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CN116262759B - 嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN116262759B
CN116262759B CN202211709614.8A CN202211709614A CN116262759B CN 116262759 B CN116262759 B CN 116262759B CN 202211709614 A CN202211709614 A CN 202211709614A CN 116262759 B CN116262759 B CN 116262759B
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Abstract

本发明涉及嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为KRAS‑G12D抑制剂的用途，该化合物及含有该化合物的药物组合物可以用于治疗和/或预防与KRAS‑G12D活性相关的疾病，例如胰腺导管癌、结直肠癌、肾癌、肺癌等。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种嘧啶三环类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为KRAS-G12D抑制剂在治疗和/或预防与KRAS-G12D活性相关的疾病中的用途。
背景技术
KRAS突变是癌症中最常见的致癌突变，尤其在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中普遍出现，突变率分别为95％、45％和35％(Christensen等人，J Intern Med，2020，288(2)，183-191)。KRAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，且具有GTP水解酶活性，在体内通过与GTP(活化)和GDP(失活)结合，处于活性与非活性状态转换，调控下游RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等信号通路(Moore等人，Nat Rev Drug Discov，2020，19(8)，533-552)。大多数KRAS突变发生在12密码子上，包括G12C、G12D、G12V突变类型；如G12C突变会形成空间位阻，从而阻止GAP蛋白与KRAS结合，减少GTP水解，增加GTP结合形式的水平，使得下游信号通路处于持续活化状态，诱导肿瘤及多种疾病的发生(Simanshu等人，Cell，2017，170(1)，17-33)。药物Sotorasib对KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出显著的抗癌活性，已被FDA批准用于治疗G12C突变的癌症患者(Skoulidis等人，N Engl J Med，2021，384(25)，2371-2381)。然而，对于G12D突变类型，目前没有进入临床阶段的直接靶向药物。
KRAS-G12D突变是多种癌症的驱动因素，在胰腺导管癌的发生率为25.0％，在结直肠癌、肾癌、肺癌的发生率分别是13.3％、10.1％、4.1％(AACR Project GENIE，CancerDiscov，2017，7(8)，818-831)。对于抑制该类型突变，研究人员已做出努力尝试。KRAS在GDP与GTP的转换需要GEF的参与，如SOS蛋白，而特异性SOS1抑制剂，通过与SOS1蛋白结合，来抑制所有的KRAS突变类型。BI1701963是一种泛KRAS抑制剂，已进入临床阶段，作为单一疗法以及与MEK抑制剂曲美替尼联合治疗KRAS突变的晚期实体瘤患者(Gerlach等人，CancerResearch，2020，80(16)，1091-1091)。MRTX1133是选择性可逆的KRAS-G12D抑制剂，可直接靶向G12D突变的细胞，而不抑制KRAS野生型细胞，临床前数据显示可有效抑制G12D突变型的多种肿瘤模型，该分子目前处于临床前开发阶段(Mirati Therapeutics,Inc.)。总之，开发KRAS抑制剂，尤其是KRAS-G12D突变仍旧是人们持续关注和努力的方向。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列取代的嘧啶三环类化合物，并对其进行了KRAS-G12D活性的筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的KRAS-G12D抑制活性，并且可以被开发为治疗和/或预防与KRAS-G12D活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的为提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：
环A选自4-12元杂环基、环烷基、芳基和杂芳基；其中所述4-12元杂环基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R5取代；
环B选自苯基、3-8元环烷基、5-6元杂芳基和4-8元杂环基；其中所述苯基、3-8元环烷基、5-6元杂芳基和4-8元杂环基各自独立地任选被一个或多个R6取代；
X和Z各自独立地为N、C或CH；
Y选自键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R4)-；
R1选自氢、-NRaRb、杂环基、C1-C6烷基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-LNRaRb、-L-NHC(＝NH)NH2、-L-C(＝O)NRaRb、-L-C1-C6卤代烷基、-L-ORa、-L-(CH2ORa)(CH2)nORa、-L-NRaC(＝O)芳基、-L-COOH和-L-C(＝O)OC1-C6烷基，其中-L-NRaC(＝O)芳基的芳基部分，-L-杂环基的杂环基部分，和-L-环烷基的环烷基部分任选地被一个或多个R7取代，并且其中-L-芳基的芳基部分和-L-杂芳基的杂芳基部分任选地被一个或多个R8取代；
每个L各自独立地为C1-C4亚烷基，其任选被选自羟基、C1-C4羟烷基和杂芳基的一个或多个基团取代；
R2为芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个R9取代；
R3选自氢、卤素和Cl-C6烷基；
R4选自氢和Cl-C3烷基；
每个R5独立地选自卤素、羟基、Cl-C3羟烷基、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、Cl-C3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基-SO2F、Cl-C3烷基取代的吡唑基、芳基-Cl-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基-CH2-、-N RaRb、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷基-、(Cl-C3烷基)C(＝O)-、氧代基、(Cl-C3卤代烷基)C(＝O)-,-SO2F、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷氧基-、-CH2OC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基、-CH2NHC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基、-CH2(吡唑基)、-CH2NHSO2C1-C6烷基、-CH2OC(＝O)杂环基、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基(Cl-C3烷基)N(CH3)2、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代，并且其中-CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；
每个R6独立地选自卤素、羟基、Cl-C3羟烷基、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、Cl-C3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基-SO2F、Cl-C3烷基取代的吡唑基、芳基-Cl-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基-CH2-、-N RaRb、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷基-、(Cl-C3烷基)C(＝O)-、氧代基、(Cl-C3卤代烷基)C(＝O)-,-SO2F、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷氧基-、-CH2OC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基、-CH2NHC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基、-CH2(吡唑基)、-CH2NHSO2C1-C6烷基、-CH2OC(＝O)杂环基、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基(Cl-C3烷基)N(CH3)2、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代，并且其中-CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；
每个R7独立地选自卤素、羟基、Cl-C3羟烷基、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、Cl-C3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基-SO2F、Cl-C3烷基取代的吡唑基、芳基-Cl-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基-CH2-、-NRaRb、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷基-、(Cl-C3烷基)C(＝O)-、氧代基、(Cl-C3卤代烷基)C(＝O)-,-SO2F、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷氧基-、-CH2OC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基、-CH2NHC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基、-CH2(吡唑基)、-CH2NHSO2C1-C6烷基、-CH2OC(＝O)杂环基、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基(Cl-C3烷基)N(CH3)2、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代，并且其中-CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；
每个Q独立地为键或-O-；
每个R8独立地选自卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基和-NRaRb；且
每个R9独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、-S-Cl-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、Cl-C3氰基烷基、三唑基、Cl-C3卤代烷基、-O-Cl-C3卤代烷基、-S-Cl-C3卤代烷基、Cl-C3烷氧基、羟基Cl-C3烷基、-CH2C(＝O)NRaRb、-C3-C4炔基-NRaRb、-NRaRb、氘代C2-C4炔基、(Cl-C3烷氧基)卤代Cl-C3烷基-和C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选被一个或多个卤素或Cl-C3烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢和Cl-C3烷基。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、环B、Y、R1、R2、R3如通式(I)所定义。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
环A选自7-12元含氮桥杂环基、7-12元螺杂环基、C3-C12环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基；其中所述7-12元含氮桥杂环基、7-12元螺杂环基、C3-C12环烷基、C6-C14芳基和5-14元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个R5取代；
所述7-12元含氮桥杂环基优选
每个R5独立地选自卤素、羟基、Cl-C3羟烷基、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、Cl-C3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基-SO2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基-SO2F、Cl-C3烷基取代的吡唑基、芳基-Cl-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基-CH2-、-N RaRb、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷基-、(Cl-C3烷基)C(＝O)-、氧代基、(Cl-C3卤代烷基)C(＝O)-,-SO2F、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷氧基-、-CH2OC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基、-CH2NHC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基、-CH2(吡唑基)、-CH2NHSO2C1-C6烷基、-CH2OC(＝O)杂环基、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基(Cl-C3烷基)N(CH3)2、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代，并且其中-CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；
每个Q独立地为键或-O-；
Ra和Rb各自独立地选自氢和Cl-C3烷基。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环B选自苯基、3-8元环烷基、5-6元杂芳基和4-8元杂环基，优选苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基；其中所述苯基、3-8元环烷基、5-6元杂芳基和4-8元杂环基各自独立地任选被一个或多个R6取代；每个R6独立地为氢、卤素或C1-C6烷基，优选氢、C1-C3烷基。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
Y选自键、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，优选-O-和-S-。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
R1选自-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-LNRaRb、-L-NHC(＝NH)NH2、-LC(＝O)NRaRb、-L-C1-C6卤代烷基、-L-ORa、-L-(CH2ORa)(CH2)nORa、-L-NRaC(＝O)-芳基、-L-COOH和-LC(＝O)OC1-C6烷基，其中-L-NRaC(＝O)-芳基的芳基部分，-L-杂环基的杂环基部分，和-L-环烷基的环烷基部分任选地被一个或多个R7取代，并且其中-L-芳基的芳基部分和-L-杂芳基的杂芳基部分任选地被一个或多个R8取代；优选R1选自-L-杂环基、-L-环烷基、-L-C1-C6卤代烷基；所述杂环基特别地为6-14元稠杂环基，更特别地选自 甚至更特别地为
每个L各自独立地为C1-C4亚烷基，其任选被选自羟基、C1-C4羟烷基和杂芳基的一个或多个基团取代；优选地，每个L各自独立地为C1-C4亚烷基；更优选L为亚甲基；
每个R7独立地选自卤素、羟基、Cl-C3羟烷基、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、Cl-C3烷氧基、氰基、-Q-苯基、-Q-苯基SO2F、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基-SO2F、Cl-C3烷基取代的吡唑基、芳基-Cl-C3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基-CH2-、-NRaRb、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷基-、(Cl-C3烷基)C(＝O)-、氧代基、(Cl-C3卤代烷基)C(＝O)-,-SO2F、(Cl-C3烷氧基)Cl-C3烷氧基-、-CH2OC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基、-CH2NHC(＝O)NRaRb、-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基、-CH2(吡唑基)、-CH2NHSO2C1-C6烷基、-CH2OC(＝O)杂环基、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基(Cl-C3烷基)N(CH3)2、-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基、-OC(＝O)杂环基和-CH2杂环基，其中-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(Cl-C3烷基)O(Cl-C3烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)OH或OH取代，并且其中-CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；优选地，每个R5独立地为卤素；
每个Q独立地为键或-O-；
每个R8独立地选自卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基和-NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢和Cl-C3烷基。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
R2为C6-C14芳基或5-14元杂芳基，优选芳基或萘基；其中所述C6-C14芳基或5-14元杂芳基各自独立地任选被一个或多个R9取代，且
每个R9独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、-S-Cl-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、Cl-C3氰基烷基、三唑基、Cl-C3卤代烷基、-O-Cl-C3卤代烷基、-S-Cl-C3卤代烷基、Cl-C3烷氧基、羟基Cl-C3烷基、-CH2C(＝O)NRaRb、-C3-C4炔基NRaRb、-NRaRb、氘代C2-C4炔基、(Cl-C3烷氧基)卤代Cl-C3烷基-和C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选被一个或多个卤素或Cl-C3烷基取代；优选地，每个R7独立地为卤素、C2-C4炔基或羟基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和Cl-C3烷基。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R3选自氢、卤素和Cl-C3烷基，优选氢和卤素。
在本发明一些优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
环A选自
环B选自5-6元杂芳基、5-6元杂环基，其任选被卤素、羟基或C1-C6烷基取代；
R3为氢、卤素；
每个R7独立地为卤素；
每个R9独立地为卤素、C2-C4炔基或羟基；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3。
根据本发明所述的通式(I)、通式(IA)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
为单键或双键；
环A选自7-12元含氮桥杂环基、7-12元螺杂环基、4-8元杂环基；其中所述7-12元含氮桥杂环基、7-12元螺杂环基、4-8元杂环基各自独立地任选地被一个或多个R5取代；环A优选或氮杂环庚烷基；
R3为氢、卤素；
R5选自氢、C1-6烷基或羟基，优选氢和羟基；
R6选自氢或C1-6烷基；
每个R7独立地为卤素；
每个R9a独立地为卤素或C2-C4炔基；
每个R9b独立地为氢或羟基；
s为0或1；
m为0、1或2，优选1；
n1为0、1或2，优选1或2；
n2为0、1或2，优选1。
根据本发明所述的通式(I)、通式(IA)或通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A选自7-12元含氮桥杂环基、7-12元螺杂环基、4-8元杂环基；其中所述7-12元含氮桥杂环基、7-12元螺杂环基、4-8元杂环基各自独立地任选地被一个或多个R5取代；环A优选或氮杂环庚烷基；
R3为氢、卤素；
R5选自氢、C1-6烷基或羟基，优选氢和羟基；
R6选自氢或C1-6烷基；
每个R7独立地为卤素；
每个R9a独立地为卤素或C2-C4炔基；
每个R9b独立地为氢或羟基；
s为0或1；
m为0、1或2，优选1；
n1为0、1或2，优选1或2；
n2为0、1或2，优选1。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
在碱性试剂和催化剂存在下，将化合物If与化合物Ig进行偶联反应，得到通式(I)化合物，其中，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；
其中，环A、环B、X、Z、Y、R1、R2、R3如通式(I)所定义。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其含有根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者含有其的药物组合物在制备KRAS-G12D抑制剂中的用途。
本发明进一步提供根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者含有其的药物组合物在制备预防和/或治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用作药物。
本发明进一步提供根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用作KRAS-G12D抑制剂。
本发明进一步提供根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用于预防和/或治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病。
本发明进一步提供一种抑制KRAS-G12D的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者含有其的药物组合物。
本发明进一步提供一种预防和/或治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用预防或治疗有效量的根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者含有其的药物组合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明所述的与KRAS-G12D活性相关的疾病可以为：胰腺导管癌、结直肠癌、肾癌、肺癌等。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与碱生成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水，适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒可以提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上所述。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，即本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基)，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)，进一步优选含有1至4个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)和1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基可以选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，优选含有2至4个碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，优选含有2至4个碳原子的炔基或优选含有3至4个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含4至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含7至12个环原子，其中1～4个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至12元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括： 等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷氧基”指-O-(环烷基)，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环烷氧基”指-O-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。
术语“环烷硫基”指-S-(环烷基)，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环烷硫基”指-S-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”或“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐可通过以下方案制备，具体制备方法如下。
步骤1：在加热、碱性条件下，将化合物Ia水解到化合物Ib，加热条件优选90℃，碱性试剂优选氢氧化钾；
步骤2：在加热条件下，将化合物Ib与三光气反应得到化合物Ic，加热条件优选70℃；
步骤3：在加热、碱性条件下，将化合物Ic与三氯氧磷反应得到化合物Id，其中，加热条件优选100℃，碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺；
步骤4：在碱性试剂存在下，将化合物Id与环状化合物Ii进行取代反应，得到化合物Ie，其中，碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺；
步骤5：在加热、碱性试剂存在下，将化合物Ie与化合物Ih进行取代反应，得到化合物If，其中，加热条件优选90℃，碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺；
步骤6：在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物If与化合物Ig进行偶联反应，得到通式(I)化合物，其中，加热条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化剂。
其中，环A、环B、X、Z、Y、R1、R2、R3如通式(I)所定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定用1100Series LC/MSD Trap(ESI)质谱仪(生产商：Agilent)。
GC-MS测定使用GCMS-QP2010 SE。
制备液相色谱法使用lc3000高效液相色谱仪以及lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 60A(20mm×250mm)。
高效液相色谱法(HPLC)的测定使用岛津LC-20AD高压液相色谱仪(Agilent TC-C18 250×4.6mm 5μm色谱柱)和岛津LC-2010AHT高压液相色谱仪(Phenomenex C18 250×4.6mm 5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析色谱法一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京耦合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、伊诺凯、南京药石、安耐吉化学等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
微波反应使用CEM Discover SP型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，特别为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例
制备例1：三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(中间体A)的制备
步骤1：(溴乙炔基)三异丙基硅烷(A2)的制备
于室温，向干燥的250mL三口烧瓶中依次加入乙炔基三异丙基硅烷A1(5.00g，27.4mmol)、丙酮(100mL)、硝酸银(4.66g，27.4mmol)，氮气氛下分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(5.86g，32.9mmol)，室温搅拌反应2小时。反应结束后，反应液加入冰水淬灭，石油醚萃取，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得无色油状标题化合物A2，6.00g，收率84.0％。
GC-MS：m/z 261.2[M+H]+。
步骤2：8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二酚(A4)的制备
于室温，将萘-1,3-二酚A3(5.00g，31.3mmol)和化合物A2(9.79g，37.5mmol)加入到干燥的250mL三口烧瓶中，加入1,4-二氧六环(75mL)，氮气氛下加入二氯(对-甲异丙苯)钌(II)二聚体(1.91g，3.12mmol)和醋酸钾(6.13g，62.5mmol)，升温至110℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得淡棕色固体状标题化合物A4，5.80g，收率54.6％。
LC-MS：m/z 340.9[M+H]+。
步骤3：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-酚(A5)的制备
于室温，将化合物A4(200mg，0.588mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入到50mL干燥的三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(228mg，1.77mmol)，氮气氛下，于0℃滴加溴甲基甲基醚(110mg，0.880mmol)，滴加完后0℃反应半小时。反应结束后，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱法纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得淡黄色油状标题化合物A5，200mg，收率88.5％。
LC-MS：m/z 385.0[M+H]+。
步骤4：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(A6)的制备
于室温，将化合物A5(190mg，0.495mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入到50mL干燥的三口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(191mg，1.48mmol)，氮气氛下，于-40℃滴加三氟甲磺酸酐(209mg，0.741mmol)，滴加完后-40℃反应半小时。反应结束后，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得淡黄色油状标题化合物A6，150mg，收率58.8％。
LC-MS：m/z 516.9[M+H]+。
步骤5：三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(中间体A)的制备
于室温，向干燥的50mL三口烧瓶中依次加入化合物A6(200mg，0.388mmol)、甲苯(5mL)、联硼酸频那醇酯(197mg，0.776mmol)，氮气氛下，加入醋酸钾(133mg，1.36mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(28.0mg，0.0383mmol)，升温至110℃搅拌反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得淡黄色固体状标题化合物中间体A，100mg，收率52.1％。
LC-MS：m/z 495.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.65(m,2H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),5.27(s,2H),3.49(s,3H),1.42(s,12H),1.15-1.13(m,21H)。
制备例2：三异丙基((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(中间体B)的制备
与中间体A的制备方法相同，除了用7-氟萘-1,3-二醇替代萘-1,3-二酚，制得标题中间体B。
LC-MS：m/z 513[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69-7.65(m,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4,Hz,1H),7.25(t,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),3.50(s,3H),1.44(s,12H),1.18-1.16(m,21H)。
制备例3：5-氨基-7-氯-2,3-二氢本并呋喃-4-甲腈(中间体C)的制备
步骤1：2-烯丙氧基-4-溴-氯苯(C2)的制备
于室温，将化合物C1(100g,482.04mmol)、碳酸钾(199.86g,1.45mol)和N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)加入到2000mL三口瓶中，在20℃氮气氛下向上述反应液中滴加烯丙基溴(116.63g,964.08mmol)，氮气氛下搅拌反应18小时。将反应液缓慢倒入2000mL水中，乙酸乙酯(800mL x,2)萃取，有机相合并，用水(1000mL x 4)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到黄色固体标题化合物C2，102g,收率：85.49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.06–7.00(m,2H),6.04(ddd,J＝22.3,10.4,5.1Hz,1H),5.46(dq,J＝17.3,1.5Hz,1H),5.36–5.29(m,1H),4.59(dt,J＝5.1,1.6Hz,2H)。
步骤2：2-烯丙基-3-溴-6-氯苯酚(C3)的制备
于室温，将化合物C2(81g,327.25mmol)和正己烷(1030mL)加入到2000mL三口瓶中，在0℃氮气氛下滴加二乙基氯化铝(2M,327.25mL，654.5mmol)，30分钟滴加完毕，反应液升至20℃搅拌2个小时。向反应液中滴加1M稀盐酸调pH至4-5，加入1000mL水，水相用800mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得棕色液体标题化合物C3，78.00g粗品。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.04(dd,J＝14.0,9.2Hz,2H),5.92(m,1H),5.73(s,1H),5.07(m,2H),3.62-3.59(dt,J＝6.4,1.6Hz,2H)。
步骤3：3-溴-6-氯-2-(2-羟乙基)苯酚(C4)的制备
于室温，将化合物C3(27g,109.08mmol)和二氯甲烷(200mL)、甲醇(68mL)放在500mL三口瓶中，在-50℃向反应液中通入臭氧，溶液逐渐变绿。向反应液中吹氮气去除未反应的臭氧，溶液由绿色变为黄色，在0℃下分批加入硼氢化钠(8.25g,218.17mmol)，反应液温度不高于20℃，升至20℃搅拌2小时。浓缩反应液除去氯二甲烷和甲醇，加入500mL乙酸乙酯和500mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到棕色油状标题化合物C4，27.0g粗品。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93-6.87(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),6.54-6.49(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.70-5.80(br,2H),3.50(t,J＝6.8,2H),2.92(t,J＝6.4,2H)。
步骤4：4-溴-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃(C5)的制备
于室温，将化合物C4(5g,19.88mmol)和四氢呋喃(200mL)放入1000mL三口瓶中，在0℃氮气氛下将DTBAD(6.15g,25.84mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加至上述反应液中，0℃氮气氛下搅拌反应1小时。浓缩反应液，得到粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到白色固体标题化合物C5，3.70g，收率：79.71％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14-7.10(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.02-6.98(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),4.65(t,J＝8.8,2H),3.23(t,J＝9.2,2H)。
步骤5：4-溴-7-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(C6)的制备
于室温，将化合物C5(500mg,2.14mmol)和三氟乙酸(5mL)放入25mL三口瓶中，在0℃氮气氛下滴加HNO3(415.19mg,4.28mmol,65％纯度)，升温至20℃反应2小时。将反应液缓慢倒入50mL水中，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到黄色固体标题化合物C6，470mg，收率：78.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(t,J＝0.8Hz,1H),4.85(t,J＝9.2,2H),3.23(td,J＝9.2,0.8,2H)。
步骤6：5-氨基-7-氯-2,3-二氢本并呋喃-4-甲腈(中间体C)的制备
于室温，将化合物C6(14.2g,50.99mmo)、氰化亚铜(9.32g,101.98mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(142mL)加入到250mL反应瓶中，90℃氮气氛下搅拌反应16小时。将反应液缓慢加入乙酸乙酯(1000mL)中搅拌0.5小时，过滤除去不溶物，有机相用饱和氯化钠溶液(800mLx 5)洗涤，水相再用乙酸乙酯(1000mL)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到黄色固体标题化合物中间体C，9.30g，收率：81.21％。
LC-MS：m/z 224.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),4.95(t,J＝8.8Hz,2H),3.71–3.53(m,2H)。
制备例4：6-氨基-4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(中间体D)的制备
步骤1：2-氨基-4-溴-6-氟苯腈(D2)的制备
于室温，将化合物D1(20g,91.74mmol)、氨水(54.69g,3.21mol,64.39mL)和异丙醇(100mL)加入到封管中，90℃氮气氛下搅拌反应16小时。反应液加乙酸乙酯(800mL)，用水洗涤(300mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(50mL))打浆，得白色固体标题化合物D2，17g，收率：86.1％。
步骤2：2-(烯丙氧基)-6-氨基-4-溴苯腈(D3)的制备
于室温，将烯丙醇(7.56g,130.22mmol)和四氢呋喃(50mL)加入到反应瓶中，缓慢加入钠氢(2.79g,116.25mmol)，氮气氛下搅拌反应1小时。将化合物D2(7g,32.55mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加到上述反应液中，氮气氛下60℃搅拌反应11小时。0℃条件下，缓慢加水10mL淬灭反应，再加入水200mL，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用混合溶剂(石油醚/甲基叔丁基醚＝5/1，50mL×2)打浆，得到棕黄色固体标题化合物D3，6.6g，收率:76.1％。
LC-MS：m/z 253.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.50(d,J＝1.5Hz,1H),6.37(d,J＝1.4Hz,1H),6.13–5.91(m,1H),5.45(dd,J＝17.3,1.5Hz,1H),5.32(dd,J＝10.6,1.3Hz,1H),4.63–4.52(m,2H),4.46(s,2H)。
步骤3：3-烯丙基-6-氨基-4-溴-2-羟基苯腈(D4)的制备
在20℃，将化合物D3(6.6g,26.08mmol)和邻二氯苯(60mL)加入到反应瓶中，在180℃搅拌2.5小时。反应冷却至室温，加入石油醚(60mL)，析出的固体过滤，用石油醚洗涤(15mL)，得到黄色固体标题化合物D3，6.10g，收率：87.80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),6.54(s,1H),5.93(s,2H),5.85–5.67(m,1H),5.07–4.73(m,2H),3.32(d,J＝4.3Hz,2H)。
步骤4：2-烯丙基-3-溴-6-氰基-5-特戊酰氨基苯基特戊酸酯(D5)的制备
于室温，将化合物D4(40g,158.04mmol)、吡啶(125.01g,1.58mol,127.32mL)、DMAP(19.31g,158.04mmol)和二氯甲烷(400mL)加入到反应瓶中，再缓慢滴加特戊酰氯(47.64g,395.11mmol,48.66mL)，氮气氛下室温搅拌反应18小时。减压浓缩除去二氯甲烷，加乙酸乙酯(600mL)，滤掉固体不溶物，有机相用水洗涤(400mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品，粗品用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得到黄色固体标题化合物D4，40g，收率：60.07％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.69(s,1H),5.80–5.67(m,1H),5.05(d,J＝10.2Hz,1H),4.88(d,J＝17.2Hz,1H),3.37(s,2H),1.32(s,9H),1.19(s,9H)。
步骤5：N-(5-溴-2-氰基-3-羟基-4-(2-羟乙基)苯基)特戊酰胺(D6)的制备
于室温，将化合物D5(5g,11.87mmol)、二氯甲烷(40mL)和甲醇(15mL)加入到反应瓶中，在-78℃，向反应液中通入臭氧气体1小时，反应液呈蓝色，然后向反应液中吹氮气，溶液变成无色，然后加入NaBH4(2.24g,59.34mmol)，在20℃反应2个小时。浓缩反应液除去二氯甲烷和甲醇，反应液中加乙酸乙酯(300mL)、水(300mL)、碳酸钾(5g)，有机相用水洗涤(100mL×2)，合并水相，用浓盐酸调pH＝6，再用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品用甲基叔丁基醚打浆(20mL×2)，得到淡黄色固体化合物D6，2.60g，收率：60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.18(s,1H),3.52(t,J＝6.9Hz,2H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H),1.18(s,9H)。
步骤6：N-(4-溴-7-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)特戊酰胺(D7)的制备
于室温，将化合物D6(22.4g,65.65mmol)、三苯基膦(21.08g,78.78mmol,纯度98％)、四氢呋喃(600mL)加入到反应瓶中，置换氮气，降温至0℃，向反应液中滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(18.76g,78.78mmol)，在0℃反应1个小时。浓缩反应液除去四氢呋喃，粗品用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到灰白色固体状标题化合物D7，38.5g粗品。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.82(s,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),1.34(s,9H)。
步骤7：6-氨基-4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(中间体D)的制备
于室温，将化合物D7(36.5g,112.94mmol)、浓硫酸(365mL)加入到反应瓶中，氮气氛下，升温至50℃搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，分批稀释至2000mL冰水中，使用碳酸氢钠将PH调至7，使用二氯甲烷:甲醇＝8:1(2000mL x 3)萃取，合并有机相，浓缩，粗品用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到黄色固体状标题化合物中间体D，8.8g,收率：22.84％。
LC-MS：m/z 256.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,1H),7.31(s,1H),6.97(s,2H),6.42(s,1H),4.66(t,J＝8.4Hz,2H),3.03(t,J＝8.8Hz,2H)。
制备例5：5-氨基-7-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(中间体E)的制备
步骤1：2-烯丙氧基-4-溴-1-氯苯(E2)的制备
于室温，将化合物E1(10.00g，48.20mmol)、碳酸铯(13.32g，96.41mmol)和乙腈(200mL)加入到反应瓶中，加入三溴丙烯(8.75g，72.31mmol)，加完反应液于80℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得黄色油状标题化合物粗品E2，11.50g，收率：96.39％。
步骤2：2-烯丙基-3-溴-6-氯苯酚(E3)的制备
于室温，将化合物E2(11.50g，46.46mmol)和正己烷(150mL)加入到反应瓶中，反应液降温至0℃，慢慢滴加氯化二乙基铝(92.92mL，1M)，加完后反应液自然升至室温，继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却至0℃，慢慢滴加1M的稀盐酸(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)，得无色油状标题化合物E3，9.10g，收率：79.13％。
步骤3：4-溴-7-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(E4)的制备
于室温，将化合物E3(8.00g，32.32mmol)、对甲苯磺酸(11.13g，64.64mmol)和甲苯(100mL)加入到反应瓶中，反应液氮气置换三次，于110℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液浓缩干，残余物用硅胶柱层析色谱法分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)，得无色油状标题化合物E4，6.50g，收率：81.25％。
步骤4：4-溴-7-氯-2-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(E5)的制备
于室温，将化合物E4(6.00g，24.24mmol)和三氟乙酸(60mL)加入到反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加硝酸(4.70g，48.48mmol)，加完于25℃搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。合并上述有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)得黄色固体状标题化合物E5，4.80g，收率：67.69％。
LC-MS：m/z＝293.9[M+1]+。
步骤5：2-甲基-4-氰基-5-硝基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃(E6)的制备
于室温，将化合物E5(5.9g，20.17mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入氰化亚铜(3.6g，40.34mmol)，加完后80℃搅拌16小时。反应结束后，反应液降至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤，倒入水中，水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余液用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得黄色固体标题化合物E6，3.1g，收率：64.41％。
LC-MS：m/z＝238.9[M+1]+。
步骤6：5-氨基-7-氯-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(E)的制备
于室温，将化合物E6(3.1g，13.0mmol)加入到甲醇(30mL)中，加入氯化亚锡(7.4g，39.0mmol)，加完后80℃搅拌16小时。反应结束后，反应液降至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤，倒入水中，水相再用EtOAc(100mL)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余液用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得黄色固体标题化合物E，2.1g，收率：77.8％。
制备例6：7-氨基-5-溴-2H-苯并吡喃-8-甲酰胺(中间体F)的制备
步骤1：N-(4-烯丙基-5-溴-2-氰基-3-羟基苯基特戊酰胺(F2)的制备
于室温，将化合物F1(20.5g,48.66mmol)、硼氢化钠(4.60g,121.64mmol)、乙醇(400mL)溶入2000mL单口瓶中反应3小时。反应液减压浓缩，加入400mL水，水相用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余液用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得淡黄色固体标题化合物F2，15.80g,收率：96.3％。
LC-MS：m/z 336.9[M+H]+。
步骤2：(E)-N-(5-溴-2-氰基-3-羟基-4-(丙烯基)苯基)特戊酰胺(F3)的制备
于室温，将化合物F2(15.8g,46.85mmol)、叔丁醇钾(21.03g,187.42mmol)用四氢呋喃(158mL)溶入250mL三口瓶中，氮气氛下，升温至60℃搅拌15小时。加入200mL水，分离有机相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到红色固体标题化合物F3，15.05g粗品。
LC-MS：m/z 337.1[M+H]+。
步骤3：(E)-N-(3-(烯丙氧基)-5-溴-2-氰基-4-(丙烯基)苯基)特戊酰胺(F4)的制备
于室温，将化合物F3(15.05g,44.63mmol)、丙烯基溴(6.54g,53.56mmol,纯度99％)、碳酸钾(15.42g,111.58mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(150mL)加入500mL单口瓶中，25℃搅拌15小时。反应液加入400mL水和500mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(400mL×2)冲洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到黄色固体标题化合物F4，15.2g，收率：90.27％。
LC-MS：m/z 377.2[M+H]+。
步骤4：N-(5-溴-8-氰基-2H-苯并吡喃-7-基)特戊酰胺(F5)的制备
于室温，将化合物F4(15.2g,40.29mmol)、Hoveyda-Grubbs Catalyst 2nd(859.60mg,2.01mmol)、超干二氯甲烷(1.06L)加入2000m单口瓶中，升温至30℃，搅拌16小时。减压浓缩除去二氯甲烷，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝5/1)，得到淡黄色固体标题化合物F5，11.75g，收率：87.01％。
LC-MS：m/z 335.1[M+H]+。
步骤5：7-氨基-5-溴-8-氰基-2H-苯并吡喃(F6)的制备
于室温，将化合物F5(9.3g,27.75mmol)、碳酸钾(76.69g,554.90mmol)、甲醇(270mL)加入500mL单口瓶中，置于70℃搅拌3小时。过滤除去多余的碳酸钾，加入400mL水，用二氯甲烷(400mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝4/1)，得到淡黄色固体标题化合物F6，5.90g，收率：84.69％。
LC-MS：m/z 251.0[M+H]+。
步骤6：7-氨基-5-溴-4H-苯并吡喃-8甲酰胺(F)的制备
于室温，将化合物F6(5.9g,23.50mmol)、碳酸钾(6.50g,47.00mmol)、二甲基亚砜(120mL)、过氧化氢溶液(26.64g,234.99mmol)加入250mL单口瓶中，35℃搅拌16小时。反应液加入600mL水和600mL乙酸乙酯萃取，有机相加入饱和亚硫酸钠溶液500mL搅拌0.5小时。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用20mL四氢呋喃溶解，逐滴加入到300mL石油醚中，析出固体，过滤，干燥，得到黄色固体标题化合物F，5.07g，收率：80.0％。
LC-MS：m/z 270.7[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝42.8Hz,2H),6.58(s,2H),6.49(s,1H),6.50(dt,J＝10,1.6Hz,1H),5.73(dt,J＝10,3.6Hz,1H),4.75(J＝3.6,1.6Hz,2H)。
制备例7：7-氨基-5-溴色满-8-甲酰胺(中间体G)的制备
步骤1：N-(5-溴-8-氰基色满-7-基)特戊酰胺(G1)的制备
于室温，将化合物F5(3g,8.95mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，然后加入铑碳(1.84g,895.00μmol,纯度5％)，反应液用氮气置换3次后，再用氢气置换3次，然后在15psi、室温条件下搅拌16个小时。反应液用硅藻土过滤后，滤饼用四氢呋喃洗涤3次，滤液合并，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到白色固体状产物G1，1.50g，收率：49.70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),7.22(s,1H),4.25(t,J＝4.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.06–1.80(m,2H),1.18(s,9H)。
步骤2：7-氨基-5-溴色满-8-甲酰胺(G)的制备
于室温，将化合物G1(8g,23.72mmol)溶解在硫酸(50mL)中，然后反应液加热到90℃，搅拌48小时。反应液倒入冰水中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH到8～9，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色固体状产物G，2.3g粗品。
LC-MS：m/z 271.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.32(s,1H),6.56(s,1H),6.17(s,2H),4.09(m,2H),2.50(t,J＝6.4Hz,2H),1.85(m,2H)。
制备例8：6-氨基-4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(中间体H)的制备
步骤1：2-氨基-4-溴-6-氟苯甲腈(H2)的制备
于室温，将化合物H1(20g,91.74mmol)、氨水(54.69g,3.21mol,64.39mL)和异丙醇(100mL)加入到封管中，90℃氮气氛下，搅拌16小时。反应液加乙酸乙酯(800mL)，用水洗涤(300mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(50mL)打浆，得白色固体标题化合物H2，17g，收率：86.1％。
步骤2：2-(烯丙氧基)-6-氨基-4-溴苯甲腈(H3)的制备
于室温，将烯丙醇(7.56g,130.22mmol)和四氢呋喃(50mL)加入到反应瓶中，缓慢加入钠氢(2.79g,116.25mmol)，氮气氛下搅拌反应1小时，将化合物H2(7g,32.55mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加到上述反应液中，氮气氛下60℃搅拌反应11小时。0℃条件下，缓慢加水10mL淬灭反应，再加入水200mL，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用混合溶剂(石油醚/甲基叔丁基醚＝5/1，50mL×2)打浆，得到棕黄色固体标题化合物H3，6.6g，收率：76.1％。
LC-MS：m/z 253.0[M+H]+。
步骤3：3-烯丙基-6-氨基-4-溴-2-羟基苯甲腈(H4)的制备
于室温，将化合物H3(6.6g,26.08mmol)和邻二氯苯(60mL)加入到反应瓶中，在180℃搅拌2.5小时。反应冷却至室温，加入石油醚60mL，析出的固体过滤，用石油醚洗涤(15mL)，得到黄色固体标题化合物H4，6.10g，收率：87.80％。
步骤4：2-烯丙基-3-溴-6-氰基-5-特戊酰氨基苯基特戊酸酯(H5)的制备
于室温，将化合物H4(40g,158.04mmol)、吡啶(125.01g,1.58mol,127.32mL)、4-二甲氨基吡啶(19.31g,158.04mmol)和二氯甲烷(400mL)加入到反应瓶中，再缓慢滴加特戊酰氯(47.64g,395.11mmol,48.66mL)，氮气氛下搅拌反应18小时。减压浓缩除去二氯甲烷，加乙酸乙酯(600mL)，滤掉固体不溶物，有机相用水洗涤(400mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9:1)，得到黄色固体标题化合物H5，40g，收率：60.07％。
步骤5：N-(5-溴-2-氰基-3-羟基-4-(2-羟乙基)苯基)特戊酰胺(H6)的制备
于室温，将化合物H5(5g,11.87mmol)、二氯甲烷(40mL)和甲醇(15mL)加入到反应瓶中，在-78℃，向反应液中通臭氧气体1小时，反应液呈蓝色，然后向反应液中吹氮气，溶液变成无色，然后加入硼氢化钠(2.24g,59.34mmol)，在20℃搅拌2个小时。浓缩反应液除去二氯甲烷和甲醇，加乙酸乙酯(300mL)、水(300mL)萃取，水相用浓盐酸调pH＝6，再用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品用甲基叔丁基醚打浆(20mL×2)，得到淡黄色固体状标题化合物H6，2.60g，收率：60％。
步骤6：N-(4-溴-7-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)特戊酰胺(H7)的制备
于室温，将化合物H6(22.4g,65.65mmol)、三苯基膦(21.08g,78.78mmol)、四氢呋喃(600mL)加入到反应瓶中，氮气氛下，降温至0℃，向反应液中滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(18.76g,78.78mmol)，在0℃反应1个小时。浓缩反应液，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得到灰白色固体状标题化合物H7，38.5g粗品。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.82(s,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),1.34(s,9H)。
步骤7：6-氨基-4-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(H)的制备于室温，将化合物H7(36.5g,112.94mmol)、浓硫酸(365mL)加入反应瓶中。氮气氛下，升温至50℃，搅拌16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温后分批稀释至2000mL冰水中，使用碳酸氢钠将PH调至7，使用二氯甲烷:甲醇＝8:1(2000mL x 3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到淡黄色状标题化合物H，6.28g，收率：96.92％。
LC-MS：m/z 256.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(s,1H),7.31(s,1H),6.97(s,2H),6.42(s,1H),4.66(t,J＝8.4Hz,2H),3.03(t,J＝8.8Hz,2H)。
制备例9：6-氨基-4-溴-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(中间体J)的制备
步骤1：4-溴-2,3,6-三氟苯甲醛(I2)的制备
于室温，将化合物I1(20.0g,0.095mol)加入500ml三口瓶中，加入四氢呋喃(200ml)。降温至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1mol/L,114ml)，滴加完毕后，-78℃搅拌1小时。滴加N,N-二甲基甲酰胺(10.5g,0.142mol)，滴加完后继续搅拌1小时。反应结束后，反应液倒入500mL饱和氯化铵水溶液中，再用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物标题化合物I2，19.0g粗品。
步骤2：4-溴-2,3,6-三氟苯甲醛肟(I3)的制备
于室温，将化合物I2(19.0g,0.079mol)加入500ml三口瓶中，加入乙醇(200ml)。降温至0℃，加入盐酸羟胺(5.50g,0.079mol)、氢氧化钠(3.16g,0.079mol)，升温至室温搅拌30分钟。反应液倒入500mL水中，产物析出，过滤，滤饼用200ml水洗涤，干燥，得淡黄色固体标题化合物I3，21.0g粗品。
步骤3：4-溴-2,3,6-三氟苯甲醛乙酰肟(I4)的制备
于室温，将化合物I3(21.0g,0.083mol)加入甲苯(200ml)中，再加入乙酸酐(25.3g,0.249mol)，80℃搅拌反应16小时。反应液直接浓缩，得淡黄色油标题化合物I4，26.0g粗品。
步骤4：4-溴-2,3,6-三氟苯甲腈(I5)的制备
于室温，将化合物I4(26.0g,0.088mol)加入甲苯(200ml)中，再加入三氯化铁(7.14g,0.044mol)，于室温搅拌反应16小时。反应液直接过滤，滤液用水(300ml)稀释，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/30)，得淡黄色固体标题化合物I5，12.0g，收率：57.9％。
步骤5：2-氨基-4-溴-3,6-二氟苯甲腈(I6)的制备
于室温，将化合物I5(25g，0.106mol)、氨水(100mL)、异丙醇(60mL)加入封管中，升温至90℃反应16小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，有大量固体析出，抽滤，干燥滤饼，得白色固体状标题化合物I6，20.0g粗品。
步骤6：2-氨基-4-溴-6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-3-氟苯甲腈(I7)的制备
在冰浴条件下，向2,2-二乙氧基乙醇(9.95g，74.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中分批加入钠氢(60％，2.8g，69.7mmol)，0℃搅拌2小时，然后将化合物I6(9.94g，42.8mmol)加入到上述反应液中，升温至50℃反应4小时。反应结束后，用冰水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色固体状标题化合物I7，7.7g，收率：52.0％。
步骤7：6-氨基-4-溴-5-氟苯并呋喃-7-甲腈(I8)的制备
于室温，将化合物I7(10.0g，28.9mmol)、甲苯(100mL)、四氢呋喃(100mL)加入反应瓶中，升温到50℃搅拌。将多聚磷酸(8.96g，91.4mmol)分批加入到上述反应液中，然后将反应液升温至50℃反应16小时。反应结束后，减压浓缩，用100mL乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至弱碱性，萃取得有机相，干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色固体状标题化合物I8，2.5g，收率：34.1％。
步骤8：6-氨基-4-溴-5-氟苯并呋喃-7-甲酰胺(I9)的制备
于室温，将化合物I8(2.5g，9.84mmol)、乙醇(15mL)、氢氧化钾(2.10g，37.5mmol)、水(5mL)加入反应瓶中，升温至90℃反应4h。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩至少量溶液，加入稀盐酸调pH至4，析出白色固体，抽滤，干燥滤饼，得黄色固体状标题化合物I9，2.6g，收率：粗品。
步骤9：6-氨基-4-溴-5-氟-苯并吡喃-7-甲酰胺(I)的制备
于室温，将化合物I9(1.05g，0.386mmol)、三氟乙酸(10mL)、三乙基硅烷(5ml)加入反应瓶中，升温至80℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩至少量溶液，用饱和碳酸钠调pH至8，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得黄色油状标题化合物I，200mg，收率：19.0％。
实施例1：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)呋喃并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-乙炔基萘-2-醇(1)的制备
步骤1：2-氨基-4-溴-6-氟苯甲腈(1b)的制备
将4-溴-2,6-二氟苯甲腈(25g，0.11mol)、氨水(100mL)、异丙醇(60mL)加入反应封管中，升温至90℃反应16小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，有大量固体析出，抽滤，滤饼晾干，得白色固体标题化合物1b(23.2g，粗品)。
LC-MS：m/z 214.8[M+H]+。
步骤2：2-氨基-4-溴-6-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲腈(1c)的制备
在冰浴条件下，向2,2-二乙氧基乙醇(9.95g，74.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中分批加入钠氢(60％，2.8g，69.7mmol)，混合物在0℃搅拌2小时，然后将化合物1a(9.94g，46.5mmol)加入到上述反应液中，升温至50℃反应4小时。反应结束后，用冰水淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，残余物用Flash柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得黄色固体标题化合物1c(7.7g，收率：50.3％)。
LC-MS：m/z 326.8[M-H]-。
步骤3：6-氨基-4-溴苯并呋喃-7-腈(1d)的制备
于室温，将化合物1c(10.0g，30.5mmol)、甲苯(100mL)、四氢呋喃(100mL)加入反应瓶中，升温到50℃搅拌，将多聚磷酸(8.96g，91.4mmol)分批加入到上述溶液中，然后将反应液升温至50℃反应16小时。反应结束后，减压浓缩，用100mL乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至弱碱性，萃取得有机相，干燥，浓缩，残余物用Flash柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得黄色固体标题化合物1d(2.95g，收率：40.9％)。
LC-MS：m/z 236.8[Μ+Η]+。
步骤4：6-氨基-4-溴苯并呋喃-7-甲酰胺(1e)的制备
于室温，将化合物1d(2.95g，12.5mmol)、乙醇(15mL)、氢氧化钾(2.10g，37.5mmol)、水(5mL)加入反应瓶中，升温至90℃反应4h。反应结束后冷却至室温，减压浓缩至少量溶液，加入稀盐酸调pH至3-4，析出白色固体，抽滤，滤饼晾干，得黄色固体标题化合物1e(3.08g，收率：粗品)。
LC-MS：m/z 254.8[M+H]+。
步骤5：4-溴呋喃并[2,3-f]喹唑啉-7,9(6H,8H)-二酮(1f)的制备
于室温，将化合物1e(2.00g，7.87mmol)、四氢呋喃(20mL)加入反应瓶中搅拌，分批加入三光气(1.64g，5.51mmol)，将混合物升温至70℃反应16小时。反应结束后冷却至室温，直接抽滤得滤饼，滤饼晾干得白色固体标题化合物1f(1.34g，收率：粗品)。
LC-MS：m/z 280.9[M+H]+。
步骤6：4-溴-7,9-二氯呋喃并[2,3-f]喹唑啉(1g)的制备
于室温，将化合物1f(1.32g，4.70mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液、三氯氧磷(10mL)加入反应瓶中，然后升温至110℃反应16小时。反应结束后减压浓缩，残余物用Flash柱层析色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得黄色固体标题化合物1g(粗品2.35g)。
LC-MS：m/z 316.8[Μ+Η]+。
步骤7：(1R,5S)-3-(4-溴-7-氯呋喃并[2,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1i)的制备
于室温，将化合物1g(2.35g，7.44mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中。0℃加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1h)1小时(1.58g，7.44mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(1.92g，14.9mmol)，升至室温反应2小时。反应结束后，反应液浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝1：4)，得浅黄色固体状标题化合物1i(1.70g，收率：46％)。
LC-MS：m/z 492.9[M+H]+。
步骤8：(1R,5S)-3-(4-溴-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)呋喃并[2,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1k)的制备
于室温，将化合物1i(1.70g，3.46mmol)溶于1,4-二氧六环(17mL)中。室温加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲醇1j(1.10g,6.91mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(891mg，6.91mmol)。80℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝1：5)，得浅黄色固体状标题化合物1k(813mg，收率：38％)。
LC-MS：m/z 616.1[M+H]+。
步骤9：(1R,5S)-3-(7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)呋喃并[2,3-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1l)的制备
于室温，将化合物1k(813mg，1.32mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，室温加入中间体A(653mg,1.32mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(96.6mg，0.132mmol)、碳酸铯(861mg，2.64mmol)。氮气氛下，100℃反应16小时。反应结束后，反应液浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝1：5)，得浅黄色固体标题化合物1l(150mg，收率：12.6％)。
LC-MS：m/z 904.3[M+H]+。
步骤10：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)呋喃并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(1m)的制备
于室温，化合物1l(150mg,0.166mmol)溶于乙腈(2.0mL)中，室温加入盐酸/1,4-二氧六环(0.227mL，0.907mmol，4N)溶液，室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得浅黄色固体标题化合物1m(35mg，收率：27.7％)。
LC-MS：m/z 760.2[M+H]+。
步骤11：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)呋喃并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-乙炔基萘-2-醇(1)的制备
于室温，将化合物1m(35mg,0.136mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，室温加入氟化铯(82.35mg，0.542mmol)溶液，室温反应16小时，反应结束后，抽滤，母液残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-100％)，得白色固体状标题化合物1(15mg，收率：53.9％)。
LC-MS：m/z 604.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.81(s,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.21-7.20(m,1H),7.00(s,1H),5.38-5.24(m,1H),4.36-4.22(m,4H),4.03(m,1H),3.55-3.34(m,6H),3.09-3.05(m,1H),2.54(d,J＝3.2Hz,1H),2.43-2.25(m,5H),2.02(s,4H)。
实施例2：4-(1-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢呋喃并[3,2-f]喹唑啉-6-基)-5-乙炔基萘-2-醇(2)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用中间体C替代步骤4中的6-氨基-4-溴苯并呋喃-7-腈(1d)，制得标题化合物2。
LC-MS：m/z 606.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81-7.74(m,1H),7.47(d,J＝6.7Hz,1H),7.43-7.31(m,2H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(d,J＝2.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.26(s,1H),4.60(s,2H),4.56-4.45(m,2H),4.32-4.24(m,1H),4.24-4.13(m,2H),4.12-3.96(m,2H),3.59(s,8H),3.60-3.50(m,2H),3.35(s,11H),3.26(s,1H),3.21(d,J＝4.0Hz,1H),3.09-2.98(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.20-2.12(m,2H),2.07-1.87(m,4H),1.81(s,4H),1.31(s,3H)。
实施例3：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)呋喃并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(3)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用中间体B替代步骤9中的中间体A，制得标题化合物3。
LC-MS：m/z 622.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝4.9Hz,2H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.39(d,J＝2.1Hz,1H),5.29(d,J＝54.3Hz,2H),4.17–3.95(m,4H),3.82(s,2H),3.59(s,1H),3.51–3.37(m,2H),3.13–2.98(m,3H),2.84(d,J＝7.0Hz,1H),2.20–1.95(m,5H),1.92–1.70(m,5H)。
实施例4：4-(1-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[3,2-f]喹唑啉-6-基)-5-乙炔基萘-2-醇(4)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用中间体E替代步骤4中的6-氨基-4-溴苯并呋喃-7-腈(1d)，制得标题化合物2。
LC-MS：m/z 620.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝7.1,3.6Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),7.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.06–6.91(m,1H),5.39(s,1H),5.25(s,1H),4.32–4.02(m,3H),4.00–3.41(m,6H),3.31–2.93(m,4H),2.86(dd,J＝11.3,7.1Hz,1H),2.43–2.10(m,3H),2.08–1.53(m,7H),1.47–1.27(m,6H)。
实施例5：4-(1-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氢呋喃并[3,2-f]喹唑啉-6-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(5)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用中间体E替代步骤4中的6-氨基-4-溴苯并呋喃-7-腈(1d)，并且用中间体B替代步骤9中的中间体A，制得标题化合物5。
LC-MS：m/z 638.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.79(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.41–7.32(m,1H),7.30–7.23(m,1H),7.04(t,J＝2.3Hz,1H),5.38(d,J＝11.0Hz,1H),5.25(s,1H),4.37–3.84(m,4H),3.82–3.51(m,4H),3.32–3.14(m,6H),3.02(td,J＝9.6,5.6Hz,1H),2.45–2.11(m,3H),2.09–1.67(m,6H),1.43–1.27(m,5H)。
实施例6：4-(10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]喹唑啉-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(6)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用中间体G替代步骤5中的6-氨基-4-溴苯并呋喃-7-甲酰胺(1e)，并且用中间体B替代步骤9中的中间体A，制得标题化合物6。
LC-MS：m/z 638.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.39–7.22(m,2H),7.07–6.92(m,2H),5.31(d,J＝53.8Hz,1H),4.51–4.05(m,6H),3.64–3.41(m,4H),3.31–3.12(m,4H),3.11–2.93(m,1H),2.34(q,J＝8.6,6.8Hz,2H),2.32–2.09(m,3H),2.07–1.87(m,5H),1.79(s,4H)。
实施例7：4-(10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4H-吡喃并[2,3-f]喹唑啉-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用中间体F替代步骤5中的6-氨基-4-溴苯并呋喃-7-甲酰胺(1e)，并且用中间体B替代步骤9中的中间体A，制得标题化合物7。
LC-MS：m/z 636.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.47–7.18(m,2H),7.03(d,J＝4.4Hz,2H),5.83(d,J＝9.9Hz,1H),5.66(dt,J＝9.9,3.7Hz,1H),5.40–5.26(d,1H),4.59(s,1H),4.42–4.06(m,3H),3.68(s,5H),3.30–2.91(m,4H),2.60–2.32(m,2H),2.31–2.10(m,2H),2.09–1.56(m,6H)。
实施例8：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟7-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)呋喃并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(8)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用4-溴-2,3,6-三氟苯腈替代步骤1中的4-溴-2,6-二氟苯甲腈，并且用中间体B替代步骤9中的中间体A，制得标题化合物8。
LC-MS：m/z 640.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.34(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.6Hz,1H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H),5.50–5.32(m,1H),4.56–4.38(m,3H),4.33(t,J＝7.3Hz,1H),4.02(s,2H),3.76–3.38(m,5H),3.19(dt,J＝9.8,4.9Hz,1H),3.01(t,J＝1.4Hz,1H),2.56–2.22(m,5H),2.20–1.92(m,5H)。
实施例9：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氟-7-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3-二氢吡喃并[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(9)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用6-氨基-4-溴-5-氟-2,3-二氢苯并吡喃-7-甲酰胺(中间体I)替代步骤5中的6-氨基-4-溴苯并呋喃-7-甲酰胺(1e)，并且用中间体B替代步骤9中的中间体A，制得标题化合物9。
LC-MS：m/z 642.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),5.40(d,J＝53.1Hz,1H),4.75(t,J＝9.0Hz,2H),4.51–4.32(m,3H),4.20(d,J＝13.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.69–3.43(m,6H),3.25–3.13(m,1H),3.08–2.84(m,2H),2.53–2.32(m,2H),2.26(p,J＝9.8,8.7Hz,2H),2.17–2.08(m,4H),1.97(d,J＝18.4Hz,3H)。
实施例10：1-(4-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-7-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯并吡咯烷--7a(5H)-基)甲氧基)呋喃并[2,3-f]喹唑啉-9-基)氮杂环戊-4-醇(10)的制备
与实施例1的制备方法相同，除了用4-氮杂卓醇替代步骤7中的(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1h)，并且用中间体B替代步骤9中的中间体A，制得标题化合物10。
LC-MS：m/z 625[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78-7.74(m,2H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.7Hz,2H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.27(s,1H),5.34(d,J＝52Hz,1H),4.37(dd,J＝11.3,3.3Hz,1H),4.28(d,J＝11.2Hz,1H),4.08-3.74(m,5H),3.47(dd,J＝40.0,12.3Hz,3H),3.17-3.01(m,1H),2.50-1.68(m,13H)。
生物学评价
试验例1：本发明化合物对KRAS-G12D-CRAF结合的抑制水平
(1)CRAF结合抑制
通过检测化合物对RAS蛋白和下游激酶RAF结合的抑制水平，评估化合物的生化活性。检测KRAS-G12D/CRAF结合试剂盒，购自Cisbio，货号63ADK000CB21PEG，按照试剂盒的说明配制所需的缓冲液及反应液。用DMSO稀释化合物，起始浓度10μM，10个浓度梯度，3倍稀释。用ECHO移液器(Labcyte)吸取0.1μL化合物至384孔板(Corning，3657)内；加入5μL的Tag2-KRASG12D-GTP混合液，1000rpm，离心1分钟。再加入5μL Tag1-cRAF至反应板内，1000rpm离心1min。将反应板置于25℃，孵育15分钟。然后再加入10μL anti-Tag1-Tb3和anti-Tag2-XL665混合物，1000rpm离心1分钟，4℃孵育3小时。采用Envision(PerkinElmer，2104)读取665/615nm波长下的荧光强度比值。通过化合物组与空白对照组的荧光强度比值进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率；利用GraphPad 8.0进行非线性拟合，计算化合物的IC50数值，抑制率公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
其中：X为化合物浓度的log值，Y为665/615波长下荧光强度比值，Top和Bottom为曲线最高及最低平台的Y值；HillSlope为希尔常数。
本发明化合物抑制KRAS-G12D-CRAF结合的活性如下表1所示。其中，A代表IC50<50nM；B代表IC50＝50-100nM；C代表IC50＝100-1000nM；D代表IC50>1000nM。
表1本发明化合物抑制KRAS-G12D-CRAF结合的IC50值
化合物编号 IC50(nM)
实施例1 A
实施例2 A
实施例3 A
实施例4 A
实施例5 A
实施例6 A
实施例7 A
实施例8 A
实施例9 A
实施例10 D
以上数据结果表明，本发明化合物对KRAS-G12D-CRAF结合具有显著抑制作用。

Claims (7)

1.一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐，
环A选自
环B选自5-6元杂芳基和5-6元杂环基，其任选被C1-C6烷基取代；
R3为氢、卤素；
每个R7独立地为卤素；
每个R9独立地为卤素、C2-C4炔基或羟基；
m为0或1；且
n为2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其可药用盐，其选自：
3.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其可药用盐，其选自：
4.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至3中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其可药用盐或者根据权利要求4所述的药物组合物在制备KRAS-G12D抑制剂中的用途。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其可药用盐或者根据权利要求4所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与KRAS-G12D活性相关的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述与KRAS-G12D活性相关的疾病选自胰腺导管癌、结直肠癌、肾癌和肺癌。
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