тях около 100 mg се избират за използване. Туморните тегла се изчисляват от измерванията на дължината в две измерения.

Съединенията за опита се приготвят в Klucel и се прилагат към мишките чрез интраперитонеално инжектиране (0.5 ml обем) или чрез сонда през устата (0.2 ml обем). Обикновено, съединенията съгласно изобретението се прилагат два пъти дневно в продължение на 14 дни в дозите, дадени в таблиците. Всяка опитна група включва 10 животни, ако не е казано друго. Контролната група (също от 10 животни) получават само Klucel. Туморните тегла се определят всеки 3 до 5 дни в повечето опити (всеки 7 дни в един опит).

Отделни опити са представени в таблици 18-28.

- 119 Таблица 18

Оценка на съединението от пример 170 върху развитието на човешки Н157 едроклетъчен белодробен карцином у атимични мишки: сравнение на интраперитонеално и орално дозиране

третиране	параметър	ден 0	ден 7	ден 10	ден 14	ден 16	ден 18	ден 21
Klucel	MTW	121	509	756	1298	1583	1752	2879


Пр. 170 25 mg/kg bid, ip	MTW	128	221	287	567	755	1163	2467
T/C	1.05	0.43	0.38	0.44	0.48	0.66	0.86
P		0.001	0.001	0.001	0.009	0.062	0.282
Пр. 170 25 mg/kg bid, po	MTW	125	191	235	489	591	816	1835
T/C	1.03	0.37	0.31	0.38	0.37	0.47	0.64
P		0.0005	0.0003	0.0003	0.0025	0.0065	0.052

Забележки:

1. MTW = средно туморно тегло = средно тегло на тумори у всички животни от групата. Всяка група има 10 животни.

2. В ден 0 животните се изследват микроскопски и се дозират в дните от 1 до 14.

3. Т/С = MTW на третираните животни в ден n/MTW на контролни животни в ден 0.

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Няма мъртви в опитните групи.

- 120 -

Таблица 19

Оценка на съединението от пример 170 върху развитието на човешки Н157 едроклетъчен белодробен карцином у атимични мишки: сравнение на орално дозиране при три дози

третиране	параметър	ден 0	ден 4	ден 8	Ден 12	Ден 14	Ден 17
Klucel	MTW	117	270	549	1066	1632	2314


Пр. 170 25 mg/kg bid, ро	MTW	127	142	194	428	602	8393
Т/С	1.08	0.53	0.35	0.40	0.37	0.36
Р		0.002	0.001	0.003	0.001	0.001
Пр. 170 12.5 mg/kg bid, ро	MTW	126	188	275	464	748	965
Т/С	1.08	0.70	0.50	0.44	0.46	0.42
Р		0.018	0.005	0.004	0.004	0.002
Пр. 170 6.3 mg/kg bid, ро	MTW	121	221	377	643	1030	1147
Т/С	1.03	0.82	0.69	0.60	0.63	0.50
Р		0.130	0.044	0.023	0.024	0.003

Забележки:

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. По една смърт в групите с доза 25 и 12.5.

- 121

Таблица 20

Оценка на съединението от пример 170 върху развитието на човешки Н157 едроклетъчен белодробен карцином у атимични мишки: сравнение на орално дозиране веднъж или два пъти дневно

трети- ране	параметър	ден 0	ден 4	ден 9	ден 12	ден 14	ден 18
Klucel	MTW	111	334	577	1037	2237	3782


Пр. 170 25 mg/kg qd, ро	MTW	126	219	287	431	766	1550
Т/С	1.14	0.65	0.50	0.42	0.34	0.41
Р		0.03	0.01	0.0006	0.0006	0.005
Пр. 170 25 mg/kg bid, ро	MTW	115	123	158	176	413	817
Т/С	1.04	0.37	0.27	0.17	0.18	0.22
Р		4Е-05	5Е-05	2Е-06	9Е-06	2.5Е-05

Забележки:

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Няма мъртви животни в опитните групи.

- 122 -

Таблица 21

Оценка на съединенията от примери 170, 169 и 133 върху развитието на човешки Н157 едроклетъчен белодробен карцином у атимични мишки:

третиране	параметър	ден 0	ден 5	Ден 7	Ден 10	ден 14	ден 17
Klucel	MTW	119	300	425	6387	1385	1940


Пр. 170 25 mg/kg bid, ip	MTW	136	215	253	345	540	1203
T/C	1.14	0.72	0.60	0.54	0.39	0.62
P		0.07	0.05	0.07	0.03	0.10
Пр. 169 25 mg/kg bid, ip	MTW	136	277	425	716	1641	1869
T/C	1.14	0.92	1.00	1.12	1.18	0.96

Пр. 133 25 mg/kg bid, ip	MTW	139	262	367	558	1103	1888
T/C	1.17	087	0.86	0.87	0.80	0.97

Забележки:

2. В ден 0 животните се изследват микроскопски и се дозират в дните от 1 до 1 4.

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Една смърт в групата, третирана с пример 170

- 123 -

Таблица 22

Оценка на съединенията от примери 170 и 208 върху развитието на човешки Н157 едроклетъчен белодробен карцином у атимични мишки

третиране	параме тър	ден 0	Ден 3	Ден 7	Ден 10	Ден 14	ден 17	ден 21
Klucel	MTW	138	213	580	1028	1948	3041	3453


Пр. 170 50 mg/kg bid, след това qd, ip	MTW	159	123	162	236	391	562	1335
Т/С	1.15	0.58	0.28	0.23	0.20	0.18	0.39
Р		0.002	0.0005	0.001	0.001	0.0005	0.006
Пр. 208 50 mg/kg bid, след това qd, ip	MTW	158	187	287	367	виж заб. 5	виж заб. 5	виж заб. 5

Забележки:

2. В ден 0 животните се изследват микроскопски и се дозират в дните от 1 до 14. Дозировката е bid за дните от 1 до 6, след това, за дните от 7 до 1 4 е qd.

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Дозирането на съединението от пример 208 се прекратява след 10 дни поради токсичност.

6. Една смърт в групата, третирана със съединението от пример 1 70.

- 124 -

Таблица 23

Оценка на съединението от пример 35 върху развитието на човешки Н157 едроклетъчен белодробен карцином у атимични мишки

третиране	параме тър	ден 0	ден 6	ден 10	ден 14	Ден 18	ден 21	ден 25
Klucel	MTW	87	255	334	721	1212	1148	2076


Пр. 35 50 mg/kg bid, ip	MTW	91	305	514	1372	2192	2296	2154
Т/С	1.05	1.20	1.54	1.90	1.81	2.00	1.04
Р

Забележки:

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Няма мъртви животни в опитната група.

-125Таблица 24

Оценка на съединението от пример 188 върху развитието на човешки Н157 едроклетъчен белодробен карцином у атимични мишки

третиране	параметър	ден 0	ден 4	ден 7	ден 10
Klucel	MTW	139	325	516	942


Пр. 188 50 mg/kg bid, ip	MTW	154	385	560	1037
Т/С	1.11	1.18	1.08	1.10
P		0.15	0.33	0.31

Забележки:

2. В ден 0 животните се изследват микроскопски и се дозират в дните от 1 до 1 0.

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Дозирането на съединението от пример 188 се прекратява след 10 дни поради токсичност.

- 126 -

Таблица 25

Оценка на съединението от пример 170 върху развитието на човешки U87MG глиобластом у атимични мишки: сравнение на интраперитонеално дозиране с три дози

третиране	параметър	ден 0	ден 4	Ден 7	ден 10	ден 14	ден 17	Ден 19
Klucel	MTW	160	258	406	504	1025	1656	2257


Пр. 170 10 mg/kg bid, ip	MTW	156	134	145	111	144	200	296
T/C	0.98	0.52	0.36	0.22	0.14	0.12	0.13
P		2E-07	8.8E-07	1.5Е-08	6.9Е-09	З.ЗЕ-09	2.8Е-06
Пр. 170 10 mg/kg bid, ip	MTW	156	190	232	314	664	1155	1896
T/C	0.98	0.74	0.57	0.62	0.65	0.70	0.84
P		0.0010	0.0001	0.0005	0.0027	0.0084	0.174
Пр. 170 5 mg/kg bid, ip	MTW	161	213	320	414	849	1631	2567
T/C	1.01	0.83	0.79	0.82	0.83	0.99	1.14
P		0.028	0.052	0.100	0.157	0.462	0.259

Забележки:

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Няма мъртви в опитните групи.

-127Таблица 26

Оценка на представителни съединения съгласно изобретението върху развитието на човешки U87MG глиобластом у атимични мишки

третиране	параме- тър	ден 0	ден 3	ден 7	ден 9
КI и cel	MTW	128	213	363	537


Пр. 170 25 mg/kg bid, ip	MTW	128	138	120	112
T/C	1.00	0.65	0.33	0.21

Пр. 211 25 mg/kg bid, ip	MTW	130	171	266	374
T/C	1.02	0.80	0.73	0.70

Пр. 198 25 mg/kg bid, ip	MTW	127	198	305	559
T/C	0.99	0.93	0.84	1.04

Пр. 178 25 mg/kg bid, ip	MTW	124	112	виж заб. 4	виж заб. 4
T/C	0.97	0.53
Пр. 175 25 mg/kg bid, ip	MTW	138	176	239	433
T/C	1 .08	0.83	0.66	0.81

Пр. 35 25 mg/kg bid, ip	MTW	135	180	226	427
T/C	1 .05	0.85	0.62	0.80

Пр. 169 25 mg/kg bid, ip	MTW	136	187	254	464 0.86
T/C	1.06	0.88	0.70

- 128 Забележки:

2. В ден 0 животните се изследват микроскопски и се дозират в дните от 1 до 9.

4. Дозирането на съединението от пример 178 се прекратява след 4 дни поради токсичност.

Таблица 27

Оценка на съединението от пример 170 върху развитието на човешки LOX меланом у атимични мишки: сравнение между интраперитонеално и орално дозиране

третиране	параметър	ден 0	ден 7	ден 14
Klucel	RTG	1	11.51	40.53


Пр. 170 25 mg/kg bid, ip	RTG	1	4.91	14.77
T/C	1	0.43	0.36
P		0.05	0.08
Пр. 170 10 mg/kg bid, ip	RTG	1	8.06	35.55
T/C		0.70	0.88
P		0.38	0.53
Пр. 170 25 mg/kg bid, po	RTG	1	10.17	40.49
T/C		0.88	1.00
P		0.61	0.53

- 129 Забележки:

1. RTG = сравнително туморно развитие = средно туморно тегло в деня η/средно туморно тегло на същата група в деня 0.

В контролната група има 10 животни, 5 - в CL 376894 групите.

3. Т/С - RTG на третираните животни в ден n/RTG на контролни животни в деня п.

4. р = р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Няма мъртви в опитните групи.

Таблица 28

Оценка на съединението от пример 170 върху развитието на човешки DLD1 колонен карцином у атимични мишки: сравнение между интраперитонеално и орално дозиране

третиране	параметър	ден 0	ден 7	ден 14	ден 21
Klucel	RTG	1	3.17	9.62	18.11


Пр. 170 25 mg/kg bid, ip	RTG	1	3.60	8.08	14.58
T/C		1.14	0.84	0.81
P		0.87	0.20	0.31
Пр. 170 25 mg/kg bidpo	RTG	1	3.95	9.64	17.32
T/C		1.25	1.00	0.96
P		0.96	0.56	0.46

Забележки:

- 130 -

1. RTG = сравнително туморно развитие = средно туморно тегло в деня η/средно туморно тегло на същата група в деня 0. В контролната група има 10 животни, 5 - в CL 376894 групите.

3. Т/С = RTG на третираните животни в ден n/RTG на контролни животни в деня п.

4. р - р стойност, Т-тест на Стюдънт.

5. Няма мъртви в опитните групи.

Чет

Въз основа на резултатите, получени от тези стандартни фармакологични тестове, съединенията съгласно изобретението са приложими като средства за третиране, инхибиране или контролиране развитието на ракови туморни клетки и свързани заболявания у бозайник, нуждаещ се от това, чрез взаимодействие с тубулин и микротубули и промотиране (активиране) на микротубулна полимеризация. Съединенията съгласно изобретението са приложими за лечение или предотвратяване на полилекарствена резистентност (MDR). Използвача ната ефикасна доза от активния ингредиент може да варира в зависимост от конкретното използвано съединение, начина на прилагане и остротата на лекуваното състояние. Независимо от това, по принцип, се получават задоволителни резултати, когато съединенията съгласно изобретението се прилагат в дози в границите от около 0.10 до около 100 mg/kg телесно тегло дневно. Предпочитана схема на дозиране за получаване на оптимални резултати е от около 1 mg до около 20 mg/kg телесно тегло дневно и се прилагат такива единични дози, че за 24-часов период да се приложат общо от около 70 mg до

- 131 около 1400 mg активно съединение към болен с телесно тегло около 70 kg.

Схемата на дозиране при лечение на бозайници може да се регулира така, че да се получи оптимален терапевтичен отговор. Така например, могат да се прилагат няколко разделени дози дневно или дозата може пропорционално да се намали в зависимост от необходимостта на лекуваното състояние. Несъмнено практическо преимущество е, че тези активни съединения могат да се прилагат по всеки удобен начин, като например перорално, интравенозно, интрамускулно или субкутанно. Активните съединения могат да се прилагат перорално, например, с инертен разредител или с асимилируем ядивен носител или могат да се включват в твърди или меки желатинови капсули, или могат да се пресоват в таблетки, или могат да се включват директно в храната. За перорално терапевтично приложение, тези активни съединения могат да се включат с ексципиенти и да се използват под формата на таблетки за поглъщане, за прием през устата, пастили, капсули, елексири, суспензии, сиропи, нишестени капсули и други подобни. Такива състави и препарати трябва да съдържат наймалко 0.1% активно съединение. Процентното съдържание в съставите и препаратите може, разбира се, да варира и може да бъде между 2% до около 60% от теглото на единичната доза. Количеството на активното съединение в такива терапевтични състави е такова, че да се получи подходящата доза. Предпочитани състави или препарати съгласно изобретението се получават така, че пероралната единична дозирана форма да съдържа между 10 и 1000 mg активно съединение.

Таблетките, пастилите, хапчетата, капсулите и други подобни могат да съдържат и следните добавки: свързващо ве- 132 щество, като трагант, акация, царевично нишесте или желатин;

пълнители, като двукалциев фосфат; дезинтегратор, като царевично нишесте, картофено нишесте, алгинова киселина и други подобни; смазващо вещество, като магнезиев стеарат; и подсладител, като захароза, лактоза или захарин; може да се добави и ароматизиращо средство, като мента, ароматично канадско растение (Gaultheria) или черешов аромат. Когато дозираната единична форма е капсула, тя може да съдържа допълнително, към изброените вещества и течен носител. В дозираната единична форма могат да се съдържат различни други вещества, като покрития или други модификатори на физичната форма. Така например, таблетки, хапчета или капсули могат да бъдат покрити с шеллак, захарно покритие или и с двете. Сиропът или елексирът може да съдържа активното съединение, захароза, като подсладител, метил или пропилпарабени, като консерванти, оцветител и ароматизатор, като черешов или портокалов аромат. Разбира се, всеки продукт, който се използва в получаването на всяка единична дозирана форма, трябва да бъде фармацевтично чист и в основата си нетоксичен в количествата, в които се използва. Допълнително, тези активни съединения могат да бъдат включени в препарати и форми с продължително освобождаване.

Тези активни съединения могат да се прилагат и парентерално или интраперитонеално. Могат да се приготвят разтвори или суспензии на тези активни съединения като свободна основа или като фармакологично приемлива сол във вода, смесени по подходящ начин с повърхостноактивно вещество, като хидроксипропилцелулоза. Могат да се приготвят дисперсии в глицерин, течни полиетиленгликоли и смеси от тях в масла. При обикновени условия на съхранение и използване, тези

- 133 препарати съдържат консервант, за да се предотврати развитието на микроорганизми.

фармацевтичните форми, подходящи за инжектиране, съдържат стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за приготвяне на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии, предназначени за непосредствена употреба при нужда. Във всички случаи, формата трябва да бъде стерилна и течна, до степен да е приложима инжекционно. Тя трябва да бъде стабилна при условията на получаване и съхранение и трябва да е защитена от замърсяването от микроорганизми, като бактерии и гъби. Носителят може да бъде разтваряща или диспергираща среда, съдържаща, например, вода, етанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликол и течен полиетиленгликол), подходящи техни смеси и растителни масла.

Следващите примери са представителни съединения съгласно изобретението, които са приложими като промотори (активатори) на микротубулна полимеризация и като противоракови средства.

Пример 1

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 2

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин ’ Пример 3

5-хлоро-6-(4-мето кси фенил )-7-(1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

- 134 Пример 4

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-фл уорофенил )-7-(4-мети л-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин Пример 5

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-фл уорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 6

5-хлоро-6-(2-хл оро-6-фл уорофенил )-7-(2-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н

Пример 7

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазолоП ,5-а]пиримидин

Пример 8 метил [[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-ил](метил)амино]ацетат

Пример 9 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(1,1,3,3-тетраметилбутил)[1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 1 0

7-(1 -аз6панил)-5-хлоро-6-(4-метоксифенил) [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин

- 135 Пример 11

7-(1 -азепанил)-6-(4-бромофенил)-5-хл οροί 1,2,4]триазолоП ,5-alпиримидин

Пример 1 2 5-хлоро-7-(1 -пиперидинил)-6-[2-(трифлуорометил) фенил ]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 3

6-(4-трет.-бутилфенил)-5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,41триазоло[1,5-а] пи ри миди н

Пример 14

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1,2,41триазолоП ,5-а]пиримидин

Пример 1 5

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(3-метил-1 - пипер идинил)[ 1,2,4]триазолоП ,5-а]пиримидин

Пример 1 6

6-(4-бромофенил)-5-хлоро-7-(3-метил-1 -пиперидинил)П ,2,4]триазоло[1,5-а] пи рим иди н

Пример 1 7 5-хлор0-6-(3,4-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 8

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2-метил-1 -пиролидинил)- [1 ,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин

- 136 Пример 1 9

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-7-(2-метил-1-пиролидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 20

С 7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 21

5-хл оро-6-(3-хлоро-4-метоксифе нил )-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 22

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(2-метил-1-пиперидинил)СГ1,2,4]триазолоП ,5-а]пиримидин Пример 23

6-(4-трет.-бутил фенил )-5-хлоро-7-(2-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 24

5-хл ор'о-7-(2-метил-1 - пипери дини л)-6-[3-(трифлуорометил)фенил] [1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

- 137 Пример 25 диетил 2-(6-(2,6-дифлуорофенил)-5-етокси(1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]малонат

Пример 26

7-(азепанил)-5-хл оро-6-{ 2-хлоро-6-нитрофенил}[1,2,4]триаз οπο- ί 1,5-а1пиримидин

Пример 27

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-етил-М-(2-метил-2- пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин Пример 28

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 29

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-[(2,2-дихлороциклопропил)метил]-М-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин Пример 30

1-(5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)ΙΊ ,2,41триазолоГ1,5-а]пиримидин-7-ил]-3-пиперидинол

Пример 31

N-бици кл о[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)- [1₁2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

-138Пример 32

5-хлоро-6-(2,5-дифлуорофенил)-М-додецил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин

Пример 33

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)И,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 34

П-[5-хлоро-6-(2,3,6-трифлуорофенил)(1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-М-изопропиламин

Пример 35

5-хлоро-1\1-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 36

П-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2-метил-2-про-

пенил)[1,2,4]триазолоП ,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 37

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 38

5-хлор0-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-М-циклохептил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 139 Пример 39

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил )-7-(3, З-д и мети л-1 пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиримидин

Пример 40 5-хлоро-М-(3-хлоропропил)-М-метил-6-(2,3,6-трифлуорофенил)- [1,2,4]триазолоГ1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 41

7-(1 -азоканил)-5-хлоро-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 42

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(3,6-дихидро-1 (2Н)-пиридинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 43

7-(1 - аз оканил)-5-хлор о-6-( 2,6-дифл уоро ф енил) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

W

Пример 44

5-метокси-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 45 (5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)|~1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]м етанол

- 140 Пример 46

1-Г5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил1-4-пиперидинол

Пример 47

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 - пиперидинил)-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 48

5-хлоро-7-(4-тиоморфолинил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)Г1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 49

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,4-Диметил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин Пример 50

7-(4-метил-1- пипер идинил)-5-амино-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а] пи ри м иди н

Пример 51

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,5-дихидро-1 Н-пирол-1 ил)[ 1,2,4]триазолоП ,5-а1пиримидин Пример 52

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2,5-диметил-2,5-дихидро1 Н-пирол-1- ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н

- 141

Пример 53

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1илНЕЗДТтриазолоП.б-аТпиримидин

Пример 54

7-(4-бромо-1-пиперидинил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 55

5-хл оро-6-(2-метилфенил)-7-(4-тиоморфолинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 56

6-(2-бромофенил)-И-(вт.-бутил)-5-хлоро[1,2,4]триазоло[1,5-а]- пиримидин-7-амин

Пример 57

5-хлоро-ГМ-етил-6-(4-метоксифенил)-М-(2-метил-2-пропенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 58

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 59

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 - пиперидинил)-6-[2-(трифлуорометил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин

- 142 Пример 60

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(трифлуорометил)-1 пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин Пример 61

7-(4-бромо-1 - пиперидинил)-5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 62

7-(4-бромо-1 - пиперидинил)-5-хлоро-6-(2-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 63

5-хлоро-1\1-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин Пример 64

5-хлоро-М-изопропил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 65

5-хлоро-7-(4-тиоморфолинил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 66

7-(1-а‘зепанил)-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

- 143 Пример 67

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[2-(1-пиролидинил)-1циклопентен-1 -ил][1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 68

5-хлоро-7-(4-изопропил-1 - пиперидинил)-6-(4-метоксифенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 69

5-хлоро-7-(2,4-диметил-1 -пиперидинил)-6-(4-метоксифенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пи римидин

Пример 70

5-хлоро-7-[етил (2-метил-2-пропенил)-6-{4-нитрофенил }[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 71

7-(1-азепанил)-5-хлоро-6-|4-нитрофенил}[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 72

1\1-бицикло[2.2.11хепт-2-ил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 73

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил)[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

- 144 Пример 74

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 75 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуоробензил)-7-тетрахидро-2-фуранил- [1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 76

7-(ал илсулфанил)-5-хл оро-6-(2-хл оро-6-флуо рофенил)! 1,2,4]триазолоП ,5-а]пиримидин

Пример 77

5-хлоро-М-етил-6-мезитил-П-(2-метил-2-пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 78

5-хлоро-М-етил-6-(2-метоксифенил)-М-(2-метил-2-пропенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 79

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\]-хексил[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 80

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н

- 145 Пример 81

5-хлоро-М-етил-1\1-(2-метил-2-пропенил)-6-[4-(метилсулфанил)фенилП1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 82

М-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-[4-(мети лсул Фани л)фен ил 1(1,2,41триазолоГ1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 83

5-хлоро-6-[4-(метилсулфанил)фенил1-7-(4-тиоморфолинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин

Пример 84

5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуо ром етил) фенил 1-7-(4-м етил -1 пиперидинил)[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 85

7-(1 - азепанил)-5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил) фенилЩ ,2,41триазоло[1,5-а1 пиримидин

Пример 86

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(2,2,2-трифлуороетил)сулфанил1[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 87

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-диметил-1 - пиперидинил)П ,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

- 146 Пример 88

5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-М-етил-М-(2- метил-2-пропенил)[1,2,4]триазолоГ 1,5-а]пиримидин-7-амин Пример 89

5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-тио- морфолинил)[1,2,4]триазолоИ,5-а]пиримидин Пример 90

5-хлоро-6-(3,5-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 91

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(изопропилсулфанил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 92

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-тетрахидро-2-фуранил- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 93

4-[5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 94

М-{4-[5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил)[1 ^ДТтриазолоП.б-а]пиримидин-6-ил]фенил }ацетамид

- 147 Пример 95 [5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а]п ири м и дин-7-ил1 метил ацетат

Пример 96

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(хлорометил)[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 97 диетил 2-Г6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1-пиперидинил)[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин-5-ил1малонат

Пример 98 7-(1-азепанилметил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1, 5-а] пи ри м иди н

Пример 99

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-хексил[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 00 5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-[4-(трифлуорометокси)фенилП1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 01

5-хлоро-7-(4-метил-1 - пипе рид инил )-6-(4-фе но кси фенил И1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

- 148 Пример 102

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(циклопропилметил)-Г\1пропил[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 103

5-хлоро-7-(2-метил-1 -пиперидинил )-6-(4-феноксифенилН1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 04 * 5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил}-7-(4-метил-1 - пиперидинил- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 05

5-хлоро-6-(4-хлоро-2,3,5,6-тетрафлуорофенил)-М-циклопентил- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 06

4-[5-хлоро-2-метил-7-(4-метил-1-пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]-М,М-диметиланилин

Чг

Пример 107

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-5-метил-7-(4-метил-1-пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 08

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[2-(1 - пиролидинил )-1 циклохексен-1 - ил][1,2,4]триазолоГ1,5-а]пиримидин

- 149 Пример 1 09

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(метоксиметил)П^^триазолоП^-аЧпиримидин

Пример 11 0

5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил|-7-[етил(2-метил-2-пропенил)аминоП1,2,4]триазолоГ1,5-а]пиримидин

Пример 111

5-бромо-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(изопропилсулфанил)П^ЛТтриазолоП^-аТпиримидин

Пример 11 2 5-хлоро-М-циклопентил-6-(4-етокси-2,3,5,6-тетрафлуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 113

5-хлоро-М-метил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 11 4

4-бромо-1 - [5-хлоро-6-флуорофенилН1,2,4]триазоло[1,5-а1 пи рими дин-7-ил] бутил ацетат

Пример 115 диетил 2-алил-2-|[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)|~1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин-7-ил]окси}малонат

- 150 Пример 11 6

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-етил-5-метилП ,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин

Пример 11 7

М-бутил-5-хлоро-М-етил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 11 8

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-5-(дифлуорометокси)-7-(4-метил-1 пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 11 9

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(4-хлорофенил)сулфан и л ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 20

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(2-метоксифенил)сулфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 21

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(1,2,2-триметилпропил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 22

5-хлоро-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)-М-(1,2,2-триметилпропил)П,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 151

Пример 1 23

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-Г\1-(1,2,2-триметилпропил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 24 5-хлоро-6-(4-флуорофенил)-М-(1,2,2-триметилпропил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 1 25 5,7-бис(4-метил-1 -пиперидинил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 26 5-хлоро-6-(2-метил фенил )-N-(1,2,2-триметилпропил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 1 27 5-хлоро-6-(2,4,5-трифлуорофенил)-М-(1,2,2-триметилпропил)Г1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 1 28

6-(2-бромофенил)-5-хлоро-М-(1,2,2-триметил пропил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 29

5-хл opo-N-изобутил-М-(2,2,2-трифлуороетил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 152 Пример 1 30

5-хлоро-М-изобутил-6-(2-метилфенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 131

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 32

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-П-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 33

5-хлоро-П-(2,2,2-трифлуоро-1 -мети лети л )-6-(2,4,6-трифлуорофенилЩ ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 34

N-ал ил-б-хлоро-И-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофен ил )ί 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

ж.

Пример 1 35

5-χπορο-Ν-(1,2-диметилпропил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)П ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 36

5-хлорО-М-изобутил-М-метил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 153 Пример 1 37

5-хлоро-М-изопропил-М-(2,2,2-трифлуороетил)-6-(2,4,6трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 38

7-бутил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-

а]пиримидин

Пример 1 39

5-хлоро-1\1-1 -фенилетил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазолоП,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 40

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 141

5-хлоро-М-етил-М-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 142

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-хексил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин

Пример 143

5-хЛ бро-6-(2-метил фенил Ι-Ν,Ν-бис (2,2,2-трифлуороетил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 154 Пример 144

5-хлоро-М-циклопентил-М-метил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 145

7-бутил-5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]- пиримидин

Пример 146 5-χπορο-Ν-(1, 2-д и метил пропи л-N-мети л-6-(2,3,4,5,6пентафлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 47

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-фенил[1,2,41триазоло[1,5а]пиримидин

Пример 148

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-метилпропанил)-

[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 49

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-пентил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин

Пример 150

5-χπορο-Ν-(1, 2-диметил пропил )-М-метил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

- 155 Пример 151

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 52

5-хлоро-6-(2-хлоро-5-хлорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 м етил етил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 153

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(3,3,3-трифлуоропропил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н

Пример 1 54

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(3-метилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 55 [5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-(1 - р-тол ил етил) амин

Пример 1 56

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 57

5-хлоро'-7-циклохексил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил[1,2,4]триазолоП ,5-а]пиримидин

- 156 Пример 1 58

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-дифлуро-1 пиперидин ил )(1,2,4]-триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 1 59

7-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-иламино)-5-хлоро-6-{2-флуоро-4нитрофенил}[1,2,41-триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 1 60 5-хлоро-6-{2-флуоро-4-нитрофенил }-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 61

5-( метил сул фани л)-6-(2-хло ро-6-флуорофенил)-7-цикл охе кс ил- [1.2.4] триазоло[1, 5-а] пи ри миди н

Пример 1 62 [5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [1,2,4]-триазоло[1,5-а1пиримидин-7-ил1(2,2₁2-трифлуоро-1 -фенил етил )-амин

Пример 1 63

5-хлоро-1\1-[1 -(трифлуорометил)пропил]6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]-триазоло[1₁5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 64

5-бромо-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-цикл охексил [1,2,4]триазолоП ,5-а]пиримидин

- 157 Пример 1 65

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5а!пиримидин-5-амин

Пример 1 66 Г5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1 ,2,4]-триазоло[1 ,5-а]пиримидин-7-ил]-(2-метил-1-трифлуорометил-пропил)амин

Пример 1 67

С5-хлоро-7-(3-циклохексен-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 1 68

5-хл оро-7-(1 - цик лохексен-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,41триазолоП ,5-а]пиримидин

Пример 1 69

5-χπορο-Ν-ί(1 П)-2,2,2-трифлуоро-1 -мети лети л]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 170

5-хлоро-1\1-[(1 Н)-2,2,2-трифлуоро-1 - мети лети л!-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 71

6~(2,4-дифлуорофенил)-5-хлоро-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 158 Пример 1 72

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-м етокс и фенил )-7-(4-м етил-1 пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 73 5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 74

5-хлоро-7-циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 75

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-П-[(1 8)-2,2,2-трифлуоро-1 - метил етил ][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 76

7-циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-5-метокси- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 77

5-хлоро-7-(4-флуорохексил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 78

5-хлоро-6-(2,6-дихлоро-4-флуорофенил)-7-(3,3,3-трифлуоропропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 159 Пример 1 79

Н-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-(2,6-дихлоро-4-флуорофенил)Г 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 180

4- {5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амино][1,2,4]- триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,6-дифлуорофенол

Пример 181

С 5-хлоро-7-(3-циклохексен-1-ил)-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 182

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин

Пример 183

5- хлоро-М-циклопентил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 84

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(3,6-дихидро-1 (2Н)пиридинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 85

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

- 160 Пример 186

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 1 87

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-1\1-(1,2,2триметил пропил) [1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 1 88

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-етил-М-(2-метил-2пропенил)(1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 89

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-флуороциклохексил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н

Пример 1 90

6-(4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 - м етил етил)амино][1,2,4]-

триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)хексанова киселина

Пример 1 91

2,6-дифлуоро-4-[(2-флуороетокси)фенил ]-Г\1-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)амино][1,2,4]триазолоП,5-а]пиримидин-7-амин • ' Пример 192

5-хлоро-М-изопропил-6-{2-[ (три флуором етил) сулфанил]фенил }[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 161

Пример 1 93

5-хлоро-М-[4-(трифлуорометил)фенил1-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 94

5-хл opo-N-(4,4,4-трифлуоро-2-метил бутил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 1 95

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(3-метил-3бутенил)[1 ,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 196 5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-изобутил [Ί ,2,41триазолоП ,5-а1 пиримидин

Пример 1 97

7-циклопентил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-5-метокси[ 1,2,41-триазоло[1,5-а1 пиримидин

Пример 1 98 5-хлоро-6-(2-тиенил)-М-[(1 Н)-2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил1[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 1 99 4-(5-хлоро-7-(2,2,2-трифлуоро-1 -метил-етиламино) [1,2,41триазоло[1,5-al пиримидин-6-и л1-3,5-дифлуоро-фенол

- 162 Пример 200 {5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-фенил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-(2,2,2-трифл уоро-1 метил-етил)амин

Пример 201

5-хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-(метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро1-метилетил)}Г1,2₁4]триазоло[1₁5-а]пиримидин-7-амин

Пример 202 (5-хлоро-6-{4-[2-(2-етоксиетокси)-етокси]-2,6-дифлуорофенил}~ [1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-ил)-М-(2,2,2-трифл уоро-1 - метилетил)амин

Пример 203 (5-хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-[2-(2-метоксиетокси)етокси]фенил}- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)-М-(2,2,2-трифл уоро-1 - метилетил)амин

Пример 204 (5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(3-фуран-3-илметокси)фенилП1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)-М-(2,2,2-трифл уоро-1 - метил етил)амин

Пример 205

5-хлоро-6-(2,5-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(1,2,2-триметилпропилЩ ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 163 Пример 206

7-циклохексил-6-|~2,6-дифлуоро-4-(2-метоксиетокси) фенил ]-5мето кси [1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 207 5-хлоро-6-(2-флуоро-метокси-6-хлорофенил)-М-(2,2,2трифлуоро-1- метил етил) [1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 208 5-χπορο-6-[2₁6-Απφπνορο-4-(2-φπνοροθτοκοΗ)φθΗΗπ1-Ν-θΤΗΠ-Ν-(2метил-2-пропенилМ1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 209 2-Г2-(4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метил етил )ам и ноП1,2,4]триазолоИ ,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)етокси]етанол

Пример 21 0

5-хлоро-6-(2,3-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 211

5-хлоро-6-{4-(2-флуороетокси)-2,6-дифлуорофенил}-М-(2,2,2трифлуоро-1-метил етил )[1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 21 2

5-хлоро-М-(4-хлоробензил)-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазолоП ,5-а1пиримидин-7-амин

- 164 Пример 21 3

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-пиридинил)-1пиперазинил1[1,2,41-триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 214

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(1-етилпентил)[1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 21 5

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-хлорофенил)-1 пиперазинилЩ ,2,41-триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 21 6

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(4-метоксифенил)-3метил-1-пиперазинил1[1,2,41-триазолоП,5-а1пиримидин

Пример 21 7

5-хлоро-М-циклопентил-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 218

5-хлоро-7-фенокси-6-(4-метокси-фенил) [1,2,41триазоло[1,5-а1пиримидин

Пример 21 9

5-хлоро-1М-циклопентил-6-(4-метилфенилН1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 165 Пример 220

5,7-дифенокси-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 221

5-хлоро-М-циклопентил-6-(2-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1₁5-а1пиримидин-7-амин

Пример 222

5-хлоро-М,М-диетил-6-[4-метоксифенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 223

5-хлоро-М,М-диетил-6-[2,4-дихлорофенил][1,2,4]триазоло[ 1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 224

N-би цикл о[2.2.1]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(2,4-дихлорофенил)[1 /ДТтриазолоП ,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 225

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил 1-7-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)[1 / ДТтриазолоП.б-аТпиримидин

Пример 226

5-циано-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(2-хлоро-5-флуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а1-пиримидин

- 166 Пример 227

5-(метилсулфанил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(2-хлоро-6флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 228

5-(метилсулфанил)-7-(4-метил-1-пиперидинил)-6-(2-хлоро-5(метилсулфанил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 229

5-хлоро-7-(1,4-диокса-8-азаспироГ4,5]дец-8-ил)-6-(4метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 230

5-х лоро-М-етил-N-(2-м етил-2-про пенил)-6-(4-( метил сул фанил)фенил)П ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 231

2-метил-6,7-ди-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 232 2-метил-6-фенил-7-(4-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 233

2-трифлуорометил-6-фенил-7-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

- 167 Пример 234

5,7-дифенокси-6-(2-метилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 235

5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил)-М-(изопропил) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 236 г 5-бромо-6-(4-бромофенил)-7-диметиламиноП ,2,4]триазоло-[1,5а]пиримидин

Пример 237

5-бромо-6-(4-трифлуорометилфенил)-7-диметиламино[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 238

5-хлоро-6-(3₁4-дифлуорофенил)-7-диметиламино[1,2,4]триаз οποί 1,5-а]пиримидин

Пример 239

5-хл оро-6-(4-три флуо ром етилфенил)-М-( етил)[ 1,2,41триаз οποί 1,5-а1пиримидин-7-амин

Пример 240

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(4-трет.-бутилфенил) ί1,2,4]триазолоί 1,5-а]пиримидин

- 169 Пример 248

5-хлоро-Г\1-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(4-феноксифенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин Пример 249 диметил 2-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]малонат

Пример 250 диетил 2-{[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]окси}-2-изобутилмалонат Пример 251

2-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-ил]-1,3-циклохександион

Пример 252

2-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-1,3-циклохексанон

Пример 253

5-хлоро-7-(3-нитро-4-метиланилино)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин

Пример 254

7-циклохексил-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-метоксиетокси)фенил]-5-(2метоксиетокси)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

- 170 Пример 255

7-(3-бромофенил)-2-етил-6-(4-метоксифенил)[1,2,41триазоло[1,5а]пиримидин

Пример 256

7-(3-бромофенил)-6-(3-хлорофенил)-2-етил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин

Пример 257

Q 7-(4-бромофенил)-2-етил-6-[4-(трифлуорометил)фенил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 258

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(3,4,5-триметоксибензил)[1,2,41триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 259

7-(2-бензил-4,5-дихидро-1Н-имидазол-1-ил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-

6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин rf* w*

Пример 260

М-4-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил-М,М-1-диетил-1,4-пентандиамин Пример 261

5-хлоро-М-(3-метил-2-бутенил)-6-фенил [1,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин-7-амин

- 171

Пример 262

5-диметил амино-б-фенил-И-цикл опентил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 263

5-хлоро-7-[ (2-фурил метил )сулфанил]-6-(4-метоксифенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин

Пример 264

6-[1,1 ’-бифенил]-4-ил-5-хлоро-Г\1-циклопентил[1,2,4]триазолоИ ,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 265

6-[4-(бензилокси)фенил]-5-хлоро-М-изопропил[1,2,4]триазолоИ ,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 266

5-хлоро-И-[(2,2-дихлороциклопропил) метил 1-6-(3,4,5-триметоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 267

N-цикл опентил-6-(2-фл уорофенил )-5-хидразино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 268

5-хлоро-Г\1-етил-6-(2-метилфенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

- 172 Пример 269

6-(4-трет.-бутилфенил)-5-хлоро-М-изопропилП ,2,4]триазоло[1,5al пири миди н-7-амин

Пример 270

5-хлоро-6[2,6-дифлуоро-4-[ (3-метил-2-бутенил)окси]фенил-М(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)И ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-

7-амин

Пример 271

5-хлоро-6[2,6-дифлуоро-4-(1-пропенилокси)фенил]-М-(2,2,2трифлуоро-1-метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 272

5-хлоро-1\1-(3-трицикло[2.2.1.0^2,6]хепт-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин

Пример 273

5-азидо-7-циклохексил-6-(2-флуоро-6-хлорофенил)П ,2,4]трис азолоП ,5-а]пиримидин

Пример 274

5-азидо-6-[2-хлоро-6-флуорофенил]-7-(4-метил-1-пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а!пиримидин

Пример 275

2,5-дихлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-|~2-хлоро-6флуорофенилЩ ,2,4]триазоло[1,5-а1пиримидин

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1\1-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-хексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1\1-{4-[5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]фенил}ацетамид;

1 -[5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-4-пиперидинол;

1 -[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримиди н-7-ил]-З-пипери динол;

М-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 1 2 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до

1 до 1 2 алкил с от

ма, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъ де заместена с -О-, -S- или -NR’, където Fl’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен би циклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14

- 341 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместен, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома;

1 до 12 въглеродни атома, халоалкил от до въглеродни атома, по желание заместен алкенил от до въглеродни атома, по желание заместен алкинил от до въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до

1 до 12

въглеродни атома, халоалкил с от 1 ДО 10 по желание заместен алкенил с от 2 ДО 12 по желание заместен алкинил с от 2 ДО 12 по желание заместен алкадиенил с от 4 ДО

въглеродни въглеродни въглеродни

1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

R^c е водород, амино, по желание заместен до 12 алкил с от

въглеродни атома, халоалкил с от 1 ДО 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 ДО 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 ДО 12 въглеродни ато- ма. , по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни

-СН₂- може да бъде заместена с -0-, атома, в който една група

-S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с

1 ДО 12 алкил с от

R^c е водород, амино, по желание заместен

въглеродни атома, халоалкил с от 1 ДО 10 въглеродни атома по желание заместен алкенил с от 2 ДО 12 въглеродни атома по желание заместен алкинил с от 2 ДО 12 въглеродни атома

- 329 по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни ато ма, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъ- де заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъ де заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместен, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’,

- 330 където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома;

при условие, че: a) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R' е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -вО2етил или -5О2циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R' и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различен от -ОСН2О₂С(СН₃)₃; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R¹ е

- 331 различен от (2Е)-3,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив носител.

1\1-4-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил-М,1\1-1 -диети л-1,4-пентандиамин;

1\1-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-[2,4-дихлорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1\1-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-(2,6-дихлоро-4-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1\1-{4-[5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]фенил}ацетамид;

1 до 12 алкил с от

въглеродни атома, халоалкил с от 1 ДО 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 ДО 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 ДО 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 1 2 въглерод ни ато- ма, , по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни

-СН₂- може да бъде заместена с -0-, в който една група атома,

-S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може с от 5 да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен би циклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14

- 275 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до

1 2 въглеродни атопо желание заместен циклоалкил с от ма

J атома, атома атома,

1 до 12

R^c е водород, амино, по желание заместен

въглеродни въглеродни въглеродни

1 - метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин; (5-хлоро-6-{4-[2-(2-етоксиетокси)етокси]-2,6-дифлуорофенил}- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амин;

1\1-алил-5-хлоро-М-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1\1-бутил-5-хлоро-М-етил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1 Н-пирол-1 -ил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин; 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 и л) [1,2,4]-триазоло[1,5-а] пиримидин;

1-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-3-пиперидинол;

- 254 И-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1\]-4-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил-1\1,Г\1-1 -диетил-1,4-пентандиамин;

1-[5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пириQ мидин-7-ил]-4-пиперидинол;

1 -[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-3-пиперидинол;

М-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)£ [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

1 до

1 2 въглеродни ато, 10 или 14 въглеродни атома , -S-алкил с от

1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

1 2 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от

1 до 12

R^d е водород, амино, по желание заместен

въглеродни атома, халоалкил с от 1 ДО 10 по желание заместен алкенил с от 2 ДО 12 по желание заместен алкинил с от 2 ДО 12 по желание заместен алкадиенил с от 4 ДО ма, , по желание заместен циклоалкил с от

въглеродни въглеродни въглеродни

1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил , карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

алкил с от до 12

R^c е водород, амино, по желание заместен

въглеродни въглеродни въглеродни

1. Използване на заместени триазолопиримидинови производни или техни фармацевтично приемливи соли за получаване на лекарство за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани заболявания у бозайник, нуждаещ се от това, чрез прилагане към бозайника на ефек тивно количество от заместеното триазолопиримидиново про- изводно или негова фармацевтично приемлива сол.

2,5-дихлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[2-хлоро-6-флуорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин или негова фармацевтично приемлива сол.

2-[5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-1,3-циклохександион;

2-трифлуорометил-6-фенил-7-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а] пиримидин;

2-метил-6-фенил-7-(4-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

2-метил-6,7-ди-(метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 382

2,6-дифлуоро-[4-(2-флуороетокси)фенил]^-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

2 до

- 318 2-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]циклохексанон;

2-[2-(4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)етокси]етанол;

2,6-дифлуоро-[4-(2-флуороетокси)фенил]-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

2,5-дихлоро-7-(4-метил-1 -пипери дини л)-6-[2-хлоро-6-флуорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин или негова фармацевтично приемлива сол.

- 269 5-хл оро-7-(3-нитро-4-метил ами но)-6-(2,4,6-тр ифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

2-метил-6,7-ди-(метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин; 2-метил-6-фенил-7-(4-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

Г*

2,6-дифлуоро-[4-(2-флуороетокси)фенил]-Г\1-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

2-трифлуорометил-6-фенил-7-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазол о[ 1,5-а]пиримидин;

- 219 2-метил-6-фенил-7-(4-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

2 на производно, в което желание заместен алкил с от до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или

-NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 1 2 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до

2 на производно, в което с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до

2. Използване съгласно претенция 1, при което заместеното триазолопиримидиново производно е съединение, избрано от тези с формула:

(I) в която:

С R¹ е избран от групата, състояща се от халоген, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглерод ни атома, в които една група -СН₂- може да бъде заместена с

- 174 -Ο-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил,бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

-175R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил, -ЗО₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^aR^b заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде кондензиран с арил или с циклоалкил;

R² е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, хидрокси, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни ато- 176 ма, циано, карбамоил, по желание заместен алкокси с от 1 до

3 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -0-,

-S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1

ДО 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може с от 5 да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d е водород, амино, по желание заместен

3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е

- 339 Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -ЗО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил, -ЗО₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^aR^b заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде кондензиран с арил или с циклоалкил;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въг- 340 леродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

3 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -0-,

-S- или -NR', където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5

- 335 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместен, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’,

където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома; R⁴ е Н , по желание заместен алкил с от 1 ДО 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, ди-

алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамоил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или -CF₃;

при условие, че: a) R’ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R¹ е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R’ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R' е диетил- 336 амино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -8О2етил или -ЗО2циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различен от -ОСН2О₂С(СН₃)₃; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R¹ е различен от (2Е)-3,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив носител.

3 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -0-,

-S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с

3 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -0-,

-S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14

- 226 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

ма, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома; R⁴ е Н , по желание заместен алкил с от 1 ДО 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни

атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамо- 227 ил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или -CF₃;

при условие, че: a) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R¹ е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R’ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -БО2етил или -ЗО2циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³** е различен от -ОСН2О₂С(СН₃)₃; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R¹ е различен от (2Е)-3,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол.

3. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по же-

- 179 лание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -8О₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b или на негова фармацевтично приемлива сол.

3 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -0-,

-S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може с от 5 да бъде заместена с -0-, -S- или -NR', където R’ е Н или алкилова група с от’1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

- 177 алкил с от

4- (5-хлоро-7-[2,2,2-трифлуоро-1 -метил-етиламино) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]-3,5-дифлуорофенол;

4-бромо-1 - [5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло- [1,5-а]пирйм и дин-7-ил]бутил ацетат;

4- [5-хлоро-2-метил-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло- [1,5-а]пирим иди η-6-ηπ]-Ν,Ν-αη метил анилин;

4- [5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин-6-ил]анилин;

4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до

4- (5-хлоро-7-[2,2,2-трифлуоро-1 -метил-етиламино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]-3,5-дифлуорофенол;

4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,6-дифлуорофенол;

- 313 5-хлоро-7-(3-циклохексен-1 -и л)-6-(2,6-дифл уоро-4-метокс ифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

4- бромо-1 -[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло- [1, 5-а] пи римидин-7-ил]бутил ацетат;

4- [5-хлоро-2-метил-7-(4-метил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло- [1,5-а]пи рим иди н-6-ил]-Г\1,Г\1-ди метил анилин;

4- [5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]анилин;

4- {5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 - м етил етил) ами но] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,6-дифлуорофенол;

4- бромо-1 -[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло- [1,5-а] пи ри миди н-7-ил]бутил ацетат;

4- [5-хлоро-2-метил-7-(4-метил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло- [1,5-а]пиримидин-6-ил]-Г\1,1\1-диметил анилин;

М-{4-[5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]фенил }ацетамид;

4-бромо-1 - [5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло- (1,5-а]пиримидин-7-ил]бутил ацетат;

4- [5-хлоро-2-метил-7-(4-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло- [1,5-а]пи рими дин-6-ил]-М,М-ди метил анилин;

4- [5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]анилин;

Ν-{4-[5-χηορο-7-(4-Μβτππ-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]фенил}ацетамид;

4. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R^a и R^b всеки поотделно означава остатъкът -C*H(R^e)(R^f), където R^e и R^f поотделно представляват по желание заместена с халоген алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, като С* означава (R) или (S) изомерът или на негова фармацевтично приемлива сол.

5-азидо-6-[2-хлоро-6-флуорофенил]-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 385

5-хл оро-1\1-(3-трицикло[2.2.1.0^2,6]хепт-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(1 -пропенилокси)фенил]-М-(2,2,2трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи рими ди имамин;

5- хлоро-М-етил-6-(2-метилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1-[(2,2-дихлороциклопропил)метил]-6-(3,4,5-триметоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-7-[(2-фурилметил)сулфанил]-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-диметиламино-6-фенил-К1-циклопентил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-(3-метил-2-бутенил)-6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи римидин-7-амин;

- 384

5-хлоро-7-(3-нитро-4-метил амино)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(4-фенокси фенил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

диетил 2-{[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]окси}-2-изобутилмалонат;

5-хл оро-Г\1,М-диетил-6-[4-(метил сулфанил)фенил][1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 383 етил [6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]ацетат;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 -ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

[5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин-7-Ил]оцетна киселина, метилов естер;;

5-хл оро-6-(4-трифлуорометил фенил )-N- (етил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(3,4-дифлуорофенил)-7-ди мети лами но [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(3,4-дифлуорофенил)-М-(изопропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5,7-дифенокси-6-(2-метилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-1\1-(2-метил-2-пропенил )-6-(4-(метил сулфанил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-(4-метоксифенил)[1’,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-(метил сулфанил )-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(2-хлоро-5(метилсулфанил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-(метилсулфанил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-(2-хлоро-6флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-циано-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(2-хлоро-5-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри миди н;

5-хлоро-М,1\1-диетил-6-[2,4-дихлорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин-7-амин;

М-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-[2,4-дихлорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1,М-диетил-6-[4-метоксифенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5,7-ди фено кси-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиримидин;

5-хл opo-N-цикл one нтил- 6-(метилфенил) [1,2,4 ]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(4-метоксифенил)-3-метил-1 -пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 381

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-хлорофенил)-1 - пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М - (1 -етилпентил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-пиридинил)-1 -пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-Г\1-(4-хлоробензил)-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-{4-(2-флуороетокси)-2,6-дифлуорофенил}-М-(2,2,2трифлуоро-1-метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7амин;

5-хлоро-6-(2,3-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-флуороетокси) фенил ]-Ν-βτππ-Ν-(2метил-2-пропенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин; 2-[2-(4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)етокси]етанол;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(1,2,2-три метил пропи л) [ 1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

(5-хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-[2-(2-метокси-етокси)етокси]фенил} [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)амин;

- 380 (5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(3-фуран-3-илметокси)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н-7-ил }-N -(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амин;

(5-хлоро-6-{4-[2-(2-етоксиетокси)етокси]-2,6-дифлуорофенил }- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амин;

5- хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-(метоксифенил)-И-(2,2,2-трифлуоро-

{5-хл оро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2,2,2-трифлуоро-етокс и) фенил ]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1 -метил-етил)амин;

5-хлоро-6-(2-тиенил)-М-[(1 И)-2,2,2-трифлуоро-1 -метил етил ]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-изобутил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл opo-N- (4,4,4-трифлуоро-2-метилбутил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл opo-N- [4-(трифлуорометил) фенил ]-6-(2,4,6-трифлуорофени л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изопропил-6-{2-[(трифлуорометил)сулфанил]фенил}- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-1\1-(1,2,2-тр и метил пропил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфолинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(3,6-дихидро-1 (2Н)пиридинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1\1-циклопентил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-7-(3-циклохексен-1 - и л )-6-(2,6-дифл уоро-4-мето кси фенил )[1 ,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

5-хл оро-6-(2,6-дихлоро-4-фл уорофен ил )-7-(3,3,3-тр и флуоро пропил )[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-(2,6-дихлоро-4-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-флуороциклохексил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1',5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-1\1-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хл opo-N-[ (1 Н)-2,2,2-трифлуоро-1 -мети лети л]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(1 -циклохексен-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(3-циклохексен-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил] (2-метил-1 -трифлуорометил-пропил)амин;

5- бромо-6-(2-хл оро-6-флуорофенил)-7-цикл охексил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-цикл охексил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-[1-(трифлуорометил)пропил]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-(метилсулфанил)-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 377 [5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил](2,2,2-трифлуоро-1 -фенил етил)-амин;

5-хлоро-6-{2-флуоро-4-нитрофенил}-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-дифлуоро-1 - пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-(1 - р-толил-етил)-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(З-метил фенил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-бромо-5-хлорофенил)-М-(3,3,3-трифлуоропропил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-бромо-5-хлорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин;

5-χπορο-Ν-(1,2-ди мети л п ропил )-Г\1-метил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-пентил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-метилпропанил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-Г\1-(1,2-диметил пропил) -Ν-метил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 376

5-хлоро-6-(2-метилфенил)-М,М-бис(2,2,2-трифлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-хексил [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-1\1-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-Г\]-(2,2,2-трифлуоро-1 - мети лети л)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-χπορο-Ν-(1 -фенилетил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-М-изобутил-N- (2,2,2-трифлуороетил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1-(1,2-диметилпропил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-(2,2,2-трифлуоро-1 -мети лети л )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-алил-5-хлоро-1\1-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1Ч-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 375 5-хл оро-6-(2,6-дифлуорофен ил )-N-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-М-изобутил-6-(2-метил фенил )-М-(2,2,2-трифлуороетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл opo-N-изобути л-N- (2,2,2-тр ифлуороетил )-6-(2,4,6-трифл уорофенил )[Г,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2,4,5-трифлуорофенил)-1\1-(1,2,2-триметил пропил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-метил фенил )-N-(1,2,2-триметил пропил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5,7-бис(4-метил-1 - пи пери динил)-6-(2,4,6-трифл уорофенил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-флуорофенил)-М-(1,2,2-триметилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-Г\1-(1,2,2-триметилпропил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)-М-(1,2,2-тр и метил пропи л)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(1,2,2-триметил пропи л)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(4-хлорофенил) сул фанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хл оро-М-метил-М-(2-метил-2-пропенил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(изопропил сул фанил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(метокси метил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[2-(1 - пиролидинил)-1циклохексен-1 -ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хл оро-6-(4-хлоро-2,3,5,6-тетрафлуорофенил)-М-циклопентил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил)-7-(4-метил-1 - п и пери дини л)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(2-метил-1 -пиперидинил )-6-(4-феноксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-7-(4-метил-1-пиперидинил)-6-(4-феноксифенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 373 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-Г\1-(циклопропил метил )-Nпропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-7-(4-метил-1 -пипери дини л)-6-[4-(трифлуорометокси) фенил ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(хлорометил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

д и етил 2-[6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(4-метил-1 - пи пер идинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]малонат;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]метилацетат;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-тетрахидро-2-фуранил- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3,5-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1-пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро--6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил) фенил ]-N-етил-N-(2метил-2-пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин; 5-хлоро--6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(2,2,2-трифлуороетил)сулфанил][1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 372 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-диметил-1- пиперидинил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-метил-1 пиперидинил){1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-[4-(метилсулфанил)фенил]-7-(4-тиоморфолинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-[4-(метил сулфанил )фенил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 - пипе рид и нил)-6-[4-(м етил сулфанил) фенил ][1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-хексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-етил-6-(2-метоксифенил)-М-(2-метил-2-пропенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-етил-6-мезитил-Г\1-(2-метил-2-пропенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуоробензил)-7-тетрахидро-2-фуран и л- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-1Ч-(2,2,2-трифлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2,5-дифлуорофенил)-1\1- (2,2,2-трифлуороетил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-7-(2,4-д и метил-1 - пиперидинил)-6-(4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло-[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-изопропил-1 - пиперидинил)-6-(4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло-[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[2(1 -пиролидинил )-1 -циклопентен-1 -ил ] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1\1-изопропил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-етил-Г\1-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(трифлуорометил) -1 -пипер идинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 - пиперидинил)-6-[2-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфол ини л)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1\1-етил-6-(4-метоксифенил)-М-(2-метил-2-пропенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2-метилфенил)-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 ил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2,5-диметил-2,5-дихидро1 Н-пирол-1 -и л) [1,2,4]-триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,5-дихидро-1 Н-пирол-1 -ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хл оро-6-(2,6-дифлуорофенил )-7-(2,4-д им етил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-7-(4-тиоморфолинил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 - пиперидинил )-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримиди н-7-ил] метанол;

5-метокси-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил )-7-(3,6-дихидро-1 (2Н)-пиридинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-М-(3-хлоропропил)-М-метил-6-(2,3,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(3,3-диметил-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл ορο-Ν-βτππ-Ν -(2-метил-2-пропенил )-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2-метил-2-пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуорофенил)-М-додецил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М[(2,2-дихлороциклопропил)метил]-М-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(2-метил-1 -пиперидинил)-6-[3-(трифлуорометил)фенил ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(2-метил-1 - пипериди- нил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-7-(2-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дих лорофенил )-7-(2-метил-1 -пиперидинил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(3-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-7-(1-пиперидинил)-6-[2-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(1,1,3,3-тетраметилбутил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-метоксифенил )-7-(1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-д и флуорофенил )-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-азидо-6-[2-хлоро-6-флуорофенил]-7-(4-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-И-(3-трицикло[2.2.1.0^2,6]хепт-1 - и л )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(1 -пропенил окс и) фенил ]-N-(2,2,2трифлуоро-1-метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-[(3-метил-2-бутенил)окси]фенил]-Г\1(2,2,2-трифлуоро-1 -метил етил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-

5- хл оро-7-[(2-фу рил метил) сул фанил ]-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-диметиламино-6-фенил-Г\1-циклопентил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-(3-метил-2-бутенил)-6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(3,4,5-триметоксибензил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(3-нитро-4-метиламино)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пири миди н;

диетил 2-{[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]окси}-2-изобутилмалонат;

5-хлоро-М,М-диетил-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазол о[ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

етил [6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]ацетат;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 - ил)- [1.2.4] тр иазоло[1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]оцетна киселина, метилов естер;;

5-хл оро-6-(4-трифлуорометил фенил )-N-(етил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил)-7-диметиламино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 317 5-бромо-6-(4-трифлуорометилфенил)-7-диметиламино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил)-1\1-(изопропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(1,4-диокса-8-азас пи ро [4.5] де ц-8-ил )-6-(4-мето ксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-(метилсулфанил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-(2-хлоро-5(метилсулфанил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-циано-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-(2-хлоро-5-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М,1\1-диетил-6-[2,4-дихлорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 316 5-хлоро-1\1,1\1-диетил-6-[4-метоксифенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5,7-дифенокси-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(4-метоксифенил)-3-метил-1 -пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-хлорофенил)-1 -пипераз и н и л ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(1 -етилпентил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-пиридинил)-1 -пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-{4-(2-флуороетокси)-2,6-дифлуорофенил}-М-(2,2,2трифлуоро-1 - метил етил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7амин;

5-хлоро-6-(2,3-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метил етил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-флуоро-4-метокси-6-хлорофенил]-М-(2,2,2-трифлуоро-1- метил етил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 315 5-хл оро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-флуороетокси) фенил ]-Ν-θτπη-Ν-(2метил-2-пропенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а] пирим иди н-7-амин;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(1,2,2-триметилпропил)[1,2,4']-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

(5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(3-фуран-3-ил метокси)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-1\1-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)амин;

(5-хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-[2-(2-метокси-етокси)етокси]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)амин;

(5-хлоро-6-{4-[2-(2-етоксиетокси)етокси]-2,6-дифлуорофенил}- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амин;

5- хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-(метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-

{5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2,2,2-трифлуоро-етокси)фенил]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1 -метил-етил)амин;

5-хлоро-6-(2-тиенил)-1\1-[(1 И)-2,2,2-трифлуоро-1 -метил етил ]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(3-метил-3-бутен- и л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл opo-N-(4,4,4-трифлуоро-2-метил бутил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 314 -

5-хлоро-М-изопропил-6-{2-[ (трифлуорометил )сулфанил]фенил }- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-етил-М-(2-метил-2пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(1,2,2-триметил пропил)^ ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфолинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(3,6-дихидро-1 (2 Н) пиридинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл opo-N-циклопентил-б-(2,6-дифл уоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2,6-дифл уоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-[(1 δ)-(2,2,2-τρπфлуоро-1 -метилетил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- χπορο-Ν-[(1 И)-2,2,2-трифлуоро-1 - мети лети л]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(1 - циклохексен-1 - ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри миди н-7-ил](2-метил-1 -трифлуорометил-пропил)амин;

5-бромо-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 312 -

5-хлоро-1\1-[1 - (трифл уорометил) пропи л]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри миди н-7-ил] (2,2,2-трифлуоро-1 -фенил етил)-амин;

5-(метилсулфанил)-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-дифлуоро-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-7-циклохекси л-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-(1 -р-толил-етил)-амин;

5-хлоро-6-(2-хл оро-6-флуорофенил)-7-(З-метил фенил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(3,3,3-трифлуоропропил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл opo-N-(1,2-димети л пропил )-N -мети л-6-(2,4,6-тр и флуорофенил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 311

5-хлоро-1\1-(1,2-ди метил пропил )-1\1-метил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-метил фенил )-М,М-бис(2,2,2-трифлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-И-(2,2,2-трифлуоро-1 -мети л етил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1-(1 -фен ил етил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-изопроп ил-1\1-(2,2,2-трифлуороетил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изопропил-1\1-метил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-(2,2,2-трифлуоро-1 -метил етил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-алил-5-хлоро-Г\1-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

-3105-хлоро-1\1-(1,2-диметил пропил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2,6-дифлуорофенил)-М- (2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-Г\1-изобутил-6-(2-метил фенил) -N-(2,2,2-трифлуороетил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2,4,5-трифлуорофенил)-Г\1-(1,2,2-тр и метил пропил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-метилфенил)-Г\1-(1,2,2-триметилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5,7-бис(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-М-(1,2,2-три метил пропил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)-1\1-(1,2,2-три метил пропил )[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(1,2,2-тр и метил пропил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(4-хлорофенил)сулфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а] п и рим иди н;

- 309 -

5- χπορο-Ν-мети л-М-(2-метил-2-пропенил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(2-(1 -пиролидинил)-1 циклохексен-1 -ил][1,2,4]триазоло(1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 308 -

5-хлоро-7-(2-метил-1 - пиперидинил)-6-(4-феноксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(циклопропилметил)-Мпропил[1’,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил )-6-(4-феноксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[4-(трифлуорометокси) фенил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

диети л 2-[6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидини л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]малонат;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофен ил )-7-(изопропил сулфанил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро--6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 307 5-хлоро-6-(3,5-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-диметил-1 - пиперидинил)[Г,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-метил-1 пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-1\1-(2-метил-2-пропенил)-6-[4-(метилсулфанил)фенил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

N-(вт.-бутил)-5-хл оро-6-[4-(мети лсулфан ил) фенил ][1,2,4]триазол о[ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-хексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1-етил-6-(2-метоксифенил)-1\1-(2-метил-2-пропенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-етил-6-мезитил-1\1-(2-метил-2-пропенил)[1,2,4]триазол о (1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 306 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуоробензил)-7-тетрахидро-2-фуранил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-7-[етил(2-метил-2-пропенил) ами но]-6-{4-нитрофенил }- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(2,4-диметил-1 -пиперидинил)-6-(4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло-[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(2(1 - пиролидинил)-1 -циклопентен-1 -ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-тиоморфолинил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло(1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-1Ч-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(4-(трифлуорометил )-1 -пиперидинил] [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 -пи периди ни л)-6-[2-(трифлуорометил) фенил ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 305 -

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-6-(4-метоксифенил)-1\1-(2-метил-2-пропенил)- [1.2.4] трйазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2,5-диметил-2,5-дихидро1 Н-пирол-1 -ил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,5-дихидро-1 Н-пирол-1 - ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-метокси-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пи пери дини л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 304 [5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил] метанол;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(3,6-дихидро-1 (2Н)-пиридинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1\1-(3-хлоропропил)-М-метил-6-(2,3,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(3,3-диметил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри миди н;

5-хлоро-М-етил-1\1-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-Г\1-(2-метил-2-пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-[5-хлоро-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-Г\1-изопропиламин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-[(2,2-дихлороциклопропил) метил ]-М-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 303 1 -[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-3-пиперидинол;

N-бицикл о[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуороетил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-7-(2-метил-1 - пипер идинил)-6-[3-(три флуо ром етил)фени л ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(2-метил-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дихлорофенил)-7-(2-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(3-метил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 - пипер идинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

- 302 -

5- хлоро-7-(1 -пиперидинил )-6-[2-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пиримидин; 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

метил[[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-ил] (метил) амино] ацетат;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-м етил-1 -пипе рид и нил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(4-мето кси фенил )-7-(1 - пиперидинил) [1,2,4 ]триазоло- [1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-N-(3-тр и цикл 0(2.2.1.0^2,6]хепт-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(1 -п ропен и локси) фенил ]-N- (2,2,2трифлуоро-1-метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-[(3-метил-2-бутенил)окси]фенил]-М(2,2,2-трифлуоро-1 - мети лети л)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-

5-хл opo-N-[(2,2-дихлороцикл оп ропил) метил]-6-(3,4,5-триметоксифенил )[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

^циклопентил-6-(2-флуорофенил)-5-хидразино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 270 -

5- хл оро-7-[(2-фу рил метил )сул фанил]-6-(4-мето кси фенил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-диметиламино-6-фенил-М-циклопентил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(4-феноксифенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

диетил 2-{[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи рими дин-7-ил]окси}-2-изобутилмалонат;

5-хлоро-Г\1,М-диетил-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазол о [1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 - ил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(4-трифлуорометилфенил)-1\1-(етил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-бром о-6-(4-трифл у оро метил фенил)-7-дим етил ам ино [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 268 5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил )-7-димети лами но [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил)-М-(изопропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-етил-Г\1-(2-метил-2-пропенил)-6-(4-(метилсулфанил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-(метилсулфанил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил)-6-(2-хлоро-5(метилсулфанил)фенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-(м етил сулфанил)-7-(4-м етил -1 -пипер идинил)-6-(2-хл оро-6флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-циано-7-(4-метил-1-пиперидинил)-6-(2-хлоро-5-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М,1\1-диетил-6-[4-метоксифенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 267 5-хлоро-14,М-диетил-6-[2,4-Дихлорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

Г\1-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-[2,4-дихлорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-фе но кси-6-(4-метокси-фенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1Ч-циклопентил-6-(2-хлоро-6-флуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(4-метоксифенил)-3-метил-1-пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-хлорофенил)-1 - пиперазинил] [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1\1-(4-хлоробензил)-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-{4-(2-флуороетокси)-2,6-дифлуорофенил }-N-(2,2,2трифлуоро-1-метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7амин;

5-хлоро-6-(2-флуоро-4-метокси-6-хлорофенил]-Г\1-(2,2,2-трифлуоро-1-метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин; 5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-флуороетокси)фенил]-Г\1-етил-М-(2метил-2-пропенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 266 2-[2-(4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 - метил етил) амин ο] [1,2,4]триазоло[1,5-а] лири мидин-6-ил }-3,5-дифлуорофенокси) етокси]етанол;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(1,2,2-триметил пропил )[1,2,4]-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-амин;

(5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(3-фуран-3-илметокси)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)амин;

(5-хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-[2-(2-метокси-етокси)етокси]фени л } [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)амин;

{5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2,2,2-трифлуоро-етокси)фенил]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-(2,2,2-трифлуоро-1-метил-етил)амин;

5-хлоро-6-(2-тиенил)-1\1-[(1 И)-2,2,2-трифлуоро-1 - мети лети л]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(3-метил-3-бутени л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 265 -

5-хл оро-М-(4,4,4-трифлуоро-2-метил бутил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл opo-N-[4-(трифлуорометил) фенил]-6-(2,4,6-трифлуорофени л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-флуороцикл охексил )[1 ,2,4]триазоло[1,5-а] п и рим иди н;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-1\1-етил-М-(2-метил-2пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(1,2,2-тр и метил пропил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-циклопентил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-7-(3-циклохексен-1 -и л )-6-(2,6-дифлуоро-4-метокс и фенил )[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 264 -

5-хлоро-7-(4-флуороциклохексил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пи ри миди н;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-[(1 в)-(2,2,2-трифлуоро-1-метилетил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-И-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл opo-N-[1 - (трифлуорометил) пропи л]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил](2,2,2-трифлуоро-1 -фенил етил)-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-дифлуоро-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-циклохексил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хл оро-6-флуорофенил)-7-(3-метил фенил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл opo-N-(1,2-д и метил пропил )-Ν-Μβτππ-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 262 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазол о[ 1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-ф луорофенил)-7-(2-метил пропанил)[1,2,4]триазоло[Т,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-фенил [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-хл оро-N-(1,2-диметил пропил )-^метил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-^циклопентил-^метил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуороетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-метилфенил)^^-бис(2,2,2-трифлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-^етил^-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)^-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-χπορο-Ν-(1 -фе нил етил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-N-изопропил-N-(2,2,2-трифлуороетил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-изопропил-М-метил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 261

5-хлоро-1\1-(2,2,2-трифлуоро-1 -м етил етил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изобутил-6-(2-метилфенил)-1\1-(2,2,2-трифлуороетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-М-изобутил-1\1-(2,2,2-трифлуороетил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-метилфенил)-1\1-(1,2,2-три метил пропил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5,7-бис(4-метил-1 - пиперидинил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-флуорофенил)-1\1-(1,2,2-триметил пропил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-1\1-(1,2,2-триметилпропил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)-М-(1,2,2-три метил пропи л)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1М-(1,2,2-триметил пропил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 260 -

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[(4-хлорофенил)сулфанил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хл opo-N-метил-N- (2-метил-2-про пенил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил}-7-[етил (2-метил-2-пропенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(метоксиметил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-хлоро-2,3,5,6-тетрафл уорофенил )-М-цикл опентил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 259 -

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(циклопропилметил)-Мпропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил )-6-(4-феноксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[4-(трифлуорометокси)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

диетил 2-[6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]малонат;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пирим иди н-7-ил] метил ацетат;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-тетрахидро-2-фуран илfl ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(3,5-д и флуорофенил)-7-(4-м етил-1- пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 258 -

5-хл оро--6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил) фенил ]-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро--6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил) фенил J-N-eTnn-N-(2метил-2-пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофен ил )-7-(4,4-д и метил-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-метил-1 пипер идинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-[4-(метилсул фанил) фенил ]-7-(4-тиоморфол инил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-Г\1-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-[4-(метил сул фанил) фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[4-(метил сул фанил) фенил ][1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-6-(2-метоксифенил)-1\1-(2-метил-2-пропенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-етил-6-мезитил-1\1-(2-метил-2-пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуоробензил)-7-тетрахидро-2-фуранил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 257 -

5-хлоро-7-[етил (2-метил-2-пропенил)амино]-6-{4-нитрофенил}- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(2(1 -пиролидинил)-1 -циклопентен-1 - ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(трифлуорометил)-1 - пипери дини л ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

- 256 -

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 -пиперидинил)-6-[2-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-М-етил-6-(4-метоксифенил)-М-(2-метил-2-пропенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пир имидин-7-амин;

5- хл оро-6-(2-м етилфенил)-7-(4-тиоморфолинил) [1,2,4 ]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,5-дихидро-1 Н-пирол-1 - ил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пиримидин; 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2,5-диметил-2,5-дихидро-

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,4-диметил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 -пиперидинил)-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]метанол;

- 255 1 -[5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пирим иди н-7-ил]-4-пи пери динол;

5-метокси-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 - пи пери дини л)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(3,3-диметил-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-М-циклохептил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл ορο-Ν-θτππ-Ν- (2-метил-2-п pone н ил )-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(2-метил-2-пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-[5-хлоро-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи рими дин-7-ил]-1М-изопропиламин;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуорофенил)-И-додецил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-[(2,2-дихлороциклопропил)метил]-М-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2,2,2-трифл уороетил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пи рими дин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-етил-1\1-(2-метил-2-пропенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(2-метил-1 -п и перид инил)-6-[3-(трифлуорометил) фенил ][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

диетил 2-[6-(2,6-дифлуорофенил)-5-етокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]** пиримидин-7-ил]малонат;

5- хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(2-метил-1 - пипери динил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дихлорофенил)-7-(2-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(3,4-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(4-метоксифенил)-7-(З-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 253 -

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-7-(1 - пиперидинил)-6-[2-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(1,1,3,3-тетраметилбути л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил) - [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-метоксифен и л )-7-(1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 222 2,5-дихлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил )-6-[2-хлоро-6-флуорофенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин или негова фармацевтично приемлива сол.

5-азидо-7-циклохексил-6-(2-флуоро-6-хлорофенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-(3-трицикло[2.2.1.0^2,6]хепт-1 -ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-[(3-метил-2-бутенил)окси]фенил]-М(2,2,2-трифлуоро-1-метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-

5- хлоро-Г\1-етил-6-(2-метил фенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл opo-N-[ (2,2-дихлороцикл оп ропил) метил ]-6-(3,4,5-триметоксифенил )[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

Ь1-циклопентил-6-(2-флуорофенил)-5-хидразино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хл оро-7-[(2-фурил метил )сулфанил]-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 221

5-хлоро-7-(3-нитро-4-метиламино)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-!М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(4-феноксифенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 - ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуорофенил)-1\1-(3-метил-2-бутенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-бро мо-6-(4-трифлуоро метил фенил )-7-д им етил ами но [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропен и л )-6-(4-(метил сулфанил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1М-циклопентил-6-(2-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-циклопентил-6-(метилфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-х лоро-6-флуорофенил)-7-[4-(4-мето кси фенил ^З-метил-! -пиперазинил][1 ,2,4]триазоло[1,5-а] пири миди н;

- 218 5-хлоро-Г\1-циклопентил-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]тр мазол о [ 1,5-а] пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-хлорофенил)-1 -пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-[4-(2-пиридинил)-1 - пиперазинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-{4-(2-флуороетокси)-2,6-дифлуорофенил}-1\1-(2,2,2трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри миди имамин;

5-хлоро-6-(2-флуоро-4-метокси-6-хлорофенил]-1\!-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин; 5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-флуороетокси)фенил]-М-етил-1\1-(2метил-2-пропенил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин; 2-[2-(4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)етокси]етанол;

5-хлоро-6-(2,5-дифлуоро-4-метоксифенил)-1\1-(1,2,2-три метил пропил )[1 ,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

(5-хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-[2-(2-метокси-етокси)етокси]фени л } [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1 метилетил)амин;

- 217 (5-хлоро-6-[2,6-дифлуоро-4-(3-фуран-3-илметокси)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил}-М-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амин;

(5-хлоро-6-{4-[2-(2-етоксиетокси)етокси]-2,6-дифлуорофенил }- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пири миди н-7-ил}-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амин;

5- хлоро-6-{2,6-дифлуоро-4-(метоксифенил)-Ь1-(2,2,2-трифлуоро-

{5-хл оро-6-[2,6-дифлуоро-4-(2,2,2-трифлуоро-етокс и) фенил ]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил }-(2,2,2-трифлуоро-1 -метил-етил)амин;

5-хлоро-6-(2-тиенил)-М-[(1 И)-2,2,2-трифлуоро-1 -мети лети л]- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-изобутил[1,2,4]тр и азоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл opo-N-[4-(трифлуорометил) фенил ]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл opo-N-изопроп и л-6-{2-[ (трифлуорометил )сулфан ил ] фенил }- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-флуороциклохекси л) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-етил-М-(2-метил-2пропенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-М-(1,2,2-три метил пропи л)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-7-(3-циклохексен-1 -и л )-6-(2,6-дифл у оро-4-мето кси фенил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2,6-дихлоро-4-флуорофенил )-7-(3,3,3-трифлуоропропи л) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-7-(4-метил-1 - пиперидини л)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- χπορο-Ν-[(1 И)-2,2,2-трифлуоро-1 -м етил етил]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(3-циклохексен-1 - ил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил](2-метил-1 -тр и флуо ром етил-пропил) амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-цикл охексил [1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-1\1-[1 -(трифл уо ром етил) пропи л ]-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 214 [5-хл оро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри миди н-7-ил] (2,2,2-трифлуоро-1 -фенилетил)-амин;

5-хлоро-6-{2-флуоро-4-нитрофенил}-7-(4-метил-1 -пиперидинил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-дифлуоро-1 - пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-бромо-5-хлорофенил)-1\1-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-χπορο-Ν-(1,2-диметил пропил )-1\1-метил-6-(2,4,6-трифлуорофени л) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-метил пропан ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-χπορο-Ν-(1,2-диметил пропил )-М-метил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 213 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-фенил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

5-хлоро-М-циклопентил-М-метил-6-(2,3,4,5,6-пентафл уороетил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-метилфенил)-М,1\1-бис(2,2,2-трифлуороетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1-етил-М-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил )-Ν-(2,2,2-трифл уоро-1 -метил етил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-χπορο-Ν-(1 -фенилетил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изобутил-М-(2,2,2-трифл уороетил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-Г\1-(1,2-диметилпропил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-xnopo-N- (2,2,2-трифл уоро-1 -метил етил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-алил-5-хлоро-М-изобутил-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-Г\1-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 212 5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метилетил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-изобутил-6-(2-метил фенил )-Г\1-(2,2,2-трифлуороетил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-1\1-изобутил-М-(2,2,2-трифлуороетил )-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1 ;2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-6-(2,4,5-трифлуорофенил)-М-(1,2,2-три метил пропил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-метилфенил)-М-(1,2,2-три метил пропи л)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5,7-бис(4-метил-1 -пиперидинил)-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)-И-(1,2,2-три метил пропил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)-1\1-(1,2,2-триметил пропи л)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-Г\1-(1,2,2-триметил пропи л)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5- хлоро-М-метил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,4,6-трифлуорофе- нил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-фл уорофенил )-7-( и зопропил сул фан ил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил}-7-[етил (2-метил-2-пропенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а] пири миди н;

5- хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(2-(1 -пиролидинил )-1 циклохексен-1 - ил][1,2,4]триазоло(1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(4-хлоро-2,3,5,6-тетрафлуорофенил)-1\1-циклопентил- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-{2-хлоро-4-нитрофенил)-7-(4-метил-1 - пиперидинил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(2-метил-1 -пиперидинил)-6-(4-феноксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-1\1-(циклопропил метил )-Nпропил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил )-6-(4-феноксифенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

-210-

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[4-(трифлуорометокси) фенил ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-тетрахидро-2-фуранил- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пи ри миди н;

5-хлоро-6-(3,5-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро--6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил) фенил ]-7-(4-тиоморфолинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4,4-диметил-1 -пиперидинил)[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-((2,2,2-трифлуороетил)сулфанил][1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 209 -

5-хлоро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]-7-(4-метил-1 пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-[4-(метилсулфанил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

Г\1-(вт.-бутил)-5-хлоро-6-[4-(метил сулфанил)фенил][1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-[4-(метилсулфанил)фенил ] [1,2,4]тр иазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-М-етил-6-(2-метоксифенил)-М-(2-метил-2-пропенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-етил-6-мезитил-М-(2-метил-2-пропенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-7-(2,4-ди мети л-1 -пиперидинил )-6-(4-метоксифенил)- [1.2.4] триазоло-[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(2(1 - пиролидинил)-1 -цикл опейте н-1 - ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-х лоро-1\1-ети л-N-(2-мети л-2-пропенил )-6-(2,4,6-т ри фл у орофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил )-7-(4-(трифлуорометил)-1 - пиперидинил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 - пиперидинил )-6-(2-(трифлуорометил )фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-метоксифенил)-7-(4-тиоморфол инил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-Г\1-етил-6-(4-метоксифенил)-1\1-(2-метил-2-пропенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-етил-1 Н-имидазол-1 и л) [ 1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2,5-диметил-2,5-дихидро1 Н-пирол-1 -и л) [ 1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,5-дихидро-1 Н-пирол-1 -ил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(2,4-диметил-1 - пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-7-(4-хлоро-1 -пиперидинил )-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил] метанол;

5-метокси-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(3,6-дихидро-1 (2Н)-пиридин- ил) [ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-7-(3,3-диметил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)-М-циклохептил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-(2-метил-2-пропе/** нил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин; 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)-6-(2,3,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пиримидин;

5-хлоро-7-(2-метил-1 - пиперидинил)-6-[3-(трифлуорометил )фенил ] [ 1,2,4]трйазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил )-7-(2-метил-1 - пиперидинил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а] пи рим иди н;

5-хлоро-6-(2-хлорофенил)-7-(2-метил-1 -пипер идинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2,6-дихлорофенил)-7-(2-метил-1 - пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5- хлоро-7-(1 -пиперидинил)-6-[2-(трифлуорометил) фенил ][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(2-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5-хлоро-6-(4-метоксифенил )-7-(1 - пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

5. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, арилокси, тиенил, бензилокси, хетероциклил или халоген или на негова фармацевтично приемлива сол.

6- (4-трет.-бутилфенил)-5-хлоро-М-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

6-[4-(бензилокси) фенил ]-5-хлоро-М-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- [1,1 ’-бифенил]-4-ил-5-хлоро-М-циклопентил[1,2,4]триазоло- [1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-4-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил-1\1,М-1 - диетил-1,4-пентандиамин;

6- (4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)капронова киселина;

- 379 -

6- (2,4-дифлуорофенил)-5-хлоро-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метил етил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-5-амин;

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-5-(дифлуорометокси)-7-(4-метил-1 пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-Г\1-етил-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

- 374 М-бутил-5-хлоро-Г\1-етил-6-(2,3,4,5,6-пентафлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-5-метил-7-(4-метил-1 - пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (2-бромофенил)-1\1-(вт.-бутил)-5-хлоро[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин-7-амин;

- 370 -

6- (4-трет.-бути л фенил)-5-хл оро-7-(2-метил-1 - пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-бромофенил)-5-хлоро-7-(3-метил-1 -пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-трет.-бутилфенил)-5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6, 1 0 или 14 въглеродни атома бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от

6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома,

-ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

R^a е водород по желание заместен алкил с от 1 до или 1 4 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома,

- 324 по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

където R’ е Н или алкилова група с от 1 ДО 12 въглеродни атома; R⁴ е Н, , по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни

атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамоил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или -CF₃;

при условие, че: a) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R¹ е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуо- 325 рометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R' е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -8О2етил или -вО2циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различен от -ОСН2О₂С(СН₃)₃; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R¹ е различен от (2Е)-3,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив носител.

6- (4-трет.-бутил фенил)-5-хл оро-М-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

6-[4-(бензил окси)фенил]-5-хлоро-1\1-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин; 5-хлоро-М-[(2,2-дихлороциклопропил) метил ]-6-(3,4,5-триметоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

-3191\1-циклопентил-6-(2-флуорофенил)-5-хидразино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- [1,1 ’-бифенил]-4-ил-5-хлоро-Г\1-циклопентил[1,2,4]триазоло- [1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -метилетил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а] лири м иди н-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)капронова киселина;

6- (2,4-дифлуорофенил)-5-хлоро-М-(2,2,2-трифлуоро-1 -метилет- ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-циклохексил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-5-амин;

6- (2-бромофенил)-5-хлоро-М-(1,2,2-триметилпропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-М-етил-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-5-метил-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (2-бромофенил)-М-(вт.-бутил)-5-хлоро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (4-трет.-бутил фенил)-5-хл оро-7-(2-метил-1 - пипер идинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пи ри миди н;

6- (4-бромофенил)-5-хлоро-7-(3-метил-1 - пиперидинил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-трет.-бутил фенил )-5-хлоро-7-(4-метил-1 - пиперидинил )- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

R^d е водород, амино, по желание заместен

6-[4-(бензил окси)фенил]-5-хл opo-N- изопропил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- [ 1,1 ’-бифенил]-4-ил-5-хлоро-М-циклопентил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-4-[5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил-М,М-1 - диети л-1,4-пентандиамин;

6- (4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -мети л етил) ами но] [1,2,4]три азоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)капронова киселина;

6- (2,4-дифлуорофенил)-5-хлоро-М-(2,2,2-трифлуоро-1 - метил етил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 263 - [5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-ил] (2-метил-1 -трифлуорометил-пропил)амин;

6- (2-бромофенил)-5-хлоро-1\1-(1,2,2-триметил пропи л)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (2-хлоро-6-флуорофенил)-И-етил-5-метил [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-5-метил-7-(4-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1, 5-а] пи ри м иди н;

6- (2-бромофенил)-1\1-(вт.-бутил)-5-хлоро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (4-трет.-бутил фенил )-5-хлоро-7-(2-метил-1 -пиперидинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-бромофенил)-5-хлоро-7-(3-метил-1 -пиперидинил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-трет.-бутил фенил )-5-хлоро-7-(4-метил-1 -пиперидинил )- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- (4-трет.-бутил фенил )-5-хлоро-М-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-7-амин;

6-[4-(бензилокси)фенил]-5-хлоро-М-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6- флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6- хлоро-Ν,Ν-диетил-6-[4-(метилсулфанил)фе нил ][1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 220 етил [6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-7-(4-метил-1 -пипер идинил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-5-ил]ацетат;

6- (4-{5-хлоро-7-[(2,2,2-трифлуоро-1 -м етил етил) ами но] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}-3,5-дифлуорофенокси)капронова киселина;

- 216 -

6- (2,4-дифлуорофенил)-5-хлоро-1\1-(2,2,2-трифлуоро-1 - метил етил) [1,2,4]триазоло[1 ,5-а]пиримидин-7-амин;

6- (2-бромофенил)-5-хлоро-1\1-(1,2,2-триметил пропил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-5-(дифлуорометокси)-7-(4-метил-1пипери ди ни л)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 211

6- (2-бромофенил)-И-(вт.-бутил)-5-хлоро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 207 -

6- (4-трет.-бутилфенил)-5-хлоро-7-(2-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

6, 10 или

6. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R³ е халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до· 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хидрокси, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1

- 180 до 12 въглеродни атома или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

7- амин;

7-(2-бензил-4,5-дихидро-1 Н-имидазол-1-ил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-

7-(4-бромофенил)-2-етил-6-[4-(трифлуорометил )фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-циклохексил-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-метоксиетокси) фенил ]-5метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азе панил)-5-хл оро-6-(2,6-дифлуоро-4-мето кси фе нил )[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7- циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-5-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 378

7-(бицикло[2.2.1]хепт-2-иламино)-5-хлоро-6-{2-флуоро-4-нитрофенил}[1,2;4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-бутил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил) [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

7-(1 -азепан ил)-5-хл оро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил) фенил ][1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(ал ил сулфанил )-5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 371

М-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(4-бромо-1 -пипери динил)-5-хлоро-6-(2-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-бромо-1 -пиперидинил)-5-хл оро-6-(2-хлоро-6-фл уорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

7-(4-метил-1 - пиперидинил )-5-амино-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

7-(1 -азоканил)-5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 369 -

7- (1 -азепанил)-5-хлоро-6-{2-хлоро-6-нитрофенил}[1,2,4]триазол о[ 1,5-а]пиримидин;

- 368

7- (1 -азепанил)-5-хлоро-6-(3-хлоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-6-(4-бромофенил)-5-хлоро[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

- 367 -

7-(1-азепанил)-5-хлоро-6-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-фенил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7- амин;

7-(2-бензил-4,5-дихидро-1 Н-имидазол-1 -и л)-5-хл оро-6-(2-хлоро-

7-(4-бромофенил)-2-етил-6-[4-(трифлуорометил)фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(3-бромофенил)-2-етил-6-(4-мето кси фенил) [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7- циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-5-метокси- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-и лами но)-5-хл оро-6-{2-фл уоро-4-нитрофенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азепан ил метил)-5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-хексил[1,2,4]триаrf* золо[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(алилсулфанил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] трйазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин;

7-(4-бромо-1 -пи пери ди нил)-5-хл оро-6-(2-хлорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-бромо-1 -пиперидинил )-5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло(1,5-а]пиримидин;

7-(4-6 ром о-1 - пипер идинил)-5-хло ро-6-(2-хло ро-6-флуорофе нил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-метил-1 -пиперидинил)-5-амино-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азоканил)-5-хлоро-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

7- амин;

7-циклохексил-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-метоксиетокси)фенил]-5метокси[1',2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-циклопентил-6-(2,6-дифлуоро-4-метокси фенил )-5-метокси- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пи ри м иди н;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)[1,2,4]Г* триазоло[1,5-а]пиримидин;

7- циклохексил-6-(2,6-дифлуоро-4-метоксифенил)-5-метокси- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(бицикло[2.2.1]хепт-2-иламино)-5-хлоро-6-{2-флуоро-4-нитрофенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азепанилметил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-хексил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(1 -азепанил)-5-хл оро-6-[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил )фенил ] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

N-би цикл о[2.2.1 ]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а] пири миди н-7-амин;

7-(4-бромо-1 -пиперидинил)-5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]лиримидин;

7-(4-бромо-1 -пиперидинил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

7-(4-метил-1 -пиперидинил)-5-амино-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7- (1 -азепанил)-5-хлоро-6-{2-хлоро-6-нитрофенил}[1,2,4]триазол о[ 1,5-а] пи ри м иди н;

7- (1 -азепанил)-5-хл оро-6-(3-хлоро-4-метокси фенил )[1,2,4]триаг* золо[1,5-а]пиримидин;

7- амин;

7-(4-бромофенил)-2-етил-6-[4-(трифлуорометил) фенил ] [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-циклохексил-6-[2,6-дифлуоро-4-(2-метоксиетокс и) фенил]-5-(2метоксиетокси)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 215 -

7-(бицикло[2.2.1]хепт-2-иламино)-5-хлоро-6-{2-флуоро-4-нитрофенил}[1-,2;4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1-азепанилметил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

М-алил-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-хексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(1 -азепанил)-5-хл оро-6-[2,6-дихл оро-4-(трифлуорометил) фенил ] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(алилсулфанил)-5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)[1,2,4]тр и азоло[1,5-а] пи ри м иди н;

- 208 1\1-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-(2,4,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазол о [ 1,5-а] пи ри миди н;

7-(4-бромо-1 -пиперидинил)-5-хл оро-6-(2,6-дифлуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-бромо-1 -пиперидинил )-5-хл оро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(4-метил-1 - пиперидинил )-5-амино-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)- [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидин;

7-(1 -азоканил)-5-хлоро-6-(2,3,6-трифлуорофенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин;

- 206 -

7- (1 -азепанил)-5-хлоро-6-{2-хлоро-6-нитрофенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

- 205 5-хлоро-6-(2-хлоро-6-флуорофенил)-М-етил-М-(2-метил-2-пропенил [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-амин;

- 204 -

7-(1-азепанил)-5-хлоро-6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

С 5-хлоро-6-(2,6-дифлуорофенил)-7-(4-метил-1 -пипер идинил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин;

7. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, -CF₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

8 въглеродни атома, в местена с -О-, -S- или който една група -СН₂- може да бъде за

-NR’, където R’ е Н или алкилова група с

- 327 от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NFT, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -8О₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -8О₂циклоалкил, -8О₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по

- 328 желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R² е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, хидрокси, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, карбамоил, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, арилокси, бензилокси, тиенил, хетероцик лил или халоген;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;.

8 пръстенни атома, по желание заместен, в който

0-, -S- или -NR’,

-СН₂- може да бъде заместена една група

където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома; R⁴ е И , по желание заместен алкил с от 1 ДО 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 ДО 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, ди-

алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до

8. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -Sалкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани или на негова фармацевтично приемлива сол.

- 181

-СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикар бонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамо ил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или -CF₃;

- 178 при условие, че: a) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R¹ е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -вО2етил или -ЗО2циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различен от -ОСН2О₂С(СНз)з; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R¹ е различен от (2Е)-3,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол.

9.

Използване съгласно претенция 2 на производно, в което

R² е по желание заместен арил с 6,

10 или

10. Използване съгласно претенция 2 R³ е халоген, на производно, в което алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома,

-NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до

10 или 14 въглеродни атома или хетероциклил или на негова фармацевтично приемлива сол.

11. Използване съгласно претенция

R⁴ е Н, по желание заместен алкил

12 въглеродни атома, циано или -N₃;

R⁴ е Н; или негова фармацевтично приемлива сол.

12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание

- 344 заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -Sалкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани или на негова фармацевтично приемлива сол.

12 въглеродни атома по желание заместен алкинил с от

12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, -CF₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

12 въглеродни атома, като

С* означава (R) или (S) изомерът или на негова фармацевтично приемлива сол.

12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b или на негова фармацевтично приемлива сол.

- 343 -

12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамоил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или —CF₃;

при условие, че: a) R¹ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R' е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е· различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R' е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R¹ е -8О₂етил или -8О₂циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е

- 342 различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различен от -ОСН₂О₂С(СНз)з; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R¹ е различен от (2Е)-3,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол.

12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от

12 въглеродни атоциклоалкил с ма, по желание заместен от атома, атома, атома,

12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от

12 въглеродни атома, -S-арил с 6,

12 въглеродни атома, циано или -N₃;

R⁴ е Н, или негова фармацевтично приемлива сол.

12 въглеродни атома, халоген, циано, карбокси, алкоксикар бонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, карбамо ил, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, или -CF₃;

при условие, че: a) R’ е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил, 3,4-дихлорофенил, 4-хлорофенил, З-хлоро-4-метоксифенил; b) R’ е диетиламино, R³ е бромо, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; с) R¹ е изопропиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-бензилоксифенил или 3,4,5-триметоксифенил; d) R¹ е циклопентиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил, 2-нафтил или 2-стилбен; е) R¹ е 2-амино-бицикло(2.2.1 )хептил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 3,4,5-триметоксифенил; f) R' е диетиламино, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 4-трифлуорометилфенил; g) R¹ е 1,1,1-трифлуороетокси, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; h) R’ е —ЗО₂етил или -5О₂циклопентил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R² е

- 276 различен от 2-хлоро-6-флуорофенил; i) R⁴ е водород, R² е 2хлоро-6-флуорофенил, R¹ и R³ са различни от 1,2,4-триазол; j) R¹ е циклохексил, R⁴ е водород, R² е 2,4,6-трифлуорофенил и R³е различен от -ОСН₂О₂С(СНз)з; k) R¹ е 2-тиенил, R⁴ е етил, R³ е водород и R² е различен от 2-метоксифенил, 4-метоксифенил и 4-трифлуорофенил; I) R² е фенил, R³ е хлоро, R⁴ е водород, R¹ е различен от (2Е)-3,7-диметил-2,6-октадиенил или негова фармацевтично приемлива сол.

12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от атома, атома, атома,

12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н; или негова фарма цевтично приемлива сол.

12 въглеродни атома, -SO₂apnn

12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до

12.

Използване съгласно претенция

R¹ е избран от групата, състояща се от по

12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до

12 въглеродни ато3 до 10 въглеродни

-СН₂- може да атома, в който една група атома, атома, атома, бъде заместена с -0-,

-S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може с от 5 да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно,

представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен

С ОТ ό до една група където

R’ атома;

R⁴ е Н по

12 въглеродни атоциклоалкил с от , по желание заместен ма атома, атома, атома,

12 въглеродни атома, алкокси арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от

12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или

13. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома или на негова фармацевтично приемлива сол.

14 въглеродни атома

-S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома,

-S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома , -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома

-SO₂apnn с

14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, халоген, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с

-0-,

-S- или

-NR’, където R' е Н или алкилова група с от 1 до 1 2 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с

-0-, -S- или -NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до

14 въглеродни атома, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, арилокси, бензилокси, тиенил, хетероциклил или халоген;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12

Q въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

R^c е водород, амино, по желание заместен

ДО 12 алкил с от

-СН₂- може да в който една група атома, бъде заместена с -0-,

-S- или

-NR’, където R’ е

Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1

До 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с

14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, халоген, карбамоил, кар бокси, алкоксикарбонил с 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12

- 321 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -8О₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -8О₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въгле- 322 родни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -БО₂циклоалкил, -ЗО₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R² е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, хидрокси, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, карбамоил, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3

- 323 до 8 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или

14 въглеродни атома, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, арилокси, бензилокси, тиенил, хетероцик лил или халоген;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил, карбокси алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

алкил с от до 12

R^c е водород, амино, по желание заместен

въглеродни въглеродни въглеродни

14. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 5 до 10 въглеродни родни атома и остатъкът атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въгле-NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание

- 182 взети заедно с азота, с който са свързани или на негова фармацевтично приемлива сол.

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до с от 1 до 12 въглеродни атома,

15. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R⁴ е Н или негова на фармацевтично приемлива сол.

16. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което

R' е избран от групата, състояща се от по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в които една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома,

-ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -8О₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание- взети заедно с азота, с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

- 183 -

17. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

18. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани;

R² е по желание заместен фенил;

R⁴ е Н;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10'въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12

- 184 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома;

R^aR^b заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 2 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде кондензиран с арил или с циклоалкил;

R^c е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в които една група -СН₂- може да бъде

- 185 заместена с -Ο-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместени, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома или на негова фармацевтично приемлива сол.

19. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани;

R² е избран от:

- 186 - >

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 187 - / Λ

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 188 -

V/

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 189 -

ОСНз

I

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 190 - ,-я9й

- 192 -

R⁴ е Н или негова фармацевтично приемлива сол.

20. Използване съгласно претенция 2 на.

производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани и където R' е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 193 -

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

- 194 J***· (сн₂)„сн₃ *WW »vww»

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

- 195 - —NH---(CHaJsCHa , >

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 196 ^CHg _N-----(сн₂)зснз ^CF₃ “^N\^CF3

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 197 -

O/W⁴

OCH₃

- 198 R² е по желание заместен фенил;

R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до

21. Използване съгласно претенция 2 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани и в който

R¹ е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 199 -

ЛЛЛ» *vwv*

WO 02/02563

PCT/US01/20672

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 201 - 'VW'

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 202 - /

OCH₃

- 203 R² е по желание заместен тиенил;

R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома,, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃;

22. Използване съгласно претенция 2, при което съединението е избрано от:

23. Използване на заместени триазолопиримидинови производни или техни фармацевтично приемливи соли за получаване на лекарство за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани заболявания у бозайник, нуждаещ се от това, чрез взаимодействие с тубулин и микротубули и промотиране на микротубулна полимеризация, като към бозайника се прилага ефективно количество от заместеното триазолопиримидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол.

24. Използване съгласно претенция 23, при което заместеното триазолопиримидиново производно е съединение, избрано от тези с формула:

(I) в която:

R¹ е избран от групата, състояща се от халоген, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, карбамоил, халоген, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хе- 223 тероциклил, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -5О₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов

- 224 пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в които една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -8О₂циклоалкил, -8О₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

- 225 R² е H, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, хидрокси, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, карбамоил, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или

25. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което

R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен

- 228 алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b или на негова фармацевтично приемлива сол.

26. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което

R^a и R^b всеки поотделно означава остатъкът -C*H(R^e)(R^f), където R^e и R^f поотделно представляват по желание заместена с халоген алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, като С* означава (R) или (S) изомерът или на негова фармацевтично приемлива сол.

27. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което

R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, арилокси, тиенил, бензилокси, хетероциклил или халоген или на негова фармацевтично приемлива сол.

28. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което

- 229 R³ е халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хидрокси, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

29. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което

R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, -CF₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

30. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-

- 230 алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -5О₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани или на негова фармацевтично приемлива сол.

31. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома или хетероциклил или на негова фармацевтично приемлива сол.

32. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

33. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, -CF₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

34. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂може да бъде заместена

- 231 с -Ο-, -S- или -NR’, където R’ е H или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани или на негова фармацевтично приемлива сол.

35. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома или на негова фармацевтично приемлива сол.

36. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

37. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

38. Използване съгласно претенция 24 на производно,в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -SO₂uhk-

- 232 лоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

39. Използване съгласно претенция 24 на производно, в

което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са , по желание, взети заедно с азота , с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 ДО 1 2 въглеродни

атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃;

R⁴ е Н;

или на негова фармацевтично приемлива сол.

40. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с които са свързани;

R² е по желание заместен фенил;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- 233 може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в които една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома;

R^c е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома,

- 234 по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил ;

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;·

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместени, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’,

- 235 където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 1 2 въглеродни атома или негова фармацевтично приемлива сол.

41. Използване съгласно претенция 24 на.

производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани;

R² е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 236 -

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 237 Cr w

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 238 -

UU1,

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

- 239 - /Л

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 240 -

- 241

R³ е халоген, алкокси, -NR^cR^d, халоалкокси c от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃;

R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

42. Използване съгласно претенция 24 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани и където R’ е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/2067?

- 242 -

WO 02/02563

PCT/USO1/2O672

- 243 -

WO 02/02563

PCT/US01/20672

H3C /х/^СНз—NH —NH--(CHzbCH, ,

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 245 - o/w⁴

- 246 -

R² е по желание заместен фенил;

R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NCR^cR^d, халолакокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃;

- 247

43. Използване съгласно претенция 24 производно, в което R’ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани и където R¹ е избран от:

-250WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 248 -

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

Нз<4

СНз

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 250 - 'VW'

- 251

R² е по желание заместен тиенил;

44. Използване съгласно претенция 24, при което съединението е избрано от:

- 252 7-(1 -азепанил)-5-хлоро-6-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а] пи ри м μαμή;

45. Използване на заместено триазолопиримидиново производно с паклитаксел-подобен механизъм на действие или на негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарство за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани заболявания у бозайник, нуждаещ се от това, чрез прилагане към бозайника на ефективно количество от това производно или негова фармацевтично приемлива сол.

46. Използване съгласно претенция 45, при което заместеното триазолопиримидиново производно е съединение, избрано от тези с формула:

- 271 в която:

R е избран от групата , състояща се от халоген, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание

заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, карбамоил, халоген, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с г- от 1 до 12 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -8О₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -вОгалкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

- 272 -

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R' е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R' е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е

- 273 Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -8О₂циклоалкил, -8О₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^aR^b заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, f*· представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен w хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде кондензиран с арил или с циклоалкил;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до'12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкилокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, арил, хидрокси, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с от 2 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въг- 274 леродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃;

алкил с от

47. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което

R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -ЗО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b или на негова фармацевтично приемлива сол.

- 277 -

48. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което

49. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни ато-

ма, арилокси, тиенил, бензилокси, хетероциклил или халоген или на негова фармацевтично приемлива сол.

50. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което

R³ е халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хидрокси, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

51. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което

52. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R' е избран от групата, състояща се от по желание замес

- 278 - тен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -8О₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани или на негова фармацевтично приемлива сол.

53. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома или хетероциклил или на негова фармацевтично приемлива сол.

54. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

- 279 -

55. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, -CF₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

56. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в които една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -ЗО₂циклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани или на негова фармацевтично приемлива сол.

57. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома или на негова фармацевтично приемлива сол.

58. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃ или на негова фар мацевтично приемлива сол.

- 280 -

59. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

60. Използване съгласно претенция 46 на производно,в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -SO₂mhkлоалкил с от 3 до 8 въглеродни въглеродни атома и остатъкът желание взети заедно с азота,

R³ е желание заместен фенил; въглеродни атома, -NR^CR

атома, - вО₂алкил с от 1 ДО 12 -NR^aR^b, в който R^aR ь са по с който са свързани; R ² е по халоген, алкокси с от 1 до 12

халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

61. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н; или на негова фармацевтично приемлива сол.

62. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с които са свързани;

- 281

R² е по желание заместен фенил;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -5О₂циклоалкил с от 3 до 8

- 282 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома;

R^aR^b заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 2 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде кондензиран с Г* арил или с циклоалкил;

R^c е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-,

- 283 -S- или -NR’, където R’ е H или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместени, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома или негова фармацевтично приемлива сол.

63. Използване съгласно претенция 46, при което се прилага производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани;

R² е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 284 -

V/

WO 02/02563

PCT/US01/20672

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

- 286 -

WO 02/02563

PCT/US01/20672

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 288 - w

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 289 -

- 290 -

64. Използване съгласно претенция 46 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани и където R¹ е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 291 -

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 292 - (CH_2)l1CH₃ /\/^снз 'VWX/V' *wvw* *VW

WO 02/02563

PCT/US01/20672 /·*> w

Br *wx*

A/VW' —NH---(CH₂)sCH₃ ,

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

- 294 - 'ww'

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 295 -

OCH₃

- 296 R² е по желание заместен фенил;

R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NCR^cR^d, халолакокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до

65.

Използване съгласно претенция 46, при остатъкът -NR^aR^b, в производно, в което R¹ желание, взети заедно азота, с който което който се прилага

R^aR^b са, по са свързани и където

R¹ е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 297 - *

!

WO 02/02563

PCT/USO1/20672

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 299 - ^CF₃ ^_N\^/CF₃ 'VW'

- 300 - осн.

R² е по желание заместен тиенил;

R³ е халог.ен, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NCR^cR^d, халолакокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃;

- 301

66. Използване съгласно претенция 46, при което съединението е избрано от:

67. Използване съгласно претенция 1, при което раковите туморни клетки са избрани от групата, състояща се от клетки от гърдата, колона, белия дроб, простатата, меланомни, епидермални, левкемични, бъбрека, пикочния мехур, устата, ларинкса, хранопровода, стомаха, яйчника, панкреаса, черния дроб, кожата и мозъка.

68. Използване съгласно претенция 23, при което раковите туморни клетки са избрани от групата, състояща се от клетки от гърдата, колона, белия дроб, простатата, меланомни, епи-

- 320 дермални, левкемични, бъбрека, пикочния мехур, ларинкса, хранопровода, стомаха, яйчника, панкреаса, черния дроб, кожата и мозъка.

69. Използване съгласно претенция 45, при което раковите туморни клетки са избрани от групата, състояща се от клетки от гърдата, колона, белия дроб, простатата, меланомни, епидермални, левкемични, бъбрека, пикочния мехур, ларинкса, хранопровода, стомаха, яйчника, панкреаса, черния дроб, кожата и мозъка.

70. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение с формула (I):

(I) в която:

R¹ е избран от групата, състояща се от халоген, по желание заместен алкил от до въглеродни атома, по желание заместен алкенил от до въглеродни по желание заместен алкинил от до въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или

71. фармацевтичен състав за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани заболявания у бозайник, нуждаещ се от това, чрез взаимодействие с тубулин и микротубули чрез промотиране на микротубулна полимеризация, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение с формула (I):

(I)

- 326 в която:

R е избран от групата, състояща се от халоген по желание

заместен алкил с от 1 ДО 12 въглеродни атома, по желание за- местен алкенил с от 2 ДО 12 въглеродни атома, по желание за- местен алкинил с от 2 ДО 12 въглеродни атома, по желание за- местен алкадиенил с от 4 ДО 12 въглеродни атома, алкокси с 1

до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или

72. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I):

(I) в която:

R¹ е избран от групата, състояща се от халоген, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси с 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, халоген, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2

- 332 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -8О₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -8О₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъ- 333 де заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил, -S-алкенил, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -5О₂циклоалкил, -5О₂алкил, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетероциклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома или 3- до 6-членен хетероциклилов пръстен, по желание орто-кондензиран с по желание заместен фенилов пръстен;

R³ е Н, халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси,

- 334 аралкилокси, халоалкокси с от

73. Използване на триазолопиримидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на лекарство за лечение или предотвратяване на полилекарствена резистентност (MDR) у бозайник, нуждаещ се от това, чрез прилагане към бозайника на ефективно количество от заместеното триазолопиримидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол.

74. Използване съгласно претенция 73, при което полилекарствената резистентност (MDR) е медиирана от р-гликопротеин или MXR.

75. Използване съгласно претенция 73, при което заместеното триазолопиримидиново производно е съединение, избрано от тези с формула:

- 337 - в която:

R¹ е избран от групата, състояща се от халоген, по желание

заместен алкил с от 1 ДО 12 въглеродни атома, по желание за- местен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание за- местен алкинил с от 2 ДО 12 въглеродни атома, по желание за-

местен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, алкокси с 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -CN, хидрокси, халоген, карбамоил, карбокси, алкоксикарбонил с 2 до 12 въглеродни атома, хетероциклил, по желание заместен бициклоалкил с 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, тиофен, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома,

-вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b;

- 338 R^a е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група

-СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен трициклоалкил, халоалкил с от до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, хетеро циклил, бензил, по желание заместен бензил, циклоалкил с от

76. Използване съгласно претенция 75 на производно, в коеW то R е избран от групата, състояща се от по желание замес- тен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкинил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или _г -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до

77. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R^a и R^b всеки поотделно означава остатъкът -C*H(R^e)(R^f), където R^e и R¹ поотделно представляват по желание заместена с халоген алкилова група с от 1 до

78. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, арилокси, тиенил, бензилокси, хетероциклил или хало ген или на негова фармацевтично приемлива сол.

79. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R³ е халоген, алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, арилокси, -NR^cR^d, бензилокси, аралкокси, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, хидрокси, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкил- амино с от 1 до 12 въглеродни атома или

-N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

80. Използване съгласно претенция на производно, в което

R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от

81. Използване съгласно претенция 75 на производно което R¹ е'избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от

82. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома или хетероциклил или на негова фармацевтично приемлива сол.

83. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

84. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R⁴ е Н, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, амино, алкиламино с от 1 до 12 въглеродни ато-

- 345 ма, диалкиламино с от 1 до 12 въглеродни атома, -CF₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

85. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -Sалкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -БОгЦиклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, -вО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани или на негова фармацевтично приемлива сол.

86. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R² е по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома или на негова фармацевтично приемлива сол.

87. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃ или на негова фармацевтично приемлива сол.

88. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

89. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R¹ е избран от групата, състояща се от по желание

- 346 заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -вО₂арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома,

-вО₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома и остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са по желание взети заедно с азота, с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглерод- ни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

90. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани; R² е по желание заместен фенил; R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, алкилтио с от 1 до 12 въглеродни атома, циано или -N₃; R⁴ е Н или на негова фармацевтично приемлива сол.

91. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани;

R² е по желание заместен фенил;

- 347 R⁴ е Η;

R^b е водород, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде зас местена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, -S-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -S-алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -’S-алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, -SO₂apnn с 6, 10 или 14 въглеродни атома, -5О₂циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, -ЗО₂алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, -О-арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома;

- 348 R^aR^b заедно c азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен, наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен с от 3 до 12 пръстенни атома, в който, по желание поне една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 2 до 12 въглеродни атома и споменатият наситен или ненаситен хетероциклилов пръстен може, по желание, да бъде кондензиран с арил или с циклоалкил;

R^c е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 8 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бицикWw* лоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^d е водород, амино, по желание заместен алкил с от 1 до 12 въглеродни атома, халоалкил с от 1 до 10 въглеродни атома, по желание заместен алкенил с от 2 до 12 въглеродни атома, по желание заместен алкадиенил с от 4 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкил с от 3 до 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -О-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен циклоалкенил с от 5 до

- 349 10 въглеродни атома, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома, по желание заместен бициклоалкил с от 5 до 10 въглеродни атома, арил с 6, 10 или 14 въглеродни атома, бензил, по желание заместен бензил или хетероциклил;

R^cR^d заедно с азотния атом, с който са свързани поотделно, представляват, по желание заместен хетероциклилов пръстен с от 3 до 8 пръстенни атома, по желание заместени, в който една група -СН₂- може да бъде заместена с -0-, -S- или -NR’, където R’ е Н или алкилова група с от 1 до 12 въглеродни атома или на негова фармацевтично приемлива сол.

92. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани;

R² е избран от:

WO 02/02563

PCT/USO1/2O672

WO 02/02563

- 351 PCT/US01/20672

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 352 -

UU1, rf**,.

W

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 353 -

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 354 -

- 355 -

93. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R¹ е остатъкът -NR^aR^b, в който R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани и където R¹ е избран от:

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 356 -

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 357 - 'VWV'

WO 02/02563

PCT/US01/20672

Br ллллг !—NH--(СНгЬСНз , »

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 359 CH₃ ___N-----(СН₂)зСНз fc.

^CF₃ “^N\^CF₃ 'WV'

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 360 -

OCH₃

- 361

R² е по желание заместен фенил;

94. Използване съгласно претенция 75 на производно, в което R' е остатъкът -NR^aR^b, където R^aR^b са, по желание, взети заедно с азота, с който са свързани поотделно и R¹ е избран от:

WO 02/02563 <

- 362 PCT/US01/20672 *vw

WO 02/02563

PCT/US01/20672

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 364 - 'VW'

WO 02/02563

PCT/US01/20672

- 365 -

OCH₃

- 366 R² е по желание заместен тиенил;

R³ е халоген, алкокси с от 1 до 12 въглеродни атома, -NR^cR^d, халоалкокси с от 1 до 12 въглеродни атома,, алкилтио с от 1 до

95. Използване съгласно претенция 75, при което съединението е избрано от:

96. Използване на заместено триазолопиримидиново производно за получаване на лекарство за лечение или инхибиране развитието на ракови туморни клетки и свързани заболявания или за лечение или предотвратяване на полилекарствена резистентност (MDR).

97. Заместено триазолово производно за използване като лекарство.