<Desc/Clms Page number 1>
La présente découverte s'étend à'une série de dérivés. de la salicyla- mide dans laquelle l'hydrogène du groupement hydroxyle est substitué par un radi- cal alkyl inférieur, benzyl ou allyl et dans laquelle l'hydrogène du groupement
EMI1.1
amide est substitué par le radical bêtatrioh.oro--éthanol- CHOE-CC1 . L'acide sali- cylique et le chloral (et l'hydrate de chloral) sont tous deux des composés parmi les plus anciennement connus en chimie organique et pharmaceutique, Tout deux sont cependant irritants et d'importants efforts ont été faits dans le passé, en vue de trouver des molécules de ce type qui associeraient leur efficacité pharma- cologique sans apporter les effets secondaires indésirables.
Il a été trouvé de façon inattendue que les composés effectivement dérivés de l'acide salicylique et du chloral ou de l'hydrate de chloral sont d'excellents analgésiques et sédatifs.
Les posologies pour l'emploi de ces composés peuvent être calculées sur la base du salicylé et du chloral en quantités, moitié de celtes désirées, à partir, des posologies établies précédemment pour ces moitiés. Il est toutefois nécessaire de tenir compte de ce que l'action des composés de la présente découverte est synergique.
Ces composés peuvent être préparés par chauffage d'un mélange des éthers-salicylamidés, de formule générale
EMI1.2
dans laquelle R est un radical allyl ou benzyl ou un radical alkyl ayant de 2 à 5 atomes de carbone, en proportions molaires avec du chloral en présence d'un solvant anhydre tel que le benzène ou le toluène; on ce qui est préférable, par fusion de l'éther-salicylamidé avec l'hydrate de chloral en l'absence de tout sol- vant. La réaction peut s'écrire comme suit
EMI1.3
Les composés de cette découverte et leur procédé de fabrication peuvent être illustrés par les exemples suivants : EXEMPLE 1.
EMI1.4
4 gr. d'o-éthyl-salicylamide et 4 gr d'hydrate de chloral sont mé- langés et chauffés au bain-marie à 80-90 Il en résulte, après quelques minutes, un mélange homogène en fusion qui s'épaissit lentement jusqu'à devenir une masse solide. Cette dernière est dissoute dans l'alcool chaud; on ajoute un peu d'eau à cette solution. Par refroidissement, il y a dépôt de cristaux te un peu P.F.
EMI1.5
152-154 Le rendement est d'à peu près 7 gr de 1-trichloro-2-hydroxyéthvl-o-6- thyloxybenzamide (R=C2 H5).
EXEMPLE 2
EMI1.6
8,5 gr de o-n-propylsalicylamide et 8 gr d'hydrate de chloral sont chauffés comme il a été décrit à l'exemple 1. La masse fondue se solidifie après 30-45 minutes. La recristallisation étant mènée comme pour le composé précédent,
EMI1.7
on obtient 15 gr de i-tnichloro-2-hydroxyéthyl-o-n-propoxybenzamide (R=n-0 3H7 P.F. : 139-141
<Desc/Clms Page number 2>
EXEMPLE 3 EXEMPLE 9 gr d'o-n-butyl-salicylamide et 8 gr d'hydrate de chloral ayant réagi de la même façon que dans les exemples précédents et le produit de la réaction ayant été recristallisé dans l'alcool et l'eau, fournissent 14 gr de 1-trichloro-
EMI2.1
2-hydroxyéthyl-o-butoxybenzamide (R = nC4Hgl PaFa é 115-117 .
EXEMPLE 4.
5,2 gr d'o-allyl-salicylamide et 5 gr d'hydrate de chloral sont mélan- gés et fondus au bain-marie. Le solide résultant de la réaction est recristallisé
EMI2.2
dans l'alcool et l'eau et donne la 1-trichloro-2-hydroxyéthyl-o-allyloxybenzamide de P.F. 127-129 (R = CH2-CH = CH2) EXEMPLE 5
Suivant le même procédé, mais au départ de l'o-benzylsalicylamide, on
EMI2.3
obtient la 1-trichloro-2-hydroxyéthyl-o-benzyloxybenzamide de P.F. 155-157 (R = CH2-C6H5) EXEMPLE 6
10 gr d'o-n-amyl-salicylamide (P.F 75 ) et 8 gr d'hydrate de chloral sont mélangés et fondus au bain-marie et le chauffage est maintenu durant deux heures. La masse fondue ne cristallise par refroidissement qu'après que la cris- tallisation ait été amorcée par frottements.
La purification est opérée comme pour les autres composés, en utilisant l'alcool et l'eau.
La l-trichloro-2-hydroxyéthyl-o-n-amyloxybenzamide ainsi obtenue a un P.F de 94-96
Au lieu de faire fondre le mélange des réactifs, on peut faire réagir une mole del'éther salicylamide avec une mole de chloral fraîchement distillé (pas l'hydrate de ohloral), dans du toluène ou du benzène, en chauffant la solu- tion ainsi obtenue à 90 pendant quelques heures et cristalliser ensuite les com- posés de cette découverte
Spécifiquement, ceci peut être effectué comme ci-après.
EXEMPLE 7.
4 gr d'o-éthyl-salicylamide et 4 gr de chloral fraîchement distillé sont dissous dans 30 cm3 de toluène et la solution obtenue est chauffée à reflux durant deux heures. Le toluène est ensuite,chassé sous -vide et le résidu, recris- tallisé dans l'alcool et l'eau comme il a été dit à l'exemple la Le produit obtenu
EMI2.4
est la l-triohloro-2-hydroxyéthyl-o-éthylbenzamide de Paf s 152-154La
Ces composés montrent, de façon inattendue, des propriétés pharmacolo- giques estimables. Ils sont moins toxiques que les substances utilisées comme standards de comparaison (et qui sont des médicaments très répandus) et leur ac- tivité est même plus grande. Ils se comparent favorablement à la salicylamide pour leur activité analgésique, et leur activité sédative est voisine de celle du
EMI2.5
3-méthyl-1-pentine-3-01.
Le tableau suivant met leur action en évidence.
<Desc/Clms Page number 3>
TOXICITE (LD50) .. -
EMI3.1
<tb> Souris <SEP> Rat <SEP> HD50 <SEP> en <SEP> Activité
<tb>
<tb> orale- <SEP> orale- <SEP> g/kg <SEP> analgésique
<tb>
<tb> ment,g/kg <SEP> ment,
<tb>
<tb> g/kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salicylamide <SEP> 1,4 <SEP> 1,4 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3-méthyl-1-pentine-3-01 <SEP> 0,8 <SEP> 0,6-0,8 <SEP> 0,3
<tb>
<tb>
<tb> Hydrate <SEP> de <SEP> chloral <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1,3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> R=C2H5 <SEP> 2,1 <SEP> 2,0 <SEP> 0,4 <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> R=n-C3 <SEP> H7 <SEP> 2,0 <SEP> 2,0 <SEP> 0,5 <SEP> 1,3
<tb>
<tb>
<tb> R <SEP> =iso-c3 <SEP> H7 <SEP> 1,9 <SEP> 2,1 <SEP> 0,45 <SEP> 0,6
<tb>
EMI3.2
R = n-C4 H9 1, 8 1, 7 0 '1';6 l, 5 R = CH2-Cg CH2 1 e,6 1, 8 0,8 île R =.
C"2 . c6H 5 2,1 1,9 0,7 1,2 R = n-C HZ1 - 2 3 --. - 2J' 2 z 5 oye8
La HD50 (dose hypnotique 50) est évaluée dans ce tableau (en utilisant le rat) par des calculs similaires à ceux servant à déterminer la LD50. Sa méthode est décrite par Sandberg (Acta. Physiol. Scand. Vol. 18 (1949) page 204)
La méthode de M.S. Frey a été utilisée pour déterminer l'activité anal- gésique (application de chaleur à la queue de la souris) et l'activité de la sali- cylamide a été posée arbitrairement égale à l'unité.
De ces données, il est évident que ces composés, et plus particulière-
EMI3.3
ment la 1-trïchloro-2-hydroxyéthyl-o-éthoxybenzamide (R = 0 2 H5 sont des sédatifs de valeur, leur activité n'étant que légèrement inférieure a celle du méthylpen- tinol. Ils ont simultanément une valeur analgésique supérieure à celle de la sali- cylamide et leur toxicité est faible. Cette faible toxicité a été confirmée en administrant ces composés à des rats à raison de 0,3 g/kg pendant 4 semaines. Il n'a pu être observé d'autre activité que l'activité sédative, et les organes des animai n'ont pas montré de modifications anormales,
On ne désire pas être limitatif et, de ce fait, l'invention n'est pas limitée aux détails donnés, bien des variantes pouvant être prévues.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The present discovery extends to a series of derivatives. salicylamide in which the hydrogen of the hydroxyl group is substituted by a lower alkyl, benzyl or allyl radical and in which the hydrogen of the group
EMI1.1
amide is substituted by the radical betatrioh.oro - ethanol-CHOE-CC1. Both salicylic acid and chloral (and chloral hydrate) are some of the oldest known compounds in organic chemistry and pharmaceuticals, both are however irritants and great efforts have been made in the past, with a view to finding molecules of this type which would combine their pharmacological efficacy without causing undesirable side effects.
It has unexpectedly been found that compounds actually derived from salicylic acid and chloral or chloral hydrate are excellent analgesics and sedatives.
Dosages for the use of these compounds can be calculated on the basis of the salicylate and chloral in the desired half-cell amounts from the previously established dosages for these halves. It is however necessary to take into account that the action of the compounds of the present discovery is synergistic.
These compounds can be prepared by heating a mixture of ethers-salicylamides, of general formula
EMI1.2
in which R is an allyl or benzyl radical or an alkyl radical having from 2 to 5 carbon atoms, in molar proportions with chloral in the presence of an anhydrous solvent such as benzene or toluene; or, most preferably, by melting the ether-salicylamide with chloral hydrate in the absence of any solvent. The reaction can be written as follows
EMI1.3
The compounds of this discovery and their method of manufacture can be illustrated by the following examples: EXAMPLE 1.
EMI1.4
4 gr. o-ethyl-salicylamide and 4 g of chloral hydrate are mixed and heated in a water bath to 80-90 This results in, after a few minutes, a homogeneous molten mixture which slowly thickens to become a solid mass. The latter is dissolved in hot alcohol; add a little water to this solution. By cooling, there is deposit of crystals te a little P.F.
EMI1.5
152-154 The yield is approximately 7 g of 1-trichloro-2-hydroxyethyl-o-6-thyloxybenzamide (R = C2 H5).
EXAMPLE 2
EMI1.6
8.5 g of o-n-propylsalicylamide and 8 g of chloral hydrate are heated as described in Example 1. The melt solidifies after 30-45 minutes. Recrystallization being carried out as for the previous compound,
EMI1.7
15 gr of i-tnichloro-2-hydroxyethyl-o-n-propoxybenzamide are obtained (R = n-0 3H7 M.P .: 139-141
<Desc / Clms Page number 2>
EXAMPLE 3 EXAMPLE 9 g of o-n-butyl-salicylamide and 8 g of chloral hydrate having reacted in the same way as in the preceding examples and the product of the reaction having been recrystallized from alcohol and water , provide 14 gr of 1-trichloro-
EMI2.1
2-hydroxyethyl-o-butoxybenzamide (R = nC4Hgl PaFa 115-117.
EXAMPLE 4.
5.2 g of o-allyl-salicylamide and 5 g of chloral hydrate are mixed and melted in a water bath. The solid resulting from the reaction is recrystallized
EMI2.2
in alcohol and water and gives 1-trichloro-2-hydroxyethyl-o-allyloxybenzamide of m.p. 127-129 (R = CH2-CH = CH2) EXAMPLE 5
Following the same process, but starting from o-benzylsalicylamide, we
EMI2.3
obtains 1-trichloro-2-hydroxyethyl-o-benzyloxybenzamide from M.P. 155-157 (R = CH2-C6H5) EXAMPLE 6
10 g of o-n-amyl-salicylamide (M.P. 75) and 8 g of chloral hydrate are mixed and melted in a water bath and the heating is maintained for two hours. The melt does not crystallize on cooling until after crystallization has been initiated by friction.
The purification is carried out as for the other compounds, using alcohol and water.
The 1-trichloro-2-hydroxyethyl-o-n-amyloxybenzamide thus obtained has a m.p. of 94-96
Instead of melting the mixture of reagents, one can react one mole of salicylamide ether with one mole of freshly distilled chloral (not ohloral hydrate), in toluene or benzene, heating the solution thus. obtained at 90 for a few hours and then crystallize the compounds of this discovery
Specifically, this can be done as below.
EXAMPLE 7.
4 g of o-ethyl-salicylamide and 4 g of freshly distilled chloral are dissolved in 30 cm 3 of toluene and the solution obtained is heated at reflux for two hours. The toluene is then driven off under vacuum and the residue recrystallized from alcohol and water as described in Example 1a. The product obtained
EMI2.4
is 1-triohloro-2-hydroxyethyl-o-ethylbenzamide from Paf s 152-154La
These compounds show, unexpectedly, valuable pharmacological properties. They are less toxic than the substances used as comparison standards (and which are widely used drugs) and their activity is even greater. They compare favorably with salicylamide for their analgesic activity, and their sedative activity is close to that of
EMI2.5
3-methyl-1-pentine-3-01.
The following table highlights their action.
<Desc / Clms Page number 3>
TOXICITY (LD50) .. -
EMI3.1
<tb> Mouse <SEP> Rat <SEP> HD50 <SEP> in <SEP> Activity
<tb>
<tb> oral- <SEP> oral- <SEP> g / kg <SEP> analgesic
<tb>
<tb> ment, g / kg <SEP> ment,
<tb>
<tb> g / kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salicylamide <SEP> 1.4 <SEP> 1.4 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3-methyl-1-pentine-3-01 <SEP> 0.8 <SEP> 0.6-0.8 <SEP> 0.3
<tb>
<tb>
<tb> Hydrate <SEP> of <SEP> chloral <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1.3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> R = C2H5 <SEP> 2.1 <SEP> 2.0 <SEP> 0.4 <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> R = n-C3 <SEP> H7 <SEP> 2.0 <SEP> 2.0 <SEP> 0.5 <SEP> 1.3
<tb>
<tb>
<tb> R <SEP> = iso-c3 <SEP> H7 <SEP> 1.9 <SEP> 2.1 <SEP> 0.45 <SEP> 0.6
<tb>
EMI3.2
R = n-C4 H9 1, 8 1, 7 0 '1'; 6 l, 5 R = CH2-Cg CH2 1 e, 6 1, 8 0.8 island R =.
C "2. C6H 5 2.1 1.9 0.7 1.2 R = n-C HZ1 - 2 3 -. - 2J '2 z 5 oye8
The HD50 (hypnotic dose 50) is evaluated in this table (using the rat) by calculations similar to those used to determine the LD50. His method is described by Sandberg (Acta. Physiol. Scand. Vol. 18 (1949) page 204)
The method of M.S. Frey was used to determine analgesic activity (application of heat to the tail of the mouse) and the activity of salicylamide was set arbitrarily to be unity.
From these data it is evident that these compounds, and more particularly-
EMI3.3
ment is 1-trichloro-2-hydroxyethyl-o-ethoxybenzamide (R = 0 2 H5 are valuable sedatives, their activity being only slightly lower than that of methyl pentinol. They simultaneously have an analgesic value greater than that of salicylamide and their toxicity is low. This low toxicity was confirmed by administering these compounds to rats at 0.3 g / kg for 4 weeks. No activity other than sedative activity, and the organs of the animals did not show any abnormal changes,
It is not desired to be limiting and, therefore, the invention is not limited to the details given, many variations being possible.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.