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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVELLES DIPHENYL-THIOUREES SUBSTITUEES.
La présente, invention concerne un procédé de préparation de bisphényl-thiourées dans lesquelles les testes phényles sont substitués en position para, de formule :
EMI1.1
Dans cette formule, l'un des substituants R ou R1 représente le reste d'un hydrocarbure aliphatique ayant 3 à 5 atomes de carbone, ou un groupe hydroxy- le substitué par le reste d'un hydrocarbure aliphatique ayant 2 à 5 atomes de carbone, tandis que l'autre des substituants R ou R1 représente un groupe aminogène disubstitué par deux restes alcoyles, ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou;par un groupe pentaméthylénique.
Le reste d'un hydrocarbure aliphatique est, en particulier, un groupe alcoyle, par exemple éthyle, pro- pyle, butyle ou pentyle ; groupe aminogène disubstitué est, de préférence, un groupe diméthylaminogène, diétbylaminogène ou pipéridinique.
Ces nouvelles thiourées sont obtenues par les procédés en eux- mêmes connus pour la préparation de thiourée 1,3-bis-substituées.
C'est ainsi que, dans des composés des formules :
EMI1.2
dans lesquelles X et Y représentent des substituants transformables en groupement thiouréé -NH-C-NH- liant les deux restes phényle, et R2 et R3 ont les
S ,
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mêmes significations que les restes R et R1 définis ci-dessus ou désignent des substituants transformables en ces restes, on peut former ledit groupement thiourée et, dans les composés formés, contenant des substituants transformables en R ou R1, transformer ces substituants en R ou R1.
On peut donc faire réagir une phénylamine para-substituée de manière appropriée, avec un phénylisothiocyanate, un halogénure d'acide phényl- thiocarbamique,, comme le chlorure, ou un ester d'un acide phénylthio- ou phényldithio-carbamique, par exemple un ester alcoylique, entre autres un ester éthylique.
La transformation, suivant le procédé, des substituants, par exemple de groupes aminogènes ou hydroxydes, transformables en groupe aminogène disubstitué ou en groupe hydroxyle substitué, en ces groupes, a lieu
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d'après des méthodes en elles-mêmes; cOI1Ï1U.es.:"--" - '--" i :'"' :-::- z +; .' lz#;..,.,7 -.
. Par exemple, un cbmposé ayant un groupe hydroxyle libre, peut être transformé en composé souhaité ayant un groupe hydroxyle substitué, par réaction avec un ester réactif de l'alcool correspondant, en particulier avec un ester d'acide minéral ou organique fort, comme les hydracides halogénés, par exemple aec l'iodure d'éthyle, de propyle ou de butyle, en présence d'alcalis.
Les matières de départ sont connues ou peuvent être obtenues d'après des procédés en eux-mêmes connus. Ainsi, par exemple, les phényl-isocyanates substitués peuvent être préparés, de manière connue, par.réaction de phénylamines avec le thiophosgène, l'isolement des isothiocyanates formés n'étant pas absolument nécessaire ; peut faire réagir ceux-ci directement avec mes phénylamines correspondantes pour obtenir les thiourées voulues.
Ces réactions peuvent être effectuées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou de catalyseurs, à température ordinaire ou à chaud. Pour la réaction des phényl-isothocyanates avec les anilines, des solvants neutres comme, par exemple, l'éthanol, le benzène, le toluène ou le propanol sont appropriés.
Les nouveaux composés obtenus suivant la présente invention présentent de précieuses propriétés thérapeutiques et sont actifs en particulier contre la tuberculose. C'est ainsi que, quelques-uns d'entre eux, en parti-
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culier la l-(para-diméthylandnophényl)-3-(para-butylaxy-phényl)-thiourée de formule :
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sont plus actifs et moins toxiques que des agents antituberculeux connus, par exemple que les thiosemicarbazones.
Leur activité peut être déterminée par exemple par des essais sur des animaux, comme suit ;
On inocule à des souris le myco-bactérium tuberculosis humanum (souche H 37 RV), de manière que 50% des animaux meurent en 20 jours après inoculation. On donne à de telles souris une nourriture à laquelle on a mélangé des quantités déterminées de la substance à essayer, et celà, pendant 30 jours, après quoi l'on utilise une nourriture normale. Si, par ce traitement, 50% ou plus des animaux sont encore envie au bout de 35 jours, on considère l'activité du produit utilise comme bonne.
De tels résultats sort obtenus, par exemple; avec 1 à 2 mg de streptomycine par voie sous-cutanée pour 20 grammes de poids de l'animal ou avec une nourriture contenant 0,5% d'acide para-amino-salicylique. Des résultats'de tests représentatifs, faits avec les nouveaux composés, dont quelques uns ne provoquent chez les animaux aucun phénomène d'intoxication, même à une concentration de 3% dans la nourriture, sont les suivants :
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EMI3.1
Composés de formule : .### s il ####. Concentration de % d'animaux ' R- -NH-0-NH-< )-Rl ha. préparation vant encore au - dans la nourritu- 35ème jour.
R RI re , % en poids CH3 0.5 100 N -0 0.05 100 / N- -OC2H5 0.025 60 CE 3 CH2 zon- -oC4H9 0.1 100 3 CH3'-.. -OGX(iso) 0.05 , N- -OC H (iso) 0.05 100 CH3 0.025 90 2 5'-,: ¯ - 0.5 30 ,. N- 2 o : 05 100 C2H5 0:025 50 02115,, c 2 5 N- - G4h 0 . 5 100 C 4 H9, C4H9 jan- -OC2H5 0.1 70 H2 H2 H2-< )N- -OCZHS 0.05 100 , , H2 H2 C H3 \ CH 3 H- -C4H9 0.1 90
Ces nouveaux composés peuvent être employés comme remèdes ou comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux.
Le fait que leur activité est très spécifique ressort de ce que, par exemple, le remplacement d'un groupe dialcoylaminogène par un groupe monoalcoylamino- gène ou d'un groupe éthoxy par le groupe méthoxy conduit à des composés inactifs, comme il ressort du tableau suivant :
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EMI4.1
Composé de formule Concentration de % d'animaux .¯¯¯. #¯¯¯. la préparation vivant orne --NH-C-NH- -R1 dans la nourritu= ' au 35ème¯ jour..
- rye, en poids R R CH N- -002H5 0.3 0 " 3, N- -OCE 0.1 0 3 CH3 CH3 N- -Cl 0.5 CH3 CH3GONH- -OC2;5 0.5 CH3 CH3 0.1 CH 3-, CH3 0 .1 Cl Cl HO- -IIH2 0.05 très toxique C6 H,3- -C6g13 0.5 50 C¯FL 5p¯ -0¯'hi5 0.15 0
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux,les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
Les exemples suivant illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées eh degrés centigrades.
EXEMPLE 1.
A une solution de 5,4 parties en poids d'isothiocyanate de para-éthoxyphényle, dans 50 parties en volume de benzène, chauffée à l'e'bul- lition sous réfrigération à reflux, on ajoute en 15 minutes, 4, 5 parties en poids de para-diméthyl-amino-aniline. On chauffe ensuite le mélange pendant 1 heure à l'ébullition, le refroidit, essorte le.produit formé et le recris-
EMI4.2
tallise dans de 1'méthanol. La l-(para-diméthylamino-phényl)-3-(para-étboxy- phényl)-thiourée ainsi obtenue, de formule :
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EMI5.1
fond à 175 - 176 .
EXEMPLE 2.
On agite 100 parties en poids d'isothiocyanate de diméthyla-
EMI5.2
mino-phényle et 77 parties en volume de para-éthox3r-an3.line, dans 1000 parties en volume d'éthanol, jusqu'à ce qpe l'isotbiocyanate soit dissous.
Au bout d'une demi-heure, il se sépare la 1-(dîmétliylamino-phényl)-3-(para- éthoxy-phényl)-thiourée, décrite à l'exemple 1. On l'essoré et la recristallise dans de l'éthanol. Point de fusion : 175 - 176 .
EXEMPLE 3.
----------
A une solution de 10 parties en poids d'isothiocyanate de parapropyloxy-phényle dans 50 parties en volume d'éthanol, on ajoute 5,8 parties en poids de para-diméthyl-amino-aniline. Après avoir laissé reposer une heure, on essore le produit qui s'est séparé et on le recristallise dans de
EMI5.3
l'éthanol. La 1-(para-diméthylamino-phényl)-3-(para-propyloxyphéqyl)-thiou- rée ainsi obtenue, de formule :
EMI5.4
fond à 148 - 149 .
D'une manière analogue, à partir de la para-diméthyl-amino- aniline, par réaction avec les isothiocyanates de phényle para-substitués correspondants, on obtient les thiourées suivantes :
EMI5.5
la 1-(para-diméthylamino-phényl)-3-(para-butyloxyTphényl)-thio-urée, de for- mule :
EMI5.6
fondant à 119 - 121 ,
EMI5.7
la 1-(para-d.iméthylamino-phényl) 3-(para-isobutyloxy-phényl)-thioiarée, de for- mule :
EMI5.8
fondant à 146 - 147 ,
EMI5.9
la 1-(para-diméthylamino-phényl)-3-(para-isopentyloxy-phényl)-thiourée, de formule :
EMI5.10
fondant à 133 - 134 ,.
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EMI6.1
la 1-(para-d.métlalam.no-phényl)-3-(para-propyl-phényl)--th3.ourée de formule:
EMI6.2
fondant à 156 - 158 ,
EMI6.3
la 1-(para-diméthylami.no-phényl) 3-(para-isopropyl-phénl)-thiourée, de formule :
EMI6.4
fondant à 171 - 172 ,
EMI6.5
la 1-(para-diméthyla.o-phényl) 3-(para bv.tyl-phéryl)-thiovrée de formule:
EMI6.6
fondant à 130 - 132 ,
EMI6.7
la 1-(para-diméthylmdno-phényl)-3-(para-iso-pentyl-phényl)-thiourée, de formule :
EMI6.8
fondant à 141- 142 .
Les isothiocyanates de phényle para-substitués utilisés dans cet exemple peuvent être préparés comme suit :
A une suspension fortement agitée de 149,5 parties en poids de thiophosgène dans 10 fois son volume d'eau, on ajoute goutte-à goutte, à 15 - 20 , 116,3 parties en poids de para-propyloxy-aniline ou 128,3 parties en
EMI6.9
poids de para-butylosy- ou de para-rsobutyloxy-aniline ou 140,3 parties en poids de para-isopentyloxy-aniline ou 104 parties en poids de para-propylou de para-isopropyl-aniline ou 116 parties en poids de para-butyl-aniline, ou 128 parties en poids de para-isopentyl-aniline en solution dans 5 fois leur volume de chloroforme. On agite ensuite pendant une demi-heure, sépare la solution chloroformique, puis évapore le chloroforme.
On distille le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi : l'isothiocyanate de para-propyl-phényle, bouillant à 163 - 168 , sous 1,5 mm, l'isothiocyanate de para-butyloxy-phényle, bouillant à 179 - 181 , sous 15 mm,
EMI6.10
13iso',hic,c.vanate de para-isobutyloxy-phényle, bouillant à 172 - 176 , sous 15 mm, l'isothiocyanate de para-isopentyloxy-phényle, - bouillant à 188 - 190 , sous 15 mm, l'isothiocyanate de para-propyl-phényl, bouillant à 144 - 154 , sous 20 mm,
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l'isothiocyanate de para-isopropyl-phényle, bouillant à 140 - 150 , sous 15 mm, l'isothiocyanate de para-isobutyl-phényle, bouillant à 150 - 154 , sous 14 mm. l'isothiocyanate de para-isopentyl-phényle, bouillant à. 189 - 190 , sous 15 mm.
EXEMPLE 4.
A une solution de 5 parties en poids d'isothiocyanate de para- éthoxy-phényle dans 50 parties en volume d'éthanol, on ajoute 8,2 parties en poids de para-diéthylamino-aniline. Après repos d'une heure, on essore le produit qui a cristallisé et on le recristallise dans de l'éthanol. La
EMI7.1
1-(Para-diéthylamino-phényl)-3-(para-éthocy-phényl)-thiourée ainsi obtenue, de formule :
EMI7.2
fond à 151 - 152 .
D'une manière analogue, par réaction de la para-diéthylamino-aniline avec les isothiocyanates de phényle correspondants, on obtient les thiourées suivantes :
EMI7.3
la 1-(para-diéthylam3.no-phényl) 3-para-butylo-phényl)-thiourée, de formule :
EMI7.4
fondant à 141 - 142 ,
EMI7.5
la l-bara-diéthylamino-phényl)-3-(para-isobutyloxy-phényl)-thiourée, de for- mule :
EMI7.6
fondant à 116 - 117 ,
EMI7.7
la 1-(para-diéthylami.no-phényl)-3-(para-isopentyl-phényl)-th.iourée de for- mule :
EMI7.8
fondant à 103 - 105 .
EXEMPLE 5.
----------
On fait réagir 4,4 par,ties en poids de para-dibutyl-amino-aniline et 3,58 parties en poids d'isothiocyanate de para-éthoxy-phényle dans de l'éthanol, comme on l'a décrit à l'exemple 4. La 1-(para-dibutylamino-phé-
EMI7.9
nyl) 3-(para-éthoxy-phényl)-thiourée ainsi obtenue, de formule :
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EMI8.1
fond à 88-910.
EXEMPLE 6.
On fait réagir 3,52 parties en poids de para-pipéridino-aniline avec 3,58 parties en poids d'isothiocyanate de para-éthoxy-phényle, dans de l'éthanol, comme on l'a décrit à l'exemple 4. La 1-(para-pipéridino-phényl)- 3-(para-éthoxyphényl)-thiourée ainsi obtenue, de formule :
EMI8.2
fond à 148 - 149 , après recristallisation dans de l'éthanol.
EXEMPLE 7.
A une suspension de 9,9 parties en poids de thiophosgène dans 90 parties en volume d'eau, on ajoute goutte à goutte, en agitant et en refroidissant extérieurement, 6,45 parties en volume de para-éthoxy-aniline, en maintenant la température à 15 - 20 . On agite encore pendant une demi-heure, ajoute 10,6 parties en poids de carbonate anhydre de sodium, puis, en agitant, 13,1 parties en volume de para-diméthyl-amino-aniline. Après une heure d'agitation, on essore la 1-(para-diméthylamino-phényl)-3-(para-éthoxy-phényl)- thiourée cristallisée, de formule
EMI8.3
Après recristallisation dans de l'éthanol, elle fond à 175. - 176 .
EXEMPLE 8.
On ajoute à 22,6 parties en poids de para-diméthyl-amino-aniline dans 100 parties en volume d'éther absolu, 10 parties en volume de thiophosgène. Aussit8t que la coloration orangée du thiophosgène disparait, il se produit ùne cristallisation blanche de chlorure de para-diméthylamino-phénylthio-carbamyle. A la suspension agitée de ce chlorure de thiocarb-amyle, on ajoute 22,8 parties en poids de para-éthoxy-aniline et l'on agite encore pen= dant deux heures. On essore le chlorhydrate amorphe de thiourée, on le met en suspension dans le,eau, guis le traite par un excès d'une solution aqueuse d'ammoniaque. La 1-(para-diméthylamino-phényl)-3-(para-éthoxy-phényl)-thiourée ainsi obtenue, déjà décrite à l'exemple 1, fond à 175 - 176 après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 9.
On mélange bien 10 parties en poids de l-(para-éthoxy-phényl)- thiourée, fondant à 172 - 1740 (obtenue par évaporation à sec d'une solution aqueuse de quantités équimoléculaires de chlorhydrate de para-éthoxy-aniline et de thiocyanate d'ammonium), et 8,35 parties en poids de paradiéthylaminoaniline, puis on chauffe à 180 , une forte séparation d'ammoniac se produisant.
On recristallise le résidu dans de l'éthanol. Le produit obtenu est la 1-(para- diétbyl-amino-phényl)-3-(para-éthoxy-phényl)-thiourée, décrite à l'exemple 4, fondant à 151 - 152 .
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EXEMPLE 10.
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On fait bouillir à reflux pendant 48 heures, dans 50 parties en volume d'éthanol, 15 parties en poids d'ester éthylique de l'acide parabutyloxy-phényl-thiocarbamique (fondant à 65 - 66 , préparé par ébullition prolongée de l'isothiocyanate de para-butyloxy-phényle dans l'éthanol), avec 8,05 parties en poids de para-diméthylamino-aniline. Après refroidissement
EMI9.1
il cristallise la 1-(para-diméthylamino-phényl)-3.-(para-butyl,oy-phényl)-thiou- rée décrite à l'exemple 3. Elle fond à 119 - 121 .
EXEMPLE 11.
A 10 parties en poids d'isothiocyanate de paradiméthylamino-phényle dans 50 parties en volume d'éthanol, on ajoute 5,2 parties en poids d'éthyl-mercaptan, puis on chauffe la solution à l'ébullition pendant une heure au réfrigérant à reflux. L'ester éthylique de l'acide para-diméthylamino-phényl-dithiocarbamique ainsi formé peut être isolé. Cependant, de préférence, on le fait réagir directement par addition de 8,5 parties en poids de parapropyloxy-aniline et ébullition pendant une heure avec réfrigérant à reflux.Par refroidissement, il cristallise la 1-(para-diméthylamino-phényl)-3-(para- propyloxyphényl)-thiourée, décrite à l'exemple 3, fondant à 148- 149 .
EXEMPLE 12.
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On fait réagir à température ordinaire, 10 parties en poids de para-dibutylamino-aniline et 6,85 parties en poids d'isothiocyanate de parahydroxy-phényle, dissoutes dans 50 parties en volume d'acétone, pour obtenir
EMI9.2
la 1-(para-dibutrlamin.o-phényl)-3-(para-hydroxy-phényl)-thiourêe. On mélange alors la solution de ce composé hydroxyle avec 5,3 parties en poids de carbonate de sodium anhydre pulvérisé et ensuite, en agitant et en chauffant à l'ébullition à reflux, on introduit en 30 minutes 3,68 parties en volume d'iodure d'éthyle. Après avoir maintenu encore 60 minutes à l'ébullition, on refroidit le mélange et l'on sépare par filtration les constituants solides.
Par lavage à l'eau, on élimine les produits inorganiques et l'on recristallise dans
EMI9.3
l'éthanol la 1-(Para-dibutylamino-phényl)-3-(para-éthozy-phényl)-tUourée res- tante, déjà décrite à l'exemple 5. Elle fond à 88 - 91 .
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW SUBSTITUTED DIPHENYL-THIOUREES.
The present invention relates to a process for the preparation of bisphenyl-thioureas in which the phenyl tests are substituted in the para position, of formula:
EMI1.1
In this formula, one of the substituents R or R1 represents the remainder of an aliphatic hydrocarbon having 3 to 5 carbon atoms, or a hydroxyl group substituted by the remainder of an aliphatic hydrocarbon having 2 to 5 carbon atoms. , while the other of the substituents R or R1 represents an aminogenic group disubstituted by two alkyl residues, each having from 1 to 5 carbon atoms or by a pentamethylene group.
The remainder of an aliphatic hydrocarbon is, in particular, an alkyl group, for example ethyl, propyl, butyl or pentyl; The disubstituted aminogenic group is preferably a dimethylaminogen, dietbylaminogen or piperidine group.
These novel thioureas are obtained by the processes themselves known for the preparation of 1,3-bis-substituted thiourea.
Thus, in compounds of the formulas:
EMI1.2
in which X and Y represent substituents which can be transformed into a thiouré group -NH-C-NH- linking the two phenyl residues, and R2 and R3 have the
S,
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same meanings as the radicals R and R1 defined above or denote substituents which can be transformed into these radicals, it is possible to form said thiourea group and, in the compounds formed, containing substituents which can be transformed into R or R1, transform these substituents into R or R1 .
A para-substituted phenylamine can therefore be reacted in an appropriate manner with a phenylisothiocyanate, a phenyl-thiocarbamic acid halide, such as chloride, or an ester of a phenylthio- or phenyldithio-carbamic acid, for example an ester. alkyl, inter alia an ethyl ester.
The transformation, according to the process, of the substituents, for example of aminogenic or hydroxide groups, which can be transformed into a disubstituted aminogenic group or into a substituted hydroxyl group, into these groups takes place.
EMI2.1
according to methods in themselves; cOI1Ï1U.es.: "-" - '- "i:'" ': - :: - z +; . ' lz #; ..,., 7 -.
. For example, a compound having a free hydroxyl group, can be transformed into the desired compound having a substituted hydroxyl group, by reaction with a reactive ester of the corresponding alcohol, in particular with an ester of a strong mineral or organic acid, such as halogenated hydracids, for example with ethyl, propyl or butyl iodide, in the presence of alkalis.
The starting materials are known or can be obtained according to processes known per se. Thus, for example, the substituted phenyl-isocyanates can be prepared, in known manner, by reacting phenylamines with thiophosgene, the isolation of the isothiocyanates formed not being absolutely necessary; can react these directly with my corresponding phenylamines to obtain the desired thioureas.
These reactions can be carried out in the presence or absence of diluting agents and / or catalysts, at room temperature or hot. For the reaction of phenylisothocyanates with anilines, neutral solvents such as, for example, ethanol, benzene, toluene or propanol are suitable.
The new compounds obtained according to the present invention exhibit valuable therapeutic properties and are active in particular against tuberculosis. Thus, some of them, in parti-
EMI2.2
cular the l- (para-dimethylandnophenyl) -3- (para-butylaxy-phenyl) -thiourea of the formula:
EMI2.3
are more active and less toxic than known anti-tuberculosis agents, for example thiosemicarbazones.
Their activity can be determined, for example, by animal tests, as follows;
Mice are inoculated with mycobacterium tuberculosis humanum (strain H 37 RV), so that 50% of the animals die within 20 days after inoculation. Such mice are given food with mixed amounts of the test substance mixed together for 30 days, after which normal food is used. If, by this treatment, 50% or more of the animals are still envious after 35 days, the potency of the product used is considered to be good.
Such results are obtained, for example; with 1 to 2 mg of streptomycin subcutaneously per 20 grams of body weight or with food containing 0.5% para-amino-salicylic acid. Representative test results, made with the new compounds, some of which do not cause any intoxication in animals, even at a concentration of 3% in food, are as follows:
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EMI3.1
Compounds of formula:. ### s il ####. Concentration of% of animals' R- -NH-O-NH- <) -R1 ha. preparation yet to - in the feeding 35th day.
R RI re,% by weight CH3 0.5 100 N -0 0.05 100 / N- -OC2H5 0.025 60 CE 3 CH2 zon- -oC4H9 0.1 100 3 CH3'- .. -OGX (iso) 0.05, N- -OC H ( iso) 0.05 100 CH3 0.025 90 2 5'- ,: ¯ - 0.5 30,. N- 2 o: 05 100 C2H5 0: 025 50 02 115 ,, c 2 5 N- - G4h 0. 5 100 C 4 H9, C4H9 jan- -OC2H5 0.1 70 H2 H2 H2- <) N- -OCZHS 0.05 100,, H2 H2 C H3 \ CH 3 H- -C4H9 0.1 90
These new compounds can be used as remedies or as intermediates for the preparation of other valuable products.
The fact that their activity is very specific emerges from what, for example, the replacement of a dialkyllaminogenic group by a monoalkyllaminogenic group or of an ethoxy group by the methoxy group leads to inactive compounds, as appears from the table. next :
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EMI4.1
Compound of formula Concentration of% of animals .¯¯¯. # ¯¯¯. the living preparation adorns --NH-C-NH- -R1 in the nouritu = 'on the 35th day ..
- rye, by weight RR CH N- -002H5 0.3 0 "3, N- -OCE 0.1 0 3 CH3 CH3 N- -Cl 0.5 CH3 CH3GONH- -OC2; 5 0.5 CH3 CH3 0.1 CH 3-, CH3 0 .1 Cl Cl HO- -IIH2 0.05 very toxic C6 H, 3- -C6g13 0.5 50 C¯FL 5p¯ -0¯'hi5 0.15 0
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above.
The following examples illustrate the invention without limiting it in any way. Between each part by weight and each part by volume, there is the same ratio as between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
EXAMPLE 1.
To a solution of 5.4 parts by weight of para-ethoxyphenyl isothiocyanate in 50 parts by volume of benzene, heated to boiling under refrigeration under reflux, is added over 15 minutes, 4.5 parts. by weight of para-dimethyl-amino-aniline. The mixture is then heated for 1 hour at boiling point, cooled, the product formed is filtered off and recreated.
EMI4.2
tallized in methanol. The l- (para-dimethylamino-phenyl) -3- (para-etboxy-phenyl) -thiourea thus obtained, of formula:
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EMI5.1
melts at 175 - 176.
EXAMPLE 2.
100 parts by weight of dimethylisothiocyanate are stirred.
EMI5.2
mino-phenyl and 77 parts by volume of para-ethox3r-an3.line, in 1000 parts by volume of ethanol, until the isotbiocyanate is dissolved.
After half an hour, the 1- (dîmethylamino-phenyl) -3- (para-ethoxy-phenyl) -thiourea, described in Example 1. It is separated off and recrystallized in l. ethanol. Melting point: 175 - 176.
EXAMPLE 3.
----------
To a solution of 10 parts by weight of parapropyloxyphenyl isothiocyanate in 50 parts by volume of ethanol, 5.8 parts by weight of para-dimethyl-amino-aniline is added. After leaving to stand for one hour, the product which has separated is filtered off and recrystallized from
EMI5.3
ethanol. The 1- (para-dimethylamino-phenyl) -3- (para-propyloxyphéqyl) -thiourea thus obtained, of formula:
EMI5.4
bottom at 148 - 149.
In an analogous manner, from para-dimethyl-amino-aniline, by reaction with the corresponding para-substituted phenyl isothiocyanates, the following thioureas are obtained:
EMI5.5
1- (para-dimethylamino-phenyl) -3- (para-butyloxyTphenyl) -thiourea, of the formula:
EMI5.6
melting at 119 - 121,
EMI5.7
1- (para-d.imethylamino-phenyl) 3- (para-isobutyloxy-phenyl) -thioiare, of the formula:
EMI5.8
melting at 146 - 147,
EMI5.9
1- (para-dimethylamino-phenyl) -3- (para-isopentyloxy-phenyl) -thiourea, of the formula:
EMI5.10
melting at 133 - 134,.
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
1- (para-d.metlalam.no-phenyl) -3- (para-propyl-phenyl) - th3.ourea of the formula:
EMI6.2
melting at 156 - 158,
EMI6.3
1- (para-dimethylami.no-phenyl) 3- (para-isopropyl-phenl) -thiourea, of the formula:
EMI6.4
melting at 171 - 172,
EMI6.5
1- (para-dimethyla.o-phenyl) 3- (para bv.tyl-peryl) -thiovea of the formula:
EMI6.6
melting at 130 - 132,
EMI6.7
1- (para-dimethylmdno-phenyl) -3- (para-iso-pentyl-phenyl) -thiourea, of formula:
EMI6.8
melting at 141-142.
The para-substituted phenyl isothiocyanates used in this example can be prepared as follows:
To a strongly stirred suspension of 149.5 parts by weight of thiophosgene in 10 times its volume of water is added dropwise, at 15-20, 116.3 parts by weight of para-propyloxy-aniline or 128, 3 parts in
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weight of para-butylosy- or para-rsobutyloxy-aniline or 140.3 parts by weight of para-isopentyloxy-aniline or 104 parts by weight of para-propyl or of para-isopropyl-aniline or 116 parts by weight of para-butyl -aniline, or 128 parts by weight of para-isopentyl-aniline dissolved in 5 times their volume of chloroform. The mixture is then stirred for half an hour, the chloroform solution is separated, then the chloroform is evaporated off.
The residue is distilled under reduced pressure. This gives: para-propyl-phenyl isothiocyanate, boiling at 163 - 168, under 1.5 mm, para-butyloxy-phenyl isothiocyanate, boiling at 179 - 181, under 15 mm,
EMI6.10
13iso ', hic, c. Para-isobutyloxy-phenyl vanate, boiling at 172 - 176, under 15 mm, para-isopentyloxy-phenyl isothiocyanate, - boiling at 188 - 190, under 15 mm, isothiocyanate of para-propyl-phenyl, boiling at 144 - 154, under 20 mm,
<Desc / Clms Page number 7>
para-isopropyl-phenyl isothiocyanate, boiling at 140-150, under 15 mm, para-isobutyl-phenyl isothiocyanate, boiling at 150-154, under 14 mm. para-isopentyl-phenyl isothiocyanate, boiling at. 189 - 190, under 15 mm.
EXAMPLE 4.
To a solution of 5 parts by weight of para-ethoxyphenyl isothiocyanate in 50 parts by volume of ethanol is added 8.2 parts by weight of para-diethylamino-aniline. After standing for one hour, the product which crystallized is filtered off and recrystallized from ethanol. The
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1- (Para-diethylamino-phenyl) -3- (para-ethocy-phenyl) -thiourea thus obtained, of formula:
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bottom at 151 - 152.
In an analogous manner, by reacting para-diethylamino-aniline with the corresponding phenyl isothiocyanates, the following thioureas are obtained:
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1- (para-diethylam3.no-phenyl) 3-para-butylo-phenyl) -thiourea, of formula:
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melting at 141 - 142,
EMI7.5
1-bara-diethylamino-phenyl) -3- (para-isobutyloxy-phenyl) -thiourea, of the formula:
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melting at 116 - 117,
EMI7.7
1- (para-diethylami.no-phenyl) -3- (para-isopentyl-phenyl) -th.iourea of the formula:
EMI7.8
melting at 103 - 105.
EXAMPLE 5.
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4.4 parts by weight of para-dibutyl-amino-aniline and 3.58 parts by weight of para-ethoxy-phenyl isothiocyanate are reacted in ethanol as described in Example 4. The 1- (para-dibutylamino-phe-
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nyl) 3- (para-ethoxy-phenyl) -thiourea thus obtained, of formula:
<Desc / Clms Page number 8>
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melts at 88-910.
EXAMPLE 6.
3.52 parts by weight of para-piperidino-aniline are reacted with 3.58 parts by weight of para-ethoxy-phenyl isothiocyanate, in ethanol, as described in Example 4. The 1- (para-piperidino-phenyl) - 3- (para-ethoxyphenyl) -thiourea thus obtained, of formula:
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melts at 148 - 149, after recrystallization from ethanol.
EXAMPLE 7.
To a suspension of 9.9 parts by weight of thiophosgene in 90 parts by volume of water is added dropwise, with stirring and external cooling, 6.45 parts by volume of para-ethoxy-aniline, maintaining the temperature at 15 - 20. Stirred for a further half hour, 10.6 parts by weight of anhydrous sodium carbonate are added, followed by stirring 13.1 parts by volume of para-dimethyl-amino-aniline. After stirring for one hour, the crystallized 1- (para-dimethylamino-phenyl) -3- (para-ethoxy-phenyl) - thiourea, of formula
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After recrystallization from ethanol, it melts at 175. - 176.
EXAMPLE 8.
To 22.6 parts by weight of para-dimethyl-amino-aniline in 100 parts by volume of absolute ether, 10 parts by volume of thiophosgene are added. As soon as the orange coloration of thiophosgene disappears, a white crystallization of para-dimethylamino-phenylthiocarbamyl chloride occurs. To the stirred suspension of this thiocarb-amyl chloride, 22.8 parts by weight of para-ethoxy-aniline are added and the mixture is further stirred for two hours. The amorphous hydrochloride of thiourea is filtered off with suction, it is suspended in water and treated with an excess of an aqueous solution of ammonia. The 1- (para-dimethylamino-phenyl) -3- (para-ethoxy-phenyl) -thiourea thus obtained, already described in Example 1, melts at 175-176 after recrystallization from ethanol.
EXAMPLE 9.
10 parts by weight of 1- (para-ethoxy-phenyl) - thiourea, melting at 172 - 1740 (obtained by evaporating to dryness an aqueous solution of equimolecular quantities of para-ethoxy-aniline hydrochloride and thiocyanate) are mixed well. ammonium), and 8.35 parts by weight of paradiethylaminoaniline, then heated to 180, a strong separation of ammonia occurring.
The residue is recrystallized from ethanol. The product obtained is 1- (para-dietbyl-amino-phenyl) -3- (para-ethoxy-phenyl) -thiourea, described in Example 4, melting at 151-152.
<Desc / Clms Page number 9>
EXAMPLE 10.
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15 parts by weight of parabutyloxy-phenyl-thiocarbamic acid ethyl ester (melting point 65 - 66, prepared by prolonged boiling of isothiocyanate) are boiled under reflux for 48 hours for 48 hours in 50 parts by volume of ethanol. of para-butyloxy-phenyl in ethanol), with 8.05 parts by weight of para-dimethylamino-aniline. After cooling
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it crystallizes 1- (para-dimethylamino-phenyl) -3 .- (para-butyl, oy-phenyl) -thiourea described in Example 3. It melts at 119-121.
EXAMPLE 11.
To 10 parts by weight of paradimethylamino-phenyl isothiocyanate in 50 parts by volume of ethanol, 5.2 parts by weight of ethyl mercaptan are added, then the solution is heated to the boil for one hour in a condenser at reflux. The para-dimethylamino-phenyl-dithiocarbamic acid ethyl ester thus formed can be isolated. However, preferably, it is reacted directly by adding 8.5 parts by weight of parapropyloxy-aniline and boiling for one hour with reflux condenser. On cooling, it crystallizes 1- (para-dimethylamino-phenyl) -3 - (para-propyloxyphenyl) -thiourea, described in Example 3, melting at 148-149.
EXAMPLE 12.
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Are reacted at room temperature, 10 parts by weight of para-dibutylamino-aniline and 6.85 parts by weight of parahydroxy-phenyl isothiocyanate, dissolved in 50 parts by volume of acetone, to obtain
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1- (para-dibutrlamin.o-phenyl) -3- (para-hydroxy-phenyl) -thiourea. The solution of this hydroxylated compound is then mixed with 5.3 parts by weight of powdered anhydrous sodium carbonate and then, with stirring and heating at the boiling point at reflux, 3.68 parts by volume of water are introduced over 30 minutes. ethyl iodide. After boiling for a further 60 minutes, the mixture is cooled and the solid constituents are filtered off.
By washing with water, the inorganic products are removed and recrystallized from
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the ethanol 1- (Para-dibutylamino-phenyl) -3- (para-ethozy-phenyl) -tUourea remaining, already described in Example 5. It melts at 88-91.
CLAIMS.
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