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CN116514817A - 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN116514817A
CN116514817A CN202310102502.4A CN202310102502A CN116514817A CN 116514817 A CN116514817 A CN 116514817A CN 202310102502 A CN202310102502 A CN 202310102502A CN 116514817 A CN116514817 A CN 116514817A
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CN
China
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cycloalkyl
alkyl
compound
aryl
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Application number
CN202310102502.4A
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闫旭
刘国标
陈振华
蔡绪灿
尚飞
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National Institutes of Pharmaceutical R&D Co Ltd
Original Assignee
National Institutes of Pharmaceutical R&D Co Ltd
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Abstract

本发明涉及具有AKT激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为AKT激酶抑制剂在预防和/或治疗异常细胞生长如癌症的药物中的用途。通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

具有AKT激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药 用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种嘧啶杂环类化合物，其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为AKT激酶抑制剂用于治疗异常细胞生长如癌症的用途。
背景技术
AKT，又称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K/Akt/mTOR信号通路重要成员，通过调控下游众多效应分子影响发育、葡萄糖稳态、肿瘤生长和转移等生物学过程。超过50％的肿瘤中存在PI3K/AKT通路过度活化，例如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等。鉴于AKT作为肿瘤生存关键信号中枢的作用，多年来人们一直努力开发靶向AKT激酶的药物。
AKT分为三种亚型，AKT1、AKT2、AKT3。AKT1和AKT2分布于全身，而AKT3主要在脑、乳腺、心脏、肾脏等部分器官表达(Masure等人，Eur J Biochem,1999:265(1),353-360；Yang等人，J Biol Chem,2003:278(34),32124-32131)。三种亚型均属于AGC激酶家族，激酶结构域的同源性达85％以上(Hanks等人，Faseb J,1995:9(8),576-596)。结构上均是由三部分组成，氨基端PH结构域、结合ATP的激酶结构域(CAT)和包含疏水基序(HM)的羧基端结构域(Kumar等人，Oncogene,2005:24(50),7493-7501)。AKT的活性受磷酸化和去磷酸化调控，且依赖于AKT构象的变化。在没有信号刺激的情况下，AKT的PH域和CAT域通过分子内相互作用连接，从而维持胞质中AKT非活性状态(PH-In构象)(Calleja等人，PLoS Biol,2007:5(4),e95；Yudushkin等人，IUBMB Life,2020:72(6),1115-1125)。在细胞膜表面，RTKs或G蛋白偶联受体(GPCRs)活化PI3K，继而磷酸化PIP2，使转化为PIP3；PIP3结合PH结构域，通过PDK1介导的磷酸化激活AKT，使AKT发生构象变化(PH-out构象)并易位至质膜。PH-out构象暴露了CAT和调节域，导致两个主要位点：CAT域的苏氨酸残基(AKT1的Thr308、AKT2的Thr309和AKT3的Thr305)和HM域的丝氨酸残基(Chu等人，Elife,2020:3(9),e59151；Lucic等人，ProcNatl Acad Sci USA,2018:115(17),E3940-E3949)的磷酸化。此外，ATP对AKT核酸结合口袋的占据，减缓AKT的去磷酸化，促使充分激活(Chan等人，Cell Cycle,2012:11(3),475-478)。磷酸化的AKT通过TSC1/2激活下游效应分子mTOR，上调多种转录因子，促进蛋白质翻译、细胞生长、存活等。PIK3CA扩增/突变(Shimoi等人，Cancer Sci,2018:109(8),2558-2566)，PTEN的缺失(Milella等人，Front Oncol,2015:5(24))，AKT自身的突变(如PH结构域的E17K突变)(Kalinsky等人，JAMA Oncol,2021:7(2),271-278)，以及其他RTKs的过度激活均会导致AKT信号的持续活化。AKT的去活化主要由PTEN、PP2A、PHLPP、SHIP等磷酸化酶控制(Luongo等人，Cancers,2019:11(8)；Villalobos-Ayala等人，Cancers,2020:12(12)；Grzechnik等人，Biochem Soc Trans,2016:44(6),1675-1682)。
AKT激酶发现已超过30年，目前并无药物成功上市。虽然AKT上游的PI3K抑制剂已有多款获批用于肿瘤的治疗，但无论是泛PI3K抑制剂还是选择性的PI3K亚型抑制剂都存在毒性较大问题；而抑制下游mTOR后出现的负反馈机制会导致pAKT水平重新上调，进而激活下游其他的致癌效应因子。因此，开发直接靶向AKT的理想分子，有希望避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制。
根据抑制剂与AKT结合位点的不同，可将药物分为PH结构域抑制剂、变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂3类。变构抑制剂MK-2206是最早进入临床试验的AKT抑制剂，早期临床结果显示出较好的AKT信号抑制效果和良好的耐受性(Yap等人，J Clin Oncol,2011:29(35),4688-4695)，但由于严重毒副作用已移出研发公司的管线。当前仍旧在研的主要以ATP竞争性抑制剂为主，如capIIIAasertib(AZD5363)和ipatasertib(GDC0068)的III期临床试验已在HR+和三阴性乳腺癌中进行。近期ipatasertib的一项III期结果表明，与安慰剂加abiraterone相比，ipatasertib与abiraterone和泼尼松龙的组合可显著改善PTEN缺失、转移性和去势抵抗性前列腺患者的放射学无进展生存期癌症(Sweeney等人，Lancet,2021:398(10295),131-142)。此外，其他AKT抑制剂如afuresertib、uprosertib和HZB0071也处于临床开发阶段。
AKT抑制剂临床研究仍面临诸多挑战：生物利用度低，治疗窗口窄，副作用除了腹泻、皮疹之外，还有高血糖，这是由于靶向抑制PI3K/AKT通路会破坏某些组织的葡萄糖摄取和代谢，导致高血糖(Fruman等人，Cell,2017:170(4),605-635)。另外，肝脏AKT的抑制可能会导致小鼠肝损伤、炎症和癌变，并促进肺转移(Wang等人，Cancer Cell,2016:29(4),523-535)。未来研究方向需提高激酶选择性和耐受性，同时探索合理的药物组合以克服PI3K/AKT抑制剂耐药问题。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列嘧啶类化合物，其显示出AKT1/2/3激酶抑制活性，可以被开发为治疗和/或预防与AKT活性相关的疾病如癌症的药物。
因此，本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
环A选自C3-C12环烷基、3至14元杂环基、C6-C14芳基和6至14元杂芳基；其中所述C3-C12环烷基、3至14元杂环基、C6-C14芳基和6至14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R1所取代；
L为键或-CH2-；
环B选自包含1-2个氮原子的5至8元饱和杂环基；所述杂环基任选被一个或多个R3所取代；
G选自氢、苯基、5-6元杂芳基，其中所述苯基、5-6元杂芳基任选被一个或多个R4所取代；
Z为CH或N；
每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R1与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R2各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R2与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R3与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、-S(O)pRa、-NRaRb、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)pNRaRb、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
Ra和Rb他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自C3-C12环烷基和3至14元杂环基，优选3至14元杂环基，更优选3至6元单环杂环基、6至11元双环杂环基，进一步优选6至10元稠杂环基、6至10元螺杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R1所取代；
每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R1与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基的一个或多个基团取代。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A为3至6元单环杂环基；所述3至6元单环杂环基任选被一个或多个R1所取代；每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A为6至11元稠杂环基或6至11元螺杂环基，所述6至11元稠杂环基或6至11元螺杂环基任选被一个或多个R1所取代；每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A为6至11元螺杂环基，优选7至10元螺杂环基，所述螺杂环基任选被一个或多个R1所取代；每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A为6至11元稠杂环基，优选6至10元稠杂环基，所述稠杂环基任选被一个或多个R1所取代；每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
m为0、1、2、3或4；
每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R1与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基的一个或多个基团取代；
环B、L、G、Z、R2、n如通式(I)所定义。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中任意两个R1与他们连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基，所述C3-C6环烷基或3至6元杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基的一个或多个基团取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1选自氢。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自：
环A任选被一个或多个R1所取代；每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中L为键。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中L为-CH2-。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III-1)、通式(III-2)或通式(III-3)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X1和X2各自独立地选自-CH2-、-O-、-NH-；
n1为0或1；
n2为0、1或2；
每个Rc各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
q为0、1或2，优选0或1，更优选0；
环B、G、Z、R2和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环E1为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
环E2为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
每个Re各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
t为0、1或2，优选0或1，更优选0；
环B、G、Z、R2和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中环B为包含1-2个氮原子的6至8元饱和杂环基；环B优选选自以下基团：
优选更优选
其中单波线表示连接至羰基的位置，双波线表示连接至嘧啶的位置；
环B任选被一个或多个R3所取代；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；
优选R3为氢。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIIA)、通式(IIIB)或通式(IIIC)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X1和X2各自独立地选自-CH2-、-O-、-NH-；
n1为0或1；
n2为0、1或2；
每个Rc各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
q为0、1或2，优选0或1，更优选0；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
G、Z、R2和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IVA)或(IVB)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环E1为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
环E2为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
每个Re各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
t为0、1或2，优选0或1，更优选0；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
G、Z、R2和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中G选自苯基，所述苯基任选被一个或多个R4所取代；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中G选自5或6元杂芳基，优选6元杂芳基，更优选吡啶基，所述杂芳基任选被一个或多个R4所取代；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)或通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X1和X2各自独立地选自-CH2-、-O-、-NH-；
n1为0或1；
n2为0、1或2；
每个Rc各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
q为0、1或2，优选0或1，更优选0；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；优选R4选自卤素；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代；
s为0、1或2；
R2和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IVC)、通式(IVD)、通式(IVC-1)或通式(IVD-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环E1为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
环E2为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
每个Re各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
t为0、1或2，优选0或1，更优选0；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；优选R4选自卤素；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代；
s为0、1或2；
R2和n如通式(I)所定义。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(IV-1)、通式(IVA)、通式(IVC)、通式(IVC-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环E1为C3-C6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(IV-2)、通式(IVB)、通式(IVD)、通式(IVD-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环E2为C3-C6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IVA)、通式(IVB)、通式(IVC)、通式(IVD)、通式(IVC-1)、通式(IVD-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Re为氢，t为1。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IVA)、通式(IVB)、通式(IVC)、通式(IVD)、通式(IVC-1)、通式(IVD-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，t为0。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(V)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
环A选自C3-C12环烷基和3至14元杂环基，优选3至14元杂环基，更优选3至6元单环杂环基、6至11元双环杂环基，进一步优选6至10元稠杂环基、6至10元螺杂环基；
每个Rd各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
t为0、1或2；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；优选R4选自卤素；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代；
s为0、1或2；
R2、Z和n如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
环A选自C3-C12环烷基和3至14元杂环基，优选3至14元杂环基，更优选3至6元单环杂环基、6至11元双环杂环基，进一步优选6至10元稠杂环基、6至10元螺杂环基；
Rd选自氢、卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；优选R4选自卤素；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代；
s为0、1或2；
R2、Z和n如通式(I)所定义。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中X1选自-CH2-、-O-、-NH-。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中X2选自-CH2-。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中X1和X2均为-CH2-。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中n1为0或1。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中n2为0、1或2。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Rc为氢且q为1。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中q为0。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)、通式(VIA)、通式(VIB)、通式(VIC)、通式(VID)、通式(IVC-1)、通式(IVD-1)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R3为氢且r为1。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(IIIA)、通式(IIIB)、通式(IIIC)、通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)、通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)、通式(VIA)、通式(VIB)、通式(VIC)、通式(VID)、通式(IVC-1)、通式(IVD-1)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中r为0。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)或通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)、通式(VIC)、通式(VID)、通式(IVC-1)、通式(IVD-1)、通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R4为氢或卤素，优选卤素，且s为1。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Z为CH。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Z为N。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中每个R2各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团所取代；
n为0、1、2，优选0或1，更优选0。
本发明典型的化合物包括但不限于以下化合物：
或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用盐。
本发明进一步提供一种通式(IIIA)或通式(IIIB)或通式(IIIC)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IIIAc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIAb的化合物；式IIIAb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIA)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IIIBc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIBb的化合物；式IIIBb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIB)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IIICc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIICb的化合物；式IIICb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIC)所示的化合物；
其中：
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
Rx为氨基保护基，优选Boc；
G、Z、R2、R3、X1、X2、Rc、n、n1、n2、q、r如通式(IIIA)、(IIIB)或(IIIC)所定义。
本发明进一步涉及一种通式(IIID)或通式(IIIE)或通式(IIIF)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IIIDc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIDb的化合物；式IIIDb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIID)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IIIEc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIEb的化合物；式IIIEb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIE)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IIIFc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIFb的化合物；式IIIFb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIF)所示的化合物；
其中：
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
Rx为氨基保护基，优选Boc；
Z、R2、R3、R4、X1、X2、Rc、n、n1、n2、q、r、s如通式(IIID)或通式(IIIE)或通式(IIIF)所定义。
本发明进一步涉及一种通式(IIID-1)或通式(IIIE-1)或通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IIID-1c的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIID-1b的化合物；式IIID-1b的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIID-1)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IIIE-1c的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIE-1b的化合物；式IIIE-1b的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIE-1)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IIIF-1c的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIF-1b的化合物；式IIIF-1b的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIF-1)所示的化合物；
其中：
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
Rx为氨基保护基，优选Boc；
Z、R2、R3、R4、X1、X2、Rc、n、n1、n2、q、r、s如通式(IIID-1)或通式(IIIE-1)或通式(IIIF-1)所定义。
本发明进一步涉及一种通式(IVA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IVAc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IVAb的化合物；式IVAb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IVA)所示的化合物；
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
其中：
Rx为氨基保护基，优选Boc；
环E1、G、Z、R2、R3、Re、n、r、t如通式(IVA)所定义。
本发明进一步涉及一种通式(IVB)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IVBc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IVBb的化合物；式IVBb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IVB)所示的化合物；
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
其中：
Rx为氨基保护基，优选Boc；
环E2、G、Z、R2、R3、Re、n、r、t如通式(IVB)所定义。
本发明进一步涉及一种通式(IVC)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IVCc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IVCb的化合物；式IVCb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IVC)所示的化合物；
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
其中：
Rx为氨基保护基，优选Boc；
环E1、Z、R2、R3、R4、Re、n、r、s、t如通式(IVC)所定义。
本发明进一步涉及一种通式(IVD)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IVDc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IVDb的化合物；式IVDb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IVD)所示的化合物；
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
其中：
Rx为氨基保护基，优选Boc；
环E2、Z、R2、R3、R4、Re、n、r、s、t如通式(IVD)所定义。
本发明进一步涉及一种通式(IVC-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IVC-1c的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IVC-1b的化合物；式IVC-1b的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IVC-1)所示的化合物；
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
其中：
Rx为氨基保护基，优选Boc；
环E1、Z、R2、R3、R4、Re、n、r、s、t如通式(IVC-1)所定义。
本发明进一步涉及一种通式(IVD-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IVD-1c的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IVD-1b的化合物；式IVD-1b的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IVD-1)所示的化合物；
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
其中：
Rx为氨基保护基，优选Boc；
环E2、Z、R2、R3、R4、Re、n、r、s、t如通式(IVD-1)所定义。
本发明还提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备用于抑制AKT1/2/3的药物中的用途。
本发明还涉及根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与AKT1/2/3激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选癌症，特别是与以AKT1/2/3的扩增或过表达为特征的癌症，所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结直癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌，特别优选卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。
本发明还涉及根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作AKT1/2/3抑制剂。
本发明还涉及根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防与AKT1/2/3激酶活性相关的疾病，所述疾病优选癌症，特别是与以AKT1/2/3的扩增或过表达为特征的癌症，所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结直癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌，特别优选卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。
本发明还涉及根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物，特别是用于预防和/或治疗与AKT1/2/3激酶活性相关的疾病的药物，所述疾病优选癌症，特别是与以AKT1/2/3的扩增或过表达为特征的癌症，所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结直癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌，特别优选卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。
本发明还涉及一种抑制AKT1/2/3的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种抑制癌细胞增值、抑制癌细胞侵袭或诱导癌细胞凋亡的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种预防和/或治疗与AKT1/2/3激酶活性相关的疾病的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的根据本发明所述的通式化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，所述疾病优选癌症，特别是与以AKT1/2/3的扩增或过表达为特征的癌症，所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结直癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌，特别优选卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。
根据本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物可以与另外一种抗癌治疗剂或抗癌治疗方法同时、分开或相继施用。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”是指饱和的脂族烃基，其包括具有指定碳原子数的直链和支链基团。烷基通常含有1-20个碳原子(C1-C20烷基)，优选1至12个碳原子(C1-C12烷基)，更优选1至8个碳原子(C1-C8烷基)或1至6个碳原子(C1-C6烷基)或1至4个碳原子(C1-C4烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。适用于烷基的任选的取代基包括但不限于卤素、氨基、硝基、氰基(-CN)、羟基(-OH)、巯基(-SH)、羧基(-COOH)、酯基、氧代基(＝O)、硫代基(＝S)、＝N-CN、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。在一些实施方案中，烷基任选被一个或多个取代基，优选被1-3个取代基取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基硫基、杂环基硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基。烯基通常含有2-20个碳原子(C2-C20烯基)，优选2至12个碳原子(C2-C12烯基)，更优选2至8个碳原子(C2-C8烯基)或2至6个碳原子(C2-C6烯基)或2至4个碳原子(C2-C4烯基)。烯基的非限定性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基硫基、杂环基硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基。炔基通常含有2-20个碳原子(C2-C20炔基)，优选2至12个碳原子(C2-C12炔基)，更优选2至8个碳原子(C2-C8炔基)或2至6个碳原子(C2-C6炔基)或2至4个碳原子(C2-C4炔基)。炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基硫基、杂环基硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，例如6至10元、6至11元或7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，例如6至10元、6至11元或7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构相连接的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基硫基、杂环基硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至14个环原子，其中1～4个是杂原子；或者包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；或者包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子；或者包含3至8个环原子，其中1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，例如6至10元、6至11元或7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，例如6至10元、6至11元或7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构相连接的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基硫基、杂环基硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构相连接的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基硫基、杂环基硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构相连接的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、环烷基硫基、杂环基硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。
术语“烷基氨基”指-NH-(烷基)、-N(烷基)2-、-NH-(环烷基)或-N-(环烷基)2，其中烷基和环烷基的定义如上所述。
术语“环烷基氧基”指-O-(环烷基)，其中环烷基定义如上所述。环烷基氧基的非限制性实例包括：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
术语“环烷基硫基”指-S-(环烷基)，其中环烷基定义如上所述。
术语“杂环基氧基”指-O-(杂环基)，其中杂环基定义如上所述。
术语“杂环基硫基”指-S-(杂环基)，其中杂环基定义如上所述。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”或“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基被烷基取代的情形和杂环基不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“可药用盐”与“药学上可接受的盐”可以互换使用，是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“癌症”是指任何恶性和/或侵袭性生长或肿瘤(由异常细胞生长引起)。癌症包括以形成它们的细胞类型命名的实体瘤，血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体瘤的实例包括肉瘤和癌。血液癌症包括但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。癌症还包括起源于身体具体部位的原发性癌症，已经从其开始的部位扩散到身体的其它部位的转移性癌症，缓解后从原始的原发性癌症的复发，以及第二原发性癌症(这是在具有与新的原发性癌症不同类型的先前癌症病史的人中的新的原发性癌症)。在本文提供的一些实施方案中，癌症可以选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。在一些这种实施方案中，癌症的特征在于AKT1/2/3的扩增或过表达。
本文所述的立体异构体可包括本发明化合物(包括表现出超过一种异构类型的化合物)的顺式和反式异构体、光学异构体如(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体、构象异构体和互变异构体；及其混合物(如外消旋体和非对映异构体对)。
本发明化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，化合物可以数种互变异构形式，包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式，和几何异构体及其混合物存在。所有这种互变异构形式都包括在本发明化合物的范围内。互变异构体作为在溶液中的互变异构组的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，但本发明包括所提供的化合物的所有互变异构体。
用于制备/分离单一的对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯的前体手性合成或利用例如手性高压液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
本文所述化合物的对映异构体纯度可以用对映异构体过量(ee)来描述，其表示样品以比另一种对映异构体更大的量含有一种对映异构体的程度。外消旋混合物的ee为0％，而单一的完全纯的对映异构体的ee为100％。类似地，非对映异构体纯度可以用非对映异构体过量(de)来描述。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与碱或者酸生成药学上可接受的碱式加成盐或酸式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。所述酸包括无机酸和有机酸，可接受的无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等。可接受的有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、抗环血酸等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水，适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒可以提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上所述。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与AKT激酶活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下合成方案制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明通式(IIID)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐可以通过以下方案1制备：
式IIIAa的化合物与式IIIDc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIDb的化合物；式IIIDb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIID)所示的化合物；
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
其中，
Rx为氨基保护基，优选Boc；
Z、R2、R3、R4、X1、X2、Rc、n、n1、n2、q、r、s如通式(IIID)所定义。
式IIIDc的化合物可以通过以下方案2制备：
步骤1：在活化剂例如特戊酰氯的存在下，化合物a与手性助剂例如化合物b缩合得到化合物c；
步骤2：在催化剂例如4-二甲氨基吡啶的存在下，化合物d与适合的化合物例如二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基保护的化合物e；
步骤3：使用还原剂例如二异丁基氢化铝还原化合物e以得到化合物f；
步骤4：在催化剂例如对甲苯磺酸的存在下，化合物f与甲醇反应得到化合物g；
步骤5：在适合的路易斯酸例如四氯化钛和弱碱例如N,N-二异丙基乙胺的存在下，化合物g与化合物c缩合，得到化合物h，该反应优选在低温例如-78℃至0℃进行，以在反应中获得可接受的非对映异构选择性；
步骤6：在碱例如氢氧化锂和水解手性助剂例如双氧水的存在下，将化合物h水解，得到式IIIBc的化合物。
当Z为C原子，R2为氢时，式IIIAa的化合物可以通过以下方案3制备，当Z为N原子，R2选自其它基团时，本领域技术人员可容易地参照此方法进行制备：
使化合物Ij与Boc保护的哌嗪进行反应，得到化合物Ik，然后使化合物Ik脱保护以提供化合物Il。
具体实施方式
进一步通过实施例描述本发明，但要理解的是，这些实施例仅是举例，并不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用LC(Waters 2695)/MS(Quattro Premier xE)质谱仪(生产商：沃特世)(Photodiode Array Detector)。
制备高效液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为DaisogelC18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，制备薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.5mm。
柱层析色谱法一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂、有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应温度在-78℃至200℃之间。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
根据本文提供的示例性程序及其本领域技术人员已知的改变来制备本发明的化合物。
实施例
实施例1：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-2-氮杂螺环[4.4]壬-3-基)乙烷-1-酮(1)的制备
步骤1：4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1a)的制备
于室温将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.0g，32.7mmol)、DMF(100mL)加入至反应瓶中，滴加DIEA(6.3g，49.0mmol)，分批加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.7g，35.9mmol)，加毕升温至110℃反应过夜。降至室温，将反应体系倒入冰水浴中析出固体，过滤烘干得到标题化合物8.5g，收率：85.8％。
LCMS：m/z 304.17[M+H]+。
步骤2：4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐(1b)的制备
于室温，将4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1a)(100mg,0.331mmol)、甲醇(3mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.65mL，6.6mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接浓缩，得90mg白色固体粗品标题化合物直接用于下一步。
LCMS：m/z 204.12[M+H]+。
步骤3：2-环戊亚基乙酸甲酯(1c)的制备
将2-(二乙氧基膦酰基)乙酸甲酯(32.5g，0.130mol)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，于冰浴下，分批缓慢加入氢化钠(3.71g，0.130mol)，于室温反应1小时。然后加入环戊酮(10.0g，0.120mol)，并于室温搅拌4小时。将反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥并减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到油状标题化合物11.9g，收率：70.8％。
LCMS：m/z 141[M+H]+。
步骤4：2-(1-(硝基甲基)环戊基)乙酸甲酯(1d)的制备
于室温，将2-环亚戊基乙酸甲酯(1c)(11.9g，0.850mol)加入二甲基亚砜(50mL)中，然后依次加入碳酸铯(5.59，0.17mol)和硝基甲烷(7.33g，1.19mol)，于80℃搅拌过夜。反应液用冰醋酸(2.04g，0.340mol)淬灭，用甲基叔丁基醚萃取，有机相干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物16.5g，收率：96.6％。
LCMS：m/z 202[M+H]+。
步骤5：2-氮杂螺环[4.4]壬烷-3-酮(1e)的制备
于室温，将2-(1-(硝基甲基)环戊基)乙酸甲酯(1d)(1.00g，4.98mmol)加入乙酸乙酯(5mL)中，然后加入钯炭催化剂(200mg)。于室温，氢气氛下，搅拌过夜。反应液过滤，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MeOH/DCM＝0:1-1:50)，得标题化合物550mg，收率：79.4％。
LCMS：m/z 140[M+H]+。
步骤6：3-氧代-2-氮杂螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1f)的制备
于室温，将2-氮杂螺环[4.4]壬烷-3-酮(1e)(8.13g，58.4mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，然后依次加入二碳酸二叔丁酯(31.9g，146mmol)、三乙胺(17.8g，175mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.43g，11.7mmol)，于室温搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MTBE/DCM＝0:1-1:10)，得标题化合物12.0g，收率：85.9％。
LCMS：m/z 184[M-55]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.55(d,J＝44.0Hz,2H),2.43(d,J＝44.0Hz,2H),1.68-1.60(m,8H),1.53(s,9H)。
步骤7：3-羟基-2-氮杂螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1g)的制备
于室温，将3-氧代-2-氮杂螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1f)(1.50g,6.27mmol)和THF(23.0mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加DIBAL-H(10mL,10.0mmol)，滴毕，于-78℃保温30分钟。反应结束后，以饱和乙酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，得1.38g黄色油状标题产物，直接用于下一步，产率91.4％。
LCMS：m/z 242.17[M+H]+。
步骤8：3-甲氧基-2-氮杂螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1h)的制备
于室温，将3-羟基-2-氮杂螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1g)(1.38g,5.72mmol)、甲醇(20mL)和一水合对甲苯磺酸(52.0mg,0.270mmol)加入至反应瓶中，室温反应2小时。反应结束后，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后以二氯甲烷稀释配成29wt％溶液，直接用于下一步。
LCMS：m/z 256.18[M+H]+。
步骤9：(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(1i)的制备
于室温，将2-(4-氯苯基)乙酸(10.0g,58.6mmol)、(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(10.4g,58.6mmol)、甲苯(150mL)加入至反应瓶中，滴加三乙胺(23.7g,235mmol)。冰浴降温至5℃左右，滴加特戊酰氯(PVIC)(9.10g,75mmol)，回流反应10小时。反应结束后将反应体系倒入水中，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得8.70g黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率45％。
LCMS：m/z 330.08[M+H]+。
步骤10：(S)-3-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(1j)的制备
于室温，将(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(1i)(1.86g,5.64mmol)、二氯甲烷(30mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加四氯化钛(1.18g,6.23mmol)，保温30分钟后滴加DIPEA(878mg,6.79mmol)，保温30分钟后滴加3-甲氧基-2-氮杂螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1h)的二氯甲烷溶液，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后将反应体系倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得1.18g黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率59.6％。
LCMS：m/z 553.24[M+H]+。
步骤11：(S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-3-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(1k)的制备
于室温，将LiOH(38mg,0.904mmol)、水(2mL)、THF(4mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加30％双氧水(82.1mg,0.724mmol)，分批加入(S)-3-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(1j)(200mg,0.362mmol)，冰浴反应30小时。反应结束后以12.5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，27.0wt％硫酸氢钾溶液调节PH为2，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩后，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝10:1)，得105mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率73.6％。
LCMS：m/z 394.91[M+H]+。
步骤12：(S)-3-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(1l)的制备。
于室温，将4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐(1b)(90mg,粗品)、二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(427mg,3.31mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-3-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(1k)(112.9mg,0.39mmol)，搅拌1分钟，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(151mg,0.40mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得250mg白色固体状的粗品标题化合物。
LCMS：m/z 579.28[M+H]+。
步骤13：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-2-氮杂螺环[4.4]壬-3-基)乙烷-1-酮(1)的制备。
于室温，将(S)-3-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(1l)(250mg,粗品)、二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.33mL，1.32mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得110mg白色固体标题化合物，三步产率69.7％。
LCMS：m/z 479.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.83(s,1H),8.25(s,1H),7.31(d,J＝8.5,2H),7.24(s,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝3.6,1H),6.38(d,J＝3.6,1H),4.11-3.90(m,4H),3.89-3.78(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.64-3.52(m,2H),3.41(dd,J＝12.9,6.2,1H),3.36-3.26(m,1H),2.99(dd,J＝23.8,10.5,2H),1.72-1.45(m,8H),1.36(dd,J＝14.4,9.6,2H)。
实施例2：(2S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((8S)-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬-8-基)乙烷-1-酮(2)的制备
步骤1：(E)-2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)乙酸甲酯(2a)的制备
将2-(二乙氧基膦酰基)乙酸甲酯(13.4g，63.9mmol)加入THF(50mL)中，于0℃，分批加入氢化钠(2.55g，63.9mmol)，加毕升至室温，搅拌1小时。加入二氢呋喃-3(2H)-酮(5.00g，58.1mmol)，室温反应4小时。将反应液减压浓缩，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/DCM＝1:50)，得黄色油状标题化合物4.89g，收率：60％。
步骤2：2-(3-(硝基甲基)四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯(2b)的制备
于室温，将(E)-2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)乙酸甲酯(2a)(2.00g，14.1mmol)加入DMSO(10mL)中，然后加入碳酸铯(918mg，2.81mmol)和硝基甲烷(1.20g，19.7mmol)。于80℃搅拌过夜。用冰乙酸(0.322mL，5.60mmol)淬灭反应，用二甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MeOH/DCM＝1:20)，得到浅黄色油状标题化合物1.11g，收率：38.9％。
步骤3：2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-8-酮(2c)的制备
于室温，将2-(3-(硝基甲基)四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯(2b)(388mg，1.91mmol)加入甲醇(5mL)中，然后加入Pd/C(38.8mg)，在氢气氛下，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MeOH/DCM＝1:20)，得到红色油状标题化合物100mg，收率：37％。
步骤4：8-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2d)的制备
于室温，将2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-8-酮(2c)(100mg，0.708mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，然后加入三乙胺(0.31mL，2.10mmol)、DMAP(8.60mg，0.071mmol)、二碳酸二叔丁酯(387mg,1.77mmol)，在氮气氛下，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MeOH/DCM＝1:50)，得到淡黄色固体状标题化合物80mg，收率：46.7％。
LCMS：m/z 264[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94-3.91(m,2H),3.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.64-3.58(m,3H),2.48(s,2H),2.12-1.98(m,2H),1.53(s,9H)。
步骤5：8-羟基-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2e)的制备
于室温，将8-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2d)(1.10g,4.56mmol)和THF(20.0mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加DIBAL-H(10mL,10.0mmol)，滴毕，于-78℃保温30分钟。反应结束后，以饱和乙酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩，得600mg黄色油状粗品标题产物，直接用于下一步。
LCMS：m/z 244.15[M+H]+。
步骤6：8-甲氧基-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2f)的制备
于室温，将8-羟基-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2e)(600mg,2.47mmol)甲醇(12mL)和一水合对甲苯磺酸(52.0mg,0.270mmol)加入至反应瓶中，室温反应2小时。反应结束后将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物以二氯甲烷稀释配成29wt％溶液，直接用于下一步。
LCMS：m/z 258.16[M+H]+。
步骤7：(8S)-8-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2g)的制备
于室温，将(R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(1i)(814mg,2.47mmol)、二氯甲烷(16mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加四氯化钛(515mg,2.72mmol)，保温30分钟后滴加DIPEA(383mg,2.96mmol)，保温30分钟后滴加8-甲氧基-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2f)的二氯甲烷溶液，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后将反应体系倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得165mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，三步产率10.7％。
LCMS：m/z 555.22[M+H]+。
步骤8：(2S)-2-((8S)-7-(叔丁氧羰基)-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬-8-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(2h)的制备
于室温，将LiOH(38mg,0.904mmol)、水(2mL)、THF(4mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加30％双氧水(82.1mg,0.724mmol)，分批加入(8S)-8-((S)-2-((S)-5-苄基-2-氧杂噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2g)(200mg,0.361mmol)，冰浴反应30小时。反应结束后以12.5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，27.0wt％硫酸氢钾溶液调节PH为2，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝10:1)，得105mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率73.6％。
LCMS：m/z 396.15[M+H]+。
步骤9：(8S)-8-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2i)的制备
于室温，将4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐(1b)(100mg,0.362mmol)、二氯甲烷(2.5mL)加到反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(206mg,1.55mmol)，搅拌5分钟，加入(2S)-2-((8S)-7-(叔丁氧羰基)-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬-8-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(2h)(100mg，粗品)，搅拌1分钟，加入HBTU(102mg,0.270mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得140mg白色固体状的粗品标题化合物。
LCMS：m/z 581.26[M+H]+。
步骤10：(2S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((8S)-2-氧杂-7-氮杂螺环[4.4]壬-8-基)乙烷-1-酮(2)的制备
于室温，将化合物2i(140mg,粗品)、二氯甲烷(2mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.33mL，1.32mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接浓缩，残余物用制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得14mg白色固体标题化合物，三步产率14.0％。
LCMS：m/z 481.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.83(s,1H),8.25(s,1H),7.31(d,J＝8.5,2H),7.24(s,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝3.6,1H),6.38(d,J＝3.6,1H),4.11-3.90(m,4H),3.89-3.78(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.64-3.52(m,2H),3.41(dd,J＝12.9,6.2,1H),3.36-3.26(m,1H),1.72-1.45(m,8H),1.36(dd,J＝14.4,9.6,2H)。
实施例3：(2S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-((1S,2S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-(4-氯苯基)乙-1-酮(3)的制备
步骤1：3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3a)的制备
于室温，将3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6.00g,50.0mmol)、四氢呋喃(50ml)、水(100ml)加入到反应瓶中，加入二碳酸二叔丁酯(12.0g,55.0mmol)、碳酸钠(13.3g,125mmol)，搅拌反应5小时。反应结束后，向反应瓶中加入乙酸乙酯、水萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩至干，得到10.2g黄色油状的标题化合物，直接用于下一步。
LCMS：m/z 184.13[M+H]+。
步骤2：2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3b)的制备
于室温，将3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3a)(10.2g,50.0mmol)、乙酸乙酯(250ml)加入到反应瓶中，缓慢加入二氧化钌一水合物(2.66g,20.0mmol)和高碘酸钠(53.5g,250mmol)的水溶液(200ml)，搅拌反应12小时。反应结束后，过滤，滤液中加入乙酸乙酯、水萃取，有机相浓缩至干，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝80：1)纯化，得到5.10g无色油状的标题化合物，收率：51.7％。
LCMS：m/z 198.11[M+H]+。
步骤3：2-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3c)的制备
于室温，将2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3b)(5.79g,29.4mmol)、四氢呋喃(60mL)加入到反应瓶中，降温至-78℃，氮气氛围下滴加DIBAL-H(1.0M,49mL,49.0mmol)，滴毕于-78℃保温30分钟。反应结束后，用饱和乙酸钠溶液(30mL)淬灭反应，自然升温至30℃，加入饱和氯化铵溶液(100mL)，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯(150mL)，过滤，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到6.66g淡黄色油状的标题化合物，直接用于下一步。
LCMS：m/z 200.12[M+H]+。
步骤4：2-甲氧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3d)的制备
于室温，将2-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3c)(6.66g,32.3mmol)、甲醇(70mL)加入到反应瓶中，加入一水合对甲苯磺酸(430mg,2.26mmol)，搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到5.63g黄色油状的标题化合物，用二氯甲烷(20mL)稀释，直接用于下一步。
LCMS：m/z 214.14[M+H]+。
步骤5：(1S,2S)-2-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3e)的制备
于室温，将化合物1i(8.87g,27.0mmol)、二氯甲烷(90mL)加入到反应瓶中，降温至-78℃，滴加四氯化钛(5.12g,27.0mmol)，保温30分钟后滴加DIPEA(4.74g,36.8mmol)，保温30分钟后滴加2-甲氧基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3d)(5.21g,24.5mmol)的二氯甲烷溶液(18mL)，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷)纯化，得到4.61g白色固体状的标题化合物，收率36.9％。
LCMS：m/z 511.19[M+H]+。
步骤6：(2S)-2-((2S)-3-(叔丁氧羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(3f)的制备
于室温，将氢氧化锂一水合物(104mg,2.45mmol)、四氢呋喃(3mL)、水(3.5mL)加入到反应瓶中，加入30％过氧化氢(66.7mg,1.96mmol)，降温至0℃，加入(1S,2S)-2-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3e)(500mg,0.980mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)，0℃搅拌反应3小时。于10℃，向反应液中加入12.5wt％亚硫酸钠溶液(1.2mL)，搅拌0.5小时，加入27.0wt％硫酸氢钾溶液调pH至2～3，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，残余物通过制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到215mg白色固体状的标题化合物，收率62.6％。
LCMS：m/z 352.12[M+H]+。
步骤7：(1S,2S)-2-(2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3g)的制备。
于室温，将化合物1b(367mg,0.351mmol)、二氯甲烷(3mL)加入到反应瓶中，加入DIEA(394mg,3.05mmol)，搅拌10分钟，加入(2S)-2-((1S,2S)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(3f)(107mg,0.305mmol)，搅拌5分钟，加入HBTU(139mg,0.366mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液浓缩至干，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到414mg棕色油状的标题化合物，直接用于下一步。
LCMS：m/z 537.23[M+H]+。
步骤8：(2S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-((1S,2S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-基)-2-(4-氯苯基)乙-1-酮(3)的制备。
于室温，将化合物3g(373mg,0.285mmol)、二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0M,0.33ml,1.29mmol)，25℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7～8，将体系减压浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到77.0mg白色固体状的标题化合物，产率62.1％。
LCMS：m/z 437.18[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),8.14(s,1H),7.44(m,4H),7.19(dd,J＝3.4,2.5Hz,1H),6.59(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),3.82(m,5H),3.66(t,J＝10.3Hz,4H),3.56(m,1H),2.89(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.72(d,J＝11.1Hz,1H),1.28(m,1H),0.77(ddd,J＝7.9,6.2,3.9Hz,1H),0.23(ddt,J＝34.7,8.1,4.2Hz,2H)。
实施例4：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基)乙烷-1-酮(4)的制备
步骤1：4-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-酮(4a)的制备
于室温，将3-氰基丙酸甲酯(7.91g,70.0mmol)、四氢呋喃(200mL)加入到反应瓶中，加入钛酸四异丙酯(3.98g,14.0mmol)。降温至10℃以下，氮气氛围下，缓慢加入乙基溴化镁(3.0M,51.4mL,154mmol)，加毕缓慢升至室温，搅拌反应12小时。反应结束后，向反应瓶中加入水(3.5mL)，搅拌20分钟，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到10.3g褐色油状的标题化合物，直接用于下一步。
LCMS：m/z 112.07[M+H]+。
步骤2：5-氧代-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯(4b)的制备
于室温，将4-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-酮(4a)(8.83g,60.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(19.7g,90.0mmol)、四氢呋喃(90mL)加入到反应瓶中，降温至5℃以下，加入三乙胺(18.2g,180mmol)、DMAP(366mg,3.00mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，向反应瓶中加入乙酸乙酯、水萃取，有机相减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到4.92g淡黄色固体状的标题化合物，收率：33.5％。
LCMS：m/z 212.12[M+H]+。
步骤3：5-羟基-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯(4c)的制备
于室温，将5-氧代-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯(4b)(7.81g,37.0mmol)、四氢呋喃(90mL)加入到反应瓶中，降温至-78℃，氮气氛围下滴加DIBAL-H(1.0M,44.4mL,44.4mmol)，滴毕，-78℃保温30分钟。反应结束后，用饱和乙酸钠溶液(20mL)淬灭反应，自然升温至30℃，加入饱和氯化铵溶液(70mL)搅拌10分钟，加入乙酸乙酯(120mL)，过滤，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到8.12g黄色油状的标题化合物，直接用于下一步。
LCMS：m/z 214.14[M+H]+。
步骤4：5-甲氧基-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯(4d)的制备
于室温，将5-羟基-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯(4c)(8.12g,37.0mmol)、甲醇(90mL)加入到反应瓶中，加入一水合对甲苯磺酸(493mg,2.59mmol)，搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到7.96g褐色油状的标题化合物，用二氯甲烷(20mL)稀释，直接用于下一步。
LCMS：m/z 228.15[M+H]+。
步骤5：(S)-5-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯(4e)的制备
于室温，将化合物1i(9.71g,29.5mmol)、二氯甲烷(110mL)加入到反应瓶中，降温至-78℃，滴加四氯化钛(5.61g,29.5mmol)，保温30分钟后滴加DIPEA(5.71g,44.3mmol)，保温30分钟后滴加5-甲氧基-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯(4d)(8.70g,38.4mmol)的二氯甲烷溶液(18mL)，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液、二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到12.3g白色固体状的标题化合物，收率79.8％。
LCMS：m/z 525.21[M+H]+。
步骤6：(S)-2-((S)-4-(叔丁氧羰基)-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(4f)的制备
于室温，将氢氧化锂一水合物(106mg,2.50mmol)、四氢呋喃(5mL)、水(3.5mL)加入到反应瓶中，加入30％过氧化氢(68.0mg,2.00mmol)，降温至0℃以下，加入(S)-5-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯(4e)(524mg,1.00mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)，0℃左右搅拌反应3小时。反应结束后，于10℃以下，向反应液中加入12.5wt％亚硫酸钠溶液(1.2mL)，搅拌0.5小时，加入27.0wt％硫酸氢钾溶液调pH至2～3，加入乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残余物通过制备高效液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到233mg白色固体状的标题化合物，收率63.8％。
LCMS：m/z 366.14[M+H]+。
步骤7：(5S)-5-(2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁基酯(4g)的制备。
于室温，将化合物1b(481mg,0.502mmol)、二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中，加入DIEA(587mg,4.55mmol)，搅拌10分钟，加入(S)-2-((S)-4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(4f)(166mg,0.455mmol)，搅拌5分钟，加入HBTU(207mg,0.546mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到266mg棕色固体状的标题化合物，直接用于下一步。
LCMS：m/z 551.25[M+H]+。
步骤8：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-4-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基)乙烷-1-酮(4)的制备。
于室温，将化合物4g(239mg,0.409mmol)、二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0M,0.46ml,1.84mmol)，25℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷稀释，用DIEA调pH至7～8，将体系减压浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得到24.0mg白色固体状的标题化合物，产率13.1％。
LCMS：m/z 451.19[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),8.14(s,1H),7.40(dd,J＝21.4,8.6Hz,4H),7.19(m,1H),6.58(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.53(m,1H),4.00(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(m,5H),3.60(m,3H),2.25(m,4H),1.63(m,1H),1.29(ddd,J＝19.8,14.4,10.3Hz,1H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例5：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-2-氮杂螺环[4.5]癸-1-基)乙烷-1-酮(5)的制备
步骤1：1-氧代-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5a)的制备
于室温，将2-氮杂螺环[4.5]癸烷-1-酮(200mg,1.31mmol)、DCM(10mL)、TEA(331mg,3.3mmol)、DMAP(16mg,0.13mmol)加入至反应瓶中，降温至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯(343mg,1.57mmol)，搅拌反应30小时。反应结束后倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相后减压浓缩得338mg黄色油粗品状标题产物，直接用于下一步。
LCMS：m/z 254.17[M+H]+。
步骤2：1-羟基-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5b)的制备
于室温，将1-氧代-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5a)(338mg,粗品)、THF(23.0mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加DIBAL-H(2mL,2.0mmol)，滴毕，-78℃保温30分钟。反应结束后，以饱和乙酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩得270mg黄色油状标题产物，直接用于下一步，产率81％。
LCMS：m/z 256.18[M+H]+。
步骤3：1-甲氧基-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5c)的制备
于室温，将1-羟基-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5b)(270mg,1.06mmol)、甲醇(20mL)和一水合对甲苯磺酸(52.0mg,0.270mmol)加入至反应瓶中，室温反应2小时。反应结束后将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物以二氯甲烷稀释配成29wt％溶液，直接用于下一步。
LCMS：m/z 270.39[M+H]+。
步骤4：(R)-1-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5d)的制备
于室温，将化合物1i(1.86g,5.64mmol)、二氯甲烷(30mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加四氯化钛(1.18g,6.23mmol)，保温30分钟后，滴加DIPEA(878mg,6.79mmol)，保温30分钟后滴加1-甲氧基-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5c)的二氯甲烷溶液，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后将反应体系倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得294mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，两步产率49％。
LCMS：m/z 567.25[M+H]+。
步骤5：(S)-2-((R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺环[4.5]癸-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(5e)的制备
于室温，将LiOH(48.9mg,1.164mmol)、水(2.5mL)、THF(5mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加30％双氧水(105.6mg,0.932mmol)，分批加入(R)-1-((S)-2-((S)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5d)(264mg,0.466mmol)，冰浴反应3小时。反应结束后以12.5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，27.0wt％硫酸氢钾溶液调节PH为2，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后残余物经柱层析色谱法分离(PE:EA＝10:1)纯化，得84mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率44.2％。
LCMS：m/z 408.19[M+H]+。
步骤6：(R)-1-((S)-2-(4-(7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(5f)的制备。
于室温，将化合物1b(90mg,粗品)、二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(427mg,3.31mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-2-((R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺环[4.5]癸-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(5e)(112.9mg,0.28mmol)，搅拌1分钟，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(151mg,0.40mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物经柱层析得250mg白色固体状的粗品标题化合物。
LCMS:m/z 593.29[M+H]+。
步骤7：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-2-氮杂螺环[4.5]癸-1-基)乙烷-1-酮(5)的制备
于室温，将化合物5f(250mg,粗品)、二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.33mL，1.32mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得25mg白色固体标题化合物，三步产率15.4％。
LCMS：m/z 493.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.57(s,1H),8.28(s,1H),7.39(d,J＝8.5,2H),7.32(d,J＝8.5,2H),7.07(d,J＝3.6,1H),6.41(d,J＝3.6,1H),4.23(d,J＝9.3,1H),4.14-4.03(m,1H),3.94(d,J＝6.3,1H),3.79(d,J＝9.5,2H),3.73-3.65(m,1H),3.60(d,J＝9.6,3H),3.49-3.37(m,1H),3.12-2.96(m,2H),2.16-2.01(m,1H),1.76(d,J＝11.0,1H),1.67-1.50(m,3H),1.49-1.30(m,3H),1.31-1.09(m,2H),0.96(d,J＝12.3,1H),0.90-0.74(m,1H),0.35(td,J＝13.1,3.9,1H)。
实施例6：(S)-1-(4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-2-氮杂螺环[4.4]壬-1-基)乙烷-1-酮(6)的制备
步骤1：1-(氰甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(6a)的制备
于室温，将环戊烷羧酸甲酯(1.02g,8.00mmol)、THF(20mL)加入至反应瓶中。降温至-78℃，滴加LDA(4.4mL,8.80mmol)，搅拌1小时，于-78℃，滴加溴乙腈(1.14g,9.60mmol)，加毕，升至室温，搅拌10小时。反应结束后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝10:1)得900mg白色固体状标题产物，直接用于下一步，产率67.7％。
LCMS：m/z 168.09[M+H]+。
步骤2：2-氮杂螺环[4,4]壬-1-酮(6b)的制备
于室温，将1-(氰甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(6a)(850mg,5.09mmol)、THF(20.0mL)、水(10.0mL)、六水合氯化钴(607mg,2.55mmol)加入至反应瓶中搅拌溶解。降温至0℃，分批加入NaBH4(962mg,25.44mmol)，加毕，升至室温搅拌10小时。反应结束后，加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝2:1)，得298mg白色固体状标题产物，直接用于下一步，产率42.1％。
LCMS：m/z 140.10[M+H]+。
步骤3：1-氧代-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6c)的制备
于室温，将2-氮杂螺环[4,4]壬-1-酮(6b)(270mg,1.94mmol)、DCM(10mL)、TEA(588.1mg,5.82mmol)、DMAP(11.8mg,0.097mmol)加入至反应瓶中。降温至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯(634.7mg,2.91mmol)，搅拌30小时。反应结束后，将反应液倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得460mg白色固体状标题产物，直接用于下一步，产率99％。
LCMS：m/z 240.15[M+H]+。
步骤4：1-羟基-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6d)的制备
于室温，将1-氧代-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6c)(460mg,1.92mmol)和THF(10.0mL)加入至反应瓶中。降温至-78℃，滴加DIBAL-H(2.9mL,2.88mmol)，滴毕，于-78℃搅拌30分钟。反应结束后，以饱和乙酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得460mg黄色油状标题产物，直接用于下一步，产率99％。
LCMS：m/z 242.17[M+H]+。
步骤5：1-甲氧基-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6e)的制备
于室温，将1-羟基-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6d)(412mg,1.71mmol)、甲醇(20mL)和一水合对甲苯磺酸(16.2mg,0.09mmol)加入至反应瓶中，室温反应2小时。反应结束后，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物以二氯甲烷稀释配成29wt％溶液，直接用于下一步。
LCMS：m/z 256.18[M+H]+。
步骤6：(R)-1-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6f)的制备
于室温，将化合物1i(627.9mg,1.91mmol)、二氯甲烷(30mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加四氯化钛(398.4mg,2.10mmol)，搅拌30分钟后滴加DIPEA(295.4mg,2.29mmol)，保温30分钟后滴加1-甲氧基-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6e)的二氯甲烷溶液，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后，将反应体系倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)得543mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，两步产率59.9％。
LCMS：m/z 553.24[M+H]+。
步骤7：(S)-2-((R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(6g)的制备
于室温，将LiOH(103mg,2.45mmol)、水(5mL)、THF(10mL)加入至反应瓶中。冰浴降温至5℃左右，滴加30％双氧水(222mg,1.96mmol)，分批加入(R)-1-((S)-2-((S)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6f)(543mg,0.982mmol)，冰浴反应3小时。反应结束后，以12.5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，27.0wt％硫酸氢钾溶液调节PH为2，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝10:1)，得102mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率31％。
LCMS：m/z 394.17[M+H]+。
步骤8：(R)-1-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(6h)的制备
于室温，将化合物1b(68.7mg,0.293mmol)、二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(327.7mg,2.54mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-2-((R)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-1-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(6g)(100mg,0.254mmol)，搅拌1分钟，加入HBTU(115.6mg,0.305mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)得163mg白色固体状的粗品标题化合物。
LCMS：m/z 579.28[M+H]+。
步骤9：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-2-氮杂螺环[4.4]壬-1-基)乙烷-1-酮(6)的制备
于室温，将化合物6h(163mg,粗品)、二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加盐酸/二氧六环溶液(0.67mL，2.68mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接浓缩，残余物用制备高效液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得51mg白色固体标题化合物，产率39.4％。
LCMS：m/z 479.26[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.83(s,1H),8.25(s,1H),7.31(d,J＝8.5,2H),7.24(s,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝3.6,1H),6.38(d,J＝3.6,1H),4.11-3.90(m,4H),3.89-3.78(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.64-3.52(m,2H),3.41(dd,J＝12.9,6.2,1H),3.36-3.26(m,1H),2.99(dd,J＝23.8,10.5,2H),1.72-1.45(m,8H),1.36(dd,J＝14.4,9.6,2H)。
实施例7：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-基)乙烷-1-酮(7)的制备
步骤1：1-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯(7a)的制备
于室温，将环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯(10.0g，63.3mmol)、THF(150mL)加入至反应瓶中，分批加入三(叔丁氧基)氢化铝锂(35.4g，139.2mmol)，加毕升温至60℃反应过夜。降至室温，以10％KHSO4水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物5.8g，收率：70.7％。
LCMS：m/z 131.06[M+H]+。
步骤2：1-((对甲苯磺酰氧基)甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯(7b)的制备
于室温，将1-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯(5.0g，38.4mmol)、DCM(100mL)、TEA(7.76g，76.8mmol)、DMAP(468mg，3.84mmol)依次加入至反应瓶中，分批加入对甲苯磺酰氯(8.8g，46.08mmol)，室温反应过夜。将反应体系倒入冰水中淬灭，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物6.0g，收率：55.0％。
LCMS：m/z 285.07[M+H]+。
步骤3：1-(氰甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯(7c)的制备
于室温，将1-((对甲苯磺酰氧基)甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯(7b)(5.0g，17.6mmol)和THF(100mL)加入至反应瓶中，滴加1M三甲基氰硅烷(TMSCN)(5.24g，52.8mmol)和1M四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液(52.8mL，52.8mmol)，室温反应过夜。将反应体系倒入冰水和乙酸乙酯中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物2.25g，收率：92.2％。
LCMS：m/z 140.06[M+H]+。
步骤4：5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-酮(7d)的制备
于室温，将1-(氰甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯(7c)(2.2g，15.82mmol)、THF(44mL)、水(22mL)加入至反应瓶中，加入六水合氯化钴(1.88g，7.91mmol)。冰浴降温至0℃，分批加入硼氢化钠(2.99g，79.09mmol)，加毕室温反应过夜。将反应体系倒入冰水和乙酸乙酯中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:1)，得到标题化合物1.34g白色固体，收率：76.2％。
LCMS：m/z 112.07[M+H]+。
步骤5：4-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7e)的制备
于室温，将5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-酮(7d)(1.24g，11.2mmol)加入二氯甲烷(25mL)中，然后依次加入二碳酸二叔丁酯(3.7g，16.8mmol)、TEA(3.4g，33.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(68.3mg，0.56mmol)，于室温搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MTBE/DCM＝0:1-1:10)，得标题化合物2.24g，收率：95.3％。
LCMS：m/z 156.12[M-55]+。
步骤6：4-羟基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7f)的制备
于室温，将4-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7e)(1.0g,4.74mmol)和THF(23.0mL)加入至反应瓶中。降温至-78℃，滴加DIBAL-H(10mL,10.0mmol)，滴毕，于-78℃搅拌30分钟。反应结束后，以饱和乙酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相后，减压浓缩，得865mg黄色油状标题产物，直接用于下一步，产率86.5％。
LCMS：m/z 214.14[M+H]+。
步骤7：4-甲氧基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7g)的制备
于室温，将4-羟基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7f)(822mg,3.86mmol)、甲醇(20mL)和一水合对甲苯磺酸(36.6mg,0.19mmol)加入至反应瓶中，室温反应2小时。反应结束后，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物以二氯甲烷稀释配成29wt％溶液，直接用于下一步。
LCMS：m/z 228.15[M+H]+。
步骤8：(R)-4-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7h)的制备
于室温，将化合物1i(1.7g,5.28mmol)、二氯甲烷(30mL)加入至反应瓶中。降温至-78℃，滴加四氯化钛(1.1g,5.81mmol)，保温30分钟后滴加DIPEA(818mg,6.34mmol)，保温30分钟后滴加4-甲氧基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7g)的二氯甲烷溶液，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后，将反应体系倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得1.3g黄色固体目标产物，直接用于下一步，产率48.1％。
LCMS：m/z 525.21[M+H]+。
步骤9：(S)-2-((R)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(7i)的制备
于室温，将LiOH(247mg,5.88mmol)、水(13mL)、THF(25mL)加入至反应瓶中。冰浴降温至5℃左右，滴加30％双氧水(533mg,4.70mmol)，分批加入(R)-4-((S)-2-((S)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7h)(1.3g,2.35mmol)，冰浴反应30小时。反应结束后，以12.5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，27.0wt％硫酸氢钾溶液调节PH为2，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物经柱层析色谱法分离(PE:EA＝10:1)，得90mg白色固体目标产物，直接用于下一步，产率9.9％。
LCMS：m/z 366.14[M+H]+。
步骤10：(R)-4-((S)-2-(4-(7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(7j)的制备
于室温，将化合物1b(66.7mg,0.285mmol)、二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(412mg,3.10mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-2-((R)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(7i)(90mg,0.247mmol)，搅拌1分钟，加入HBTU(112mg,0.296mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得256mg白色固体状的粗品标题化合物。
LCMS：m/z 551.25[M+H]+。
步骤11：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-4-基)乙烷-1-酮(7)的制备
于室温，将化合物7j(256mg,粗品)、二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加盐酸/二氧六环溶液(0.33mL，1.32mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接浓缩，残余物用制备高效液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得84mg白色固体标题化合物，两步产率70.8％。
LCMS：m/z 451.19[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.63(s,1H),8.27(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.24(s,2H),7.08(d,J＝3.6,1H),6.41(d,J＝3.7,1H),4.13-4.03(m,1H),3.99(ddd,J＝16.7,11.5,6.4,3H),3.93-3.85(m,1H),3.76 -3.67(m,1H),3.60(ddd,J＝14.4,7.5,3.7,2H),3.50-3.41(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.01(q,J＝9.8,2H),1.79-1.67(m,1H),1.29-1.18(m,1H),0.68-0.58(m,1H),0.58-0.51(m,1H),0.51-0.40(m,2H)。
实施例8：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-5-基)乙烷-1-酮(8)的制备
步骤1：环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯(8a)的制备
于室温，将环丁烷-1,1-二甲酸(20.0g，138.85mmol)、甲醇(150mL)、浓盐酸(0.3mL)依次加入至反应瓶中，升温至60℃搅拌过夜。降至室温，减压浓缩，以DCM稀释，有机相用水洗两次，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物21.7g，收率：90.7％。
LCMS：m/z 173.07.06[M+H]+。
步骤2：1-(羟甲基)环丁烷-1-羧酸甲酯(8b)的制备
于室温，将环丁烷-1,1-二甲酸二甲酯(8a)(15.0g，87.1mmol)和THF(150mL)加入至反应瓶中，分批加入三(叔丁氧基)氢化铝锂(LTBA)(55.4g，217.9mmol)，加毕升温至60℃搅拌过夜。降至室温，以10％KHSO4水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物8.6g，收率：68.4％。
LCMS：m/z 145.08[M+H]+。
步骤3：1-((对甲苯磺酰氧基)甲基)环丁烷-1-羧酸甲酯(8c)的制备
于室温，将1-(羟甲基)环丁烷-1-羧酸甲酯(8b)(7.5g，52.0mmol)、DCM(100mL)、TEA(7.76g，76.8mmol)、DMAP(468mg，3.84mmol)依次加入至反应瓶中，分批加入对甲苯磺酰氯(9.9g，52.0mmol)，室温搅拌过夜。将反应体系倒入冰水中淬灭反应，，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物11.7g，收率：75.4％。
LCMS：m/z 299.09[M+H]+。
步骤4：1-(氰甲基)环丁烷-1-羧酸甲酯(8d)的制备
于室温，将1-((对甲苯磺酰氧基)甲基)环丁烷-1-羧酸甲酯(8c)(11.0g，36.9mmol)和THF(100mL)加入至反应瓶中，滴加TMSCN(10.9g，110.7mmol)和1M TBAF的THF溶液(110.7mL，110.7mmol)，室温搅拌过夜。将反应体系倒入冰水和乙酸乙酯中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物9.6g粗品，直接用于下一步。
LCMS：m/z 154.08[M+H]+。
步骤5：6-氮杂螺环[3.4]辛烷-5-酮(8e)的制备
于室温，将1-(氰甲基)环丁烷-1-羧酸甲酯(8d)(6.0g，粗品)、THF(80mL)、水(40mL)加入至反应瓶中，加入六水合氯化钴(4.7g，19.6mmol)。冰浴降温至0℃，分批加入硼氢化钠(7.4g，195.9mmol)，加毕，升至室温，搅拌过夜。将反应体系倒入冰水和乙酸乙酯中淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:1)，得到标题化合物1.0g白色固体，两步收率：34.7％。
LCMS：m/z 126.08[M+H]+。
步骤6：5-氧代-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8f)的制备
于室温，将6-氮杂螺环[3.4]辛烷-5-酮(8e)(1.0g，8.0mmol)加入二氯甲烷(25mL)中，然后依次加入二碳酸二叔丁酯(3.7g，16.8mmol)、三乙胺(3.4g，33.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(68.3mg，0.56mmol)，于室温搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MTBE/DCM＝0:1-1:10)，得标题化合物1.40g，收率：77.7％。
LCMS：m/z 170.14[M-55]+。
步骤7：5-羟基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8g)的制备
于室温，将5-氧代-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8f)(1.0g,3.92mmol)和THF(23.0mL)加入至反应瓶中。降温至-78℃，滴加DIBAL-H(10mL,10.0mmol)，滴毕，-78℃搅拌30分钟。反应结束后，以饱和乙酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相后，减压浓缩，得865mg黄色油状标题产物，直接用于下一步，产率86.4％。
LCMS：m/z 228.15[M+H]+。
步骤8：5-甲氧基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8h)的制备
于室温，将5-羟基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8g)(822mg,3.62mmol)、甲醇(20mL)和一水合对甲苯磺酸(36.6mg,0.19mmol)加入至反应瓶中，室温反应2小时。反应结束后，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物以二氯甲烷稀释成29wt％溶液，直接用于下一步。
LCMS：m/z 242.17[M+H]+。
步骤9：(R)-5-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8i)的制备
于室温，将化合物1i(1.7g,5.28mmol)、二氯甲烷(30mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加四氯化钛(1.1g,5.81mmol)，保温30分钟后滴加DIPEA(818mg,6.34mmol)，保温30分钟后滴加5-甲氧基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8h)的二氯甲烷溶液，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后，将反应体系倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得1.3g黄色固体目标产物，直接用于下一步，产率46.7％。
LCMS：m/z 539.22[M+H]+。
步骤10：(S)-2-((R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-5-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(8j)的制备
于室温，将LiOH(247mg,5.88mmol)、水(13mL)、THF(25mL)加入至反应瓶中。冰浴降温至5℃左右，滴加30％双氧水(533mg,4.70mmol)，分批加入(R)-5-((S)-2-((S)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8i)(1.3g,2.41mmol)，冰浴反应30小时。反应结束后，以12.5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，27.0wt％硫酸氢钾溶液调节PH为2，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝10:1)，得90mg白色固体目标产物，直接用于下一步，产率91.5％。
LCMS：m/z 380.16[M+H]+。
步骤11：(R)-5-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(8k)的制备
于室温，将化合物1b(90mg,粗品)、二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(427mg,3.31mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-2-((R)-6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-5-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(112.9mg,0.30mmol)，搅拌1分钟，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(151mg,0.40mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法(DCM:MeOH＝10:1)分离纯化，得185mg白色固体状的粗品标题化合物。
LCMS：m/z 565.26[M+H]+。
步骤12：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((R)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-5-基)乙烷-1-酮(8)的制备。
于室温，将化合物8k(185mg,粗品)、二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.33mL，1.32mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接减压浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得52mg白色固体标题化合物，三步产率34.0％。
LCMS：m/z 465.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.63(s,1H),8.30(d,J＝5.9,1H),7.42(d,J＝8.5,2H),7.34(d,J＝8.5,2H),7.07(d,J＝3.6,1H),6.42(d,J＝3.7,1H),4.18-4.04(m,2H),4.04-3.95(m,1H),3.86(d,J＝13.0,1H),3.80 -3.54(m,5H),3.44-3.35(m,1H),2.98(dt,J＝10.7,6.2,2H),2.20(dd,J＝20.3,9.3,1H),2.14-2.06(m,1H),1.96-1.76(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.53-1.40(m,2H),1.13(dd,J＝20.9,9.7,1H)。
实施例9：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-基)乙烷-1-酮(9)的制备
步骤1：2-环丙亚基乙酸甲酯(9a)的制备
于25℃，将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(20.0g,114.8mmol)的MeOH(150mL)溶液搅拌1小时，然后减压浓缩，残余物溶于甲苯(500mL)。向上述溶液中加入苯甲酸(7.0g,57.4mmol)。将混合物搅拌加热至90℃，然后于相同的温度下加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(40g,114.8mmol)的甲苯(1200mL)溶液。将获得的混合物于90℃搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法纯化(PE:EA＝10:1)，得到标题化合物8.5g，收率：66.4％。
LCMS：m/z 113.05[M+H]+。
步骤2：2-(1-(硝基甲基)环丙基)乙酸甲酯(9b)的制备
于室温，将2-环丙亚基乙酸甲酯(9a)(8.5g，75.8mol)加入二甲基亚砜(50mL)中，然后依次加入碳酸铯(12.3g，37.9mol)和硝基甲烷(8.75g，113.7mol)，于80℃搅拌过夜。反应液用冰醋酸(2.04g，0.340mol)淬灭，用甲基叔丁基醚萃取，有机相干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物3.8g，收率：29.0％。
LCMS：m/z 174.07[M+H]+。
步骤3：5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-酮(9c)的制备
于室温，将2-(1-(硝基甲基)环丙基)乙酸甲酯(9b)(3.8g，21.9mmol)加入乙酸乙酯(80mL)中，然后加入Pd/C(1.1g)。于室温，氢气氛下，搅拌过夜。反应液过滤，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MeOH/DCM＝0:1-1:50)，得标题化合物1.5g，收率：62.5％。
LCMS：m/z 112.07[M+H]+。
步骤4：6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(9d)的制备
于室温，将5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-酮(9c)(1.5g，13.5mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，然后依次加入二碳酸二叔丁酯(4.4g，20.2mmol)、三乙胺(4.1g，40.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(82mg，0.675mmol)。于室温搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：甲基叔丁基醚(MTBE)/DCM＝0:1-1:10)，得标题化合物1.4g，收率：49.1％。
LCMS：m/z 156.12[M-55]+。
步骤5：6-羟基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(9e)的制备
于室温，将6-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(9d)(1.4g,6.63mmol)和THF(30mL)加入至反应瓶中。降温至-78℃，滴加DIBAL-H(10mL,10.0mmol)，滴毕，-78℃搅拌30分钟。反应结束后，以饱和乙酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相后，减压浓缩，得1.27g黄色油状标题产物，直接用于下一步，产率90.0％。
LCMS：m/z 214.14[M+H]+。
步骤6：6-甲氧基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(9f)的制备
于室温，将6-羟基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(9e)(1.27g,5.95mmol)、甲醇(20mL)和一水合对甲苯磺酸(52.0mg,0.270mmol)加入至反应瓶中，室温反应2小时。反应结束后将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物以二氯甲烷稀释成29wt％溶液，直接用于下一步。
LCMS：m/z 228.15[M+H]+。
步骤7：(S)-6-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(9g)的制备
于室温，将化合物1i(1.86g,5.64mmol)、二氯甲烷(30mL)加入至反应瓶中，降温至-78℃，滴加四氯化钛(1.18g,6.23mmol)，保温30分钟后滴加DIPEA(878mg,6.79mmol)，保温30分钟后滴加6-甲氧基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(9f)的二氯甲烷溶液，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后将反应体系倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得1.76g黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率59.6％。
LCMS：m/z 525.21[M+H]+。
步骤8：(S)-2-((S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(9h)的制备
于室温，将LiOH(1.40g,33.5mmol)、水(20mL)和THF(40mL)加入至反应瓶中。冰浴降温至5℃左右，滴加30％双氧水(569mg,5.0mmol)，分批加入(S)-6-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(1.76g,3.35mmol)，冰浴反应30小时。反应结束后以12.5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，27.0wt％硫酸氢钾溶液调节PH为2，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝10:1)，得896mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率73.1％。
LCMS：m/z 366.14[M+H]+。
步骤9：(S)-6-((S)-2-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(9i)的制备。
于室温，将化合物1b(90mg,粗品)、二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(427mg,3.31mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-2-((S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(112.9mg,0.31mmol)，搅拌1分钟，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(151mg,0.40mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得250mg白色固体状的粗品标题化合物。
LCMS：m/z 551.25[M+H]+。
步骤10：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-基)乙烷-1-酮(9)的制备。
于室温，将化合物9i(250mg,粗品)、二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.33mL，1.32mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得91mg白色固体标题化合物，三步产率61.2％。
LCMS：m/z 451.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.63(s,1H),8.27(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.24(s,2H),7.08(d,J＝3.6,1H),6.41(d,J＝3.7,1H),4.13-4.03(m,1H),3.99(ddd,J＝16.7,11.5,6.4,3H),3.93-3.85(m,1H),3.76 -3.67(m,1H),3.60(ddd,J＝14.4,7.5,3.7,2H),3.50-3.41(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.01(q,J＝9.8,2H),1.79-1.67(m,1H),1.29-1.18(m,1H),0.68-0.58(m,1H),0.58-0.51(m,1H),0.51-0.40(m,2H)。
实施例10：(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-7-基)乙烷-1-酮(10)的制备
步骤1：2-环丁亚基乙酸甲酯(10a)的制备
将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(8.97g，42.7mmol)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，于冰浴条件下，分批缓慢加入氢化钠(2.28g，57.0mmol)，于室温反应1小时。然后加入环丁酮(2.0g,28.5mmol)并于室温搅拌4小时。将反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，并减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到油状标题化合物2.6g，收率：72.2％。
LCMS：m/z 127.07[M+H]+。
步骤2：2-(1-(硝基甲基)环丁基)乙酸甲酯(10b)的制备
于室温，将2-环丁亚基乙酸甲酯(10a)(2.6g，20.6mmol)加入二甲基亚砜(50mL)中，然后依次加入碳酸铯(3.35g，10.3mmol)和硝基甲烷(7.33g，1.19mol)，于80℃搅拌过夜。反应液用冰醋酸(2.04g，0.340mol)淬灭，用甲基叔丁基醚萃取，有机相干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝0:1-1:10)，得到标题化合物1.4g，收率：36.3％。
LCMS：m/z 188.08[M+H]+。
步骤3：6-氮杂螺环[3.4]辛烷-7-酮(10c)的制备
于室温，将2-(1-(硝基甲基)环丁基)乙酸甲酯(10b)(1.4g，7.48mmol)加入乙酸乙酯(50mL)中，然后加入Pd/C催化剂(420mg)。于室温，氢气氛围下，搅拌过夜。反应液过滤，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MeOH/DCM＝0:1-1:50)，得标题化合物1.1g粗品直接用于下一步。
LCMS：m/z 126.08[M+H]+。
步骤4：7-氧代-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10d)的制备
于室温，将6-氮杂螺环[3.4]辛烷-7-酮(10c)(1.1g，8.79mmol)加入二氯甲烷(50mL)中，然后依次加入二碳酸二叔丁酯(2.88g，13.2mmol)、三乙胺(TEA)(2.67g，26.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(53.7mg，0.44mmol)，于室温搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：MTBE/DCM＝0:1-1:10)，得标题化合物1.2g，收率：60.3％。
LCMS：m/z 170.14[M-55]+。
步骤5：7-羟基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10e)的制备
于室温，将7-氧代-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10d)(1.2g,5.33mmol)和THF(24mL)加入至反应瓶中。降温至-78℃，滴加DIBAL-H(10mL,10.0mmol)，滴毕，-78℃搅拌30分钟。反应结束后，以饱和乙酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，升至室温，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌10分钟，过滤，水相以乙酸乙酯萃取，合并有机相后，减压浓缩，得1.11g黄色油状标题产物，直接用于下一步，产率91.7％。
LCMS：m/z 228.15[M+H]+。
步骤6：7-甲氧基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10f)的制备
于室温，将7-羟基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10e)(1.11g,4.89mmol)、甲醇(20mL)和一水合对甲苯磺酸(52.0mg,0.270mmol)加入至反应瓶中，室温反应2小时。反应结束后，将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物以二氯甲烷稀释成29wt％溶液，直接用于下一步。
LCMS：m/z 242.17[M+H]+。
步骤7：(S)-7-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10g)的制备
于室温，将化合物1i(1.86g,5.64mmol)、二氯甲烷(30mL)加入至反应瓶中。降温至-78℃，滴加四氯化钛(1.18g,6.23mmol)，保温30分钟后滴加DIPEA(878mg,6.79mmol)，保温30分钟后滴加7-甲氧基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10f)的二氯甲烷溶液，保温30分钟后自然升至室温反应1.5小时。反应结束后，将反应体系倒入水中，水相以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化(PE:EA＝5:1)，得1.5g黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率57.0％。
LCMS：m/z 539.22[M+H]+。
步骤8：(S)-2-((S)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-7-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(10h)的制备
于室温，将LiOH(175mg,4.18mmol)、水(20mL)、THF(40mL)加入至反应瓶中。冰浴降温至5℃左右，滴加30％双氧水(472mg,4.16mmol)，分批加入(S)-7-((S)-2-((S)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10g)(1.5g,2.78mmol)，冰浴反应30小时。反应结束后，以12.5wt％亚硫酸钠水溶液淬灭反应，27.0wt％硫酸氢钾溶液调节PH为2，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩后，残余物经柱层析色谱法分离(PE:EA＝10:1)，得777mg黄色油状的目标产物，直接用于下一步，产率73.5％。
LCMS：m/z 380.16[M+H]+。
步骤9：(S)-7-((S)-2-(4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(10i)的制备。
于室温，将化合物1b(90mg,粗品)、二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(427mg,3.31mmol)，搅拌5分钟，加入(S)-2-((S)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-7-基)-2-(4-氯苯基)乙酸(112.9mg,0.30mmol)，搅拌1分钟，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(151mg,0.40mmol)，搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法分离纯化(洗脱剂)，得250mg白色固体状的粗品标题化合物。
LCMS：m/z 565.26[M+H]+。
步骤10：(S)-1-(4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-2-((S)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-7-基)乙烷-1-酮(10)的制备。
于室温，将化合物10i(250mg,粗品)、二氯甲烷(3mL)加入至反应瓶中，冰浴降温至5℃左右，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.33mL，1.32mmol)，加毕室温反应10小时。反应结束后直接浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：30％-80％)，得89mg白色固体标题化合物，三步产率58.1％。
LCMS：m/z 465.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.77(s,1H),8.27(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.07(d,J＝3.6,1H),6.39(d,J＝3.7,1H),4.03-3.93(m,2H),3.89(dd,J＝14.2,6.3,3H),3.68(ddd,J＝12.4,6.6,2.6,1H),3.61-3.49(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.32-3.21(m,1H),3.07(q,J＝10.6,2H),2.09-1.99(m,1H),1.99 -1.88(m,2H),1.85-1.75(m,3H),1.61-1.48(m,2H)。
生物学测试
试验例1：本发明化合物对AKT1/AKT2/AKT3激酶的抑制活性
实验采用HTRF方法检测化合物对AKT激酶的活性抑制。
试验方法
材料和试剂：AKT1、AKT2、AKT3均购自Thermo公司，货号分别为P2999、PV3184和PV3185。HTRF KinEASE-STK S3试剂盒来自Cisbio，货号62ST3PEB。其他试剂：ATP溶液(Sigma，R0441)，MgCl2(Sigma，7786-30-3)，DMSO(Sigma，D2650-100ML)，Ipatasertib(MCE，HY-15186)。
实验过程：首先将5×激酶缓冲液进行稀释，配制1×实验工作液，MgCl2和DTT终浓度分别为5mM和1mM。化合物稀释按照27倍比稀释法，从最高浓度点稀释共4个浓度点，并转移到Echo板中(Labcyte，LP0200)。用Echo将化合物转移到384孔板(Greiner，784075)，使化合物变成3倍比稀释矩阵，11个浓度点。加5ul 2×激酶(终浓度AKT1：0.02ng/ul；AKT2：0.03ng/ul；AKT3：0.01ng/ul)到384孔板中，1000rpm,离心30秒，室温孵育15分钟。加5ul 2×STK-Sub3-biotin底物和ATP(终浓度AKT1：150uM；AKT2：250uM；AKT3：100uM)的工作液到384孔板中，1000rpm，离心30秒，室温孵育75分钟。加10ul检测液到384孔板中，1000rpm，离心30秒，室温孵育30分钟。Envision酶标仪(PerkinElmer)检测665/615荧光信号值。使用XL-Fit软件进行数据分析，通过非线性拟合得出化合物IC50。
本发明化合物对AKT1、AKT2和AKT3激酶抑制的IC50值如下表1所示。
表1本发明化合物对AKT1、AKT2和AKT3激酶抑制的IC50值
结论：从表1可以看出，本发明化合物对AKT1/2/3激酶具有显著抑制作用。
试验例2：本发明化合物前列腺癌细胞抑制作用
采用CTG方法检测本发明化合物对前列腺癌Lncap细胞(PTEN缺失)的抑制水平。
LNCaP细胞(ATCC，CRL-1740)培养于RPMI-1640培养基(Gibco，C11875500BT)中，添加10％ FBS(Gibco，10099141)和双抗(1％的青霉素和链霉素，Gibco公司，15140122)。待细胞生长至70～80％的汇合度，使用胰酶替代物TrypleTM表达酶(Invitrogen，12604021)消化8分钟。用添加10％FBS的RPMI-1640培养液制备细胞悬液，计数，调整细胞密度为1.25×104/ml。将细胞悬液加入384孔板中，每孔40μl，即LNCaP细胞500个/孔。化合物配制：化合物从10mM起始，在100％的DMSO中3倍连续稀释，10个浓度梯度。然后用含10％FBS的培养基进行中间稀释，取1μl的化合物到199μl的培养基中，稀释200倍。实验起始浓度为10μM，取经过培养基中间稀释的化合物10μl，加入384孔板的细胞中，2个复孔，共50μl的反应体系中，DMSO终浓度为0.1％。37℃，5％ CO2培养箱中培养96小时。然后将384孔板取出，室温平衡30分钟，每孔加入20μl Cell Titer-Glo(Promega，Cat.No.：G7572)，振荡混匀，室温孵育10分钟。多功能酶标仪(Biotek，型号Cytation 3)读取发光值。采用GraphPad prism 8.0软件进行非线性拟合，计算化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
本发明化合物对LNCaP细胞抑制的IC50值如下表2所示。
表2本发明化合物对LNCaP细胞抑制的IC50值
化合物编号 IC50(nM)
1 96.79
2 107.25
3 23.00
4 32.00
5 65.57
6 112.78
7 109.45
8 62.39
9 35.43
10 69.95
结论：从表2可以看出，本发明化合物对人前列腺癌LNCaP细胞的增殖具有显著抑制作用。

Claims (21)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
环A选自C3-C12环烷基、3至14元杂环基、C6-C14芳基和6至14元杂芳基；其中所述C3-C12环烷基、3至14元杂环基、C6-C14芳基和6至14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R1所取代；
L为键或-CH2-；
环B选自包含1-2个氮原子的5至8元饱和杂环基；所述杂环基任选被一个或多个R3所取代；
G选自氢、苯基、5-6元杂芳基，其中所述苯基、5-6元杂芳基任选被一个或多个R4所取代；
Z为CH或N；
每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R1与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R2各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R2与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R3与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
每个R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、-S(O)pRa、-NRaRb、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)pNRaRb、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；
n为0、1、2或3；
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自C3-C12环烷基和3至14元杂环基，优选3至14元杂环基，更优选3至6元单环杂环基、6至11元双环杂环基，进一步优选6至10元稠杂环基、6至10元螺杂环基；所述环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R1所取代；
每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R1与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基的一个或多个基团取代。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
m为0、1、2、3或4；
每个R1各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，
任意两个R1与他们连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基的一个或多个基团取代；
环B、L、G、Z、R2、n如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中任意两个R1与他们连接的原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基，所述C3-C6环烷基或3至6元杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基的一个或多个基团取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中L为键。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III-1)、通式(III-2)或通式(III-3)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X1和X2各自独立地选自-CH2-、-O-、-NH-；
n1为0或1；
n2为0、1或2；
每个Rc各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
q为0、1或2，优选0或1，更优选0；
环B、G、Z、R2和n如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环E1为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
环E2为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
每个Re各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
t为0、1或2，优选0或1，更优选0；
环B、G、Z、R2和n如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中环B为包含1-2个氮原子的6至8元饱和杂环基；环B优选选自以下基团：
其中单波线表示连接至羰基的位置，双波线表示连接至嘧啶的位置；
环B任选被一个或多个R3所取代；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；
优选R3为氢。
9.根据权利要求1至6或8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIIA)、通式(IIIB)或通式(IIIC)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X1和X2各自独立地选自-CH2-、-O-、-NH-；
n1为0或1；
n2为0、1或2；
每个Rc各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
q为0、1或2，优选0或1，更优选0；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
G、Z、R2和n如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1至5或7至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IVA)或(IVB)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环E1为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
环E2为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
每个Re各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
t为0、1或2，优选0或1，更优选0；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
G、Z、R2和n如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中G选自苯基，所述苯基任选被一个或多个R4所取代；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代。
12.根据权利要求1至6或8至9或11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIID)、通式(IIIE)、通式(IIIF)或通式(IIID-1)、通式(IIIE-1)、通式(IIIF-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X1和X2各自独立地选自-CH2-、-O-、-NH-；
n1为0或1；
n2为0、1或2；
每个Rc各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
q为0、1或2，优选0或1，更优选0；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；优选R4选自卤素；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代；
s为0、1或2；
Z、R2和n如权利要求1所定义。
13.根据权利要求1至5或7至8或10-11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IVC)、通式(IVD)、通式(IVC-1)或通式(IVD-1)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环E1为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
环E2为C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
每个Re各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；
t为0、1或2，优选0或1，更优选0；
每个R3各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至6元杂环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个基团所取代；优选R3为氢；
r为0、1、2、3或4，优选0、1或2，更优选0或1；
每个R4各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C6烷基、-NRaRb、-ORa，所述C1-C6烷基任选被卤素取代；优选R4选自卤素；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或者，
Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成5-6元含氮杂环基，所述5-6元含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团取代；
s为0、1或2；
Z、R2和n如权利要求1所定义。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，Z为CH。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中每个R2各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基的一个或多个基团所取代；优选每个R2各自独立地选自氢、羟基和C1-C6烷基；
n为0、1、2、3，优选0或1，更优选0。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其选自：
17.一种通式(IIIA)或通式(IIIB)或通式(IIIC)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IIIAc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIAb的化合物；式IIIAb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIA)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IIIBc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIIBb的化合物；式IIIBb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIB)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IIICc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IIICb的化合物；式IIICb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IIIC)所示的化合物；
其中：
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
Rx为氨基保护基，优选Boc；
G、Z、R2、R3、X1、X2、Rc、n、n1、n2、q、r如权利要求9所定义。
18.一种通式(IVA)或通式(IVB)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIAa的化合物与式IVAc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IVAb的化合物；式IVAb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IVA)所示的化合物；
式IIIAa的化合物与式IVBc的化合物在碱性条件下在催化剂的存在下发生偶联反应得到式IVBb的化合物；式IVBb的化合物在酸性条件下脱除保护基得到通式(IVB)所示的化合物；
其中：
所述催化剂优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
所述碱性条件优选N,N-二异丙基乙胺；
所述酸性条件优选盐酸；
Rx为氨基保护基，优选Boc；
环E1、环E2、G、Z、R2、R3、Re、n、r、t如权利要求10所定义。
19.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于抑制AKT1/2/3的药物中的用途。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与AKT1/2/3激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选癌症，特别是与以AKT1/2/3的扩增或过表达为特征的癌症，所述癌症优选卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结直癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌，特别优选卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。
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