CZ20024150A3

CZ20024150A3 - Substituované triazolopyrimidiny

Info

Publication number: CZ20024150A3
Application number: CZ20024150A
Authority: CZ
Inventors: Paul Carter; Waldemar Pfrengle; Guido Albert; Mark R. Schmitt; Donald R. Kirsch; Jane E. Harris; Cart F. Beyer; Klaus-Juergen Pees
Original assignee: Wyeth
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2003-09-17
Also published as: BG107277A; ZA200300793B; IL152869A0; PL360027A1; AU7306201A; US7329663B2; WO2002002563A2; HK1052646A1; AU2001273062B2; US20020068744A1; NO20026195D0; EP1307200A2; SK18412002A3; NO20026195L; MXPA02011913A; IN2003KO00001A; EA200300091A1; BR0112038A; KR20030013475A; HUP0300798A3

Description

Substituované triazolopyrimidiny

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu léčení nebo inhibice růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce podáváním účinného množství substituovaného triazolopyrimidinového derivátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí. Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčení nebo prevence vícečetné rezistence na léčiva (multiple drug resistance, MDR) u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství substituovaného triazolopyrimidinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli savci. Předkládaný vynález se zvláště týká způsobu léčení nebo inhibice růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce interakcí s tubulinem a mikrotubuly a podporou polymerace mikrotubulů, který zahrnuje podávání účinného množství substituovaného triazolopyrimidinového derivátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí uvedenému savci.

Dosavadní stav techniky

Většina dnes používaných cytostatik buď inhibuje tvorbu nezbytných prekurzorů biosyntézy DNA nebo blokuje DNA polymerázy nebo interferuje s templátovou funkcí DNA, protože DNA byla primárním cílem pro vývoj léčivých látek pro chemoterapii. Inhibice tvorby nezbytných prekurzorů pro biosyntézu DNA nebo blokování DNA polymeráz nebo interference s templátovou funkcí DNA však také ovlivňují normální tkáně.

Mezi buněčné struktury, které jsou nezbytné pro růst buněk, patří mikrotubuly. Tubulin je biochemický cíl pro některá protirakovinná léčiva, mezi která patří alkaloidy vinca vinkristin a vinblastin. Interakce .λ *

-2-:

• · ·

vinkristinu a vinblastinu vazbou na tubulinové podjednotky alfa a beta interferuje s růstem a zkracováním mikrotubulů a zabraňuje tvorbě mikrotubulů, které jsou nezbytné pro funkci buněk. I když jsou tyto sloučeniny účinné při chemoterapii rakoviny, mají také destabilizující účinek na mikrotubuly, který také postihuje rychle proliferující normální tkáně a vede k toxicitě.

Paklitaxel a jeho polosyntetický derivát docetaxel (Taxotere®) také interferuje s tvorbou mikrotubulů a stabilizuje mikrotubuly. Paklitaxel (Taxol®) je diterpen izolovaný z kůry západního (pacifického) tisu Taxus brevifolia a je reprezentantem nové třídy terapeutických látek obsahujících taxanový kruhový systém. U jiných členů skupiny Taxacae včetně kanadského tisku (Taxus canadensis), který se nachází v Gaspesii, ve východní Kanadě a tisu Taxus baccata nalézaného v Evropě, jehož jehličky obsahují paklitaxel a jeho analogy, a tím poskytují obnovitelný zdroj paklitaxelu a jeho derivátů. Surový extrakt byl poprvé testován v šedesátých letech, v roce 1971 byl izolován jeho účinný princip a byla identifikována jeho chemická struktura (M. C. Wani a další, J. Am. Chem. Soc., 93, 2325 (1971)). Dalším testováním byla zjištěna široká škála aktivity přes melanomové buňky, leukemie, různé karcinomy, sarkomy a nehodgkinovy lymfomy až po řadu pevných tumorů u zvířat. Paklitaxel a jeho analogy byly vyráběny částečnou syntézou z 10-deacetylbaccatinu III, což je prekurzor získávaný z jehliček a větviček tisu a úplnou syntézou (Holton, a další, J. Am. Chem. Soc. 116: 1597 - 1601 (1994) a

Nicolaou, a další, Nátuře 367: 630 - 634 (1994)). Bylo ukázáno, že paklitaxel má protinádorovou aktivitu. V poslední době bylo ukázáno, že antitumorová aktivita paklitaxelu je způsobena podporou polymerace mikrotubulů (Kumar, N., J. Biol. Chem. 256: 10435 10441 (1981); Rowinsky, a další, J. Nati. Cancer Inst., 82: 1247 - 1259 (1990); a Schiff, a další, Nátuře, 277: 665 - 667 (1979)). Nyní byla prokázána účinnost paklitaxelu v klinických studiích na několik lidských tumorů (McGuire, a další, Ann. Int. Med., 111: 273 - 279 ·· (1989); Holmes, a další, J. Nati. Cancer Inst., 83: 1797 - 1805 (1991); Kohn a další, J. Nati. Cancer Inst., 86: 18 - 24 (1994); a A. Bicker, a další, Anti-Cancer Drugs, 4, 141 - 148 (1993).

Paklitaxel blokuje mikrotubuly a inhibuje mitózu interakcí s mikrotubuly. Paklitaxel nezabrání sestavení tubulinu, ale spíše urychluje polymeraci tubulinu a stabilizuje sestavené mikrotubuly. Paklitaxel působí jedinečným způsobem, který zahrnuje vazbu na mikrotubuly, což zabrání jejich depolymeraci za podmínek, při kterých obvykle k depolymeraci dochází (zředění, vápník, chlad a léčiva io poškozující mikrotubuly). Paklitaxel blokuje buněčný cyklus v profázi, což vede k akumulaci buněk ve fázi G2+M.

V oboru je tedy stále zapotřebí hledat nové cytotoxické látky pro použití při terapii rakoviny. Zvláště je zapotřebí najít léčiva, která inhibují nebo léčí růst tumorů a která mají podobné účinky jako paklitaxel a interferují s procesem tvorby mikrotubulů. Dále je zapotřebí hledat látky, které urychlují polymeraci tubulinu a stabilizují sestavené mikrotubuly.

Bylo by tedy také výhodné poskytnout způsob léčení nebo inhibice proliferace buněk, růstu nádorů a růstu maligních tumorů u savců podáváním sloučenin, které mají protirakovinné účinky podobné paklitaxelu.

Dále by bylo výhodné poskytnout způsob léčení nebo inhibice vícečetné rezistence na léčiva (MDR).

Substituované triazolopyrimidinové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou v oboru známé a používají se v zamědělství jako fungicidy. Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu se popisuje v následujících US patentech: 5,593,996; 5,756,509; 5,948,783; 5,981,534; 5,612,345; 5,994,360; 6,020,338; 5,985,883; 5,854,252; 5,808,066; 5,817,66?; 5,955,252; 5,965,561;

3o 5,986,135; a 5,750,766.

• ·

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také připravují postupy popsanými v následujících mezinárodních zveřejněných přihláškách: WO 98/46607; WO 98/46608; WO 99/48893; WO 99/41255; EPO 834513A2; EPO 782997A2; EPO 55011381; EPO s 613900B1; FR 2784381A1; EPO 989130A1; WO 98/41496; WO

94/20501; EPO 945453A1; EPO 562615A1 a EPO 562615B1.

Podstata vynálezu

První předmět předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu io léčení nebo inhibice růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce podáváním účinného množství substituovaného triazolopyrimidinového derivátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Druhý předmět předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu 15 léčení nebo inhibice růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce v případě potřeby interakcí s tubulinem a mikrotubuly a podpořením polymerace mikrotubulů, který zahrnuje podávání účinného množství substituovaného triazolopyrimidinového derivátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí uvedenému savci.

Třetí předmět předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčení nebo inhibice růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce v případě potřeby podáváním uvedenému savci účinného množství sloučeniny vzorce (l):

0) kde:

R¹ je zvoleno ze skupiny halogen, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyí obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -CN, hydroxy, halogen, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, popřípadě ío substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina CH2 může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, thiofen, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující

5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b;

R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyí obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde,.R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém • · ·

- 6 -: * ··· · ► · ·, • · · · « jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný tricykloalkyl, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nebo a 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho, s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl, -S-alkenyl, -SO2-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO2-cykloalkyl, -SO2-alkyl, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^aR^b společně s atomem dusíku, na k.terý je navázán, znamená popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu, ve kterých může být

- 7 ··· popřípadě alespoň jedna skupina -CH2- nahrazena skupinou -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde uvedený nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

R² znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, hydroxy, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, karbamoyl, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, benzyloxy, thienyl, heterocyklyl nebo halogen;

R³ znamená atom vodíku, halogen, alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, -NR^cR^d, benzyloxy, aralkyloxy, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, aryl, hydroxy, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N3;

R^c znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku • * nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů ío uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena skupinou -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů kruhu, popřípadě substituovaný, ve kterém jedna skupina -CH₂může být také nahrazena skupinou -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogen, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlřku, heterocyklyl, halogen, ί

karbamoyl, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, nebo -CF₃;

za předpokladu, že jestliže: a) R¹ je diethylamino, R³ je chlor, R⁴znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl,

4-chlorfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl; b) R¹ je diethylamino, R³ je brom,

R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl; c) R¹ je isopropylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-benzyloxyfenyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenyl; d) R¹ je cyklopentylamino,

R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2io -naftyl nebo 2-stilben; e) R¹ je 2-aminobicyklo(2.2.1.)heptyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, a f) R¹je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, a g) R¹ je 1,1,1-trifluorethoxy, R³ je chlor, R⁴znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl, h) R¹ je -SO2-ethyl nebo -SC>2-cyklopentyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl; i) R⁴ znamená atom vodíku, R² je 2-chlor-6-fluorfenyl, R¹ a R³ nejsou 1,2,4-triazol; j) R¹ je cyklohexyl, R⁴znamená atom vodíku, R² je 2,4,6-trifluorfenyl, a R³ není -OCH₂O2C(CH₃)₃; k) R¹ je 2-thienyl, R⁴ je ethyl, R³ znamená atom vodíku a R² není 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 4-trifluorfenyl; I) R^?je fenyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R¹ není (2E)-,7-dimethyl-2,6-oktadienyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Čtvrtý předmět předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčení nebo inhibice růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce v případě potřeby interakcí s tubulinem a mikrotubuly podpořením polymerace mikrotubulů, který zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny vzorce (i):

kde:

R¹ je zvoleno ze skupiny halogen, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl io obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -CN, hydroxy, halogen, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR', kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, thiofen, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující

5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO2-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO2-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SC>2-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b;

«*

R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyf • w • · 9 - rjf<

obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 io atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný tricykloalkyl, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo a 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina

-CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’ kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl, -S-alkenyl, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl, -SO₂-alkyl, -O-aryl obsahující 6, 10 ····

AA ·· i :·.· r

··· • ·· AA nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo a 3- až 6členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^aR^b společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu, kde popřípadě alespoň jedna skupina -CH₂- může být nahrazena skupinou -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 ío atomů uhlíku, uvedený nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

R³ znamená atom vodíku, halogen, alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, -NR^cR^d, benzyloxy, aralkyloxy, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, aryl, hydroxy, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N₃;

R^c je H, amino, popřípadě substituovaný alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě ·· ·· » · *

··· ·

9

999 ·♦· • · »· ··<

substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, heterocyklyl;

R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů kruhu, popřípadě substituovaný ve kterém jedna skupina -CH₂30 může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku;

•»· ’ ν' «

R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogen, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, halogen, karbamoyl, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, nebo -CF₃;

za předpokladu, že jestliže: a) R¹ je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ío znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl; b) R¹ je diethylamino, R³ je brom,

R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2naftyl nebo 2-stilben; e) R¹ je 2-aminobicyklo(2.2.1.)heptyl, R³ je chlor,

R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, a f) R¹ je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, a g) R¹ je 1,1,1-trifluorethoxy, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R není 2-chlor-6-fluorfenyl, h) R je -SO₂-ethyl nebo -SO2-cyklopentyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl; i) R⁴ znamená atom vodíku, R² je 2-chlor-6-fluorfenyl, R¹ a R³ nejsou 1,2,4-triazol; j) R¹ je cyklohexyl, R⁴znamená atom vodíku, R² je 2,4,6-trifluorfenyl, a R³ není

-OCH2O2C(CH₃)3; k) R¹ je 2-thienyl, R⁴ je ethyl, R³ znamená atom vodíku a R² není 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, a 4-trifluorfenyl; I)

R² je fenyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R¹ není (2E)-,7-dimethyl-2,6-oktadienyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Pátý předmět předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčení nebo prevence vícečetné rezistence na léčiva (MDR) u savce ···· ·· ·· • · * .

• · .

• · · • · * «· ···· v případě potřeby, kde tento způsob zahrnuje podávání účinného množství substituovaného triazolopyrimidinového derivátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí uvedenému savci v případě potřeby. Vícečetná rezistence na léčiva je zprostředkována zvláště pglykoproteinem nebo MXR.

Šestý předmět předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu léčení nebo prevence vícečetné rezistence na léčiva (MDR) u savce v případě potřeby podáváním uvedenému savci účinného množství sloučeniny vzorce (I):

0) kde:

R¹ je zvoleno ze skupiny halogen, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -CN, hydroxy, halogen, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, thiofen, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -Ο-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SC>2-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SC>2-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO2-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b;

R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl ío obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný tricykloalkyl, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo a 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný fcfcfcfc • fcfcfc <

<L.

bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl, -S-alkenyl, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 io atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl, -SO₂-alkyl, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo a 3- až 6členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^aR^b společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu, ve kterém popřípadě alespoň jedna skupina -CH₂- může být nahrazena skupinou -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující

2o 1 až 12 atomů uhlíku, uvedený nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

*···

JÍ

R^c znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů io uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, 15 S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může «··· být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů kruhu, popřípadě substituovaný, ve kterém jedna skupina -CH₂může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom io vodíku nebo alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

za předpokladu, že jestliže: a) R¹ je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl; b) R¹ je diethylamino, R³ je brom, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl; c) R¹ je isopropylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-benzyloxyfenyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenyl; d) R¹ je cyklopentylamino,

R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2-naftyi nebo 2-stilben; e) R¹ je 2-aminobicyklo(2.2.1 ,)heptyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, a f) R¹je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, a g) R¹ je 1,1,1 -trifluorethoxy, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl, h) R¹ je -SO₂-ethyl nebo -SO2-cyklopentyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není »ý··

9 » ··

: .· »·· ··»· .* »» s* ♦ • » • · •· ·*··

2-chlor-6-fluorfenyl; i) R⁴ znamená atom vodíku, R² je 2-chlor-6-fluorfenyl, R¹ a R³ nejsou 1,2,4-triazol; j) R¹ je cyklohexyl, R⁴znamená atom vodíku, R² je 2,4,6-trifluorfenyl, a R³ není -ΟΟΗ2θ₂0(ΟΗ₃)3; k) R¹ je 2-thienyl, R⁴ je ethyl, R³ znamená atom vodíku a R² není 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, a 4-trifluorfenyl; I) R² je fenyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R¹ není (2E)-,7-dimethyl-2,6-oktadienyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Mezi výhodnými skupinami sloučenin vzorce (I) včetně jejich io farmaceuticky přijatelných solí použitelných v rámci předkládaného vynálezu patří podskupiny uvedené dále, přičemž další proměnné vzorce (I) v těchto podskupinách jsou jak definováno výše, kde:

a) R¹ je zvoleno ze skupiny popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR', kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂3o -alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aŤyl obsahující 6, 10 nebo atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b;

• · · · t« f · . W . - b) R^a a R^b vždy nezávisle znamenají skupinu -C*H(R^e)(R^f), kde R^e a R^f nezávisle znamenají popřípadě halo-substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde C* znamená (R) nebo (S) isomer;

c) R² je popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, aryloxy, thienyl, benzyloxy, heterocyklyl nebo halogen;

d) R³ znamená atom halogenu, alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, -NR^cR^d, benzyloxy, aralkyloxy, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, ío alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, hydroxy, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N₃;

e) R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -CF₃;

Mezi výhodnými skupinami sloučenin vzorce (I) včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí použitelných v rámci předkládaného vynálezu patří podskupiny uvedené dále, přičemž další proměnné vzorce (I) v těchto podskupinách jsou jak definováno výše, kde:

a) R¹ je zvoleno ze skupiny popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, • · · · • · ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -0-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b, kde R^aR^b je popřípadě brána společně s atomem dusíku, na který je navázána;

io b) R² je popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku nebo heterocyklyl;

c) R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, amino, alkylamino obsahující

1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N₃;

d) R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -CF₃.

Mezi výhodnější skupiny sloučenin vzorce (I) včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí použitelných v rámci předkládaného vynálezu patří podskupiny uvedené dáte, přičemž další proměnné vzorce (I) v těchto podskupinách jsou jak definováno výše, kde:

a) R¹ je zvoleno ze skupiny popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 1Q atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde

R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 • ·

atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až

12 atomů uhlíku, a skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b je popřípadě brána společně s atomem dusíku, na který je navázána;

b) R² je popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku;

c) R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N3;

d) R⁴ znamená atom vodíku.

Mezi nejvýhodnější skupiny sloučenin vzorce (I) včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí použitelných v rámci předkládaného vynálezu patří podskupiny uvedené dále, přičemž další proměnné vzorce (I) v těchto podskupinách jsou jak definováno výše, kde:

a) R¹ je zvoleno ze skupiny popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a skupina -NR^aR^b,kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány; R je popřípadě substituovaný fenyl; R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů *» ·

···· uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N3; R⁴znamená atom vodíku;

b) R¹ je skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány; R² je popřípadě substituovaný fenyl; R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N3; R⁴znamená atom vodíku;

c) R¹ je skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány;

R² je popřípadě substituovaný fenyl;

R³ znamená atom halogenu, alkoxy, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N3;

R⁴ znamená atom vodíku;

R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyí obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl;

R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl

obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina 5 CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu ío obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku; R^aR^b společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu, ve kterém popřípadě alespoň jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, uvedený nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

R^c znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’ kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů ío uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů kruhu, popřípadě substituovaný, ve kterém jedna skupina -CH2může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkyl obsahující 2 až 20 atomů uhlíku;

d) R¹ je skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány;

R² je zvoleno z • · φ • φ

sch₃ • ·

A ·

OCH₃

X

• Λ ·*

-:30 -

···· • »

R³ znamená atom halogenu, alkoxy, -NR^cR^d, haloaikoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N3;

R⁴ znamená atom vodíku;

e) R’ je skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, a kde R je zvoleno z • ·

ΐί Μ*·>β.

• ·· · ··

• · • * • · • · ·· · ·

*vvv *ww»

Br

ίίΙ'^ΜφΙ • *· ·

OCHa • ·* ·

Ϊ ' » · · ·· «!· « ·♦··*·· ·· ····

R² je popřípadě substituovaný fenyl;

R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N₃;

R⁴ znamená atom vodíku;

f) R¹ je skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, a kde R je zvoleno ze skupiny

CH2

F

-38· ·· ·· » 9 ·

I * ♦ ·· ·**♦

ΝΗ-Ϊ

/VVVV*

ZVW

ΠΛΛΛΡ

cf₃

ΒΟΒΒΒ ί

*«

H₃C. /—cf₃

γ

0CH3 and

Cl

R² je popřípadě substituovaný thienyl;

R⁴ znamená atom vodíku.

Mezi nejvýhodnější sloučeniny pro použití v rámci předkládaného vynálezu obecného vzorce (I) patří následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

ío 5-ch lor-6-(2,6-d if I u o rfeny l)-7-(4-methy I-1 -p iperid iny I) [ 1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4j-triazolo[1,5-ajpy rimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

methyl[[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7yl](methyl)amino]acetát;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)[1,2,4]25 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]♦*

-pyrimidin;

7-(1 -azepanyl)-6-(4-bromfenyl)-5-chlor[1,2,4]triazo lo[ 1,5-a]py rimid i n;

.> * ··· ·

AAA AAAA

5- chlor-7-(1 -pi perid i ny I )-6-[2-(trif I uormethy l)feny I] [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

6- (4-terc-butylfenyl)-5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1 -pi pe rid i ny I) [ 1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5- chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(3-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

6- (4-bromfenyl)-5-chlor-7-(3-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]io -pyrimidin;

5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chIor-6-(2,6-dichlorfenyi)-7-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-7-(2-methyl-1 -py rro lid i ny I) [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

7- (1 -azepanyl)-5-chior-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5- chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(2-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

6- (4-terc-butylfenyl)-5-chlor-7-(2-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(2-methyl-1 -pipe rid i ny l)-6-[3-(trifl uo rmethy l)fe ny I] [ 1,2,4]-triazolo[1,5-a]py rimidin;

diethyl-2-[6-(2,6-difluorfenyl)-5-ethoxy[1,2,4]tíiazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]malonát;

7-(azepanyl)-5-chlor-6-{2-chlor-6-nitrofenyl}[1,2,4}triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-[(2,2-dichlorcyklopropyl)methyl]-N-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3io -piperidinol;

N-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,5-difluorfenyl)-N-dodecyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

N-[5-chlor-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-y(]-N-isopropylamin;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-allyl-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-N-cykloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]25 -pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(3,3-dimethyl-1-piperidinyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrim id i n;

• ·

··· ·

-45-/ «Φ9 · · · «

5-chlor-N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7-(1-azocanyl)-5-chlor-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(3,6-dihydro-1 (2 H)py rid inyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(1-azocanyl)-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-methoxy-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7yl]-methanol;

1-[5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-4-piperidinol;

5-chlor-7-(4-chlor-1 -piperid inyl)-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5-chlor-7-(4-thiomorfolinyl)-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2,4-dimethyl-1-piperidinyl)[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-amino-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1yl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1 yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-ethyl-1 H-imidazol-1 -yl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]py rimidin;

7-(4-brom-1 -piperidinyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-methylfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

6-(2-bromfenyl)-N-(sek-butyl)-5-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]io -pyrimidin;

5-chlor-7-(4-chlor-1 -piperidinyl)-6-[2-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]-triazol[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(trifluormethyl)-1-piperidinyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(4-brom-1-piperidinyl)-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

7-(4-brom-1-piperidinyl)-5-chlor-6-(2-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidín;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]20 -triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isopropyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-(4-thiomorfolinyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

7-(1 -azepanyl)-5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[2-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopenten-1-yl][1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimidin;

·· · »· ·♦··

5-ch lor-7-(4-iso p ropy I-1 -p i perid i ny l)-6-(4-methoxyfeny!)(1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(2,4-dimethyl-1-piperidinyl)-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-[ethyl(2-methyl-2-propenyl)amino]-6-{4-nitrofenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-{4-nitrofenyl}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

N-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

ío 5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-7-tetrahydro-2-furanyl[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(allylsulfanyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-N-ethyl-6-mesityl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazoio[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-ethyl-6-(2-methoxyfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[4(methylsulfanyl)fenyl][1,2,4]25 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-[4-(methylsulfanyi)fenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin; ' ····

N-(sek-butyl)-5-chlor-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl]-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl][1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4,4-dimethyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrinnidin-7-amin;

5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

5-chlor-6-(3,5-difluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(isopropylsulfanyl)[1,2,4]triazolo[1,520 -a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-tetrahydro-2-furanyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

4-[5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-anilin;

N-{4-[5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}acetamid;

[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazoloř1,5-a]pyrimidin-7-yl]-methylacetát;

.½ ·

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(chlormethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimídin;

diethyl-2-[6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]malonát;

7-(1 -azepanylmethyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazo lo[ 1,5-ajpyrimidin;

N-allyl-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[4-(trifluormethoxy)fenyl][1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(4-fenoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(cyklopropylmethyl)-N-propyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-(2-methyl-1 -piperidinyl)-6-(4-fenoxyfenyl)[1,2,4]tri azo I o[ 1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-{2-chlor-4-nitrofenyl}-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5- chlor-6-(4-chlor-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-N-cyklopentyl[1,2,4]triazolo20 -[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

4- [5-chlor-2-methyl-7-(4-methyl-1 -pi perid iny l)[ 1,2,4]tri azolo[ 1,5-a]-pyrimidin-6-yl]-N, N-dimethylanilin;

6- (2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methyl-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[2-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklohexen-1-y l][ 1,2,4]triazolo[1,5-a]py rim id in;

5- chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(methoxymethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

··«·>

,* »» > · · ·· • ·*»·

5-chlor-6-{2-chlor-4-nitrofenyl}-7-[ethyl(2-methyl-2-propenyl)amino]-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrim id i η;

5-brom-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(isopropylsulfanyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(4-ethoxy-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5- chlor-N-methyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

4- brom-1-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]io -pyrimidin-7-yl]butylacetát;

diethyl-2-allyl-2-{[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxy}malonát;

6- (2-chlor-6-fluorfenyl)-N-ethyl-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-butyl-5-chlor-N-ethyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-[1,2,4jtriazolo[1,5-a]pyrimidin;

5- chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(4-chlorfenyl)sulfanylJ[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(2methoxyfenyl)sulfanyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim idin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

.> rf

Φ ·«··· ···

**· ·» ♦··

5-chlor-6-(4-fluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5,7-bis(4-methyl-1 -p iperid i nyl)-6-(2,4,6-trifluorfeny l)[ 1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5-chlor-6-(2-methylfenyi)-N-(1,2,2-tri methylp ropyl)[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5- chlor-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-N-(1,2,2-triemthylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

6- (2-bromfenyl)-5-chlor-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]triazolo[1,διό -a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isobutyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isobutyl-6-(2-methylfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1 -methylethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-allyl-5-chlor-N-isobutyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(1,2-dimethy lpropyl)-6-(2,4,6-trifluorfeny l)[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isopropyl-N-methyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isopropyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

• · · · • · · · · ·

7-butyl-5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-(1-fenylethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]5 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-ethyl-N-isobutyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-methylfenyl)-N,N-bis(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5 10 -a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-cyklopentyl-N-methyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7-butyl-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-(1,2-dimethylpropyl)-N-methyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)15 -[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin; 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-methylpropanyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-pentyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

2o 5-chlor-N-(1,2-dimethylpropyl)-N-methyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazol[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2-brom-5-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]25 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(3,3,3-trifluojpropyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

• ·

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(3-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

[5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1 -p-tolylethyl)amin;

5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidin;

5-chlor-7-cyklohexyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4,4-difluor-1-piperidinyl)[1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-5-chlor-6-{2-fluor-4-nitrofenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim idin;

5-chlor-6-{2-fluor-4-nitrofenyl}-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1.2.4]triazolo-[1,5-aJpyrimidin;

5-(methylsulfanyl)-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1.2.4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

[5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl](2,2,2-trifluor-1 -fenylethyl)amin;

5-chlor-N-[1-(trifluormethyl)propyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo20 -[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5- brom-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

6- (2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amin;

[5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(2-methyl-1-trifluormethylpropyl)amin;

5-chlor-7-(3-cyklohexen-1 -yI)-6-(2,4,6-trifi uorffeny l)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

Λ *

5-chlor-7-(1 -cyklohexen-1 -y 1)-6-(2,4,6-trifl uo rfe nyl) [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5- chlor-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-[(1 R)-2,2,2-trif lu or-1 -methylethyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

6- (2,4-difluorfenyl)-5-chlor-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)io -[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimid in;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-cyklohexyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-[(1 S)-2,2,2-trif I uor-1 -methyl-ethyl][ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7- cyklohexyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-5-methoxy[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(4-fluorcyklohexyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,520 -a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-dichlor-4-fIuorfenyl)-7-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-(sek-butyl)-5-chlor-6-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

4-{5-ch lor-7-[(2,2,2-tríf I uo r-1 -methylethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimÍdin-6-yl}-3,6-difluorfenol;

5-chlor-7-(3-cyklohexen-1-yl)-6-(2,6-difluor-4-Ťnethoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id i n;

• ·

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(3,6-dihydro-1(2H)pyridinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]tríazoloio -[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-fIuorcyklohexyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim idin;

kyselina 6-(4-{5-ch I o r-7-[(2,2,2-trif luo r-1 -methylethyl)amino][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl}-3,5-difluorfenoxy)hexanová;

2,6-difluor-4-(2-fluorethoxy)fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-12o methylethyl)[1,2,4]--triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isopropyl-6-{2-[(trifluormethyl)sulfanyl]fenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(4,4,4-trifluor-2-methylbutyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(3-méthyl-3-butenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

·· • · »·*« ♦ ···

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-isobutyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-cyklopentyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-5-methoxy[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-thienyl)-N-[(1 R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

4- (5-ch lor-7-(2,2,2-trifIuor-1 -methylethylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-3,5-difiuorfenol;

{5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5io -a]pyrimidin-7-yl}-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin;

5- chlor-6-{2,6-difluor-4-(methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

(5-chlor-6-{4-[2-(2-ethoxyethoxy]ethoxy]-2,6-difluorfenyl}[1,2,4]-tri azolo [ 1,5-a] py ri m id i n-7-y I-) (2,2,2-trif I uor-1 -methylethyl)amin;

(5-chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]fenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-)-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin;

5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-furan-3-ylmethoxy)fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl}-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin;

5-chlor-6-(2,5-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7-cyklohexyl-6-[2,6-difluor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]-5methoxy[1,2,4j«triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-fluor-4-methoxy-6-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethy I) [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-fluorethoxy)fenyl]-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

2-[2-(4-{5-chlor-7-[(2,2,2-trifluor-1-methylethyt)amino][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl}-3,5-difluorfenoxy)ethoxy]ethanol;

»♦ * · · • · · • · · • · · ··♦· • <

- 57 ····

5-chlor-6-(2,3-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-{4-(2-fluorethoxy)-2,6-difluorfenyl}-N-(2,2,2-trifiuor-1-methylethyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(4-chlorbenzyl)-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimid in;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1-ethylpentyl)[1,2,4]triazolo[1,διό -a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-1-piperazinyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]py rim idin;

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-fenoxy-6-(4-methoxy-fenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(4-methyifenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5,7-difenoxy-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N,N-diethyl-6-[4-methoxyfenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N,N-diethyl-6-[2,4-dichlorfenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-5-chlor-6-(2,4-dichlorfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimid in;

5-kyano-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-5-fiuorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-(methylsulfanyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin;

5-(methylsulfanyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-5-(methyl-sulfany l)fenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rim idin;

5-chlor-7-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-6-(4-methoxyfenyl)io -[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(4-(methylsulfanyl)fenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

2-methyl-6,7-di-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

2-methyl~6-fenyl-7-(4-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

2-trifluormethyl-6-fenyl-7-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5,7-difenoxy-6-(2-methyipropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-N-(isopropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-brom-6-(4-bromfenyl)-7-dimethylamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-brom-6-(4-trifluormethylfenyl)-7-dimethylamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-7-dimethylamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(4-trifluormethylfenyl)-N-(ethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7-(1 -azepanyl)-5-chlor-6-(4-terc-butylfenyl)[1,2,4]triazo lo [ 1,5-a]-pyrimidin;

• ·

ethyl-{[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino}acetát;

diethyl-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-malonát;

5-chlor-6-(2,5-difluorfenyl)-N-(3-methyl-2-butenyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

methylester kyseliny [5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-yl]octové;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2-ethyl-1H-imÍdazol-1-yl)[1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N,N-diethyl-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

ethyl-[6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]acetát;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(4-fenoxyfenyl)(1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

dimethyl-2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]malonát;

diethyl-2-{[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]20 -pyrimidin-7-yl]oxy}-2-isobutylmalonát;

2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-1,3-cyklohexandion;

2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-cyklohexanon;

5-chlor-7-(3-nitro-4-methylanilino)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolof 1,5-a]pyrimidin;

7-cyklohexyl-6-[2,6-difluor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]5-(2-methoxy-ethoxy)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

• ·· · ·· ·· *· • · · · • · · « • · · · · · · · · • · · · · · ·

-·Βϋ - .............

7-(3-bromfenyl)-2-ethyi-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

7-(3-bromfenyl)-6-(3-chlorfenyl)-2-ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(4-bromfenyl)-2-ethyl-6-[4-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4jtriazolo[1,5-a]5 -pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7-(2-benzyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluor-fenyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin;

io N-4-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yi-N,N-1-diethyl-1,4-pentandiamin;

5-chlor-N-(3-methyl-2-butenyl)-6-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-dimethylamino-6-fenyl-N-cykiopentyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-715 -amin;

5- chlor-7-[(2-furylmethyl)sulfanyl]-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazol[1,5-a]pyrimidin;

6- [ 1,1 ’-bif eny l]-4-y l-5-ch lor- N-cy klopě nty I [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

6-[4-(benzyloxy)fenyl]-5-chlor-N-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-[(2,2-dichlorcyklopropyl)methyl]-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-cyklopentyl-6-(2-fluorfenyl)-5-hydrazino[1,2,4]triazolo[1,5-a]25 -pyrimidin-7-amin;

5- chlor-N-ethyl-6-(2-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

6- (4-terc-butylfenyl)-5-chlor-N-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

..- *

• · · · · ·

5-chlor-6-[2,6-difluor-4-[(3-methyl-2-butenyl)oxy]fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-1 -methy lethy l)-l[ 1,2,4]triazo lo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-[2,6-difiuor-4-(1-propenyloxy)fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-l[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(3-tricyklo[2.2.1.0^2,6]hept-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolojl,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-azido-7-cyklohexyl-6-(2-fluor-6-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-aj-pyrimidin;

5-azido-6-[2-chlor-6-fluorfenyl]-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

2,5-dichlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[2-chlor-6-fluorfenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin.

3

Je zřejmé, že definice sloučenin vzorce (I), jestliže R , R , R ,

R⁴, R^a, R^b, R^c, R^d, nebo R’ obsahují asymetrické atomy uhlíku, zahrnuje všechny možné stereoisomery a jejich směsi, které mají dále diskutovanou aktivitu. Definice zvláště zahrnuje racemické modifikace a jakékoli optické isomery (R) a (S), které mají uvedenou aktivitu. Optické isomery mohou být získány v čisté formě standardními separačními technikami nebo enantiomerně specifickou syntézou. Rozumí se, že vynález zahrnuje všechny krystalické formy sloučenin vzorce (I). Farmaceuticky přijatelné soli bazických sloučenin podle vynálezu jsou látky odvozené z organických a anorganických kyselin jako jsou kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, malonová, chlorovodíková, bromovodikové, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonová a podobně známé přijatelné kyseliny. Jestliže R¹, R² R³ R⁴ R^a R^b R^c R^d, nebo R’ obsahuje '«f· ' karboxylovou skupinu, mohou být vytvořeny soli sloučenin podle * · · · • ·

-62 ϊ ·· ·· • · · · * · · • fr · · · předkládaného vynálezu s bázemi, jako jsou alkalické kovy (Na, K, Li) nebo kovy alkalických zemin (Ca nebo Mg).

Pro sloučeniny definované výše, o kterých se zde hovoří, jsou definovány následující termíny, pokud není uvedeno jinak.

Termín halogen může znamenat atom bromu, jodu, chloru nebo fluoru, a zvláště atom bromu, chloru nebo fluoru.

Termíny alkyl, alkenyl, alkinyl, alkadienyí, jak se zde používají v souvislosti s radikálem nebo skupinou znamenají radikál nebo skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Je pravidlem, že tyto radikály mají až do 12, zvláště až do 6 atomů uhlíku. Alkylová skupina má vhodně od 1 do 6 atomů uhlíku, s výhodou od 1 do 3 atomů uhlíku. Výhodná alkylová skupina je ethyl nebo zvláště methyl. Alkenylová skupina má vhodně od 2 do 12 atomů uhlíku. Výhodná alkenylová skupina má od 2 do 6 atomů uhlíku. Nejvýhodnější je allyl nebo zvláště 2-methylallyl. Jakákoli ze skupin alkyl, alkenyl, alkinyl, alkadienyí, které se zde používají v souvislosti s radikálem nebo skupinou, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, například atomy halogenu, skupinou nitro, kyano, thiokyanato, kyanato, hydroxyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, formyl, aryl, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karbamoyl, alkylamido, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, heterocyklyl, zvláště furyl, a cykloalkyl, zvláště cyklopropyl. Typicky mohou být přítomny 0 až 3 substituenty.

Cykloalkyl nebo cykloalkenyl, jak se zde používají v souvislosti s radikálem nebo skupinou, znamenají skupinu cykloalkyl nebo cykloalkenyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku, zvláště cyklopentyl, cyklohexyl nebo cyklohexenyl, popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, zahrnující například atomy halogenu, skupiny nitro, kyano, thiokyanato, kyanato, hydroxyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, » ···· · >·

amino, alkylamino, dialkylamino, formyl, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karbamoyl, alkylamido, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, heterocyklyl, zvláště furyl, a cykloalkyl, zvláště cyklopropyl. Typicky mohou být přítomny 0 až 3 substituenty. Skupina -CH₂- cykloalkylového nebo cykloalkenylového radikálu nebo skupiny může být popřípadě nahrazena skupinou -0-, S-nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku.

Bicykloalkylová skupina může obsahovat od 5 do 10 atomů ío uhlíku.

Aryl, jak se zde používá v souvislosti s radikálem nebo skupinou, znamená skupinu aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, s výhodou 6 až 10 atomů uhlíku, zvláště fenyl nebo naftyl, popřípadě substituované jedním nebo více nezávisle zvolenými substituenty, mezi které patří atomy halogenu, nitro, kyano, alkenyl, thiokyanato, kyanato, hydroxyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkenyloxy, haloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, formyl, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karbamoyl, alkylamido, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, heterocyklyl, a cykloalkyl.

2o Typicky může být přítomno 0 až 5 substituentů.

Aralkyl, jak se zde používá, znamená skupinu aryl-alkyl, ve které arylová a alkylová skupina je jak definováno výše. Jako příklad aralkylových skupin je možno uvést benzyl a fenethyl.

Aralkyloxy, jak se zde používá, znamená skupinu aryl-alkyl-O-, 25 ve které alkylová a arylová skupina jsou jak definováno výše.

Fenyl, jak se zde používá, označuje 6-členný aromatický kruh.

Heterocyklylová skupina může být jediný kruh, bicyklický kruhový systém nebo systém anelovaných nebo spiro-fúzovaných kruhů, jako je nasycená nebo nenasycená skupina nebo radikál

3o obsahující 3 až 12 atomů kruhu, s 5 až 8 atomy kruhu, zvláště 5 nebo atomů kruhu, které jsou výhodněji zvoleny ze skupiny uhlík, kyslík, síra a dusík, z nichž jeden nebo více, typicky jeden nebo dva jsou atom kyslíku, dusíku nebo síry, a atomy kruhu mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty jako jsou například atomy halogenu, s výhodou fluor, skupinami nitro, kyano, thiokyanato, kyanato, hydroxyl, alkyl obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkyl, s výhodou haloalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxy, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, s výhodou alkoxy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, haloalkoxy, amino, ío alkylamino, dialkylamino, formyl, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karbamoyl, alkylamido, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, heterocyklyl, zvláště furyl, cykloalkyl, zvláště cyklopropyl. Typicky mohou být přítomny 0 až 3 substituenty. Popřípadě substituované heterocyklylové skupiny zahrnují pyrrolidinyl, pyrrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo morfolin-4-yl, pyridinyl, 2,3dehydropiperid-3-yl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl nebo tetrahydrothienyl, N-methyl-2,3-dehydropiperid-3-yl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, furyl, pyranyl, morfolinyl, tetrahydropyridin, thienyl, pyrrolidinyl, piperidyl, dihydropiperidyl, dihydropyridinyl, thiazanyl, morfolinyl, thiazinyl, azepanyl, azocanyl a dioxa-aza-spiro-decyl.

Jestliže je kterýkoli z výše uvedených substituentů označen jako popřípadě substituovaný, popřípadě přítomné skupiny substituentu mohou být zvoleny z jakéhokoli jednoho nebo více substituentů, jako například atomy halogenu, skupiny nitro, kyano, thiokyanato, kyanato, hydroxyl, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, formyl, alkoxykarbonyl, karboxyl, alkanoyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karbamoyl, alkylamido, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, heterocyklyl, zvláště furyl, a cykloalkyl, zvláště cyklopropyl. Typicky mohou být přítomny 0 až 3 substituenty. Jestliže jakýkoli z výše uvedených substituentů znamená nebo obsahuje alkylovou skupinu substituentu, může být přímá nebo rozvětvená a může obsahovat až do 12, s výhodou až do 6, a zvláště až do 4 atomů • · · to • · ·«

- 65 ί uhlíku. Jestliže jakýkoli z výše uvedených substituentů znamená nebo obsahuje skupinu aryl nebo cykloalkyl, arylová nebo cykloalkylová skupina může být sama substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupinami nitro, kyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy nebo haloalkoxy. V případě cykloalkylových a heterocyklylových skupin zahrnují případné substituenty také skupiny, které spolu s dvěma sousedními atomy uhlíku cykloalkylové nebo heterocyklyiové skupiny tvoří nasycený nebo nenasycený hydrokarbylový kruh. Jinými slovy, nasycený nebo nenasycený hydrokarbylový kruh může být popřípadě fúzován s cykloalkylovou nebo heterocykiylovou skupinou.

Jestliže jakýkoli z výše uvedených substituentů znamená nebo obsahuje skupinu aryl nebo cykloalkyl, tato skupina aryl nebo cykloalkyl může být sama substituována jedním nebo více atomy halogenu, skupinami nitro, kyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy nebo haloalkoxy. V případě skupin cykloalkyl a heterocyklyl patří mezi případné substituenty také skupiny, které spolu s dvěma sousedícími atomy uhlíku cykloalkylové nebo heterocyklyiové skupiny tvoří nasycený nebo nenasycený hydrokarbylový kruh. Jinými slovy, nasycený nebo nenasycený hydrokarbylový kruh může být popřípadě fúzovaný s cykloalkylovou nebo heterocykiylovou skupinou.

Popřípadě substituované skupiny mohou být nesubstituované nebo mají od jednoho do maximálního možného počtu substituentů. Typicky jsou přítomny 0 až 3 substituenty.

Předkládaný vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek, 25 který obsahuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu v kombinaci nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Předkládaný vynález poskytuje zvláště farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Jak se používá v rámci předkládaného vynálezu, termín

3o poskytnutí účinného množství sloučeniny zmámená buď přímé podání * * této sloučeniny nebo podání prekurzorového derivátu nebo analogu, který vytvoří účinné množství sloučeniny uvnitř těla.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují postupy popsanými v US patentech No. 5,593,996; 5,756,509; 5,948,783;

₅ 5,981,534; 5,612,345; 5,994,360; 6,020,338; 5,985,883; 5,854,252;

5,808,066; 5,817,663; 5,955,252; 5,965,561; 5,986,135; a 5,750,766, které se tímto zařazují odkazem.

Příklady provedení vynálezu io Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly vyhodnocovány řadou standardních farmakologických testů, které ukázaly, že sloučeniny podle vynálezu mají významnou aktivitu jako promotory polymerace mikrotubulů a jako protinádorové prostředky. Na základě aktivity ukázané při standardních farmakologických testovacích postupech jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako prostředky proti rakovině. Mezi tyto rakoviny patří například rakovina mléčné žlázy, tlustého střeva, plic, prostaty, melanom, rakovina epidermis, leukemie, rakovina ledvin, močového měchýře, ústní dutiny, hrtanu, jícnu, žaludku, vaječníků, pankreatu, jater, kůže a mozku.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají konkrétně podobné účinky jako paklitaxel. Použité testovací postupy a jejich výsledky jsou ukázány dále.

Standardní farmakologicky testovací postup na cytotoxicitu s použitím

MTS jako detekčního činidla

Tento standardní farmakologický testovací postup identifikuje reprezentativní příklady substituovaných triazolopyrimidinových sloučenin podle vynálezu, které dále zahrnují sloučeniny vzorce (I), které usmrcují různé buněčné linie lidské rakoviny. Tento test je založen na konverzi životaschopnými buňkami, ale nikoli mrtvými

buňkami, tetrazoliové soli, MTS na zbarvený formazan rozpustný ve vodě, který se detekuje spektrofotometricky. Tento testovací postup byl použit pro identifikaci nejúčinnějších sloučenin v rámci řady příbuzných struktur, o kterých bylo známo nebo které mohly mít podle předpokladů mechanismus účinku spojený s mikrotubuly. Nejúčinnější sloučeniny byly potom testovány dále při testech, které specificky analyzovaly účinky na mikrotubuly.

Část 1. Cytotoxicita na buňkách HeLa

V prvním testu na cytotoxicitu byly reprezentativní sloučeniny podle vynálezu testovány s buněčnou linií lidského karcinomu čípku HeLa při jediné koncentraci. Buňky HeLa (ATCC CCL2.2) byly rutinně udržovány dvoutýdenní subkultivací v čerstvém médiu. Jako médium bylo použito RPMI-1640 s L-glutaminem doplněné 10 % teplem inaktivovaného fetálního telecího séra, 100 jednotkami/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu.

Pro test byly buňky HeLa sklizeny trypsinizací, promyty, počítány a rozplněny do jamek 96-jamkových mikrotitračních destiček s plochým dnem při koncentraci 1000 buněk/jamku ve 100 μΙ média. Destičky byly inkubovány při 37 °C ve zvlhčeném vzduchu s 5 % CO₂ po dobu přibližně 24 hod.

V den 2 byly sloučeniny zředěny pro test a přidány do jamek. Sloučeniny byly rozpouštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) při koncentraci 10 mg/ml. Tyto roztoky byly naředěny do média pro získání roztoků s koncentrací 20 pg/ml a potom bylo 100 μΙ přidáváno v duplikátech do jamek, které již obsahovaly buňky, za poskytnutí konečné koncentrace léčiva 10 pg/ml a konečné koncentrace DMSO 0,1 %. Každá destička také obsahovala následující kontroly: buňky bez léčiva (neinhibovaný růst buněk = maximální odezva MTS = kontrolní odezva); buňky + 100 nM paklitaxel (všechny buňky usmrceny =

• ·· » • •	9 ♦» • ♦	9» ·· 9 » « • « »
-i	9 ·	• · ·
•	99 9 9 99 9	9 9 9999

minimální odezva MTS); a pouze médium (kontrola činidla MTS). Destičky byly vráceny do inkubátoru na tři dny.

Po třech dnech kultivace s testovanými sloučeninami (celkem pět dnů) byl proveden na všech jamkách na destičkách test MTS. 20 μΙ kombinovaného činidla MTS/PMS (Promega „CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay“, katalogové číslo G5421; viz Technical Bulletin No. 169, Revised 9/96) bylo přidáno do každé jamky opakovači pipetou a destičky byly vráceny do inkubátoru při 37 °C na 2 hod před zaznamenáním absorbance každé jamky při 490 nm s io použitím odečítacího zařízení na destičky ELISA.

Hodnoty absorbance duplikovaných vzorků byly zprůměrovány a vyjádřeny jako procento průměrné hodnoty v kontrolních jamkách. Procenta nižší než 100 ukazovala, že testované sloučeniny měly na buňky cytotoxický účinek. Výsledky tohoto farmakologického testu jsou ukázány v tabulce 1.

Tabulka 1

Vyhodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu standardním farmakoloqickym testovacím postupem na cytotoxicitu s použitím MTS na buňkách HeLa

Př. No.	% kontroly při 10 pg/ml
1	-1,6
2	10,4
4	2,9
5	-0,8
6	-0,4
7	0,6
8	2

• · * · • · • · • ·

-$9 ··· φ · · « · · 9 9 9 • · 9 • · 49 9 9

Tabulka 1 - pokračování
9	8,1
12	0,3
19	-1,3
24	3,7
27	2,2
28	3,4
30	-0,4
32	20,3
33	-1,3
35	17,6
37	-1,6
38	0,2
39	10,6
41	7,1
42	-0,1
43	5,8
47	0
48	13,9
49	12
54	-0,1
59	0,9
60	4,9
61	-1,2
62	-0,7

' • ·· ··

··· · • * frfr · ·

Tabulka 1 - pokračování
63	10,6
64	-2
65	-0,6
66	-0,7
70	1,4
72	-1,8
73	15,6
79	7,1
82	-1,5
87	-0,2
99	1,8
102	1,1
103	-0,7
105	0
113	-0,3
116	-1,3
117	-0,1
121	-0,8
122	2,1
123	-2,2
124	-1,6
127	-0,9
128	-0,3
130	5,4

• λ' • toto to •to toto ·· • to · * A · to ♦ * · . -fr _.· . : : .· ¹ to ¹ to ·· ··· •toto · ··* ·♦·· ** ····

Tabulka 1 - pokračování
132	3,4
133	10,7
135	-1,1
140	-0,9
141	10,8
143	92,8
144	2,3
145	16,2
146	16,1
149	7,8
150	3,4
151	9,6
157	-2,7
158	-0,4
159	-1
160	1,1
163	27,2
167	-2,5
168	8,7
169	23,8
170	22,6
172	-0,9
173	-0,6
174	0,6

• A · A A A A A

A A

AAA A

Tabulka 1 - pokračování
175	1,9
176	-0,6
177	8,5
180	-0,3
181	-1,5
182	-1,7
183	-0,1
184	1,3
185	1,5
186	1
187	-1,4
188	8,8
189	2,2
213	10,2
216	5,8
217	-0,5
225	-1

Část 2. Cytotoxicita na buňkách COLQ 205

Ve druhém standardním farmakologickém testovacím postupu 5 pro zjištění cytotoxicity byly testovány reprezentativní sloučeniny podle vynálezu na buněčné linii lidského adenokarcinomu tlustého střeva COLO 205 při šesti koncentracích, aby bylo možno určit hodnoty IC₅₀. Buňky COLO 205 (ATCC CCL 222) byly rutinfiě udržovány subkultivací třikrát týdně v čerstvém médiu. Jako médium bylo použito RPMI-1640

-7*3 s L-glutaminem doplněné 10 % teplem inaktivovaného fetálního telecího séra, 20 mM HEPES, 100 jednotek/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu.

Pro test byly buňky COLO 205 sklizeny trypsinizací, promyty, 5 spočítány a rozplněny do jamek 96-jamkových mikrotitračních destiček s plochým dnem v množství 1000 buněk na jamku ve 100 pl média. Navíc byly do jedné řady jamek na další destičce přidány buňky jako výše (destička označená „čas 0“). Všechny destičky byly inkubovány při 37 °C ve zvlhčeném vzduchu s 5 % CO₂ přibližně 24 hod.

ίο V den 2 byly sloučeniny naředěny pro test a přidány do jamek.

Sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO na koncentraci 10 mg/ml. Pro každou sloučeninu bylo v médiu připraveno 6 sériových trojnásobných ředění. Nejvyšší koncentrace léčiva s buňkami byla 5 pg/ml a nejvyšší koncentrace DMSO byla 0,05%. Léčiva byla přidána do jamek is v duplikátech v objemu 100 μΙ. Do každé destičky byly také zařazeny následující kontroly: buňky bez léčiva (neinhibovaný růst buněk = maximální odezva MTS); buňky + 100 nM paklitaxel (všechny buňky usmrceny = minimální odezva MTS); a pouze médium (kontrola činidla

MTS). Destičky byly na tři dny vráceny do inkubátoru.

2o V čase přidání léčiva do experimentálních destiček byl proveden test MTS na destičce označené „čas 0“. Tak byla získána „hodnota MTSv čase 0“, která byla úměrná počtu životaschopných buněk na jamku v čase přidání léčiva. Hodnoty MTS pro jamky experimentálních destiček byly nižší, vyšší nebo stejné jako hodnoty v čase 0 v závislosti na tom, zda léčivo usmrtilo buňky, neinhibovalo růst buněk, popřípadě bylo cytostatické.

Po třech dnech kultivace s testovanými sloučeninami (celkem pět dnů) byl proveden test MTS na všech jamkách experimentálních destiček. Výsledky pro každou destičku byly vypočteny odděleně

3o s použitím svých vlastních kontrol. Hodnoty absorbance duplikovaných vzorků byly zprůměrovány a vyděleny průměrem hodnot v čase 0.

• ···· ·· · ♦

• ····

Průměr kontrolních jamek bez léčiva vydělený průměrnou hodnotou „čas 0“ poskytl maximální relativní zvýšení barevného výtěžku MTS v důsledku růstu buněk v průběhu posledních tří dnů kultivace. Průměr kontrolních jamek obsahujících paklitaxel vydělený hodnotou „čas 0“ poskytl minimální relativní zvýšení barevného výtěžku pro buňky, které byly zcela usmrceny. Těchto šest hodnot pro každou sloučeninu bylo vyneseno proti koncentraci a koncentrace, která poskytla relativní barevný výtěžek poloviční mezi maximem a minimem, byla vzata jako hodnota ICso- Nejúčinnější sloučeniny měly nejnižší hodnoty IC₅₀. ío Výsledky reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou ukázány v tabulce 2.

Navíc byly některé sloučeniny podle vynálezu testovány v duplikátech v koncentracích 25 a 50 pg/ml s buňkami COLO 205 při tomto farmakologickém testu na cytotoxicitu s použitím MTS. Výsledky byly vyjádřeny jako procento průměrné hodnoty kontrolních jamek. Procenta nižší než 100 ukazovala, že testované sloučeniny měly na buňky cytotoxický účinek. Tyto výsledky testu jsou také ukázány v tabulce 2.

Tabulka 2

Vyhodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu standardním farmakoloqickym testem na cytotoxicitu s použitím MTS na buňkách

COLO 205

Př. No.	IC₅₀	n	% kontroly při
	pg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
1	0,84
2	0,092
3	0,82
4	0,082

• ···· • ♦ ·

-7ί>-_:· • fcfc · • fc fcfc • fcfc • · fc • · · • fcfc fcfc fcfcfcfc

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	gg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
5	0,057
6	0,16
7	0,12
8	3,3
9	0,86
10	0,35
11	2,5
12	0,32	2
13	4,3
14	0,22
15	1,2
16	4,8
17	0,91
18	0,33
19	0,25
20	1
21	2,8
22	4,6
23	3,7
24	>5
25	>5a		·»·

BKfiBBB ί

• ··*· · ·· ♦ · ··

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	pg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
26	0,33
27	0,033
28	0,08
29	0,29
30	0,31	2
31	2,8
32	>5
33	0,062
34	0,44
35	0,026	3
36	0,1
37	>5
38	2,5
39	2,2
40	0,31
41	0,062
42	0,33
43	0,084
44	0,64
45	4,8
46	0,31		*
47	0,11

• ·*»· ·· ·

- 7Γ ♦ · · ·· • · · • · 9

9 9 4

9 9

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC₅₀	n	% kontroly při
	pg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
48	0,13
49	0,15
50	2,1
51	0,86
52	0,7
53	1,3
54	0,094
55	0,59
56	0,86
57	0,64
58	1
59	0,18
60	0,19
61	0,095
62	0,13
63	0,16
64	0,68	2
65	0,18
66	0,11
67	0,34
68	1,7		.·
69	0,36

9 9 9 »*

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	μς/ηηΙ		25 pg/ml	50 pg/ml
70	0,22
71	0,87	2
72	0,22
73	0,13
74	0,31
75	4,3
76	0,37	2
77	0,66	2
78	2,4
79	0,27
80	2,6	2
81	2,5	2
82	0,038
83	3	2
84	2,8
85	2,8	2
86	0,26	2
87	0,24
88	2,8	2
89	2,9	2
90	1
91	0,39	2

t toto·· • to ·

• toto * • toto • · · · • to • · • · rto· ···a ·< toto « W to ·· « to · * « · to ·· «·· ·

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	μς/ιτιΙ		25 pg/ml	50 pg/ml
92	1,8
93	2,7	2
94	3,5	2
95	3,8
96	0,79	2
97	>5a
98	2	2
99	0,064
100	>5a
101	4,4
102	2,3
103	0,27
104	0,25	2
105	0,12	2
106	>5a
107	0,11	2
108	0,63	2
109	3,5
110	0,32	2
111	0,39	2
112	0,34		«'
113	0,91

• ··«· ·· · “· ··· · ·· *· • · «· ·

9 9 * · • 9 9 9 • 9999 99 9999

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC₅₀	n	% kontroly při
	μΟ/ηηΙ		25 pg/ml	50 pg/ml
114	3,7
115	>5a
116	>5
117	0,26
118	1,2	2
119	0,75	2
120	1,4	2
121	2,7
122	0,73
123	>5
124	0,12
125	4,7	2
126	0,14
127	0,056
128	2,6
129	0,31	2
130	0,91
131	0,1	2
132	0,084
133	0,092	2
134	0,33	2	*
135	0,16

• · · · · • · _Λ . * · -81 · • ^w *· · • · • · · · ·	• · · · · · 9 9 » » · • · · · • · · · · • · · · • · · · · · * ····
Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	pg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
136	0,55	2
137	1,2
138	0,34	2
139	0,96
140	0,075
141	0,28
142	0,29	2
143	0,097
144	0,084
145	2,5
146	0,099
147	1,2	2
148	0,36
149	0,056
150	0,28
151	0,099
152	1
153	0,42
154	1,2
155	1,1
156	0,11		«*
157	>5

• · • · « i 8^·· · · * ·

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	pg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
158	0,19
159	0,38
160	0,27
161	2,6
162	0,78
163	0,27
164	0,17
165	0,96
166	0,32
167	0,1
168	0,11
169	0,31	4
170	0,074	11
171	0,29
172	0,3
173	0,3
174	0,13
175	0,038	3
176	0,1
177	0,13
178	0,099	3
179	0,35

«ί

• A · A A • A ♦ · -:83.- . • · AAAA A	A A ·· A A A A · · · AAA · AAAA A A AAA
Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	pg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
180	0,81
181	0,043
182	1,3
183	0,078
184	0,25
185	0,04
186	0,034
187	0,035
188	0,012	2
189	0,055
190	0,33
191	0,032
192	>5a
193	0,95
194	0,58
195	0,1
196	0,15
197	0,3
198	0,091	3
199	0,38
200	0,27		.·
201	0,39

saaaa&Ba· *84*· • ·

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	pg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
202	0,25
203	0,17
204	0,12
205	0,036
206	0,12
207	0,035
208	0,014	2
209	0,11
210	0,31
211	0,049	3
212	0,88
213	0,47
214	0,79
215	3,5
216	0,63
217	0,2
218	>5a
219	0,89
220	4,9
221	2,8
222	5	2	*
223	2,1

• · · · * » :- 85·-.

í

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	gg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
224	0,3
225	0,086
226	0,095
227	4,3
228	>5a
229	0,95	2
230	2,5
231			44,3	6,6
232			67,5	15,0
233			27,3	20,4
234			5,6	-4,5
235			80,6	14,7
236			28,4	10,9
237			24,1	-3,5
238			100,4	41,5
239			58,8	25,5
240			-0,9	-4,0
241			2,3	2,4
242			13,1	-4,8
243			12,7	-3,0
244			9,2 ,	21,0
245			100,3	72,5

• · · · « ι · a ·· ·· a a ·· a··«

Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	pg/ml		25 pg/ml	50 pg/ml
246			4,0	-4,8
247			63,6	46,4
248			15,5	-3,9
249			47,4	20,3
250			16,4	4,6
251			103,9	28,1
252			94,8	69,6
253			120,0	74,1
254			39,6	15,6
255			58,3	86,1
256			20,2	14,8
257			27,3	-3,5
258	--		74,6	44,1
259			32,6	0,7
260			87,8	53,5
261			7,4	-3,9
262			23,7	-5,1
263			- 1,5	2,0
264			34,5	-4,2
265			8,1	-1,6
266			84,9 ,	72,4
267			17,8	32,1

• · · · · « * · 4 · > I 87·- · ; i	• 4 ·· ·· « · ♦ * ·. 4 · · · ♦ · u · · • 4 4 4
Tabulka 2 - pokračování
Př. No.	IC50	n	% kontroly při
	μρ/ιηΙ		25 pg/ml	50 pg/ml
268			-0,8	4,2
269			3,5	11,9
270	0,095
271	0,32
272	0,91
273	1
274	1,9
275	0,13

Poznámky k tabulce 2:

1. n je počet nezávislých testů (n = 1, pokud není uvedeno jinak).

2. a znamená, že při 5 pg/ml byla inhibice mezi 30 a 50 %.

Část 3. Cytotoxicita s buňkami H157, U87MG, PC-3 MM2 a DLD1

Standardní farmakologický test na cytotoxicitu s detekcí MTS byl použit na reprezentativní sloučeniny podle vynálezu se čtyřmi dalšími buněčnými liniemi lidské rakoviny, aby byla získána charakteristika ío rozsahu typů tumorů, proti kterým jsou sloučeniny účinné. Jako buněčné linie byly použity H157 lidského karcinomu plic jiných než malých buněk, U87MG lidského glioblastomu, PC-3 MM2 lidského karcinomu prostaty a DLD1 lidského adenokarcinomu tlustého střeva. Postup testu a způsob výpočtu byly stejné jako bylo popsáno výše v části 2 na buňkách COLO 205. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3.

.> ti .1

4 94 9 • 4 4

Tabulka 3

Vyhodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu a standardních cytotoxickych látek s použitím standardního farmakoloqického testu na cytotoxicitu s detekcí MTS pro čtyři buněčné linie lidské rakoviny

Příklad	IC₅₀ (nM)
	H157	U87MG	PC-3 MM2	DLD1
35	31	390	220	105
169		>1000	>1000
170	310	200	140	560
175		180	240	215
178		480	550
186	38
187	86
188	16	48	73	48
198		640	580
205	83
208	10	120	140	69
211		370	400
Kamptothecin	10
Kolchicin	13	6,5	10	25
Doxorubicin	17			170
Mitoxanthron	13
Nocodazol	33	34	43	40
Paklitaxel		4	0,17	1,4
Vinkristin	0,28		0,30	3,0

« ♦* ·

83 ·«« i

Část 4. Cytotoxicita na buňkách KB a liniích rezistentních na léčiva odvozených z KB

Standardní farmakologický test na cytotoxicitu s detekcí MTS byl použit pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu na buněčné linii KB lidského epidermoidního karcinomu a dvou od ní odvozených buněčných liniích s vícečetnou rezistencí na léčiva. Tyto odvozené linie byly linie KB 8.5 rezistentní na kolchicin, která exprimuje střední hladinu transportního P-glykoproteinu pro více léčiv a na vinblastin ío rezistentní buněčná linie KB VI, která exprimuje vysokou hladinu Pglykoproteinu. Účelem těchto experimentů bylo zjistit, zda by byly sloučeniny podle vynálezu schopny překonat rezistenci na léčiva zprostředkovanou P-glykoproteinem. Jestliže jsou hodnoty IC50 všech sloučenin na všech třech liniích v podstatě stejné, potom nejsou sloučeniny substráty P-glykoproteinu. Jestliže na druhé straně mají sloučeniny mnohem vyšší hodnoty IC50 na KB 8.5 a KB VI ve srovnání s KB (jako je tomu u paklitaxelu, vinkristinu a mnoha dalších standardních protirakovinných léčiv), potom by byly substráty Pglykoproteinu.

Test na cytotoxicitu a výpočet údajů byly stejné jako bylo popsáno výše v části 2 s buňkami COLO 205. Výsledky jsou ukázány v tabulce 4. Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají na všech třech buněčných liniích stejné hodnoty IC₅₀, což ukazuje, že by nepodléhaly vícečetné rezistenci na léčiva zprostředkované P25 glykoproteinem.

1:.

• *

•·· * *©··«·· * » · ·

Tabulka 4

Vyhodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu a standardních cytotoxickych prostředků ve standardním farmakologickém testu na cytotoxicitu s detekcí MTS pro lidské rakovinné buněčné linie, které mají zvýšenou expresi transportního Pglykoproteinu

Příklad	ICso(nM)	Relativní rezistence
	KB	KB 8.5	KB VI	KB	KB 8.5	KB VI
35	19	31	16	1	1,6	0,8
186	30	48	33	1	1,6	1,1
187	45	76	56	1	1,7	1,2
188	10	18	11	1	1,8	1,1
Taxol	<0,03	19	3,325	1	>630	>111,000
Vinkristin	<0,06	29	3,150	1	>480	>52,500
Kolchicin	7,2	51	1,330	1	>7,1	185
Nocodazol	21	24	33	1	1,1	1,6
Doxorubicin	34	101	4,400	1	3,0	130

Část 5. Cytotoxicita na buňkách S1 a linii rezistentní na léčiva odvozené od St ío Standardní farmakologický test pro zjišťování cytotoxicity s detekcí MTS byl použit pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu s buněčnou linií S1 lidského karcinomu tlustého střeva a odvozenou linií s vícečetnou rezistencí na léčiva. Odvozená linie byla linie rezistentní na mitoxantron S1-M1, která exprimuje transportér pro větší počet léčiv MXR. Cílem těchto experimentů bylo určit reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, které jsou schopny předcházet rezistenci na léčiva zprostředkované MXR. Jestliže jsou hodnoty IC50 sloučenin u obou linií v podstatě stejné, potom nejsou

· ♦ · · · * · * · l· ····«·· ·· ···· tyto sloučeniny substráty MXR. Jestliže mají na druhé straně sloučeniny mnohem vyšší hodnoty IC₅₀ na linii S1-M1 ve srovnání s S1 (jak je tomu u mnoha standardních protirakovinných léčiv), byly by substráty MXR.

Postup testu na cytotoxicitu a způsob vyhodnocení dat byly stejné jako bylo popsáno výše v části 2 s buňkami COLO 205. Výsledky jsou ukázány v tabulce 5. Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají na obou buněčných liniích v podstatě stejné hodnoty IC50, což ukazuje, že by nepodléhaly vícečetné rezistenci na léčiva zprostředkované MXR.

Tabulka 5

Vyhodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu a standardních cytotoxickych prostředků ve farmakologickém testu na cytotoxicitu s detekcí MTS na buněčné linii lidské rakoviny se zvýšenou expresí transportéru MXR

Příklad	IC₅₀ (nM)	Relativní rezistence
	S1	S1-M1	S1	S1-M1
35	73	94	1	1,3
186	99	102	1	1,0
187	99	124	1	1,3
188	33	74	1	2,2
Kolchicin	11	47	1	4,3
Nocodazol	43	146	1	3,4
Doxorubicin	19	10,700	1	565
Mitoxantron	<4	>10,000	1	>2,500
Kamptothecin	6,8	21 '	1	3,1

• · · ·· • » · « 1 • * · · · • * < w to · • to · · »

Standardní farmakologicky test inhibice proliferace buněk s použitím sulforhodaminu B jako detekčního činidla

Tento standardní farmakologický test měří schopnost sloučenin inhibovat proliferaci buněk. Barvení sulforhodaminem B bylo použito pro odhad celkového buněčného proteinu v každé kultuře po vystavení působení sloučenin. Pokles zbarvení ve srovnání s neošetřenými kontrolními kulturami ukázal inhibici proliferace.

Při těchto experimentech byly použity dvě buněčné linie. Buněčná linie Reh lidské akutní lymfotické leukemie a buněčná linie

CCRF-CEM lidské akutní lymfoblastické leukemie, obě získané ze sbírky ATCC. Na každé z obou buněčných linií byly prováděny dva typy experimentů. V prvním experimentu byly buňky kultivovány se sloučeninou z příkladu 170 při několika koncentracích buď 24 nebo 72 hod a byl zjišťován vliv na proliferaci buněk. Ve druhém experimentu byly buňky kultivovány se sloučeninou z příkladu 170 při několika koncentracích po dobu 24 hod, sloučenina byla odstraněna a nahrazena čerstvým médiem bez sloučeniny, a kultivace pokračovala dalších 48 hod a byl zjišťován vliv na proliferaci buněk. Tento druhý experiment zjišťoval schopnost buněk zotavit se z poškození vlivem sloučeniny v průběhu prvních 24 hod kultivace. Na konci inkubace byly buňky fixovány kyselinou trichloroctovou a barveny sulforhodaminem B s použitím testovacího kitu in vitro Toxicology Assay Kit (Sigma).

Jako pozitivní kontrola byl ve všech experimentech použit

Aktinomycin D. Navázané barvivo bylo měřeno fotometricky při 565 nm s referenční vlnovou délkou 690 nm. Kultivace se prováděly v 96jamkových testovacích destičkách v pěti opakováních každé koncentrace. Hodnoty absorbance jednotlivých opakování byly zprůměrovány a vyjádřeny jako procento kontroly s vehikulem. Každý experiment byl jednou opakován a byl vypočten průměr procenta ···· kontroly pro danou koncentraci pro každý experiment za získání výsledků uvedených v tabulce 6.

Výsledky ukázaly, že sloučenina z příkladu 170 inhibovala proliferaci obou buněčných linií, přičemž vyšší účinek byl pozorován po 72 hod ve srovnání s 24 hodinami. Navíc ukázal experiment se zotavováním, že žádná buněčná linie se nemohla zotavit z toxicity indukované 24 hodinami kultivace se sloučeninou z příkladu 170.

Další experiment byl prováděn s buněčnou linií HL-60 lidské promyelotické leukemie, přičemž byla zjišťována inhibice proliferace ío buněk několika koncentracemi sloučeniny z příkladu 170 po 24 nebo 72 hodinách kultivace s použitím testovacího postupu s detekcí sulforhodaminem B, jak bylo uvedeno výše. Koncentrace sloučeniny z příkladu 170 se pohybovaly od 0,005 do 100 pg/ml. Vypočtená hodnota EC50 v čase 24 hod byla 2,3 pg/ml a hodnota EC50 v čase

72 hod byla 0,1 g/ml.

.:

• 0

94 I 0 · *

Tabulka 6

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 ve standardním farmakologickém testu s detekcí sulforhodaminem B pro dvě buněčné linie lidské leukemie

	Procenta kontroly
	Buňky Reh	Buňky CCRF-CEM
Konc. (pm/ml)	Působení 24 hod	Působení 72 hod	Působení 24 hod Zotavení 48 hod	Působení 24 hod	Působení 72 hod	Působení 24 hod Zotavení 48 hod
0,005	120,15	88,57	105,29	104,86	94,88	152,66
0,01	110,83	89,43	103,98	111,05	88,98	143,58
0,05	81,50	71,31	81,23	67,31	19,73	57,05
0,1	68,67	65,87	84,68	65,48	24,04	38,99
0,5	67,70	66,24	74,13	65,72	11,59	50,17
1	83,94	52,91	66,81	51,41	20,74	29,42
5	66,21	41,86	61,34	30,04	22,24	28,90
10	71,46	44,70	34,10	42,05	8,17	18,19
50	55,07	35,40	36,36	47,10	24,84	27,16
100	84,35	51,62	35,76	113,70	54,07	39,47

0,2*	66,99	50,54	39,75	52,44	45,71	20,26

* Aktinomycin-D

Standardní farmakologický test analyzující buněčný cyklus

Tento standardní farmakologický test měří procento buněk v populaci, které jsou ve fázi G1, S a G2/M buněčného cyklu. Využívá se zde barvení fixovaných buněk propidiumjodidem a analýza těchto buněk průtokovou cytometrií. Postup také poskytuje odhad indukce ♦ · ♦ ♦ · · * ♦

apoptózy způsobené působením léčiva měřením výskytu částic s nižším množstvím DNA než ve fázi G1. Léčiva působící na mikrotubuly charakteristicky zastavují buňky ve fázi G2/M buněčného cyklu, protože dojde k porušení funkce mikrotubulů, které jsou obsaženy v mitotickém vřeténku.

Buňky HeLa byly udržovány v médiu RPMI-1640 s L-glutaminem doplněném 10 % teplem inaktivovaného fetálního telecího séra, 100 u/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu. Pro test byly buňky sklizeny trypsinizací, promyty, počítány a rozplněny do jamek šestijamkové io destičky v množství 50 000 buněk na jamku ve 3 ml média. Buňky byly kultivovány přes noc při 37 °C v atmosféře zvlhčeného vzduchu s 5 %

CO₂.

V den 2 byly sloučeniny zředěny pro test a přidány do jamek na konečné koncentrace uvedené v tabulkách. 24 hodin po přidání léčiva byly buňky z každé jamky sklizeny, fixovány chladným 80% ethanolem, zpracovány 100 pg/ml RNAázy a barveny propidiumjodidem před analýzou průtoklovou cytometrií. Procenta celkových buněk ve fázích G1, S, G2/M a apoptóza (populace sub-G1) byly určovány z histogramů fluorescence a porovnávány s hodnotami zjištěnými na neošetřených kontrolních buňkách s použitím stejného testu.

Tabulka 7 ukazuje výsledky pro reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu testované při nízké koncentraci a pětinásobně vyšší koncentraci. Tabulka 8 ukazuje výsledky druhého experimentu, při kterém byly reprezentativní sloučeniny testovány vždy při šesti koncentracích. Při obou experimentech způsobily sloučeniny podstatné zvýšení procenta buněk ve fázi G2/M buněčného cyklu a indukovaly významnou apoptózu.

• · · * • · i

Tabulka 7

Vyhodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu ve standardním farmakologickém testu analýzy buněčného cyklu na buňkách HeLa

Příklad	Konc. pg/ml	Procento buněk ve fázi buněčného cyklu
		Apoptóza	G1	S	G2/M
žádná	-	3	64	18	16
	-	2	63	18	17
1	0,84	8	3	10	79
	42	13	7	12	68
5	0,057	44	10	22	25
	0,285	9	1	5	85
7	0,12	8	2	6	84
	0,6	9	3	8	81
9	0,86	10	2	7	81
	4,3	16	28	21	35
12	0,27	46	10	18	26
	1,35	7	1	7	85
27	0,033	28	4	13	55
	0,165	8	1	5	86
35	0,022	28	5	14	54
	0,11	-	-	-	-
39	2,19	2ž	4	15	55
	10,95	19	17	20	45

• φ · φ · ♦ φ *

φφ · φ «φ ·Φ « φφφ ♦ φ φ « φ Φφφ* » φ φ φφφ ···»·· φφ φφφφ

Tabulka 7 - pokračování
Příklad	Konc. pg/rnl	Procento buněk ve fázi buněčného cyklu
		Apoptóza	G1	S	G2/M
41	0,062	9	58	20	13
	0,31	34	18	17	30
42	0,33	47	14	20	19
	1,65	6	1	10	83
47	0,11	8	2	8	83
	0,55	7	1	10	81
59	0,18	43	8	24	26
	0,9	8	2	6	84
61	0,08	7	1	9	83
	0,4	7	2	8	83
105	0,08	12	3	11	74
	0,4	6	2	8	84
127	0,08	8	2	12	79
	0,4	6	3	6	84
151	0,08	15	4	14	67
	0,4	9	6	8	76
186	0,08	7	2	8	82
	0,4	7	2	10	80
187	0,08	6	4	9	81
	0,4	7	2	9	81
188	0,08	9	2 *	8	81
	0,4	9	2	10	78

• ·

• · ·* « · · * · « ·

Tabulka 8

Příklad	Konc. pg/ml	Procento ve fázi buněčného cyklu
		Apoptóza	G1	S	G2/M
žádná	-	4	55	23	18
	-	3	49	25	20
	-	1	56	20	20
35	0,001	1	57	22	20
	0,003	1	58	22	18
	0,01	2	57	20	21
	0,03	29	20	25	25
	0,1	26	9	13	50
	0,3	4	4	3	89
133	0,01	4	54	19	23
	0,03	28	25	21	25
	0,1	34	9	26	29
	0,3	15	5	8	73
	1	3	4	3	90
	3	3	4	3	89
169	0,01	2	51	23	24
	0,03	14	41	21	24
	0,1	33	17	23	25
	0,3	34	8	24	32

.s *

Tabulka 8 - pokračování
Příklad	Konc. pg/ml	Procento buněk ve fázi buněčného cyklu
		Apoptóza	G1	S	G2/M
	1	3	5	3	88
	3	4	5	2	88
170	0,01	13	42	21	24
	0,03	33	17	20	28
	0,1	27	3	18	50
	0,3	5	5	4	85
	1	3	4	4	88
	3	3	4	4	88
188	0,001	1	55	21	23
	0,003	2	56	18	23
	0,01	18	35	19	27
	0,03	27	7	14	52
	0,1	4	4	3	88
	0,3	3	3	3	90
208	0,001	2	59	20	20
	0,003	2	57	20	21
	0,01	14	43	20	23
	0,03	33	8	21	36
	0,1	3	2	3	90
	0,3	3	3	2	91

• · *· ··

Standardní farmakologicky test polymerace tubulinu s použitím tubulinu s vysokou čistotou

Tento standardní farmakologický test zjišťuje aktivitu reprezentativních sloučenin podle předkládaného vynálezu při podpoře polymerace heterodimerů α/β-tubulinu. Použitý preparát tubulinu měl čistotu více než 99 %, takže jakýkoli vliv testovaných sloučenin na polymeraci musí být způsobem přímou vazbou testovaných sloučenin na tubulinový protein. Je známo, že při tomto testu podporuje paklitaxel polymeraci ve srovnání s kontrolní reakcí bez léčiva, a že vinkristin a kolchicin inhibují polymeraci. Tubulin s vysokou čistotou v podstatě nepodléhá spontánní polymeraci při koncentracích proteinu mezi 1 a 2 mg/ml. Proto se do reakcí přidává látka jako je glycerol pro snížení kritické koncentrace polymerace a dosažení lepšího spontánního řízení polymerace. V některých dále popsaných experimentech byl v reakčních směsích vynechán buď glycerol nebo guanosin 5’-trifosfát (zdroj energie pro polymeraci), aby bylo možno lépe srovnat účinky paklitaxelu a reprezentativních sloučenin podle vynálezu.

Část 1. Polymerace vyčištěného tubulinu v přítomnosti guanosin-5’trifosfátu a glycerolu

Tubulin z hovězího mozku, zakoupený od firmy Cytoskeleton, lne., měl při měření polyakrylamidovou gelovou elektroforézou čistotu vyšší než 99 %. Protein byl rozpuštěn na koncentraci 1,5 mg/ml v ledovém pufru GPEM (80 mM piperazin-N,N’-bis[2-ethansulfonová kyselina], pH 6,9, 1 mM ethylenglykol-bis^-aminoethylether)Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraoctová kyselina, 1 mM chlorid hořečnatý, 1 mM guanosin-5’-trifosfát, GTP) s obsahem 10% (hmotn./hmotn.) glycerolu. Tento roztok byl centrifugován při maximální rychlosti v mikrocentrifuze Eppendorf model 5415Č 10 min při 4 °C bezprostředně před použitím. Roztok tubulinu byl přidán do jamek 1/2 i 101 fc »··· plochy 96-jamkové destičky (Costar No. 3696), která již obsahovala sloučeniny podle potřeby. Každá sloučenina byla testována při třech koncentracích, jak je uvedeno. Konečný objem na jamku byl 110 pl. Každý vzorek byl prováděn v duplikátu a každá kontrolní reakce, která obsahovala pouze roztok léčiva, byla provedena čtyřikrát. Nejvyšší koncentrace DMSO při všech reakcích byla 1 %. Destička byla vložena do čtecího zařízení Molecular Devices SpectraMax termostatovaného na 35 °C a každou minutu po dobu 60 min byla zjišťována absorbance v každé jamkce při 340 nm. Absorbance v čase 0 pro každou jamku io byla odečtena od každé následující hodnoty absorbance pro jamku a potom byly vypočteny průměry opakovaných stanovení.

Výsledky tohoto standardního farmakologického testu pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu a s použitím standardních léčiv s účinky na mikrotubuly jsou ukázány v tabulkách 9 až 14.

Sloučeniny zvyšující rychlost a/nebo rozsah polymerace vyčištěného tubulinu ve srovnání s kontrolou (stejné účinky jako paklitaxel) byly posuzovány jako látky podporující polymeraci; sloučeniny, které snižovaly rychlost nebo míru polymerace (například vinkristin, kolchicin) byly posuzovány jako inhibitory.

rf · ·« > ·

102 Tabulka 9

Vyhodnocení sloučenin z příkladů 35 a 188 ve standardním farmakologickém testu na polymerací tubulinu

ΔΑ340
	Příklad 35	Příklad 188	Kontrola
Čas (min)	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0
5	0,0434	0,0003	0,0004	0,0179	-0,0007	-0,0006	-0,0009
10	0,0972	0,0015	0,0010	0,0469	0,0001	-0,0005	-0,0008
15	0,1219	0,0028	0,0012	0,0667	0,0016	-0,0001	0,0001
20	0,1316	0,0058	0,0024	0,0813	0,0040	0,0009	0,0019
25	0,1364	0,0079	0,0041	0,0919	0,0063	0,0026	0,0051
30	0,1387	0,0106	0,0061	0,0988	0,0110	0,0052	0,0087
35	0,1397	0,0139	0,0079	0,1032	0,0141	0,0079	0,0132
40	0,1401	0,0177	0,0099	0,1064	0,0179	0,0119	0,0198
45	0,1392	0,0232	0,0133	0,1100	0,0229	0,0142	0,0221
50	0,1396	0,0278	0,0167	0,1149	0,0288	0,0203	0,0245
55	0,1399	0,0311	0,0193	0,1165	0,0337	0,0262	0,0282
60	0,1398	0,0350	0,0224	0,1176	0,0372	0,0304	0,0340

<fc · r 10*3 »· ··«·

Tabulka 10

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 a paklitaxelu ve standardním farmakologickém testu na polymerací tubulinu

ΔΑ340
	Příklad 170	Paklitaxel	Kontrola
Čas (min)	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0
5	0,0103	-0,0001	-0,0005	0,0136	0,0044	-0,0012	-0,0009
10	0,0555	0,0008	-0,0010	0,0416	0,0167	-0,0010	-0,0008
15	0,0923	0,0028	-0,0005	0,0704	0,0336	0,0001	0,0001
20	0,1100	0,0056	0,0002	0,0931	0,0500	0,0025	0,0019
25	0,1199	0,0093	0,0018	0,1075	0,0638	0,0060	0,0051
30	0,1257	0,0143	0,0041	0,1162	0,0748	0,0100	0,0087
35	0,1289	0,0198	0,0053	0,1216	0,0835	0,0123	0,0132
40	0,1330	0,0246	0,0088	0,1245	0,0903	0,0168	0,0198
45	0,1353	0,0291	0,0124	0,1269	0,0957	0,0229	0,0221
50	0,1353	0,0338	0,0155	0,1279	0,0997	0,0257	0,0245
55	0,1363	0,0380	0,0192	0,1279	0,1027	0,0293	0,0282
60	0,1364	0,0419	0,0241	0,1282	0,1053	0,0314	0,0340

t 1§>’4

99 ·

44 * » · ··· 4444

Tabulka 11

Vyhodnocení sloučenin z příkladů 169 a 175 ve standardním farmakologickém testu na polymerací tubulinu

ΔΑ340
	Příklad 169	Příklad 175	Kontrola
Čas (min)	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0
5	0,0239	0,0005	-0,0014	0,0073	0,0001	-0,0012	-0,0012
10	0,1172	0,0011	-0,0009	0,0199	0,0014	-0,0005	-0,0011
15	0,1435	0,0024	0,0001	0,0309	0,0037	0,0011	0,0000
20	0,1509	0,0045	0,0020	0,0399	0,0067	0,0025	0,0024
25	0,1532	0,0073	0,0042	0,0488	0,0102	0,0057	0,0051
30	0,1548	0,0106	0,0057	0,0566	0,0160	0,0088	0,0108
35	0,1554	0,0154	0,0105	0,0638	0,0217	0,0116	0,0157
40	0,1555	0,0197	0,0136	0,0704	0,0294	0,0177	0,0203
45	0,1552	0,0246	0,0186	0,0761	0,0349	0,0233	0,0246
50	0,1545	0,0331	0,0234	0,0817	0,0416	0,0261	0,0329
55	0,1561	0,0414	0,0282	0,0872	0,0450	0,0309	0,0369
60	0,1552	0,0456	0,0322	0,0919	0,0485	0,0373	0,0392

• ·*»· *9 9 í 1Q5

9«« «

Tabulka 12 *9 9» 99

9 9 9 9

9 * 9 • 9 9 # 9

9 9 9 • 999 99 9999

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 178 a paklitaxelu ve standardním farmakologickém testu na polymeraci tubulinu

ΔΑ340
	Příklad 178	Paklitaxel	Kontrola
Čas (min)	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0
5	0,0182	-0,0029	-0,0001	0,0200	0,0024	-0,0008	-0,0012
10	0,0304	-0,0021	0,0000	0,0587	0,0144	0,0005	-0,0011
15	0,0448	-0,0007	0,0002	0,0939	0,0315	0,0031	0,0000
20	0,0602	0,0006	0,0009	0,1199	0,0484	0,0070	0,0024
25	0,0770	0,0039	0,0030	0,1369	0,0626	0,0103	0,0051
30	0,0951	0,0064	0,0055	0,1470	0,0746	0,0159	0,0108
35	0,1099	0,0110	0,0080	0,1522	0,0838	0,0197	0,0157
40	0,1250	0,0152	0,0134	0,1557	0,0913	0,0256	0,0203
45	0,1360	0,0202	0,0216	0,1583	0,0969	0,0304	0,0246
50	0,1424	0,0242	0,0218	0,1584	0,1014	0,0336	0,0329
55	0,1488	0,0273	0,0229	0,1588	0,1050	0,0368	0,0369
60	0,1538	0,0316	0,0299	0,1586	0,1076	0,0399	0,0392

rewewew.' toto··

106 to • toto • to • to • • to • •toto *>· *« • 9 9 t 9 · ··· « · to •to toto··

Tabulka 13

Vyhodnocení sloučenin z příkladů 198 a 211 a paklitaxelu ve standardním farmakologickém testu na polymerací tubulinu

	ΔΑ340
	Příklad 198	Příklad 211		Paklitaxeí		**
*	10 μΜ	1 pm	0,1 μΜ	10 μΜ	1 pm	0,1 μΜ	10 μΜ	1 pm	0,1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
5	0,0011	0,0001	0,0021	-0,0008	-0,0019	-0,0001	0,0145	0,0037	-0,0014	-0,0012
10	0,0025	0,0006	0,0053	-0,0006	-0,0017	0,0014	0,0496	0,0173	0,0032	-0,0014
15	0,0057	0,0017	0,0096	0,0009	0,0000	0,0043	0,0857	0,0381	0,0056	-0,0001
20	0,0117	0,0046	0,0143	0,0029	0,0027	0,0080	0,1119	0,0572	0,0098	0,0031
25	0,0206	0,0071	0,0200	0,0055	0,0060	0,0129	0,1280	0,0731	0,0160	0,0077
30	0,0303	0,0106	0,0239	0,0085	0,0107	0,0173	0,1370	0,0860	0,0217	0,0124
35	0,0407	0,0153	0,0292	0,0121	0,0138	0,0228	0,1427	0,0961	0,0289	0,0193
40	0,0489	0,0214	0,0367	0,0165	0,0195	0,0287	0,1462	0,1041	0,0360	0,0223
45	0,0572	0,0258	0,0393	0,0211	0,0251	0,0321	0,1483	0,1102	0,0431	0,0288
50	0,0661	0,0320	0,0495	0,0263	0,0279	0,0397	0,1495	0,1148	0,0488	0,0345
55	0,0729	0,0360	0,0556	0,0320	0,0339	0,0458	0,1505	0,1185	0,0544	0,0389
69	0,0763	0,0413	0,0607	0,0383	0,0393	0,0512	0,1508	0,1211	0,0596	0,0440

* Čas (min) ** Kontrola • . -JL. · · · 9 9 · ·

-· 1 O*/ - « · 9 9 9 ··· Ύ «·· 9999 99 ···· v

··

Tabulka 14

Vyhodnocení vinkristinu, kolchicinu a paklitaxelu ve standardním farmakologickém testu na polymeraci tubulinu

	ΔΑ340
	Vinkristin	Kolchin	Paklitaxel	**
*	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ	0,1 μΜ
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
5	-0,0011	-0,0008	0,0016	0,0005	-0,0003	-0,0011	0,0104	0,0023	-0,0008	-0,0016
10	0,0001	-0,0007	0,0012	0,0011	0,0000	-0,0012	0,0372	0,0128	0,0020	-0,0013
15	-0,0001	-0,0007	0,0018	0,0006	0,0002	-0,0008	0,0658	0,0288	0,0084	0,0007
20	-0,0006	-0,0001	0,0031	-0,0001	0,0009	0,0003	0,0885	0,0434	0,0107	0,0027
25	-0,0012	0,0003	0,0044	-0,0003	0,0019	0,0024	0,1040	0,0568	0,0160	0,0054
30	-0,0015	0,0012	0,0074	-0,0008	0,0029	0,0058	0,1149	0,0682	0,0251	0,0103
35	-0,0018	0,0019	0,0119	-0,0008	0,0039	0,0086	0,1218	0,0779	0,0321	0,0181
40	-0,0017	0,0029	0,0154	-0,0012	0,0044	0,0119	0,1261	0,0857	0,0366	0,0232
45	-0,0020	0,0041	0,0189	-0,0016	0,0057	0,0159	0,1299	0,0920	0,0423	0,0272
50	-0,0025	0,0057	0,0253	-0,0020	0,0067	0,0209	0,1313	0,0975	0,0480	0,0300
55	-0,0026	0,0067	0,0298	-0,0020	0,0079	0,0243	0,1325	0,1015	0,0517	0,0362
60	-0,0026	0,0079	0,0322	-0,0021	-0,0090	0,0274	0,1335	0,1049	0,0550	0,0399

* Čas (min) ** Kontrola

-ί 106 i

Část 2. Polymerace čištěného tubulinu v nepřítomnosti buď guanosin-5’-trifosfátu nebo glycerolu

Tento standardní farmakologický test měří schopnost reprezentativního příkladu podle vynálezu indukovat polymeraci čištěného tubulinu v nepřítomnosti glycerolu nebo guanosin-5’trifosfátu (GTP). Všechny ostatní podmínky výpočty jsou uvedeny výše v části 1.

Při prvním experimentu neobsahovala reakční směs pro polymeraci glycerol. V nepřítomnosti glycerolu podlého vysoce čištěný io tubulin velmi pomalé spontánní polymeraci, ale je známo, že paklitaxel za těchto podmínek polymeraci indukuje. Údaje uvedené v tabulce 15 ukazují, že také sloučenina z příkladu 170 indukovala polymeraci v nepřítomnosti glycerolu.

Při druhém experimentu nebyl v reakční směsi přítomen GTP. 15 Normální polymeraci tubulinu vyžaduje uvolňování energie hydrolýzou GTP, aby došlo k sestavování podjednotek, ale paklitaxel je schopen indukovat tvorbu polymeru i bez přítomnosti GTP. Údaje ukázané v tabulce 16 ukazují, že sloučenina z příkladu 170 rovněž indukovala polymeraci bez přítomnosti GTP.

Výsledky obou těchto experimentů jsou v souladu se závěrem, že sloučenina z příkladu 170 má mechanismus působení na polymeraci tubulinu podobnou paklitaxelu.

• ·♦ ·

-/109 Tabulka 15

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 a paklitaxelu ve standardním farmakoloqickém testu na polymeraci tubulinu v nepřítomnosti glycerolu

	ΔΑ340
Čas (min)	Příklad 170	Paklitaxel	Kontrola
	10 μΜ	1 μΜ	10 μΜ	1 μΜ
0	0	0	0	0	0
5	0,0019	0,0005	0,0056	0,0014	0,0002
10	0,0049	0,0014	0,0279	0,0091	0,0007
15	0,0095	0,0024	0,0546	0,0198	0,0011
20	0,0153	0,0039	0,0801	0,0310	0,0018
25	0,0215	0,0054	0,1016	0,0412	0,0024
30	0,0280	0,0074	0,1188	0,0500	0,0033
35	0,0347	0,0097	0,1070	0,0576	0,0043
40	0,0422	0,0121	0,1142	0,0638	0,0048
45	0,0504	0,0149	0,1192	0,0691	0,0058
50	0,0595	0,0188	0,1238	0,0737	0,0069
55	0,0687	0,0222	0,1262	0,0773	0,0077
60	0,0783	0,0264	0,1293	0,0805	0,0094

i

Tabulka 16

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 a paklitaxelu ve standardním farmakologickém testu na polymerací tubulinu v nepřítomnosti GTP

	ΔΑ340
Čas (min)	Příklad 170	Paklitaxel	Kontrola
	20 μΜ	5 μΜ	20 μΜ	5 μΜ
0	0	0	0	0	0
5	0,0364	0,0000	0,0204	0,0032	-0,0010
10	0,0582	0,0009	0,0592	0,0160	-0,0004
15	0,0735	0,0028	0,0933	0,0305	0,0019
20	0,0830	0,0046	0,1159	0,0445	0,0035
25	0,0921	0,0078	0,1288	0,0570	0,0078
30	0,1022	0,0107	0,1365	0,0674	0,0121
35	0,1086	0,0142	0,1409	0,0764	0,0167
40	0,1125	0,0180	0,1435	0,0843	0,0198
45	0,1192	0,0220	0,1449	0,0908	0,0241
50	0,1225	0,0265	0,1457	0,0962	0,0276
55	0,1264	0,0310	0,1456	0,1008	0,0333
60	0,1277	0,0357	0,1455	0,1046	0,0387

-ϊΐη·· ·· « · · • · • · ·

Imunofluorescenční standardní testovací postup pro analýzu účinků sloučenin na morfologii mikrotubulů mitotického vřeténka v buňkách

Sloučeniny, které se vážou na tubulin nebo mikrotubuly mají typicky silné a charakteristické účinky na strukturu mikrotubulů, které jsou obsaženy v mitotickém vřeténku dělících se buněk. Sloučeniny jako je vinkristin a kolchicin, které inhibují normální polymeraci tubulinu, způsobují vážné poškození a dokonce vymizení mikrotubulů vřeténka. Na druhé straně, sloučeniny jako je paklitaxel, které podporují polymeraci tubulinu a stabilizují mikrotubuly, způsobují vznik hustých tubulinových svazků nebo agregátů. Tyto účinky sloučenin mohou být zviditelněny imunofluorescenčním barvením fixovaných buněk.

Buňky PC-3 MM2 lidského karcinomu prostaty byly vysety na hustotu 5 χ 10⁴ buněk/komůrku do osmikomůrkového mikroskopického sklíčka, které bylo ošetřeno poly-D-lysinem (Biocoat 8-well CultureSlide, Becton Dickinson). Buňky byly ponechány přichytit a byly pěstovány 24 hod před přidáním sloučenin v uvedených koncentracích. Po dalších 18 až 20 hodinách kultivace se sloučeninami byly buňky fixovány přímo na sklíčka methanolem při teplotě -20 °C, byly rehydratovány ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem a barveny myší monoklonální protilátkou proti atubulinu (klon DM 1A, Sigma) a následně fragmenty F(ab’)₂ kozí protilátky proti myšímu IgG, konjugované s FITC (Jackson Immunoresearch). Buňky byly také barveny látkou Hoescht 33258 pro zviditelnění DNA. Buňky byly pozorovány fluorescenčním mikroskopem Zeiss při vodorovném osvětlení a digitální obrázky byly fotografovány aparátem MTI Model DC330 použitím softwaru Optimas V. Obrázky byly zpracovány na softwaru Corel PhotoPaint.

Jak je ukázáno v tabulce 17, reprezentativní sloučeniny podle vynálezu vykazovaly významnou tvorbu svazků nebo agregaci mikrotubulů vřeténka v dělících se buňkách. Obrazy tvorby svazků

►Ί1-2 mikrotubulů byly podobné jako s použitím paklitaxelu. Při testování s koncentracemi se stejnou účinností (tj. při koncentraci každé sloučeniny rovné osminásobku její hodnoty IC50 ve třídenním testu cytotoxicity s detekcí MTS) poskytoval paklitaxel převážně bipolární struktury, ve kterých se mikrotubuly jevily jako zkrácené a kondenzované. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu typicky poskytují dvě, tři nebo čtyři husté cirkulární svazky s intenzivní fluorescencí. Látky rozrušující mikrotubuly vinkristin a kolchicin produkovaly obrazy, které byly zcela odlišné od popisovaných sloučenin. Tyto výsledky jsou v souladu se závěry, že sloučeniny podle vynálezu podporují polymeraci tubulinu jako je tomu u paklitaxelu.

Tabulka 17

Vyhodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu z hlediska morfologie mikrotubulů mitotického vřeténka v buňkách PC-3 MM2 standardním farmakologickym testem s imunofluorescenčním barvením

Příklad	Koncentrace (μΜ)	Vzhled mikrotubulů mitotického vřeténka
35	0,54	méně těsně kondenzované, větší variabilita abnormálních struktur, včetně „zamotaných špaget“
169	6,41	husté, kompaktní svazky s vysokou fluorescencí, zhruba kruhového tvaru, 2 až 4 na buňku
170	1,74	husté, kompaktní svazky s vysokou fluorescencí, zhruba kruhového tvaru, 2 až 4 na buňku
175	0,74	husté, kompaktní svazky s vysokou fluorescencí, zhruba kruhového tvaru, 2 až 4 na buňku
178	1,91	rigidní hroty vycházející z centrálního jádra: „vzhled mořského ježka“
188	0,24	husté, kompaktní svazky s vysokou fluorescencí, zhruba kruhového tvaru, 2 až 4 na buňku

• ·

Tabulka 17 - pokračování
Příklad	Koncentrace (UM)	Vzhled mikrotubulů mitotického vřeténka
198	2,10	husté, kompaktní svazky s vysokou fluorescencí, zhruba kruhového tvaru, 2 až 4 na buňku
208	0,26	husté, kompaktní svazky s vysokou fluorescencí, zhruba kruhového tvaru, až 8 na buňku
211	0,89	husté, kompaktní svazky s vysokou fluorescencí, zhruba kruhového tvaru, 2 až 4 na buňku
Paklitaxel	0,016	husté, kompaktní svazky s vysokou fluorescencí, typicky bípolární
Vinkristin	0,008	vícečetné abnormální struktury, řada z nich napodobuje částečně rozrušená vřeténka
Kolchicin	0,064	téměř úplně depolymerované mikrotubuly, někdy s větším počtem malých skvrn jasnější fluorescence

Standardní farmakologický test antitumorové aktivity na bezthymových myších nesoucích xenografty lidského tumoru

Jako tumory byly použity H157 lidský karcinom plic jiných než malých buněk, U87MG lidský glioblastom, LOX lidský melanom a DLD1 lidský adenokarcinom tlustého střeva. Buňky byly kultivovány v médiu RPMI-1640 s L-glutaminem doplněném 10 % teplem inaktivovaného fetálního telecího séra, 100 u/ml penicilinu a 100 pg/ml ío streptomycinu. Buňky byly vstřikovány subkutánně do boku outbredních myší nu/nu. Přibližně o 5 dnů později byly tumory vyhodnoceny a tumory o hmotnosti přibližně 100 mg byly vybrány pro test. Hmotnosti tumoru byly vypočteny z měření délky ve dvou rozměrech.

Sloučeniny pro test byly připraveny v Klucelu a podávány myším intraperitoneální injekcí (objem 0,5 ml) nebo orální sondou (objem

I ···· • ▼ . ťi 1’4 -.

0,2 ml). Typicky se sloučeniny podle vynálezu podávaly dvakrát denně po dobu 14 dnů v dávkách uvedených v tabulkách. Každá experimentální skupina obsahovala 10 zvířat, pokud není uvedeno jinak. Kontrolní skupina (také 10 zvířat) dostala pouze Klucel.

Hmotnosti tumorů byly zjišťovány ve většině experimentů každých 3 až 5 dnů (v jednom experimentu každých 7 dnů). Jednotlivé experimenty jsou ukázány v tabulkách 18 až 28.

I

Tabulka 18

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 z hlediska růstu lidského karcinomu plic jiných než malých buněk H157 v bezthymovych myších:

srovnání intraperitoneálního a orálního dávkování

Podaná látka	Para- metr	Den 0	Den 7	Den 10	Den 14	Den 16	Den 18	Den 21
Klucel	MTW	121	509	756	1298	1583	1752	2879

Př. 170 25 mg/kg bíd, ip	MTW	128	221	287	567	755	1163	2467

T/C	1,05	0,43	0,38	0,44	0,48	0,66	0,86
P		0,001	0,001	0,001	0,009	0,062	0,282
Př. 170 25 mg/kg bid, ip	MTW	125	191	235	489	591	816	1835

T/C	1,03	0,37	0,31	0,38	0,37	0,47	0,64
P		0,0005	0,0003	0,0003	0,0025	0,0065	0,052

Pozn.:

1. MTW = střední hmotnost tumoru = střední hmotnost tumorů u všech zvířat skupiny. V každé skupině bylo 10 zvířat.

2. Hodnocení tumorů bylo provedeno v den 0 a sloučeniny byly podávány ve dnech 1 až 14.

io 3. T/C = MTW ošetřených zvířat v den n/MTW kontrolních zvířat v den n.

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Žádná úmrtí v experimentálních skupinách.

_ ·· ·♦ ·* ♦··: .: .· < ; ·· .

· 1Í6·..* ·:··

Tabulka 19

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 z hlediska růstu lidského karcinomu plic jiných než malých buněk H157 v bezthymových myších:

srovnání orálního dávkování pro tři různá množství

Podaná látka	Para- metr	Den 0	Den 4	Den 8	Den 12	Den 14	Den 17
Klucel	MTW	117	270	549	1066	1632	2314

Př. 170	MTW	127	142	194	428	602	839
25 mg/kg
bíd, po	T/C	1,08	0,53	0,35	0,40	0,37	0,36
	P		0,002	0,001	0,003	0,001	0,001
Př. 170	MTW	126	188	275	464	748	965
12,5 mg/kg
bíd, po	T/C	1,08	0,70	0,50	0,44	0,46	0,42
	P		0,018	0,005	0,004	0,004	0,002
Př. 170	MTW	121	221	377	643	1030	1147
6,3 mg/kg
bíd, po	T/C	1,03	0,82	0,69	0,60	0,63	0,50
	P		0,130	0,044	0,023	0,024	0,003

Pozn.:

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Jedno úmrtí v každé ze skupin 25 mg a 12,5 mg.

,s * • · *· » · · ····

-:117 -.

Tabulka 20

srovnání orálního dávkování jednou nebo dvakrát denně

Podaná látka	Para- metr	Den 0	Den 4	Den 9	Den 12	Den 14	Den 18
Klucel	MTW	111	334	577	1037	2237	3782

Př. 170	MTW	126	219	287	431	766	1550
25 mg/kg
qd, po	T/C	1,14	0,65	0,50	0,42	0,34	0,41
	P		0,03	0,01	0,0006	0,0006	0,005
Př. 170	MTW	115	123	158	176	413	817
12,5 mg/kg
bíd, po	T/C	1,04	0,37	0,27	0,17	0,18	0,22
	P		4E-05	5E-05	2E-06	9E-06	2,5E-05

Pozn.:

ío 3. T/C = MTW ošetřených zvířat v den n/MTW kontrolních zvířat v den n.

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Žádná úmrtí v experimentálních skupinách.

ίβΒ«β»&«Μ0 . 1118• ·*··

Tabulka 21

Vyhodnocení sloučenin z příkladu 170, 169 a 133 z hlediska růstu lidského karcinomu plic jiných než malých buněk H157 v bezthymových myších

Podaná látka	Para- metr	Den 0	Den 5	Den 7	Den 10	Den 14	Den 17
Klucel	MTW	119	300	425	638	1385	1940

Př. 170	MTW	136	215	253	345	540	1203
25 mg/kg
bíd, ip	T/C	1,14	0,72	0,60	0,54	0,39	0,62
	P		0,07	0,05	0,07	0,03	0,10
Př. 169	MTW	136	277	425	716	1641	1869
25 mg/kg
bíd, ip	T/C	1,14	0,92	1,00	1,12	1,18	0,96

Př. 133	MTW	139	262	367	558	1103	1888
25 mg/kg
bíd, ip	T/C	1,17	0,87	0,86	0,87	0,80	0,97

Pozn.:

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Jedno úmrtí ve skupině se sloučeninoďz příkladu 170.

···* ř

í *·

I · · 4 » · ¹ . : 11*9 -·· ····

Tabulka 22

Vyhodnocení sloučeniny z příkladů 170 a 208 z hlediska růstu lidského karcinomu plic jiných než malých buněk H157 v bezthymových myších

Podaná látka	Para- metr	Den 0	Den 3	Den 7	Den 10	Den 14	Den 17	Den 21
Klucel	MTW	138	213	580	1028	1948	3041	3453

Př. 170 50 mg/kg bíd, potom qd, ip	MTW	159	123	162	236	391	562	1335

T/C	1,15	0,58	0,28	0,23	0,20	0,18	0,39
P		0,002	0,0005	0,001	0,001	0,0005	0,006
Př. 208 50 mg/kg bíd, potom qd, iP	MTW	158	187	287	367	viz pozn. 5	viz pozn. 5	viz pozn. 5

Pozn.;

2. Hodnocení tumorů bylo provedeno v den 0 a sloučeniny byly podávány ve dnech 1 až 14. Dávkování bylo prováděno 2 x denně ve dnech 1 až 6 a potom 4 x denně ve dnech 7 až 14.

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Dávkování sloučeniny z příkladu 208 bylo zastaveno po 10 dnech z důvodů toxicity.

6. Jedno úmrtí ve skupině se sloučeninou z příkladu 170.

rf • ••to

J 120 to· · %

« • to to •

··· ·· •

to to · ··· ···· •to .· » · » · • · ·· • to to •

« ····

Tabulka 23

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 35 z hlediska růstu lidského karcinomu plic jiných než malých buněk H157 v bezthymovych myších

Podaná látka	Para- metr	Den 0	Den 6	Den 10	Den 14	Den 18	Den 21	Den 25
Klucel	MTW	87	255	334	721	1212	1148	2076

Př. 35 50 mg/kg bíd, ip	MTW	91	305	514	1372	2192	2296	2154

T/C	1,05	1,20	1,54	1,90	1,81	2,00	1,04
P

Pozn.:

3. T/C = MTW ošetřených zvířat v den n/MTW kontrolních zvířat io v den n.

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Žádná úmrtí v experimentálních skupinách.

-Í12T • · * · · · «

Tabulka 24

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 188 z hlediska růstu lidského karcinomu plic jiných než malých buněk H157 v bezthymových myších

Podaná látka	Parametr	Den 0	Den 4	Den 7	Den 10
Klucel	MTW	139	325	516	942

Př. 188 50 mg/kg bíd, ip	MTW	154	385	560	1037

T/C	1,11	1,18	1,08	1,10
P		0,15	0,33	0,31

Pozn.:

2. Hodnocení tumorů bylo provedeno v den 0 a sloučeniny byly podávány ve dnech 1 až 10.

3. T/C = MTW ošetřených zvířat v den n/MTW kontrolních zvířat ío v den n.

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Dávkování sloučeniny z příkladu 188 bylo po 10 dnech zastaveno z důvodů toxicity.

• · · ·

-:122 • · ·· ·· ·« • « · · ·

Tabulka 25

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 z hlediska růstu lidského qlioblastomu U87MG v bezthymových myších: srovnán?

intraperitoneálního dávkování ve třech množstvích

Podaná látka	Para- metr	Den 0	Den 4	Den 7	Den 10	Den 14	Den 17	Den 19
Klucel	MTW	160	258	406	504	1025	1656	2257

Př. 170 25 mg/kg bíd, ip	MTW	156	134	145	111	144	200	296

T/C	0,98	0,52	0,36	0,22	0,14	0,12	0,13
P		2E-07	8.8E-07	1.5E-08	6.9E-09	3.3E-09	2,8E-06
Příklad 170 10 mg/kg bíd, ip	MTW	156	190	232	314	664	1155	1896

T/C	0,98	0,74	0,57	0,62	0,65	0,70	0,84
P		0,0010	0,0001	0,0005	0,0027	0,0084	0,174
Příklad 170 5 mg/kg bíd, ip	MTW	161	213	320	414	849	1631	2567

T/C	1,01	0,83	0,79	0,82	0,83	0,99	1,14
P		0,028	0,052	0,100	0,157	0,462	0,259

Pozn.:

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Žádná úmrtí v experimentálních skupinách.

• · · ·

Tabulka 26

Vyhodnocení reprezentativních sloučenin podle vynálezu z hlediska růstu lidského glioblastomu U87MG v bezthymových myších

Podaná látka	Parametr	Den 0	Den 3	Den 7	Den 9
Klucel	MTW	128	213	363	537

Př. 170 25 mg/kg bíd, ip Př. 211 25 mg/kg bíd, ip	MTW	128	138	120	112

T/C	1,00	0,65	0,33	0,21

MTW	130	171	266	374

T/C	1,02	0,80	0,73	0,70

Př. 198 25 mg/kg bíd, ip	MTW	127	198	305	559

T/C	0,99	0,93	0,84	1,04

Př. 178 25 mg/kg bíd, ip	MTW	124	112	viz pozn. 4	viz pozn. 4

T/C	0,97	0,53

Př. 175 25 mg/kg bíd, ip	MTW	138	176	239	433

T/C	1,08	0,83	0,66	0,81
		*

-:124 ·· ·· ·· • · · · » • · « · • · · · ·

Tabulka 26 - pokračování
Podaná látka	Parametr	Den 0	Den 3	Den 7	Den 9
Př. 35	MTW	135	180	226	427
25 mg/kg
bíd, ip	T/C	1,05	0,85	0,62	0,80

Př. 169	MTW	136	187	254	464
25 mg/kg
bid, ip	T/C	1,06	0,88	0,70	0,86

Pozn.:

2. Hodnocení tumorů bylo provedeno v den 0 a sloučeniny byly podávány ve dnech 1 až 9.

3. T/C = MTW ošetřených zvířat v den n/MTW kontrolních zvířat v den n.

4. Dávkování sloučeniny z příkladu 178 bylo po čtyřech dnech ío zastaveno z důvodů toxicity.

saaa • · · · :-125¹

Tabulka 27

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 z hlediska růstu lidského melanomu LOX v bezthymovych myších: srovnání intraperitoneálního a orálního dávkování

Podaná látka	Parametr	Den 0	Den 7	Den 14
Klucel	RTG	1	11,51	40,53

Př. 170 25 mg/kg bíd, ip	RTG	1	4,91	14,77

T/C	1	0,43	0,36
P		0,05	0,08
Př. 170 10 mg/kg bíd, ip	RTG	1	8,06	35,55

T/C		0,70	0,88
P		0,38	0,53
Př. 170 25 mg/kg bíd, po	RTG	1	10,17	40,49

T/C		0,88	1,00
P		0,61	0,53

Pozn.:

1. RTG = střední růst tumoru = střední hmotnost tumoru v den n/střední hmotnost tumoru ve stejné skupině v den 0. Deset zvířat v kontrolní skupině, pět ve skupinách CL 376894.

2. Hodnocení tumorů bylo provedeno v den 0 a sloučeniny byly ío podávány ve dnech 1 až 14.

3. T/C = RTG ošetřených zvířat v den n/RTG kontrol, zvířat v den n

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Žádná úmrtí v experimentálních skupinách.

Λ* : -:i26r» fr

Tabulka 28

Vyhodnocení sloučeniny z příkladu 170 z hlediska růstu lidského karcinomu tlustého střeva DLD1 v bezthymových myších: srovnání intraperitoneálního a orálního dávkování

Podaná látka	Parametr	Den 0	Den 7	Den 14	Den 21
Klucel	RTG	1	3,17	9,62	18,11

Př. 170 25 mg/kg bíd, ip	RTG	1	3,60	8,08	14,58

T/C		1,14	0,84	0,81
P		0,87	0,20	0,31
Př. 170 25 mg/kg bid, po	RTG	1	3,95	9,64	17,32

T/C		1,25	1,00	0,96
P		0,96	0,56	0,48

Pozn.:

1. RTG = střední růst tumoru = střední hmotnost tumoru v den n/střední hmotnost tumoru ve stejné skupině v den 0. V každé skupině bylo 10 zvířat.

ío 2. Hodnocení tumorů bylo provedeno v den 0 a sloučeniny byly podávány ve dnech 1 až 14.

3. T/C = RTG ošetřených zvířat v den n/RTG kontrolních zvířat v den n.

4. p = hodnota p Studentova T-testu.

5. Žádná úmrtí v experimentálních skupinách.

SS&BSBB • · · ·

Na základě výsledků těchto standardních farmakologických testů bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčení, inhibici nebo řízení růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce v případě potřeby, protože interagují s tubulinem a mikrotubuly a podporují polymeraci mikrotubulů. Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro léčení nebo prevenci vícečetné rezistence na léčiva (MDR). Účinné dávkování použité aktivní složky se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání a vážnosti léčeného stavu. Obecně uspokojivé výsledky se však získávají, jestliže se sloučeniny podle vynálezu podávají v množstvích v rozmezí přibližně 0,10 až přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Výhodný režim pro dosažení optimálních výsledků by byl od přibližně 1 mg do přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přičemž se používají takové dávkové jednotky, že se v průběhu 24 hodin podá celkově od přibližně 70 mg do přibližně 1400 mg účinné sloučeniny pacientovi s tělesnou hmotnosti přibližně 70 kg.

Dávkovači režim pro léčení savců může být uprven tak, aby bylo dosaženo optimální léčebné reakce. Je například možno podat několik dělených dávek v průběhu dne, nebo může být dávka úměrně snížena podle terapeutické situace. Praktickou výhodou je to, že tyto účinné látky mohou být podávány jakýmkoli běžným způsobem jako je orální, intrvenózní, intramuskulární nebo subkutánní cesta.

Účinné sloučeniny mohou být podávány orálně například spolu s inertním ředivem nebo s asimilovatelným jedlým nosičem, nebo mohou být uzavřeny v tvrdých nebo měkkých želatinových kapslích, nebo mohou být lisovány do tablet nebo mohou být přidávány přímo do potraviny v dietě. Pro orální léčebné podávání mohou být tyto aktivní sloučeniny používány s pomocnými látkami ve formě tablet pro polykání, bukálních tablet, pastilek, kapslí,.elixírů, suspenzí, sirupů, škrobových tobolek apod. Tyto prostředky by měly obsahovat alespoň

0,1 % účinné sloučeniny. Obsah účinných látek v prostředcích *·**· · · * ·· ·· • · · ···· ··· ·····«♦ • * J Λ* <4 ♦····· g • ······· ·«···· a preparátech se může samozřejmě lišit a může být vhodně mezi přibližně 2 % do přibližně 60 % hmotnostních z dávkové jednotky.

Množství účinné sloučeniny v těchto terapeuticky použitelných prostředcích je takové, aby se získala vhodná dávka. Výhodné prostředky nebo preparáty podle předkládaného vynálezu se připraví tak, aby orální dávková jednotka obsahovala mezi 10 a 1000 mg účinné sloučeniny.

Tablety, pastilky, pilulky, kapsle apod. mohou také obsahovat následující složky: pojivo jako je tragakantová guma, akácie, kukuřičný io škrob nebo želatina; pomocné látky jako je hydrogenfosforečnan vápenatý; rozvolňovadla jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová apod.; kluznou látku jako stearan hořečnatý; a sladidlo jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin, a mohou být také přidány příchuti jako je máta, libavka nebo třešně. Jestliže je dávkovou jednotkou kapsle, může navíc k materiálům výše uvedeného typu obsahovat kapalný nosič. Různé další materiály mohou být přítomny jako povlaky nebo v jiné formě pro modifikaci fyzikální formy dávkovači jednotky. Například tablety, pilulky nebo kapsle mohou být potažené šelakem, cukrem nebo oběma. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou sloučeninu, sacharózu jako sladidlo, methyl- a propylparabeny jako ochranné látky, barvivo a příchuť, jako je třešňová nebo pomerančová příchuť. Jakýkoli materiál použitý při přípravě dávkové jednotky by měl být samozřejmě farmaceuticky čistý a v použitých množstvích v podstatě netoxický. Tyto účinné sloučeniny mohou být navíc přidány do preparátů a formulací s prodlouženým uvolňováním.

Uvedené účinné sloučeniny mohou být také podávány parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinných sloučenin ve formě volné báze nebo farmakologicky přijatelné soli mohou být připraveny ve vodě vhodně smísené s povrchově aktivní látkou jako je hydroxypropylcelulóza. Mohou být také připraveny disperze v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsí s oleji. Za běžných podmínek skladování a použití ·« i

obsahují tyto preparáty ochrannou látku, aby se zabránilo růstu mikroorganismů.

Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí bezprostředně před použitím. Ve všech případech musí být tato forma sterilní a musí být kapalná do té míry, aby mohla být snadno dávkována stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminujícímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby.

Nosič musí být kapalné nebo disperzní médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (např. glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.

Následující příklady jsou reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné jako účinné látky podporující polymeraci mikrotubulů a jako protirakovinné látky.

Příklad 1

7-(1 -azepanyl)-5-chlor-6-fenyl[1,2,4]triazolo[ 1,5-ajpyrimidin

Příklad 2

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2, 4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin

Příklad 3

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(1 -pi perid i ny l[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-aj25 -pyrimidin Příklad 4

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-peridinynl)[1,2,4]triazolo-[1,5-ajpyrimidin

130 • 0 «· 0« · 0 ♦ · 0 0 0

0 0 ♦ 0 0 0 0

Příklad 5

7-(1 -azepanyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo [ 1,5-a]-pyrimidin

Příklad 6

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-methyl-1 piperid i ny I) [ 1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 7

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin ío Příklad 8 methyl-[[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl](methyl)aminolacetát

Příklad 9

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 10

7-(1 -azepanyl)-5~chlor-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin Příklad 11

7-(1 -azepanyl)-6-(4-bromfenyl)-5-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin 20 Příklad 12

5- chlor-7-(1 -piperidinyl)-6-[2-(trifluormethyl)fer>yl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 13

6- (4-terc-butylfenyl)-5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo25 -[1,5-a]pyrimidin • · « · ··· * ··· ···· ·· ···· 4*

Příklad 14

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1 -pi perid i ny I) [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 15

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(3-methyl-1 -p i perid i ny I) [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 16

6_(4-bromfenyl)-5-chlor-7-(3-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]tríazolo[1,5-a]-pyrimidin io Příklad 17

5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-7-(4-methyl-1 -piperid inyi)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 18

5-chlor-6-(2,6-dichlorfenyl)-7-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)[1,2,4]triazolo15 -[1,5-a]pyrimidin

Příklad 19

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-7-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 20

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 21

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin

Příklad 22

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(2-methýl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id i n .- 332*• ••to • to

• to ·· • ♦· • « · « · · ··· ·♦ to···

Příklad 23

6- (4-terc-butylfenyl)-5-chlor-7-(2-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin

Příklad 24

5-chlor-7-(2-methyl-1-piperidinyl)-6-[3-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 25 diethyl-2-[6-(2,6-difluorfenyl)-5-ethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yljmalonát io Příklad 26

7- (azepanyl)-5-chlor-6-{2-chlor-6-nitrofenyl}[1,2,4}triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 27

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 28

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin-7-amin

Příklad 29

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-[(2,2-dichlorcyklopropyl)methyl]-N-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7~amin Příklad 30

1-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-piperidinol

Příklad 31

N-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-5-chlor-6-(3-chlor-4-řnethoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 32

5-chlor-6-(2,5-difluorfenyl)-N-dodecyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 33

5-chlor-7-(4-methyl-1 -p i perid i ny 1)-6-(2,3,6-trif luorfenyl) [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin

Příklad 34

N-[5-chlor-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N-isopropylamin io Příklad 35

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 36

N-allyl-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 37

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 38

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-N-cykloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]20 -pyrimidin-7-amin

Příklad 39

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(3,3-dimethyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]py rimid in

Příklad 40

5-chlor-N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin .:- 'f • ···* · ·« ·· ·· ·· * ·· · · « « « • * · * · · · • · _ · »··· ♦ • -·1 ?4 - · · · · · • · · · i w · ······· ·* ····

Příklad 41

7-(1 -azocanyl)-5-chlor-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 42

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 43

7-(1-azocanyl)-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 44 io 5-methoxy-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1 -pipe rid iny I) [ 1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 45 [5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7- yl]-methanol

Příklad 46

1-[5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-4-piperidinol

Příklad 47

5-ch lor-7-(4-ch lor-1 -p iperid iny 1)-6-(2,6-d ifluo rfe nyl)[ 1,2,4]triazo lo[ 1,520 -a]pyrimidin

Příklad 48

5-chlor-7-(4-thiomorfolinyl)-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 49

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2,4-dimethyl-1-piperidinyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin ····

-:135

Příklad 50

7-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-amino-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4j-triazolo[1,5-a]pyrimidín

Příklad 51

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 52

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1 -yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin io Příklad 53

5-chor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-ethyl-1 H-imidazol-1 -yl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 54

7-(4-brom-1-piperidinyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo15 -[1,5-a]pyrimidin

Příklad 55

5-chlor-6-(2-methylfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 56

6-(2-bromfenyl)-N-(sek-butyl)-5-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 57

5-chlor-N-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 58

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(4-thiomorfolinyí)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin *04«

-:136 -.

*4 44 • 4 9 • 4 • · 4 • · 4

4 4 0 4

Příklad 59

5-chlor-7-(4-chlor-1-piperidinyl)-6-[2-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 60

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(trifluormethyl)-1-piperidinyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 61

7-(4-brom-1-piperidinyl)-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin ío Příklad 62

7-(4-brom-1 -pi pe rid i ny l)-5-chlor-6-(2-ch lo rf eny I) [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 63

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,4,6-trifIuorfenyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 64

5-chlor-N-isopropyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 65

5-ch lor-7-(4-thiomorfolinyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyi)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 66

7-(1 -azepanyl)-5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 67

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[2-(1-pyrroličlinyl)-1-cyklopenten-1-y l][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimid in ··«·

AA

A A A •

A • AAA ·» ·♦ • A

A A

A A A AA ΑΑ·Α

Příklad 68

5-chlor-7-(4-isopropyl-1-piperídinyl)-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 69

5-chlor-7-(2,4-dimethyl-1 -piperidinyl)-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 70

5-chlor-7-[ethyl(2-methyl-2-propenyl)amino]-6-{4-nitrofenyl}[1,2,4]-triazolo[1, 5-a]py rim id in w Příklad 71

7-( 1 -azepanyl)-5-chlor-6-{4-nitrofenyl}[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin Příklad 72

N-bicklo[2.2.1 ]hept-2-yl-5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 73

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin

Příklad 74

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]2o -pyrimidin-7-amin

Příklad 75

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-7-tetrahydro-2-furanyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimid in

Příklad 76

7-(allylsulfanyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

-:138 -.

Příklad 77

5-chlor-N-ethyl-6-mesityl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin

Příklad 78

5-chlor-N-ethyl-6-(2-methoxfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 79

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin ío Příklad 80

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 81

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl]15 -[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 82

N-(sek-butyl)-5-chlor-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin

Příklad 83

5-chlor-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl]-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin

Příklad 84

5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-7-(4-methyl-1-piperidinyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 85

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifludrmethyl)fenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]py rim id in ·** «

139*• r «Γ ·· • <· t

• te »te • · · » « · • · · • · · «·«> ·

Příklad 86

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(2,2,2-triftuorethysulfanyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 87

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4,4-dimethyl-1 -piperid i ny I) [ 1,2,4]-triazolo[1,5-ajpyrimidin

Příklad 88

5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin ío Příklad 89

5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a] pyrimidin

Příklad 90

5-chlor~6-(3,5-difluorfenyl)-7-(4-methyl-1 -p iperid i ny 1)[1,2,4]triazolo[ 1,515 -ajpyrimidin

Příklad 91

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(isopropylsulfanyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin

Příklad 92

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-tetrahydro-2-furanyl[1,2,4]triazolo-[1,5-ajpyrimidin

Příklad 93

4-[5-ch lo r-7-(4-methy I-1 -p iperid i ny I) [1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-6-yljanilin

Příklad 94

N-{4-[5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4Jtriazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}acetamid ;*14Ό • »

Λ ·· *·Φ ·φ » 9 · • · ♦

9 9 φ • 9 9

9^99

Příklad 95 [5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-methylacetát

Příklad 96

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(chlormethyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]-pyrimidin

Příklad 97 diethyl-2-[6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]malonát ío Příklad 98

7-(1 -azepanylmethyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5 -ajpyrimidin

Příklad 99

N-allyl-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]15 -pyrimidin-7-amin

Příklad 100

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[4-(trifluormethoxy)fenyl][1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]py rimidin Příklad 101

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(4-fenoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 102

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(cyklopropylmethyl)-N-propyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 103

5-chlor-7-(2-methyl-1-piperidinyl)-6-(4-fenoxyTenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin • ··· · · · · · · ·· ·· · ·· · · * « · «·····« .:. : * J.14Í-* f

I

Příklad 104

5- chlor-6-{2-chlor-4-nitrofenyl}-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin

Příklad 105

5-chlor-6-(4-chlor-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-N-cyklopentyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 106

4- [5-chlor-2-methyl-7-(4-methyl-1 -p iperid iny I) [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-yl]-N,N-dimethylanilin io Příklad 107

6- (2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methyl-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 108

5- chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[2-(1-pyrrolidinyi)-1-cyklohexen-1-yl]15 -[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 109

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(methoxymethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 110

5-chlor-6-{2-chlor-4-nitrofenyl}-7-[ethyl(2-methyl-2-propenyl)amino]-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]py rimidi n Příklad 111

5-brom-6-(2-chlor-6-fiuorfenyl)-7-(isopropylsulfanyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin

Příklad 112

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(4-ethoxy-2,3,5,6-tetřafluorfenyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin • · •*U42»- *··*····

Příklad 113

5- chlor-N-methyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 114

4-brom-1-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]butylacetát

Příklad 115 diethyl-2-allyl-2-{[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]oxy}malonát ío Příklad 116

6- (2-chlor-6-fluorfenyl)-N-ethyl-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 117

N-butyl-5-chlor-N-ethyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1_l2,4]triazolo[1,515 -a]pyrimidin-7-amin

Příklad 118

6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 119

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(4-chlorfenylsulfanyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 120

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(2-methoxvfenyl)sulfanyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 121

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1,2,2-trime’thylpropyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin .Λ 4 • · · ···· ··· ******* .:. : * .:.143.-’ .:λ <

I

Příklad 122

5-chlor-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 123

5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]triazol[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 124

5-chlor-6-(4-fluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin ío Příklad 125

5,7-bis(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 126

5-chlor-6-(2-methylfenyl)-N-1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]15 -pyrimidin-7-amin

Příklad 127

5-chlor-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4Jtriazolo-[1,5-ajpyrimidin-7-amin Příklad 128

6-(2-bromfenyl)-5-chlor-N-(1,2,2-trimethy lpropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Přiklad 129

5-chlor-N-isobutyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 130

5-chlor-N-isobutyl-6-(2-methylfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

99 9

9

-:144 -·:

Příklad 131

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Přiklad 132

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 133

5-chlor-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin ío Příklad 134

N-allyl-5-chlor-N-isobutyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin

Příklad 135

5-chlor-N-(1 _l2-dimethylpropyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,515 -a]pyrimidin-7-amin

Příklad 136

5-chlor-N-isopropyl-N-methyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-amin Příklad 137

5-chlor-N-isopropyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 138

7-butyl-5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazol[1,5-a]pyrimidin Příklad 139

5-chlor-N-(1-fenylethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin • ·· ·

-•345«

Příklad 140

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 141

5-chlor-N-ethyl-N-isobutyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin

Příklad 142

5-chlor-6-(2-chlor-6-flurorfenyl)-7-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 143 io 5-chlor-6-(2-methylfenyl)-N,N-bis(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 144

5-chlor-N-cyklopentyl-N-methyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 145

7-butyl-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 146

5-chlor-N-(1,2-dimethylpropyl)-N-methyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 147

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 148

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-methylpropanyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin

Příklad 149

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-pentyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin ·· · ·« ·« ·· • · · · · · 9 9

9 9 9 9 9 ······· ······

Příklad 150

5-chlor-N-(1,2-dimethylpropyl)-N-methyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 151

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 152

5-chlor-6-(2-brom-5-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methyletbyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin ío Příklad 153

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin

Příklad 154

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(3-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,515 -a]pyrimidin

Příklad 155 [5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(1-p-tolylethyl)amin

Příklad 156

2o 5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 157

5-chlor-7-cyklohexyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 158

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4,4-difluor-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin • · · ·

Příklad 159

7-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-5-chlor-6-{2-fluor-4-nitrofenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimidin

Příklad 160

5-chlor-6-{2-fluor-4-nitrofenyl}-7-(4-methyl-1 -piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 161

5-(methylsulfanyl)-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin io Příklad 162 [5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl](2,2,2-trifluor-1 -fenylethyl)amin

Příklad 163

5-chlor-N-[1-(trifluormethyl)propyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 164

5-brom-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 165

6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amin

Příklad 166 [5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(2-methyl-1-trifluormethylpropyl)amin

Příklad 167

5-chlor-7-(3-cyklohexen-1-yl)-6-(2,4,6-trifluorfěnyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin • 9999 9 99 99 99

99·· 999 • 9 9 9 * 9 « ·· 9 9 9999 9 ··· · *99* 9999 i

Příklad 168

5-chlor-7-(1-cyklohexen-1-yl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin

Příklad 169

5-chlor-N-[(1 R)-2,2,2-trif l u o r-1 -methy lethy l]-6-(2,4,6-trif luorfe ny I)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 170

5- chlor-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-[1,2,4j-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin ío Příklad 171

6- (2,4-difluorfenyl)-5-chlor-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4j-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 172

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4j15 -triazolo[1,5-ajpyrimidin

Příklad 173

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 174

5-chlor-7-cyklohexyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin

Příklad 175

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-[(1 S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 176

7- cyklohexyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-5-methoxy[1,2,4]triazolo-[1,5-ajpyrimidin • ·· · > 14*9 ♦ ·· ·«·· ·· ·« ► « ♦

9 4494

Příklad 177

5-chlor-7-(4-fluorcyklohexyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 178

5-chlor-6-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-7-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 179

N-(sek-butyl)-5-chlor-6-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin ío Příklad 180

4- {5-ch lo r-7-[(2,2,2-trif l u or-1 -methylethyl)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-yl}-3,6-difluorfenol

Příklad 181

5- chlor-7-(3-cyklohexen-1-yl)-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 182

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 183

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 184

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(3,6-dihydro-1(2H)pyridinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 185

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-thibmorfolinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin » ··· ♦ r· ísa ·· *« * 9 · • · « • · · · _ · · 9

999999 i

Příklad 186

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 187

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 188

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin io Příklad 189

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-fluorcyklohexyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 190 kyselina 6-(4-{5-chlor-7-[(2,2,2-trifIuor-1 -methylethyl)amino][1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl}-3,5-difluorfenoxy)hexanová

Příklad 191

2,6-difluor-4-(2-fluorethoxy)fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 192

5-chlor-N-isopropyl-6-{2-[(trifluormethyl)sulfanyl]fenyl}[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 193

5-chlor-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 194

5-chlor-N-(4,4,4-trifluor-2-methylbutyl)-6-(2,4t6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin .161.·» ·· » · ♦ · 4

9 9

9 · i • 9 »9 9· |

Příklad 195

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(3-methyl-3-butenyl)[1,2,43-triazolo[1,5-a]pyrimidin

Přiklad 196

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-isobutyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin Příklad 197

7-cyklopentyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-5-methoxy[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin io Příklad 198

5-ch lo r-6-(2-th ie ny I)-N-[( 1 R)-2,2,2-trif l uor-1 -methylethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 199

4-(5-chlor-7-(2,2,2-trifiuor-1-methylethylamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]15 -pyrim idin-6-ylj-3,5-d ifluorfenol

Příklad 200 {5-chior-6-[2,6-difluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl3[1,2,4]triazolo[1,5-a]py ri mid in-7-y l}(2,2,2-trif I u o r-1 -methylethyl)amin Příklad 201

5-chlor-6-{2,6-difluor-4-(methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimídin-7-amin Příklad 202 (5-chlor-6-{4-[2-(2-ethoxyethoxy]-ethoxy]-2,6-difluorfenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyridimin-7-yl-)-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin

Příklad 203 (5-chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(2-methoxyethoxyyěthoxy]fenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin to to··· ·· to • · • · • · ·«· € ·· ·♦ • * · · · • · to to

- 352·-: :

• ···· ·· to···

Příklad 204 {5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-furan-3-ylmethoxy)fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl}-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin

Přiklad 205

5-chlor-6-(2,5-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 206

7-cyklohexyl-6-[2,6-difluor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]-5-methoxy-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 207

5-chlor-6-(2-fluor-4-methoxy-6-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethyl)[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 208

5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-fluorethoxy)fenyl]-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridimidin-7-amín

Příklad 209

2-[2-(4-{5-chlor-7-[(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amino][1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-yl}-3,5-difluorfenoxy)ethoxy]ethanol

Příklad 210

5-chlor-6-(2,3-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridmidin-7-amin Příklad 211

5-chlor-6-{4-(2-fluorethoxy)-2,6-difluorfenyl}-N-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin Příklad 212

5-chlor-N-(4-chlorbenzyl)-6-(2-chlor-6-fluorfeňyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin

9999

Příklad 213

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl][1,2,4j-triazolo[1, 5-a]pyrimidin

Příklad 214

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1 -ethylpentyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin

Příklad 215

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin ío Příklad 216

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-1-piperaziny l][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 217

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]15 -pyrimidin-7-amin

Příklad 218

5-chlor-7-fenoxy-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrim idin Příklad 219

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-720 -amin

Příklad 220

5,7-difenoxy-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 221

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridmidin-725 -amin • · · · · · · ·· · · · · · · · · ···*··· i

Příklad 222

5-chlor-N,N-diethyl-6-[4-methoxyfenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 223

5-chlor-N,N-diethyl-6-[2,4-dichlorfenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 224

N-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-5-chlor-6-(2,4-dichlorfenyl)[1,2,4,]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin io Příklad 225

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 226

5-kyano-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-5-fluorfenyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 227

5-(methylsulfanyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 228

2o 5-(methylsulfanyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-5-(methyl-s u lf a nyl)feny l)[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 229

5-chlor-7-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-6-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin

Příklad 230

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(4-ínethylsulfanyl)fenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin • 0 · · · · · · ·· · · ·· · «· · · · · » • · · · β · ♦ • ♦ · d BE · · · · # • · Ί í»0 · · · ·

0 · ······· ·· ····

Příklad 231

2-methyl-6,7-di-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 232

2-methyl-6-fenyl-7-(4-chlorfenyl)[1_l2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin ₅ Příklad 233

2-trifluormethyl-6-fenyl-7-(4-methoxfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 234

5,7-difenoxy-6-(2-methylpropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 235 ío 5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-N-(isopropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 236

5-brom-6-(4-bromfenyl)-7-dimethylamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 237

5-brom-6-(4-trifluormethylfenyl)-7-dimethylamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 238

5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-7-dimethylamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 239

5-chlor-6-(4-trifluormethylfenyl)-N-(ethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 240

7-(1 -azepanyl)-5-chlor-6-(4-terc-butylfenyl)[1,2,4]triazo lo[ 1,5-a]25 -pyrimidin • · to ·· to · • · · · * · • · · to · · · • · · .·_Λ · · to · · • · - išfi j · · · « ··· · UvW···· ·· ···· í

Příklad 241 ethyl-{[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino}acetát

Příklad 242 d iethy l-5-ch lor-6-(2,6-d if I uorfeny l)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-malonát

Příklad 243

5-chlor-6-(2,5-difluorfenyl)-N-(3-methyl-2-butenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin ιθ Příklad 244 methylester kyseliny [5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]octové

Příklad 245

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2-ethyl-1 H-imidazol-1 -yl)[1,2,4]triazolo15 -[1,5-a]pyrimidin

Příklad 246

5-chlor-N,N-diethyl-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin

Příklad 247 ethyl-[6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5-yl]acetát

Příklad 248

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(4-fenoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 249 dimethyl-2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]malonát i

Příklad 250 diethvl-2-(í5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenvl)F1,2,4]triazolof1,5--a1pyrimidin-7-vlloxv)-2-isobutvlmalonát

Příklad 251

2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-1,3-cyklohexandion

Příklad 252

2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-cyklohexanon io Příklad 253

5-chlor-7-(3-nitro-4-methylanilino)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin

Příklad 254

7-cyklohexyl-6-[2,6-difluor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]-5-(2-methoxy15 -ethoxy)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin

Příklad 255

7-(3-bromfenyl)-2-ethyl-6-(4-methoxfenyl)[1,2,4]triazol[1,5-a]pyrimidin Příklad 256

7-(3-bromfenyl)-6-(3-chlorfenyl)-2-ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin 20 Příklad 257

7-(4-bromfenyl)-2-ethyl-6-[4-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 258

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)[1,2,4]25 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin ;· ·- 1558 ? ·

Příklad 259

7-(2-benzyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-1-yl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluor-fenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin Příklad 260

N-4-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimdin-7-yl-N, N-1 -diethyl-1,4-pentandiamin

Příklad 261

5-chlor-N-(3-methyl-2-butenyl)-6-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin ío Příklad 262

5-dimethylamino-6-fenyl-N-cyklopentyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 263

5- chlor-7-[(2-furylmethyl)sulfanyl]-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo15 [1,5-a]pyrimidin

Příklad 264

6- [1,1 ’-bifenyl]-4-yl-5-chlor-N-cyklopentyl[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 265

6-[4-(benzyloxy)fenyl]-5-chlor-N-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimdin-amin

Příklad 266

5-chlor-N-[(2,2-dichlorcyklopropyl)methyl]-6-(3,4,5-trimethoxfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 267

N-cyklopentyl-6-(2-fluorfenyl)-5-hydrazino[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]-pyrimidin-7-amin • ·

159.-:..

··

Příklad 268

5- chlor-N-ethyl-6-(2-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 269

6- (4-terc-butylfenyl)-5-chlor-N-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin5 -7-amin

Příklad 270

5-chlor-6-[2,6-difluor-4-[(3-methyl-2-butenyl)oxy]fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimdin-7-amin

Příklad 271 ío 5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(1-propeny!oxy)fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethyl)-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin

Příklad 272

5-chlor-N-(3-tricyklo[2.2.1.0^2,6] he pt-1 -y 1)-6-(2,4,6-trifl uorfe nyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin is Příklad 273

5-azido-7-cyklohexyl-6-(2-fluor-6-chlorfenyl)[1,2,4]triazol[1,5-a]-pyrimidin

Příklad 274

5-azido-6-[2-chlor-6-fluorfenyl]-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo20 -[1,5-a]pyrimidin

Příklad 275

2,5-dichlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[2-chlor-6-fluorfenyl][1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

- 160 1. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako farmaceutický prostředek.
2. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení nebo inhibici růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce.

-ío 3. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení nebo inhibici růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce interakcí s tubulinem a mikrotubuly a podporou polymerace mikotubulů.

4. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s mechanismem účinku na polymeraci tubulinu podobným paklitaxelu pro použití pro léčení nebo inhibici růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u

20 savce.

5. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení nebo prevenci vícečetné rezistence na léčiva, MDR, u savce.

6. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití pro léčení nebo prevenci • 4

- 161 vícečetné rezistence na léčiva, MDR, u savce, kde vícečetná rezistence na léčiva je zprostředkována p-glykoproteinem nebo MXR.

7. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho 5 farmaceuticky přijatelná sůl pro použití podle některého z nároků 1 až 6, kde substituovaný triazolopyrimidinový derivát je sloučenina zvolená ze skupiny sloučenin vzorce:

R¹ je zvoleno ze skupiny halogen, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů

20 uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -CN, hydroxy, halogen, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém

25 jedna skupina CH₂ může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, thiofen, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo

·· ·· ·· ···· ·· fcfcfcfc • · · · · · · fcfc · • · ····· fcfc · • fcfcfcfc fcfcfcfc · • · ·· ····· • fcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfcfc fcfc ··

- 162 alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku,

5 -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b;

R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl io obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku

15 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10

20 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný tricykloalkyl, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nebo a 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho, s popřípadě

25 substituovaným fenylovým kruhem;

R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl
3o obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný £ -7-:72 Z’£Ť-7-i~ • · · · • · · ·

- 163 • · · · fr·· · · · • · ····· · · to • frfr·· · · · · to • · fr to ····* ···· ···· ·* ··· ·· ·· cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku,

5 ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl, -S-alkenyl, -SO₂-aryi obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl, -SO₂-alkyl, -O-aryl obsahující 6, 10 ío nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^aR^b společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená

15 popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu, ve kterých může být popřípadě alespoň jedna skupina -CH₂- nahrazena skupinou -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde uvedený nasycený nebo

20 nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

R² znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, hydroxy, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, karbamoyl, popřípadě substituovaný alkoxy

25 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, benzyloxy, thienyl, heterocyklyl nebo halogen;

30 R³ znamená atom vodíku, halogen, alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, -NR^cR^d, ísswK?s?

- 164 benzyloxy, aralkyloxy, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, aryl, hydroxy, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku,

5 dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N3;

R^c znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů

10 uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl

15 obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě

20 substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů

25 uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena skupinou -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě

30 substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde

R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 ·'“»©!/ v.zr?;

·· ·· ·· ···· ·· AAAA • · · · · · A A A

A · AAAAA AA A

- 165 * A AA AAAAA

AAA AAAA AA AAA AA AA atomů uhlíku popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená

5 popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů kruhu, popřípadě substituovaný, ve kterém jedna skupina -CH₂může být také nahrazena skupinou -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl ío obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogen, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, halogen,

15 karbamoyl, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, nebo -CF₃;

za předpokladu, že jestliže: a) R¹ je diethylamino, R³ je chlor, R⁴znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl; b) R¹ je diethylamino, R³ je brom,

2o R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl; c) R¹ je isopropylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-benzyloxyfenyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenyl; d) R¹ je cyklopentylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2-naftyl nebo 2-stilben; e) R¹ je 2-aminobicyklo(2.2.1.)heptyl, R³ je

25 chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, a f) R¹je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, a g) R¹ je 1,1,1-trifluorethoxy, R³ je chlor, R⁴znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl, h) R¹ je -SO₂-ethyl nebo -SO₂-cyklopentyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není

30 2-chlor-6-fluorfenyl; i) R⁴ znamená atom vodíku, R² je 2-chlor-6-fluorfenyl, R¹ a R³ nejsou 1,2,4-triazol; j) R¹ je cyklohexyl, R⁴

--------------------·· ·· ·· ···· ·· ··· • · · · · · · · · • · ····· · · · • ♦ · · · · · · · • · ·· · · · · ···· ···· ·· ··* ·· ··

- 166 znamená atom vodíku, R² je 2,4,6-trifIuorfenyl, a R³ není -OCH₂O₂C(CH₃)3; k) R¹ je 2-thienyl, R⁴ je ethyl, R³ znamená atom vodíku a R² není 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 4-trifluorfenyl; I) R²je fenyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R¹ není (2E)-3,75 -dimethyl-2,6-oktadienyl nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

8. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R¹ je zvoleno ze ío skupiny popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů

15 uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl

20 obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl

25 obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b.

9. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho

30 farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R^a a R^b vždy nezávisle znamenají skupinu -C*H(R^e)(R^f), kde R^e a R^f nezávisle

9 0 9

00 9··· • 9 *· 99 · • · · · · · · 9 9 · • 9 99999 99 9

- 167 9 9 99 99099

9999 9099 99 999 99 99 znamenají popřípadě halo-substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde C* znamená (R) nebo (S) isomer.

10. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho

5 farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R² je popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, aryloxy, thienyl, benzyloxy, heterocyklyl nebo halogen.

11. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho ío farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R³ znamená atom halogenu, alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, -NR^cR^d, benzyloxy, aralkyloxy, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, hydroxy, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů

15 uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N₃.

12. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku,

2o popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -CF₃.

13. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho

25 farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R¹ je zvoleno ze skupiny popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů

3o uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů • « · ♦

- 168 uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu

5 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 ío atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -S02-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -0-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b, kde R^aR^bjsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou

15 navázány.

14. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R² je popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku nebo

20 heterocyklyl.

15. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho o

farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy

25 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aikylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N₃.

16. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho

30 farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R⁴ znamená atom ·· »·©· ♦ ··· • · • ♦·· • · * · • · ♦ · • · . _Λ- ··©©··«·

- 169 vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -CF₃.

5 17. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R¹ je zvoleno ze skupiny popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, 10 S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl

15 obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryi obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem

20 dusíku, na který jsou navázány.

18. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R je popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku.

19. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů

30 uhlíku, kyano, nebo -N₃.

• Φ φφφφ ·« φ·φ φ φ φ • φφφ • · φ φ φ φ · φφφ

- 170 φ φφφφ • φ φ φ

20. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R⁴ znamená atom vodíku.

21. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R je zvoleno ze skupiny popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, io -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl

15 obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a skupina -NR^aR^b,kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem

20 dusíku, na který jsou navázány; R² je popřípadě substituovaný fenyl; R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N₃; R⁴ znamená atom vodíku.

22. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R je skupina -NR R , kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány; R² je popřípadě substituovaný fenyl; R³ znamená atom

30 halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy • fc ·fcfc · • fc fcfc ·♦ ···♦ • ••fc fcfcfc fcfc · • · fcfc fcfc · · fc · • fcfc·· fcfcfcfc · fc · fcfc fcfcfcfc* fcfcfcfc ·«·· fcfc ·♦· ·· ·♦

- 171 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N₃; R⁴ znamená atom vodíku.

23. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho 5 farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R¹ je skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány;

R² je popřípadě substituovaný fenyl;

R³ znamená atom halogenu, alkoxy, -NR^cR^d, haloalkoxy io obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N₃;

R⁴ znamená atom vodíku;

R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl

15 obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě

20 substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě

25 substituovaný benzyl;

R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl

30 obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný ·· ···· y2 - ··♦· ···· ·· ··· cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku,

5 ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 ío atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku; R^aR^b společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu,

15 ve kterém popřípadě alespoň jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, uvedený nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

₂o R^c znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů

25 uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’ kde R’ znamená atom vodíku

30 nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl

0« 9499 ·· 49 49 ···· ··· 9 9 9 • · ····· 0 0 0 • · 0 0 9 9 9 9 · ···· ···· ·· ··· ·0 ··

- 173 obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů

5 uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-,

-S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu ío obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl

15 obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů kruhu, popřípadě substituovaný, ve kterém jedna skupina -CH₂20 může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkyl obsahující 2 až 20 atomů uhlíku.

24. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R¹ je skupina -NR^aR^b,

25 kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány;

R² je zvoleno z ·· toto·· » frto · to • · to tototo • to

- 174 F • · • · • · • ·· • ·

F *··· ·· ····

·«

- 175 - • v ffffff· • ff ·« ·· • · · ·

• ff • · · · • •ff

- 176 - ·* '· • 4 · · • * • · • · ·««···»·

·· ···· • · · • · ··« « · · · • · · • » « ·· • 4 ·«#* • · * • 4 · • · 4 * • · · · ·· ··

- 177 - r»wsat»d*<«Í

- 178 ·< ·· • · · · • · • · © · ···· ···· ·« ···· • · • ··· • · · • · ·· ··· ·· ·©·· « · · r · · • · · • · · · ·· ··

R³ znamená atom halogenu, alkoxy, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů

20 uhlíku, kyano, nebo -N₃;

R⁴ znamená atom vodíku.

25. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R’ je skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, a kde R¹ je zvoleno ze skupiny

- 179 • ·· ·· φφφφ ·· φφφφ ··· φφφ ·· · φ · ····· ·· φ • ···· ···· · • φφ φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφ φφ ·· * ·

- 180 -

Ν

NH- 'Vu^yW'

Ν i

'uwv'

Λ/νν\Λ • · • ·

Br

-NH-(CH₂)5CH3 ,

• · · · • · ····· ·· ·

- 182 - 'WU“⁴ • » • ··· och₃ • fcfcfc

- 184 • fc fcfc ····· • fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc* fcfc fcfc

R² je popřípadě substituovaný fenyl;

R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N₃;

R⁴ znamená atom vodíku.

26. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R¹ je skupina -NR^aR^b, kde R^aR^b jsou popřípadě brány společně s atomem dusíku, na který o jsou navázány, a kde R¹ je zvoleno ze skupiny

F

CHz • · · ·

- 185 - '\ΛΛΛΖ'

ΛΛΛ, *WW*

N

A ·· ··· ·

Br <wx· 'uvuv' —NH-(CH2)₅CH₃ ,

H ·· · · _xcf₃ n/w» ·· ·· ·

-189R² je popřípadě substituovaný thienyl,

R³ znamená atom halogenu, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -NR^cR^d, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, nebo -N3;

5 R⁴ znamená atom vodíku.

27. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, zvolený ze skupiny: 7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-fenyl[1, 2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin;

10 5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]15 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-aj-pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a] pyrimidin;

20 5-chlor-6-(2--chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimidin;

methyl[[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin-7yl](methyl)amino]acetát;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)[1,2,4]25 -triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7-(1 -azepanyl)-5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-aj-pyrimidin;

swie»»»»!»’¹*· áfcťin

- 190 7-(1-azepanyl)-6-(4-bromfenyl)-5-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5- chlor-7-(1 -piperidinyl)-6-[2-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

6- (4-terc-butylfenyl)-5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo5 -[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimid in;

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(3-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

ío 6-(4-bromfenyl)-5-chlor-7-(3-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-7-(4-methyl-1 -piperidinyl)[1,2,4Jtriazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-dichlorfenyl)-7-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)[1,2,4]triazolo15 -[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-7-(2-methyl-1 -pyrrolidinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

7- (1 -azepanyl)-5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo [ 1,5-a]-pyrimidin;

20 5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1 -p i perid i ny I) [ 1,2,4]-triazolo[1,5-a] pyrim id i n;

5- chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(2-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[ 1,5-a] pyrim id in;

6- (4-terc-butylfenyl)-5-chlor-7-(2-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo25 -[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(2-methyl-1-piperidinyl)-6-[3-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

09 «999

9 0

9 009

- 191

99 9« • 9 9 9 9 • 9 9 •9 9999

9 9 9 • 99

9 9 99 99999 •990 9090 99 009 90 99 diethyl-2-[6-(2,6-difluorfenyl)-5-ethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin-7-yljmalonát;

7-(azepanyl)-5-chlor-6-{2-chlor-6-nitrofenyl}[1,2,4}triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-ethyl-N-(2-methyi-2-propenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrímidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-[(2,2-dichlorcyklopropyl)methyl]-Nío -methyl[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

1-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-3-piperidinol;

N-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

15 5-chlor-6-(2,5-difluorfenyl)-N-dodecyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-ajpyrimidin;

N-[5-chlor-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-N20 -isopropylamin;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4j-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-allyl-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

25 5-chior-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-N-cykloheptyl[1,2,4]triazolo[1,5-aj-pyrimidin-7-amin;

φφ ** ·» φφφφ ·« φφφφ ··«· φφφ · · · • φ φφφφφ φφ φ • φφφ» ·φ·· · φ φ φφ φφφφφ

- 192 - .................

5-chlor-6-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-7-(3,3-dimethyl-1 -piperidinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rim id in;

5-chlor-N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5 7-(1 -azocanyl)-5-chlor-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(3,6-dihydro-1(2H)pyridinyl)[1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]py rimid in;

7-(1-azocanyl)-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]io -pyrimidin;

5-methoxy-6-(2-chlor-6~fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazoio[1,5-a]pyrimidin-7yl]-methanol;

15 1-[5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimidin-7-yI]-4-piperidinol;

5-chlor-7-(4-chlor-1-piperidinyl)-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazoio[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(4-thiomorfolinyl)-6-(2,3,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]20 -pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2,4-dimethyl-1 -piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-amino-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

25 5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2,5-dihydro-1 H-pyrrol-1 yl)[1,2,4]-tríazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1 yl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

^3fJiy<^^>yť^sgav-ť'--Í.-.~.ťV--^«...

- 193 ·< ·« » · · « • « ·* · · • · · • · · • · · • · · · ·· ··

5- chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-ethyl-1 H-imidazol-1-yl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(4-brom-1-piperidinyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

5 5-chlor-6-(2-methylfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

6- (2-bromfenyl)-N-(sek-butyl)-5-chlor[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(4-methoxyfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-7-(4-ch lor-1 -piperidinyl)-6-[2-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]-triazol[1,5-a]pyrimidin;

15 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(trifluormethyl)-1 -piperidinyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7- (4-brom-1-piperidinyl)-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazo!o[1,5-a]pyrimidin;

7-(4-brom-1-piperidinyl)-5-chlor-6-(2-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]20 -pyrimidin;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isopropyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

25 5-chlor-7-(4-thiomorfolinyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]-pyrimidin;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

toto to to • to tototo · • •toto · · · frfr fr • to to to ··· ··· • ···· ···· · • · «· «tototo· ········ ·« ··* ·· «fr

- 194 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[2-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklopenten-1-yl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(4-isopropyl-1-piperidinyl)-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5 5-chlor-7-(2,4-dimethyl-1 -piperidinyl)-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimid in;

5-chlor-7-[ethyl(2-methyl-2-propenyl)amino]-6-{4-nitrofenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(1 -azepanyl)~5-chior-6-{4-nitrofenyl}[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin;

ío N-bicy klo[2.2.1 ] hept-2-y l-5-ch lor-6-(2,4,6-trif I uorfeny l)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]15 -pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fJuorbenzyl)-7-tetrahydro-2-furanyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a] pyrimid in;

7-(allylsulfanyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazoio[1,5-a]-pyrimidin;

2o 5-chlor-N-ethyl-6-mesityl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-ethyl-6-(2-methoxyfenyl)-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrímidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidín-725 -amin;

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[4(methylsulfanyl)fenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

^^^.-«^«π·., .ι«γ»ιϊΜι·.γ»ι·« .«Τι irmsiMt*aa-m>um^-ii.i --------------------•r 4 99 4

44 14
4 4 4 1

4 9

9 4

4 4

949 9 4 49 4 ·· 4449 • · · · · · ··»»*- 4 1 · • · · · · · · * • · · · · φ «

49 944 44 94

- 195 5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrim id in-7-ami η;

N-(sek-butyl)-5-chlor-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;
5 5-chlor-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl]-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimid in;

5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-7-(4-rnethyl-1-piperidinyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrim id in;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]10 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]py rimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4,4-dimethyl-1 -piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

15 5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

5-chlor-6-(3,5-difluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]triazolo[1,520 -a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(isopropylsulfanyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-tetrahydro-2-furanyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

25 4-[5-ch lor-7-(4-methyl-1 -piperid inyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-anilin;

N-{4-[5-chlor-7-(4-methyl-1 -p ipe rid iny I) [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]fenyl}acetamid;

7wlk«eŠS2S&ÍÍÉ!M4aá2iá^^

WíWH.··»»™»».»..

• fc ·· fcfcfcfc

- 196 • fc fcfc • · · fc • · • · • · ·<«· fc·*· fc ♦ • ••fc • · • fcfcfc fcfc fc • · · • · · * fcfc · fc· fcfc [5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-methylacetát;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(chlormethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5 diethyl-2-[6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1 -piperid i nyI)[ 1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yi]malonát;

7-(1-azepanylmethyl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

N-allyl-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]io -pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[4-(trifluormethoxy)fenyl][1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(4-methyl-1 -piperidinyl)-6-(4-fenoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

15 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(cyklopropylmethyl)-N-propyl[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-(2-methyl-1-piperidinyl)-6-(4-fenoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-{2-chlor-4-nitrofenyl}-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(4-chlor-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-N-cyklopentyl[1,2,4Jtriazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

4- [5-chlor-2-methyl-7-(4-methyl-1-píperidínyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrímidin-6-yl]-N,N-dimethyfaniíin;

25 6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methyl-7-(4-methyl-1 -p i perid i ny l)[ 1,2,4]-triazolo[1,5-a] pyrim id in;

5- chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[2-(1-pyrrolidinyl)-1-cyklohexen-1-yl][ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

kve*^%feiř^iÍtíáSiíÍ5 ·· ·«·· ·· ·· • · · · * · · • · · · ··» • · · · · · • · · « · ···· ···· ·· »·· ·· «··· * · · • · · • · · · • · · · ·· ··

- 197 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(methoxymethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5-chlor-6-{2-chlor-4-nitrofenyl}-7-[ethyl(2-methyl-2-propenyl)amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5 5-brom-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(isopropylsulfanyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(4-ethoxy-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5- chIor-N-methyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

4- brom-1 -[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]tri azolo[ 1,5-a]-py ri mid i n-7-yl]b uty lacetát;

diethyl-2-allyl-2-{[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxy}malonát;

is 6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-ethyl-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-butyl-5-chlor-N-ethyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
6- (2-chlor-6-fluorfenyl)-5-(difluormethoxy)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)20 -[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5- chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(4-chlorfenyl)sulfanyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[(2methoxyfenyl)sulfanyl][1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin;

25 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethy Ipropy l)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

• ·

0 0 0 0 0 0 0 « 0 0 * 0 00000 00 0

0 0000 0000 0

0 · 0· 00000

000 0 000 0 00 000 00 00

- 198 5-chlor-6-(2,4,6-trífluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazoio[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(4-fluorfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5 5,7-bis(4-methyl-1 -piperid inyl)-6-(2,4,6-trifluorfeny l)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5-chlor-6-(2-methylfenyi)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5- chlor-6-(2,4,5-trifiuorfenyl)-N-(1,2,2-triemthylpropyl)[1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

6- (2-bromfenyl)-5-chlor-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isobutyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

15 5-chlor-N-isobutyl-6-(2-methylfenyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]-tríazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1 -methylethyl)[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(2,2,2-trifluor-1 -methylethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

N-allyl-5-chlor-N-isobutyi-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

25 5-chlor-N-(1,2-d imethylpropy 1)-6-(2,4,6-trifluorfeny l)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isopropyl-N-methyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

• · • · · · • · · · • · • ·

5-chlor-N-isopropyl-N-(2,2,2-trifl uorethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;
7-butyl-5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-(1 -fenylethyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,55 -a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-ethyl-N-isobutyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

ío 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-hexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimid i n;

5-chlor-6-(2-methylfenyl)-N,N-bís(2,2,2-trifluorethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-cyklopentyl-N-methyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimídin-7-amin;

15 7-butyl-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimidin;

5-chlor-N-(1,2-dimethylpropyl)-N-methyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(2-methylpropanyl)[1,2,4]triazolo20 -[1,5-a]pyrirnidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-pentyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-(1,2-dimethylpropyl)-N-methyl-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]25 -pyrimidin;

5-chlor-6-(2-brom-5-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · ··· ·· · • · ····· ·· · • · ·· ····· ···· ···· ·· ··· ·· ··

- 200 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-ajpyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(3-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5 [5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pyrim id in-7-yl]-(1 -p-tolylethyl)amin;

5-chlor-6-(2,4,6-trifiuorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazoio[1,5ajpyrimidin;

5-chlor-7-cyklohexyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5io -ajpyrimidin;

5-chior-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4,4-difluor-1 -piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin;

7-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-5-chlor-6-{2-fluor-4-nitrofenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

15 5-chlor-6-{2-fluor-4-nitrofenyl}-7-(4-methyl-1 -piperidinyl)[1,2.4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-(methylsulfanyl)-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2.4]triazolo-[1,5-a]pyrimid i n;

[5-chlor-6-(2,4,6-trifIuorfeny l)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrim id i n-7-yl] (2,2,220 -trifluor-1 -fenylethyl)amin;

5-chlor-N-[1-(trifluormethyl)propyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-brom-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

25 6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-cyklohexyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimid in-5-amin;

[5-chlor-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-(2-methyl-1-trifluormethylpropyi)amin;

» A A AAAA

A A AAA

A A

- 201 5-chlor-7-(3-cyklohexen-1 -yl)-6-(2,4,6-trif luorfeny l)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(1-cyklohexen-1-yl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-ajpyrimidin;

5 5-chlor-N-[(1 R)-2,2,2-trifluor-1 -methylethyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidín-7-amin;

5- chlor-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

6- (2,4-difluorfenyl)-5-chlor-N-(2,2,2-trifluor-1 -methylethyl)[1,2,4]io -triazolof 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

15 5-chlor-7-cyklohexyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-[(1 S)-2,2,2-trifluor-1-methyl-ethy l][ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7- cyklohexyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-5-methoxy[1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(4-fluorcyklohexyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)-7-(3,3,3-trifluorpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

25 N-(sek-butyl)-5-chlor-6-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

4-{5-ch lor-7-[(2,2,2-trif I uor-1 -methylethyl)amino][1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-6-yl}-3,6-difluorfenol;

• · · ·

5-chlor-7-(3-cyklohexen-1-yl)-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimid i n;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5 5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(3,6-dihydro-1(2H)pyridinyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]py rim id in;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-thiomorfolinyl)[1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidi n;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(1,2,2-tri methyl p ropy l)[ 1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

15 5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(4-fluorcyklohexyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]py rim id in;

kyselina 6-(4-{5-chlor-7-[(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amino][1,2,4]20 -triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl}-3,5-difluorfenoxy)hexanová;

2,6-difluor-4-(2-fluorethoxy)fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-isopropyl-6-{2-[(trifluormethyl)sulfanyl]fenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

25 5-chlor-N-[4-(trifluormethyl)fenyl]-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(4,4,4-trifluor-2-methylbutyl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

• · ·· · · ···· • · · · · · · • · · · · · ·

- 203 5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-(3-methyl-3-butenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimid i n;

5-chlor-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-7-isobutyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5 7-cyklopentyl-6-(2,6-difluor-4-methoxyfenyl)-5-methoxy[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-thienyl)-N-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

4- (5-chlor-7-(2,2,2-trifluor-1-methylethylamino)[1,2,4]triazolo[1,5io -a]pyrimidin-6-yl]-3,5-difluorfenol;

{5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl}-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin;

5- chlor-6-{2,6-difluor-4-(methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

15 (5-chlor-6-{4-[2-(2-ethoxyethoxy]ethoxy]-2,6-difluorfenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-)(2,2,2-trifluor-1 -methylethyl)amin;

(5-chlor-6-{2,6-difluor-4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]fenyl}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-)-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin;

5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-furan-3-ylmethoxy)fenyl[1,2,4]triazolo[1,52o -a]pyrimidin-7-yl}-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin;

5-chlor-6-(2,5-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(1,2,2-trimethylpropyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

7-cyklohexyl-6-[2,6-difluor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]-5-methoxy-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim idin;

25 5-chlor-6-(2-fluor-4-methoxy-6-chlorfenyl)-N-(2,2,2-trifluor-1-methyl-ethy l)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(2-fluorethoxy)fenyl]-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

2-[2-(4-{5-chlor-7-[(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amino][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl}-3,5-difluorfenoxy)ethoxy]ethanol;

5-chlor-6-(2,3-difluor-4-methoxyfenyl)-N-(2,2,2-trifiuor-1-methylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5 5-chlor-6-{4-(2-fluorethoxy)-2,6-difluorfenyl}-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(4-chlorbenzyl)-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl][1,2,4]io -triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(1-ethylpentyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(2-chlorfenyl)-1-piperazinyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]py rimid in;

15 5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-[4-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-1-p i perazi nyl][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2-chlor-6-fiuorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-7-fenoxy-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

20 5-chlor-N-cyklopentyl-6-(4-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5,7-difenoxy-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N-cyklopentyl-6-(2-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

25 5-chlor-N,N-diethyl-6-[4-methoxyfenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N,N-diethyl-6-[2,4-dichlorfenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

• « · · · · • ·

- 205 • · · · · · • ···· · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ·· · ·

N-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-5-chlor-6-(2,4-dichlorfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(1,4-dioxa-
8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5 5-kyano-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-5-fluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-(methylsulfanyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rim id in;

5-(methylsulfanyl)-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-(2-chlor-5-(methylio -sulfanyl)fenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-7-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-6-(4-methoxyfenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrímid in;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(4-(methylsulfanyl)fenyl)-[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-amin;

15 2-methyl-6,7-di-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

2-methyl-6-fenyl-7-(4-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

2-trifluormethyl-6-fenyl-7-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5,7-difenoxy-6-(2-methylpropyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

20 5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-N-(isopropyi)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]-pyrímidin-7-amin;

5-brom-6-(4-bromfenyl)-7-dimethylamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrÍmidin;

5-brom-6-(4-trifluormethylfenyl)-7-dimethylamíno[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

25 5-chlor-6-(3,4-difluorfenyl)-7-dimethylamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(4-trifluormethylfenyl)-N-(ethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

• · · · —-------------·· ·· · a ···· ·· • · · · a a a · · · • · · · · · · · « · • · · · · ···· · • · ·· ····· ···· ···· ·« ··· aa aa

- 206 7-(1-azepanyl)-5-chlor-6-(4-terc-butylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimid in;

ethyl-{[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino}acetát;

5 diethyl-5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-malonát;

5-chlor-6-(2,5-difluorfenyl)-N-(3-methyl-2-butenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

methylester kyseliny [5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-[1,2,4]triazoloio -[1,5-a]pyrimidin-7-yl]octové;

5-chlor-6-(2,6-difluorfenyl)-7-(2-ethyl-1H-imidazol-1-yl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin;

5-chlor-N,N-diethyl-6-[4-(methylsulfanyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

15 ethyl-[6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1 -piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]acetát;

5-chlor-N-ethyl-N-(2-methyl-2-propenyl)-6-(4-fenoxyfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

dimethyl-2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]20 -pyrimidin-7-yl]malonát;

diethyl-2-{[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-y!]oxy}-2-isobuty!malonát;

2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-1,3-cyklohexandion;

25 2-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-cyklohexanon;

5-chlor-7-(3-nitro-4-methylanilino)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-tríazolo[1,5-a]pyrimidin;

• · · · · ·· · « · • 9 9 9· 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 207 7-cyklohexyl-6-[2,6-difluor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]5-(2-methoxy-ethoxy)[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]py rim idin;

7-(3-bromfenyl)-2-ethyl-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5 7-(3-bromfenyl)-6-(3-chlorfenyl)-2-ethyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin;

7-(4-bromfenyl)-2-ethyi-6-[4-(trifluormethyl)fenyl][1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin;

5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

io 7-(2-benzyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl)-5-chlor-6-(2-chlor-6-fluor-fenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]py rimidin;

N-4-[5-chlor-6-(2-chlor-6-fluorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-N,N-1-díethyl-1,4-pentandíamin;

5-chlor-N-(3-methyl-2-butenyl)-6-fenyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-715 -amin;

5-dimethylamino-6-fenyl-N-cyklopentyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5- chlor-7-[(2-furylmethyl)sulfanyl]-6-(4-methoxyfenyl)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimid in;

20 6-[1,1’-bifenyl]-4-yl-5-chlor-N-cyklopentyi[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

6- [4-(benzyloxy)fenyl]-5-chlor-N-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-[(2,2-dichlorcyklopropyl)methyl]-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)25 -[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]py rimid in-7-amin;

N-cyklopentyl-6-(2-fluorfenyl)-5-hydrazino[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-ethyl-6-(2-methylfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

toto ··· to to ··· toto «tototo • · • · · · • · • · to

- 208 to · · · · to · • to ···

6-(4-terc-butylfenyl)-5-chlor-N-isopropyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-6-[2,6-difluor-4-[(3-methyl-2-butenyl)oxy]fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-1 -methylethyl)-l[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5 5-chlor-6-[2,6-difluor-4-(1-propenyloxy)fenyl]-N-(2,2,2-trifluor-1-methylethyl)-l[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amin;

5-chlor-N-(3-tricyklo[2.2.1.0^2,6]hept-1 -yl)-6-(2,4,6-trifluorfenyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidín-7-amin;

5-azido-7-cyklohexyl-6-(2-fluor-6-chlorfenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]w -pyrimidin;

5-azido-6-[2-chlor-6-fluorfenyl]-7-(4-methyl-1-piperidinyl)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrim id in;

2,5-dichlor-7-(4-methyl-1-piperidinyl)-6-[2-chior-6-fluorfenyl][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pyrimidin.

28. Substituovaný triazolopyrimidinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití podle některého z nároků 1 až 6, kde rakovinné tumorové buňky jsou zvoleny ze skupiny rakovina mléčné žlázy, tlustého střeva, plic, prostaty, melanom, rakovina

20 epidermis, leukemie, rakovina ledvin, močového měchýře, ústní dutiny, hrtanu, jícnu, žaludku, vaječníků, pankreatu, jater, kůže a mozku.

29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituovaného

25 triazolopyrimidinového derivátu vzorce (I) kde:

R¹ je zvoleno ze skupiny halogen, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl
10 obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -CN, hydroxy, halogen, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl
15 obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina CH₂ může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12
20 atomů uhlíku, thiofen, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku,
25 -S-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku,

-SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b;

---—--------------·· «* ·· «toto· toto ·»·· • · · · to · « « · « • · · · ·«s ·· to « to «· · « · · · to·····*· ·· ··· ·· toto

- 210 R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyí

5 obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém ío jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný tricykloalkyl, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů

15 uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nebo a 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho, s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl

20 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyí obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný

25 bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku,
30 ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 • ·· ·«··

9 9 9 9

999 · 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 99 09 99 «· *· ·· • · ί * 9 9 * · * · • « « · ·

9 9 9 9

99999999 99

- 211 atomů uhlíku, -S-alkyl, -S-alkenyl, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO2-cykloalkyl, -SO₂-alkyl, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^aR^b společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu, ve kterých může být popřípadě alespoň jedna skupina -CH₂- nahrazena skupinou -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde uvedený nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

R² znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, hydroxy, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, karbamoyl, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, benzyloxy, thienyl, heterocyklyl nebo halogen;

R³ znamená atom vodíku, halogen, alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, -NR^cR^d, benzyloxy, aralkyloxy, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, aryl, hydroxy, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N₃;

R^c znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů ·· ···« «

-212 ··

9 · · ···· ···· ·· ···· • · * « • 9 ··· « * · * · · · • « · · ·· «·« • · • · • r * · · ·· uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR', kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena skupinou -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů kruhu, popřípadě substituovaný, ve kterém jedna skupina -CH₂• ·

- 213 • · · · · ······· · · · · · může být také nahrazena skupinou -0-, -S-, nebo -NR', kde R’ znamená atom vodíku nebo alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxy

5 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogen, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, halogen, karbamoyl, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 io atomů uhlíku, nebo -CF₃;

za předpokladu, že jestliže: a) R¹ je diethylamino, R³ je chlor, R⁴znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl; b) R¹ je diethylamino, R³ je brom, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl; c) R¹ je

15 isopropylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-benzyloxyfenyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenyl; d) R¹ je cyklopentylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2-naftyl nebo 2-stilben; e) R¹ je 2-aminobicyklo(2.2.1 .)heptyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, a f) R¹

2o je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, a g) R¹ je 1,1,1-trifluorethoxy, R³ je chlor, R⁴znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl, h) R¹ je -SO₂-ethyl nebo -SO₂-cyklopentyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl; i) R⁴ znamená atom vodíku, R² je 2-chlor-625 -fluorfenyl, R¹ a R³ nejsou 1,2,4-triazol; j) R¹ je cyklohexyl, R⁴ znamená atom vodíku, R² je 2,4,6-trifluorfenyl, a R³ není

-OCH₂O₂C(CH₃)₃; k) R¹ je 2-thienyl, R⁴ je ethyl, R³ znamená atom vodíku a R² není 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyI a 4-trifluorfenyl; I) R² je fenyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R¹ není (2E)-3,730 -dimethyl-2,6-oktadienyl • · • ···

-214- ·..·...· nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

30. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo inhibici růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění u savce interakcí s tubulinem a mikrotubuly podporou polymerace mikotubulů, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituovaného triazolopyrimidinového derivátu vzorce (I):

kde:

R¹ je zvoleno ze skupiny halogen, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -CN, hydroxy, halogen, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina CH₂ může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, thiofen, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující • · · · • ·

6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SC>2-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1

5 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b;

R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl io obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR', kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě

15 substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný tricykloalkyl, haloalkyl

20 obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nebo a 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho, s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

25 R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl

30 obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku ve kterém jedna skupina • · • · • · • · · ·

-CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-,

5 nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl, -S-alkenyl, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl, -SO₂-aíkyl, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný io benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^aR^b společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový

15 kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu, ve kterých může být popřípadě alespoň jedna skupina -CH₂- nahrazena skupinou -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde uvedený nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s

20 arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

R² znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, hydroxy, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, karbamoyl, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl

25 obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, benzyloxy, thienyl, heterocyklyl nebo halogen;

R³ znamená atom vodíku, halogen, alkyl obsahující 1 až 12

30 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, -NR^cR^d, benzyloxy, aralkyloxy, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, • · · · ···· • · · ·

- 217 - alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, aryl, hydroxy, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N₃;

s R^c znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů ío uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může

15 být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

20 R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů

25 uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena skupinou -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém

30 jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 • · ·· · • · · · · · · · · · • ···· · · · · ·

040 * * ·· ····<

-218- ........ .. ... .. ..

atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8

5 atomů kruhu, popřípadě substituovaný, ve kterém jedna skupina -CH2může být také nahrazena skupinou -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxy

10 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogen, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, halogen, karbamoyl, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14

15 atomů uhlíku, nebo -CF₃;

za předpokladu, že jestliže: a) R¹ je diethylamino, R³ je chlor, R⁴znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl; b) R¹ je diethylamino, R³ je brom,

R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl; c) R¹ je

20 isopropylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-benzyloxyfenyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenyl; d) R¹ je cyklopentylamino,

R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2-naftyl nebo 2-stilben; e) R¹ je 2-aminobicyklo(2.2.1 ,)heptyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, a f) R¹

25 je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, a g) R¹ je 1,1,1-trifluorethoxy, R³ je chlor, R⁴znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl, h) R¹ je -SO₂-ethyi nebo -SO2-cyklopentyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl; i) R⁴ znamená atom vodíku, R² je 2-chlor-630 -fluorfenyl, R¹ a R³ nejsou 1,2,4-triazol; j) R¹ je cyklohexyl, R⁴znamená atom vodíku, R² je 2,4,6-trifluorfenyl, a R³ není ·· · ♦ • · ·

- 219 -OCH₂O₂C(CH₃)₃; k) R¹ je 2-thienyl, R⁴ je ethyl, R³ znamená atom vodíku a R² není 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 4-trifluorfenyl; I) R²je fenyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R¹ není (2E)-3,7-dimethyl-2,6-oktadienyl nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
31. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný triazolopyrimidinový derivát vzorce (I):

kde:

R¹ je zvoleno ze skupiny halogen, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -CN, hydroxy, halogen, karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina CH₂ může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, thiofen, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující ·· ···· ·· ·· · · ···· ···· · · · · • · · · · · · · ♦ · · · · · ···· ···· ·· ···

- 220 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku,

5 -S-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -S-alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -S02-cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, -SO₂-alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, a skupinu -NR^aR^b;

ío R^a znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl

15 obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR’, kde

20 R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný tricykloalkyl, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl,

25 cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nebo a 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho, s popřípadě substituovaným fenylovým kruhem;

R^b znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl

30 obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl ·· ···· • · ♦ ··· ·· ····

-221obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená

5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -O-, -S-, nebo -NR', kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, -S-aryl obsahující 6, 10 nebo 14

10 atomů uhlíku, -S-alkyl, -S-alkenyl, -SO₂-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, -SO₂-cykloalkyl, -SO₂-alkyl, -O-aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, heterocyklyl, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo 3- až 6-členný heterocyklylový kruh, popřípadě fúzovaný v poloze ortho s popřípadě

15 substituovaným fenylovým kruhem;

R^aR^b společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 12 atomů kruhu, ve kterých může být popřípadě alespoň jedna skupina -CH₂- nahrazena skupinou -O-, -S-,

20 nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde uvedený nasycený nebo nenasycený heterocyklylový kruh může být popřípadě fúzován s arylovým nebo cykloalkylovým kruhem;

R² znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl

25 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, hydroxy, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kyano, karbamoyl, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, karboxy, alkoxykarbonyl

30 obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, benzyloxy, thienyl, heterocyklyl nebo halogen;

·· ·· ····

- 222 ·· ffff • · · • · • · · • · • ffff ···· • · A · • ff • ff·· ff • ·

R³ znamená atom vodíku, halogen, alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxy, -NR^cR^d, benzyloxy, aralkyloxy, haloalkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, aryl, hydroxy,

5 karbamoyl, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, kyano, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, nebo -N₃;

R^c znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů io uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH2- může být také nahrazena -0-,

15 -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě

20 substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl, popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^d znamená atom vodíku, amino, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, haloalkyl obsahující 1 až 10 atomů

25 uhlíku, popřípadě substituovaný alkenyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkinyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkadienyl obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena

30 skupinou -O-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný cykloalkenyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém

- 223 •4 ·«·4 • · 4 • · 4 • · · · • 4 4 4 • t 4 4 jedna skupina -CH₂- může být také nahrazena -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku popřípadě substituovaný bicykloalkyl obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, benzyl,

5 popřípadě substituovaný benzyl, nebo heterocyklyl;

R^cR^d společně s atomem dusíku, na který je navázán, znamená popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh obsahující od 3 do 8 atomů kruhu, popřípadě substituovaný, ve kterém jedna skupina -CH₂může být také nahrazena skupinou -0-, -S-, nebo -NR’, kde R’ io znamená atom vodíku nebo alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

R⁴ znamená atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkoxy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, amino, alkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylamino obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylthio

15 obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, halogen, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, heterocyklyl, halogen, karbamoyl, popřípadě substituovaný aryl obsahující 6, 10 nebo 14 atomů uhlíku, nebo -CF₃;

za předpokladu, že jestliže; a) R¹ je diethylamino, R³ je chlor, R⁴

20 znamená atom vodíku, R² není 4-trifIuormethylfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl; b) R¹ je diethylamino, R³ je brom, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl; c) R¹ je isopropylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 2-benzyloxyfenyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenyl; d) R¹ je cyklopentylamino,

25 R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, 2-naftyl nebo 2-stilben; e) R¹ je 2-aminobicyklo(2.2.1 .)heptyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 3,4,5-trimethoxyfenyl, a f) R¹je diethylamino, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není 4-trifluormethylfenyl, a g) R¹ je 1,1,1 -trifluorethoxy, R³ je chlor, R⁴

3o znamená atom vodíku, R² není 2-chlor-6-fluorfenyl, h) R¹ je -SO₂-ethyl nebo -SO₂-cyklopentyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R² není

44 9499

2-chlor-6-fluorfenyl; i) R⁴ znamená atom vodíku, R² je 2-chlor-6-fluorfenyl, R¹ a R³ nejsou 1,2,4-triazol; j) R¹ je cyklohexyl, R⁴znamená atom vodíku, R² je 2,4,6-trifluorfenyl, a R³ není -OCH₂O₂C(CH3)3; k) R¹ je 2-thienyl, R⁴ je ethyl, R³ znamená atom

5 vodíku a R² není 2-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl a 4-trifluorfenyl; I) R²je fenyl, R³ je chlor, R⁴ znamená atom vodíku, R¹ není (2E)-3,7-dimethyl-2,6-oktadienyi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
32. Použití substituovaného triazolopyrimidinového derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo inhibici růstu rakovinných tumorových buněk a souvisejících onemocnění nebo pro léčení nebo prevenci vícečetné rezistence na léčiva, MDR.