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"Nouveaux dérives d'imidazole et leur préparation".
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La présente invention est relative à la préparation de nouveaux dérivée d'imidazole possédant une chaîne latérale aminée, réponsdant à la formule générale suivante !
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dans laquelle A représente une Chaîne aliphatique ramifiée ou non contenant'de 1 à 6 atomes de carbone, R1 et R2 identiques ou différents représentent de l'hydrogène, des .chaînes alipha- tiques ramifiées ou non, substituées ou non, des radicaux aryle, ou alkyl-aryle, ces substituants R1 et R2 pouvant faire partie d'un hétérocycle.
Leur groupe nitro peut être attaché en position 4 ou
5 ; les isomères peuvent être séparés par cristallisation frac- tionnée.
Ces substances peuvent être préparées,, par exemple par réaction de sels de métaux, de préférence, les sels de sodium ou d'argent, de avec des substances répondant à la formule suivante ;
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dans laquelle A, R1 et R2 possèdent les significations susmentionnées, dans des solvants secs tels que le xylène, le toluène, etc...
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Certains des composés synthétisas de cette manière exercent une activité considérable tant "in vivo" que "in vitro" sur de nombreux organismes protozoaires, cette activité
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étant particulièrement marquée sur lr "Trichomonas vaginalis". En outre, les substances de cette classe, telles que par exem- pie le N"6'-ethyl''!aorpholino-4(5)''Ritfo'-imidazole possèdent une bonne solubilité dans l'eau, solubilité qui est beaucoup plue élevée que celle que possède des produits similaires actifs
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contre le IITriohononas vaginalis", comme par exemple le X-0- oxy..éthyl...2...méthyl-S..nitro..imidl1zo1e.
Ceci facilite conaïdérablenent la résorption des substances lorsque l'administration "yin vivo" est nécessaire les composés s 1 l1r.linant ensuite l't :'ider.lent ce qui empêche le phénombne préjudiciable de l'accumulation. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans pour autant la limiter.
EXEMPLE 1.
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6 g de sel de sodium de 4(5)-n1troimidaòle et 9 g de 0-ohloro-dthyl-morpholïne sont mis en réaction dans 200 ml de toluène sec. Le célange est chauffe au reflux pendant 50 hau res, puis on le refroidit et on sépare la résidu solide par filtrait on* Le solvant est évapora sous pression réduite. Le produit semi-solide ainsi obtenu se solidifie par addition d'éther de pétrole et d'éther éthylique.
La cristallisation dans de l'eau donne du N-ss-éTHYL-
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rarphoina-5).nitro-.r.idazol.e bzz". 11ü..111 C), des liqueurs mères on obtient le N-fl-é%hyl-morpholino-(4)-nitro-imiàazole (p.f. 104-106 C).
EXEMPLE 2.
4,2 g de gel. de sodium de 4(5)-nitro-inidazole et 4,02
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g de p-chloro-éthyl-pyrrolidine sont chauffés au reflux dans
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120 ml de toluène sec pendant 24 heures, puis on filtre le résidu solide et on évapore le solvant sous pression réduite.
L'huile ainsi obtenue se solidifie par addition d'éther de pétrole.
La cristallisation dans de l'hexane donne un mélange
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de N<-p-éthyl-pyrrolidino'-'(5)"nitro-inidazole et de 1 -éthy. pyrrolidino-(4)-'nitro-inidazolet EXEMPLE 3.
3,4 é de 4(5)-nitro-1midazolè et 3<2 g de chlorure de ."g.1éthYlnt.lino-êthyle sont chauffés au reflux pendant 24 heures dans 120 ml de tolu@ne seo, Après filtration et évapo- ration du solvant, l'huile résiduelle est dissoute dans de l'éthanol et traitée par du noir animal. Le résidu ainsi obtenu se solidifie par addition d'hexane.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"New imidazole derivatives and their preparation".
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The present invention relates to the preparation of novel imidazole derivative having an amino side chain, corresponding to the following general formula!
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in which A represents a branched or non-branched aliphatic chain containing from 1 to 6 carbon atoms, identical or different R1 and R2 represent hydrogen, branched or unsubstituted aliphatic chains, substituted or not, aryl radicals, or alkyl-aryl, these R1 and R2 substituents possibly forming part of a heterocycle.
Their nitro group can be attached in position 4 or
5; isomers can be separated by fractional crystallization.
These substances can be prepared, for example by reaction of metal salts, preferably the sodium or silver salts, with substances of the following formula;
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in which A, R1 and R2 have the aforementioned meanings, in dry solvents such as xylene, toluene, etc.
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Some of the compounds synthesized in this way exert considerable activity both "in vivo" and "in vitro" on many protozoan organisms, this activity
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being particularly marked on the "Trichomonas vaginalis". In addition, substances of this class, such as for example N "6'-ethyl"! Aorpholino-4 (5) "Ritfo'-imidazole have good solubility in water, which solubility is very high. higher than that of similar active products
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against IITriohononas vaginalis ", such as, for example, X-0-oxy..ethyl ... 2 ... methyl-S..nitro..imidl1zo1e.
This further facilitates resorption of substances when "in vivo" administration is required, the compounds then declining to slow down thereby preventing the detrimental phenomenon of accumulation. The following examples illustrate the present invention without, however, limiting it.
EXAMPLE 1.
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6 g of 4 (5) -n1troimideal sodium salt and 9 g of 0-ohloro-dthyl-morpholïne are reacted in 200 ml of dry toluene. The mixture is heated under reflux for 50 hours, then it is cooled and the solid residue is separated by filtration. The solvent is evaporated off under reduced pressure. The semi-solid product thus obtained solidifies on addition of petroleum ether and ethyl ether.
Crystallization from water gives N-ss-ETHYL-
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rarphoina-5) .nitro-.r.idazol.e bzz ". 11ü..111 C), mother liquors are obtained N-fl-é% hyl-morpholino- (4) -nitro-imiàazole (mp 104- 106 C).
EXAMPLE 2.
4.2 g of gel. sodium 4 (5) -nitro-inidazole and 4.02
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g of p-chloro-ethyl-pyrrolidine are heated to reflux in
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120 ml of dry toluene for 24 hours, then the solid residue is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The oil thus obtained solidifies on addition of petroleum ether.
Crystallization from hexane gives a mixture
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of N <-p-ethyl-pyrrolidino '-' (5) "nitro-inidazole and 1-ethyl pyrrolidino- (4) - 'nitro-inidazolet EXAMPLE 3.
3.4 é of 4 (5) -nitro-1midazole and 3 <2 g of. "G.1éthYlnt.lino-éthyle chloride are heated under reflux for 24 hours in 120 ml of tolu @ ne seo, After filtration and evaporation - ration of the solvent, the residual oil is dissolved in ethanol and treated with animal charcoal The residue thus obtained solidifies on addition of hexane.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.