BE659237A

BE659237A -

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Publication number: BE659237A
Application number: BE659237A
Authority: BE
Priority date: 1962-04-09
Filing date: 1965-02-03
Publication date: 1965-08-03

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



    Estera   alkyliques inférieurs d'acides   6,7-di(alkoxy   inférieur)-4- hydroxy-3-quinoléinecarboxyliques. 



   Le brevet principal n 640.906 concerne de nouveaux compo- ses   chimiques,   les esters   alkyliques     Inférieurs   d'acide 
5,7-di(alkoxy inférieur)-4-hydroxy-3-quinoléinecarboxyliques de ' formule: 
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 où R et R1 représentent des radicaux alkyles   Inférieurs   de 2 à 4 ¯ atomes de carbone et R2 représente un radical alkyle inférieur. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   La présente invention a pour objet des composés chimiques 
 EMI2.1 
 nouveaux correspondants la formule indiquée oï-dessuzo, dans      ' laquelle R etR1 représentent chacun un radical diisobutyle 
 EMI2.2 
 et B2 repr4sénte ' un radical méthyle ou othyle. 



  Ces nouveaux composés, le 67-dxisbu,toxy-/-hydroxy..3- qu.nolé.neoarbo5ry.ate de méthyle ou d'éthyle, peuvent être      obtenus suivant un ,des procédés décrits au brevet principal. 
 EMI2.3 
 



  De préférence (1) on réduit le 3,,-.d..sobutayn.trobenzène, (2) on met le produit de réduction obtenu sous (1) en contact ,¯.¯' avec un malonate de diméthylméthoxyméthylene ou de diéthylétho- xyméthylene (suivant le cas) en présence d'un agent de régulation thermique, et (3) on chauffe le mélange. 



  Ils se distinguent par une activité chimiothérapeutique   élevée   dans le traitement d'infections parasitaires chez les ani- maux, auxquels ils sont administrés en quantités de loin   inférieu..   res aux doses toxiques dans la lutte contre la coccidiose. Une composition convenant à cet effet comprend   0,001   à environ 0,1% en poids délester méthylique ou éthylique de l'acide 6,7- 
 EMI2.4 
 diisobutoxy-4-hydroxy-3-quinoléinecarboxylique en mélange avec un véhicule comestible. 



    EXEMPLE 1 -    
 EMI2.5 
 ¯ém7=Dii.sobu%oXY-±-hvdroxv-3-auinoléinecarboxYlate d'éthyle. 



  A une solution de 197 g (1,8 mole) de catéchol dans '  " 730 em3 d'éthanol on ajoute, sous atmosphère d'azote, 143 g (3,6 ' moles) d'hydroxyde de sodium en pastilles. Lorsque la formation du sel est achevée, on ajoute, goutte à goutte, entre 55 et 65 C. 
 EMI2.6 
 490 g (3,6 moles) de bromure deisobutyle. Le tube d'introduction d'azote est alors retiré et le mélange est chauffé au reflux pen- dant 17 heures. Le bromure de sodium est séparé par filtration et le filtrat est concentré.

   Le résidu goudronneux est repris dans 2 litres   d'eau   et extrait à   l'aide   de 2 litres, puis à   l'aide   de 1 litre   d'éther.   Les extraits éthérés sont combinés et lavés   deux.;   

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 fois avec 500 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à   la%,   puis deux fois avec 1 litre d'eau. Après séchage de la solution éthérée   sur,du   MgSO4, celle-ci est concentrée pour donner un résidu de 125 g (33%). 



   Tout en maintenant la température au-dessous de 25 C à l'aide d'un bain de glace, on ajoute, goutte à goutte, 105 g (0,47 mole) de 1,2=diisobutoxybenzène à une solution 1:1 d'eau et d'acide nitrique concentré. Après l'addition, le refroidissement est poursuivi jusqu'à ce que la réaction cesse d'être   exother-   mique. Le mélange est versé dans 2 litres d'eau glacée sous agita- tion. Le solide brun obtenu est filtré, lavé soigneusement avec de   l'eau   jusqu'à ce que les eaux de lavage ne soient plus acides, puis dissous dans du méthanol tiède et filtré. Une petite quantité d'eau est ajoutée pour provoques la cristallisation. Le produit re- cristallisé a un poids de   49   g   (39%)   et un point de fusion de 68 à 72 C. 



   A 2 g de Pd/C   à   5% contenant 50% d'eau, on ajoute 16 g (0,06 mole) de 3,4-diisobutoxynitrobenzène et 200 cm3 d'étha- nol. La quantité théorique d'hydrogène est consommée après agita- tion pendant 20 minutes en atmosphère d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est ajouté à   13   g   (0,06   mo- le) de malonate de diéthyléthoxyméthylène et le mélange est chauffé au reflux en atmosphère d'azote pendant 1 heure.

   Par refroidissement usqu'à la température ambiante,   18   g   (74%)   de oristaux blancs de   l'anile   se séparent, P.F.77-79 C   Un   échantillon de 56 g de   l'anile   préparé de cette façon est introduit dans 600 cm3 de   "Dowtherm"   et la solution est chauffée au reflux pendant 1 heure. Le produit solide est lavé avec de l'hexane pour donner   31   g   (81%)   de produit fondant à 282-284 C. 



  Deux recristallisations dans le diméthylformamide donnent 25 g du produit recherché ayant un point de fusion de 288-291 C. 

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 EMI4.1 
 
<tb> 



  C <SEP> H <SEP> N
<tb> 
 
 EMI4.2 
 Calculé poUf '-20"27 N,15 666 7,53 3,8'i, 
 EMI4.3 
 
<tb> Trouvé <SEP> 66,53 <SEP> 7,24 <SEP> 4,13
<tb> 
   EXEMPLE 2 -    
 EMI4.4 
 fi.. 7-Diisobutoxv-A-hvdroxv-3-aumoléme.carboxYlate de méthyle 1', fU-1158). 



  Aune solution de 3#4-dilsobutoxyanlline., on ajoute T 41 g de malonate de diméthylmêthoxyméthylène. La solution est chauffée au reflux pendant 2 heures et concentrée sous vide pour obtenir un résidu visqueux. Le résidu est chauffé au bain 
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 de vapeur et ajouté à 800 em3 de udowthermu bouillant.La solution est chauffée à l'ébullition pendant 20 minutes, puis'refroidie. 



   Le produit est filtré, lavé avec du puis avec de   . l'acétone   et séché. Le rendement en produit recherché brut est de 36 g   (44%)'   Une suspension du produit dans 250 cm3 de méthanol' est chauffée à   l'ébullition   pendant 5 minutes et filtrée à chaud pour donner 35 g de produit ayant un point de fusion de 278-281 C. 



   R E VE N D I C A T  IONS.   



   Ester   alkylique   inférieur   d'un   acide 6,7-di(alkoxy 
 EMI4.6 
 inférieur)-4-hydroxy-3-QuiRolélneearboxylique suivant le brevet principal n 610.g06, de formule! 
 EMI4.7 
 dans laquelle R et R1 représentent chacun un radical   diisobutyle   et R2 représente un radical méthyle ou éthyle. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



    Lower alkyl estera of 6,7-di (lower alkoxy) -4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acids.



   Principal Patent No. 640,906 relates to new chemicals, the Lower Alkyl Esters of Acid.
5,7-di (lower alkoxy) -4-hydroxy-3-quinolinecarboxylics of the formula:
 EMI1.1
 where R and R1 represent Lower alkyl radicals of 2 to 4 ¯ carbon atoms and R2 represents lower alkyl radical.

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   The present invention relates to chemical compounds
 EMI2.1
 new correspondents the indicated formula oï-dessuzo, in which R andR1 each represent a diisobutyl radical
 EMI2.2
 and B2 represents a methyl or othyl radical.



  These new compounds, methyl or ethyl 67-dxisbu, toxy - / - hydroxy..3- qu.nolé.neoarbo5ry.ate, can be obtained by one of the processes described in the main patent.
 EMI2.3
 



  Preferably (1) the 3 ,, -. D..sobutayn.trobenzene is reduced, (2) the reduction product obtained under (1) is brought into contact, ¯.¯ 'with a dimethylmethoxymethylene or diethylétho- malonate. xymethylene (as appropriate) in the presence of a heat regulating agent, and (3) the mixture is heated.



  They are distinguished by high chemotherapeutic activity in the treatment of parasitic infections in animals, to which they are administered in quantities far below the toxic doses in the control of coccidiosis. A composition suitable for this purpose comprises 0.001 to about 0.1% by weight of the methyl or ethyl ester of 6,7- acid.
 EMI2.4
 diisobutoxy-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylique mixed with an edible vehicle.



    EXAMPLE 1 -
 EMI2.5
 ¯em7 = Dii.sobu% oXY- ± -hvdroxv-3-auinolinecarboxYlate of ethyl.



  To a solution of 197 g (1.8 mol) of catechol in 730 em3 of ethanol is added, under a nitrogen atmosphere, 143 g (3.6 moles) of sodium hydroxide in pellets. salt formation is complete, we add, drop by drop, between 55 and 65 C.
 EMI2.6
 490 g (3.6 moles) of deisobutyl bromide. The nitrogen introduction tube is then removed and the mixture is heated at reflux for 17 hours. The sodium bromide is separated by filtration and the filtrate is concentrated.

   The tarry residue is taken up in 2 liters of water and extracted with 2 liters, then with 1 liter of ether. The ethereal extracts are combined and washed two .;

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 times with 500 cm3 of sodium hydroxide solution at%, then twice with 1 liter of water. After drying the ethereal solution over MgSO4, it is concentrated to give a residue of 125 g (33%).



   While maintaining the temperature below 25 C using an ice bath, 105 g (0.47 mol) of 1.2 = diisobutoxybenzene are added dropwise to a 1: 1 solution. water and concentrated nitric acid. After the addition, cooling is continued until the reaction ceases to be exothermic. The mixture is poured into 2 liters of ice-cold water with stirring. The brown solid obtained is filtered, washed thoroughly with water until the washings are no longer acidic, then dissolved in lukewarm methanol and filtered. A small amount of water is added to cause crystallization. The recrystallized product has a weight of 49 g (39%) and a melting point of 68-72 C.



   To 2 g of 5% Pd / C containing 50% water, 16 g (0.06 mol) of 3,4-diisobutoxynitrobenzene and 200 cm3 of ethanol are added. The theoretical quantity of hydrogen is consumed after stirring for 20 minutes in a hydrogen atmosphere. The catalyst is filtered off and the filtrate is added to 13 g (0.06 mol) of diethylethoxymethylene malonate and the mixture is refluxed in a nitrogen atmosphere for 1 hour.

   On cooling to room temperature 18 g (74%) of the white anile oristals separated, PF77-79 C. A 56 g sample of the anile prepared in this way was introduced into 600 cm3 of " Dowtherm "and the solution is heated at reflux for 1 hour. The solid product is washed with hexane to give 31 g (81%) of product melting at 282-284 C.



  Two recrystallizations from dimethylformamide give 25 g of the desired product having a melting point of 288-291 C.

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 EMI4.1
 
<tb>



  C <SEP> H <SEP> N
<tb>
 
 EMI4.2
 Calculated for '-20 "27 N, 15 666 7.53 3.8'i,
 EMI4.3
 
<tb> Found <SEP> 66.53 <SEP> 7.24 <SEP> 4.13
<tb>
   EXAMPLE 2 -
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 fi .. 7-Diisobutoxv-A-hvdroxv-3-aumoléme. 1 'methyl carboxylate, fU-1158).



  41 g of dimethylmethoxymethylene malonate are added to a solution of 3 # 4-dilsobutoxyanlline. The solution is heated at reflux for 2 hours and concentrated in vacuo to obtain a viscous residue. The residue is heated in a bath
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 of steam and added to 800 em3 of boiling udowthermu.The solution is heated to the boil for 20 minutes, then re-cooled.



   The product is filtered, washed with then with de. acetone and dried. The yield of the desired crude product is 36 g (44%). A suspension of the product in 250 cm3 of methanol is heated to boiling for 5 minutes and filtered hot to give 35 g of product having a melting point of 278-281 C.



   R E VE N D I C A T IONS.



   Lower alkyl ester of a 6,7-di (alkoxy
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 lower) -4-hydroxy-3-QuiRolélneearboxylique according to main patent No. 610.g06, of formula!
 EMI4.7
 in which R and R1 each represent a diisobutyl radical and R2 represents a methyl or ethyl radical.

** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.

Claims

2 - Process for preparing the methyl ester or EMI4.8 6, T-di.sobutoxy.,. hydror..3-quino.ea, necarbo.-. xylic, characterized in that (1) the 3,4.-düsobutoy-nitrobenzene is reduced, (2) the reduction product obtained under (1) is brought into contact with a dimethylmethoxymethylene or malonate. <Desc / Clms Page number 5> EMI5.1 diethylethoxymithylene (, as appropriate) in the presence of an agent. thermal regulation bzz, and (3) the mixture is heated.

Composition having antiooooid properties8 1% 1 '/, which can be administered to animals, characterized in that it comprises 0.001 to about 0.1% by weight of the methyl ester EMI5.2 -or ethylic acid, 7d.sobutaxy--hydroacy.-qu.no, êiae-. ,. 'z, 1 carboxylic, in admixture with an edible vehicle. EMI5.3

Methyl 6t7 '' Diisobutoxy '- hydroxy-'3-uinolinecarboxylate': f: 1 ...

6,7-Diisobutoxy '- hydroxy-'3 "quinolinecarboxylate, ethyl.