Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués qui sous forme de base libre, peuvent être représentés par la formule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle G représente -CH2-NRi-Alk-,
-CH2-NRt-CO-,
-CH2-NR1 ¯ CO-Alk-,
-CH2-N = CH-, -CH2-N = CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, ou -CO-NRi-Alk-, dans laquelle les deux substituants du noyau du cyclohexane central sont fixés en position 1, 3 ou 1, 4 et dans laquelle RI et R5 représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R2, R3 et R4 représentent de l'hydrogène ou un halogène ou encore un groupe alcoyle inférieur, hydroxyle, alcoxy inférieur, benzyloxy, amino, acylamino, dialcoylamino inférieur, nitro ou alcoylthio inférieur, et Alk représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone.
Les composés de formule ci-dessus existent sous deux formes stéréo-isomères, cis et trans, suivant l'orientation des deux chaînes latérales reliées au noyau du cyclohexane central. En outre, lorsque les chaînes latérales sont en position 1, 3-trans les composés existent sous deux formes énantiomères optiques.
Il est entendu que les deux stéréo-isomères de tous les composés englobés par la formule ci-dessus ainsi que, le cas échéant, leurs énantiomères optiques, sont englobés par l'invention.
Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule I en chauffant ensemble, de préférence en présence d'un solvant, un équivalent molaire d'un composé de formule générale II :
EMI1.2
dans laquelle D représente-CH2-NH-Ri,-CO-X ou-CUL-Y, X représentant un halogène et Y représentant un halogène ou un groupe méthanesulfonyle, toluènesulfonyle ou un groupe temporaire similaire, avec deux équivalents molaires d'un composé de formule générale III :
EMI1.3
dans laquelle, lorsque D représente-CH2-NHRt,
E représente-Alk-Y,-CO-X,-Alk-CO-X, -CHO ou-Alk-CO-R5 et, lorsque E représente -ASk-NHRl, D représente-COX ou-CH2Y.
Ceux des composes ainsi obtenus dans la formule desquels G représente
CH2-NR1-CO-,
-
-CHS-CO-Alk ¯,
-CH2-N = CH-,
-CH2-N = CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, ou -CO-NRi ¯ Alk ¯, sont des amides et des bases de Schiff qui peuvent être transformées en amines secondaires ou tertiaires correspondantes par traitement par un agent réduc- teur. Ces amines, de même que les amines secondaires et tertiaires qui résultent directement du procédé selon l'invention, sont, tant sous forme de base libre que sous forme de sel d'acide pharmacologiquement acceptable, des agents pharmacologiques utiles qui inhibent la biosynthèse du cholestérol in vitro et qui abaissent le taux de cholestérol sanguin in vivo.
En outre, lesdites amines sont utiles comme agents antibactériens, trichomonicides et fongistatiques. On a constaté qu'ils inhibent les organismes gram-positifs, comme par exemple Staph. pyogenes (aussi bien les souches résistantes à la pénicilline que les souches sensibles à la pénicilline), Sarcina lutea et Strept. faecalis, et des organismes gramnégatifs, comme par exemple E. coli No 198, S. pullorum Aer. aerogenes, Ps. aeruginosa, Pr. mirabilis et Pr. vulgaris à des dilutions allant jusqu'à plus de 1 : 20 X 10-G. La souche O1 de Trichomonas vaginalis est inhibée à des dilutions allant jusqu'à 1 :
40 000 et les champignons pathogènes, comme par exemple Candida albicans, Microsporum gypseum et
Trichophyton granulosum sont inhibés à des dilu- tions allant jusqu'à 1 : 32 000.
Les amines secondaires et tertiaires de formule I peuvent être transformées en leurs sels d'addition d'acide par réaction avec des acides pharmacologiquement acceptables, de la manière usuelle.
Dans une mise en oeuvre particulière du présent procédé, on chauffe du 1, 3 ou du 1, 4-bis (aminométhyl)-cyclohexane avec deux équivalents molaires d'un aldéhyde ou d'une cétone aromatique, en élimi- nant deux molécules d'eau du mélange réactionnel.
La benzylidine ou la benzylidine substituée ainsi obtenue, qui est une base de Schiff, est ensuite réduite en amine secondaire correspondante au moyen d'un agent réducteur, par exemple par traitement par le borohydrure de sodium, l'hydrogène en présence d'oxyde de platine ou l'hydrure de lithiumaluminium. Cette suite de réactions est représentée schématiquement ci-dessous :
EMI2.1
R5 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.
Le 1, 3-ou 1, 4-bis (aralcoylaminométhyl)-cyclohexane, ou 1, 3-ou 1, 4-bis (aralcoylaminométhyl)cyclohexane N, N'-disubstitué ainsi obtenu peut ensuite être transformé en un sel d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable. Par exemple, les chlorhydrates peuvent être facilement obtenus par traitement de la base par l'acide chlorhydrique anhydre en solution éthérée.
Les composes de formule I peuvent également être prépares par réaction des composés V et VI ci-dessous.
EMI3.1
Dans ces formules, lorsque A représente Alk-NH -R1, B représente-Alk-Y ou-CO-X et lorsque
B représente-Alk-NH-Ri, A représente-Alk-Y ou-CO-X, X étant un halogène, Y étant un halogène ou un groupe méthanesulfonyle, toluènesulfonyle ou analogue et les chaînes latérales A pouvant être fixées au noyau du cyclohexane dans les positions 1, 3 ou 1, 4.
Le produit de cette réaction est un amide ou une amine, et les amides peuvent être réduits en amines correspondantes, de préférence au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.
Ces amides peuvent avoir les formules générales suivantes :
EMI3.2
Lorsque Ri est de l'hydrogène, les amines secondaires préparées par ces procédés peuvent être transformées en amines tertiaires correspondantes (RI = alcoyle inférieur) par acylation du groupe amino secondaire au moyen d'un halogénure d'acyle inférieur, suivie de réduction de 1'amide résultante, de préférence au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.
Ces amides ont les formules générales suivantes :
EMI3.3
dans lesquelles Rs est un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Lorsque RI doit être un groupe méthyle, on peut également traiter les amines secondaires par du formaldéhyde et de l'acide formique, suivant la méthode bien connue d'Eschweiler et Clarke, pour obtenir l'amine tertiaire désirée. Les amines secondaires et tertiaires peuvent aussi être transformées en sels d'acides pharmacologiquement acceptables.
Exemple 1
1, 4-bis (aralcoylideneiminomethyl)-cyclohexanes
On transforme de l'o-bromo-benzaldéhyde (9, 25 g) et du 1, 4-bis-aminométhyl-cyclohexane en base de
Schiff double correspondante en les chauffant à reflux en solution benzénique jusqu'à ce que le volume théorique d'eau ait été recueilli dans une trappe de Dean-Stark. On chasse le benzène par distillation sous vide et on cristallise le résidu dans du méthanol pour isoler le 1, 4-bis (o-bromo-benzyli dèneiminométhyl)-cyclohexane, p. f. 102-106 C.
En travaillant de manière semblable, on prépare les bases de Schiff correspondantes à partir des aldéhydes et de la cétone suivants : benzaldéhyde, v max. 1645 cm t ; forme trans 7 ; max.
278 m (#=35800); forme cis # max. 278 my
(E = 34000). o-fluoro-benzaldéhyde, v max. 1642 cm-1. is2-fluoro-benzaldéhyde, v max. 1646 cl 1. p-fluoro-benzaldéhyde, X max. 246mst (E= 34350). o-chloro-benzaldéhyde, v max. 1638 cm-1 ; forme
trans v max. 1636 cm-1 ; forme cis v max.
1638 cm-w. m-chloro-benzaldéhyde. p-chloro-benzaldéhyde. m-bromo-benzaldéhyde, X max. 247 m (s = 29400). p-bromo-benzaldéhyde, p. f. 120 C.
2, 4-dichloro-benzaldéhyde.
2, 6-dichloro-benzaldéhyde, p. f. 142-144 C, v max.
1650 cm-1.
3, 4-dichloro-benzaldéhyde, v max. 1648 cm-1.
2-chloro-5-méthyl-benzaldéhyde, p. f. 125-130 C,
v max. 1639 cm-1.
2-chloro-6-méthyl-benzaldéhyde, v max. 1640 cm-1. o-méthyl-benzaldéhyde. p-méthyl-benzaldéhyde, 2, 4, 6-triméthyl-benzaldéhyde, p. f. 110-112 C, v max.
1645 cm 1. o-méthoxy-benzaldéhyde. p-isopropyl-benzaldéhyde, v max. 1645 cm-1.
2, 3-diméthoxy-benzaldéhyde.
3, 4-diméthoxy-benzaldéhyde, v max. 1645 cm-1.
3, 4, 5-triméthoxy-benzaldéhyde.
3, 4-dibenzyloxy-benzaldéhyde. o-amino-benzaldéhyde, X max. 228 m (E= 25000),
v max. 1633 cm-1. o-hydroxy-benzaldéhyde, p. f. 117-119 C, v max.
1633 cm-1. p-acétamido-benzaldéhyde, v max. 1652 cm-1. p-diméthylamino-benzaldéhyde, v max. 1642 cm-1. o-nitro-benzaldéhyde, p. f. 148-155 C.
2-phényl-propionaldéhyde. phénylacétone, v max. 1660 cm-1.
Exemple 2 1, 4-bis (aralcoylaminométhyl)-cyclohexanes
On suspend 11, 9g de 1, 4-bis (o-bromo-benzyli dèneiminométhyl)-cyclohexane dans du méthanol et on le traite par 1, 9 g de borohydrure de sodium, ajouté peu à peu. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 h, puis on chasse le méthanol par distillation sous vide. On distribue le résidu entre de 1'eau et du benzène, on lave la couche benzénique à 1'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on distille le benzène sous vide pour isoler le 1, 4-bis (o-bromobenzylaminométhyl)-cyclohexane, p. f. 117-121 C.
On prépare le dichlorhydrate en dissolvant la base libre dans de l'éther et en ajoutant du gaz chlorhydrique éthéré. On isole le précipité par filtration.
P. f. 274-2750 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther. L'analyse a confirmé la formule brute C22H3oN2Br2CI2. forme trans, # max. 262 m (# = 528), 274 mpt
(#=378), p. f. dichlorhydrate 286-2880 C ; forme cis, # max. 262 m (#=503), 268 m (#=514),
p. f. dichlorhydrate 218-220 C.
En travaillant de manière semblable, les bases de
Schiff de 1'exemple 1 peuvent être réduites en N, N'bis (aralcoyl)-1, 4-bis (aminométhyl)-cyclohexanes suivants : benzyl ; A max. 247 mpt (s = 274), 253 m (# = 343),
259 m (#=408), p. f. dichlorhydrate 358 d ; forme trans, X max. 258 mpt (a = 467), p. f. dichlor
hydrate 3580 ; forme cis, A max. 258 m (#=446), p. f. dichlor
hydrate 307 . o-fluoro-benzyl ; A max. 263 mR (E =1810), p. f.
dichlorhydrate 308-3090 ;
forme trans, 7 max. 263 mst (a = 1990), 269 m
(#=1890), p. f. dichlorhydrate 301-302 . m-fluoro-benzyl ; X max. 257 m (E 1290), p. f.
dichlorhydrate 336-337 . p-fluoro-benzyl ; A max. 264 mpt (E =1465), p. f.
dichlorhydrate 364-365 . o-chloro-benzyl ; ? max. 285 m (e = 463), 264 m
(#=487), 273 m (#=311), p. f. dichlorhydrate
286-288" ; forme trans, p. f. 101-103 , p. f. dichlorhydrate 298
3OOo ;
forme cis, A max. 272 m (#= 353), p. f. dichlor
hydrate 232-234 . m-chloro-benzyl ; A max. 255 m (# = 526), 262 m
(# = 628), 276 m (#= 610), p. f. dichlorhydrate
314-315 . p-chloro-benzyl ; A max. 262 m (#= 578), 268 m
(e = 671), 277 m (# = 480), p. f. dichlorhydrate
> 360 . m-bromo-benzyl ; A max. 253 mu (e = 448), 267 mst
(#=552), 276 m (#=387), p. f. dichlorhydrate
312 . p-bromo-benzyl ;
# max. 261 m (#=815), p. f.
dichlorhydrate > 3600.
2, 4-dichloro-benzyl, p. f. 156-160 , p. f. dichlor
hydrate 308-3090 C.
2, 6-dichloro-benzyl, p. f. 114-115 , p. f. dichlor
hydrate 263-264 C.
3, 4-dichloro-benzyl, A max. 264 m (#=884),
273 m (#=956), 283 m (#=826), p. f. di
chlorhydrate 328-330 .
2-chloro-5-méthyl-benzyl, p. f. 122-123 , p. f. di
chlorhydrate 275-2760.
2-chloro-6-méthyl-benzyl, p. f. 105-1070, p. f. di
chlorhydrate > 3600. o-méthyl-benzyl, X max. 263 mKt (e = 535), 272 m
(#=408), p. f. dichlorhydrate 3200 d. p-méthyl-benzyl, A max. 259 m (#= 506), 264 mpt
(e=631), 274 m (s =532), p. f. dichlorhydrate
357-358 .
2, 4, 6-triméthyl-benzyl, A max. 268 m (#=580),
p. f. dichlorhydrate > 3600. o-méthoxy-benzyl, X max. 273 m (E = 4200), 280 m
(e = 3940), p. f. dichlorhydrate 250-2520. p-isopropyl-benzyl, X max. 264 m (s = 593), p. f.
dichlorhydrate 321-322 .
2, 3-diméthoxy-benzyl, A max. 277 m (#=3240),
p. f. dichlorhydrate 2350 d.
3, 4-diméthoxy-benzyl, # max. 230 m (#=1600),
281 mpt (# = 5690), p. f. dichlorhydrate 239-241 .
3, 4, 5-triméthoxy-benzyl, p. f. 133 , p. f. dichlor
hydrate 248-249 .
3, 4-dibenzyloxy-benzyl, A max. 228 m (#=19200),
284 mpt (s = 5320), p. f. dichlorhydrate 186-188 . o-amino-benzyl, p. éb. 2600 (0, 5 mm), p. f. di-maléate
acide 1940 d. o-hydroxy-benzyl, p. f. 146-149 , p. f. diacétate 195
196 . p-acétamido-benzyl, # max. 247 m (#=35800),
p. f. dichlorhydrate > 360 . p-diméthylamino-benzyl, A max. 263 m (e= 37100),
305mpt (e=4060), p. f. tétrachlorhydrate > 3600. o-nitro-benzyl, p. f. 105-108 , p. f. dichlorhydrate
259-260 .
2-phényl-propyl, X max. 258 mt (e = 480), 297 mu
(e = 99), p. f. dichlorhydrate 291-292 .
1-phényl-2-propyl, X max. 248 mp. (E = 1250), p. f.
dichlorhydrate > 3600.
Tous les sels des composés ci-dessus ont été également identifiés par analyse élémentaire.
Exemple 3
1, 3-bis (aralcoylidèneiminométhyl)-cyclohexanes
En travaillant de la manière décrite dans l'exem- ple 1, des 1, 3-bis (aralcoylidèneiminométhyl)-cyclo- hexanes (bases de Schiff) ont été préparés à partir des
aldéhydes suivants : benzaldéhyde, v max. 1648 cm-1. o-chloro-benzaldéhyde, v max. 1636 cm-1.
Exemple 4
1, 3-bis (aralcoylaminomethyl)-cyclohexanes
En travaillant de la manière décrite dans l'exem- ple 2, les bases de Schiff de 1'exemple 3 peuvent être réduites en les composés suivants : 1, 3-bis (benzylaminométhyl)-cyclohexane, # max.
258 mF (e = 412), p. f. dichlorhydrate 160-162 .
1, 3-bis (o-chloro-benzylaminométhyl)-cyclohexane,
X max. 265 mR (E = 695), p. f. di-maléate acide
179-179, 50.
Les sels ci-dessus ont été identifiés par analyse élémentaire.
Exemple 5 2-chloro-S-methyl-benzaldehyde
Cet aldéhyde peut être préparé à partir de 2chloro-5-méthyl-aniline par un procédé décrit, pour des composés analogues, par Jolad et Rajagopal,
Naturwiss. 48 645 (1961).
Sa semi-carbazone a un p. f. de 248-250|B.
L'analyse a confirmé la formule brute CgHION3OCl.
Exemple 6 2-chloro-6-méthyl-benzaldéhyde
Ce composé peut être préparé de la même manière que dans 1'exemple 5. II a un p. éb. de 740/ 0, 4 mm et sa semi-carbazone a un p. f. de 234-236 .
L'analyse a confirmé la formule brute C9HI OCI.
Exemple 7
1, 3-bis (aminométhyl)-cyclohexane
On hydrogène 13, 6g de m-xylylènediamine en solution éthanolique avec 272 mg de bioxyde de ruthénium comme catalyseur, à 200 C et sous une pression de 100 atmosphères. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 12 h. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et, par distillation fractionnée du filtrat, on isole le produit sous forme d'une huile bouillant à 1200/15mm. II peut être transformé en dichlorhydrate au moyen de gaz chlorhydrique éthéré. P. f. 252-40 après cristallisation dans un mélange éthanol-éther.
L'analyse a confirmé la formule brute
C8H20N2Cl2.
Exemple 8
1,4-bis(ss-phénéthylaminométhyl)-cyclohexane
On chauffe è reflux sous agitation pendant 18 h 27, 8 g de bromure de p-phénéthyle, 64, 0 g de 1, 4bis (aminométhyl)-cyclohexane et 20, 0 g de carbonate de potassium anhydre dans du benzène sec. On sépare la matière solide par filtration et on fractionne le résidu pour isoler le produit. P. éb. 2240 C/0, 4 mm.
On le transforme en dichlorhydrate au moyen de gaz chlorhydrique éthéré. P. f. > 360 .
L'analyse a confirmé la formule brute C2gH36N2Cl. n j
Exemple 9
Trans-1, 4-bis (o-chloro-benzylaminométhyl)-
cyclohexane
On chauffe à 130 C pendant 6 h 4, 73g d'o chloro-benzylamine avec 9, 0 g de trans-1, 4-bis (mé thanesulfonylméthyl)-cyclohexane. On refroidit le mélange, on le dissout dans du benzène, on lave la solution benzénique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et on 1'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On alcalinise 1'extrait acide avec de l'hydroxyde de sodium et on 1'extrait au benzène pour isoler le produit, identique à celui obtenu dans 1'exemple 2.
On peut le transformer en dichlorhydrate, et ce dernier peut être cristallisé dans un mélange métha nol-éther. Il est identique à celui décrit dans l'exemple 2.
Exemple 10 1, 4-bis (benzoylaminomethyl)-cyclohexane
On prépare ce composé par réaction de 7, 1 g de 1, 4-bis (aminométhyl)-cyclohexane et 17, 5 g de chlo- rure de benzoyle dans les conditions de la réaction de Schotten-Baumann. Il a un p. f. de 263-265o C.
On prépare les bis-amides suivants en procédant de manière semblable : 1, 4-bis (o-méthylthio-benzoylaminométhyl)-cyclo-
hexane, p. f. 172-1730.
Cis-1, 4-bis (o-fluoro-benzoylaminométhyl)-cyclo-
hexane, p. f. 171, 5-172, 5 .
Tous les composés ci-dessus ont été également identifiés par analyse élémentaire.
Exemple 11
1,4-bis(aralcoylaminométhyl)-cyclohexanes
On suspend 14,0 g de 1,4-bis(benzoylaminométhyl)-cyclohexane dans du tétrahydrofuranne et on chauffe à reflux avec 2, 5 g d'hydrure de lithiumaluminium pendant 18 h. On détruit l'hydrure en excès avec de 1'eau et on évapore la couche organique, obtenant ainsi le 1, 4-bis (benzylaminométhyl) cyclohexane, v max. 2920 cm-1 et 1455 cm¯t, p. f. du dichlorhydrate 3570 d.
On peut préparer de manière semblable les bisamines suivantes : 1, 4-bis (o-méthylthio-benzylaminométhyl)-cyclo-
hexane, v max. 3340cm-1 et 1593cl-1, p. f.
dichlorhydrate 271-272 .
Cis-1, 4-bis (o-fluoro-benzylaminométhyl)-cyclo
hexane, X max. 262 mst (#=1850), 268 ms
(E = 1705), p. f. dichlorhydrate 287-9 .
Tous les sels de ces composés ont été également identifiés par analyse élémentaire.
Exemple 12
1, 4-bis (N-méthyl-benzylaminométhyl)
cyclohexane
On ajoute peu à peu 21, 4g de 1, 4-bis (benzyl aminométhyl)-cyclohexane à 17, 85 g d'acide formique à 90%, en refroidissant. On ajoute ensuite 13, 16 g de formol à 35 O/o et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 6 h. On observe un fort dégagement de gaz pendant les 30 premières minutes de chauffage. Après le chauffage, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on évapore le mélange presque à sec sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait la solution aqueuse trois fois au benzène, on alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait le produit au benzène.
Ce dernier est isolé sous forme d'un liquide visqueux de couleur jaune paille ; X max.
252 m (e=490), 259 mu (E = 482) et 265 m (e = 349).
Le produit peut être transformé en dichlorhydrate, fondant à 246-248o C après cristallisation dans un mélange isopropanol-éther.
L'analyse a confirmé la formule brute
C24H36N2Cl2.
Exemple 13
Trans-1,4-bis[N-(n-butyryl)-o-chloro benzylaminométhyl7-cyclohexane
On ajoute 15, 0 g de trans-1, 4-bis (o-chloro-benzyl- aminométhyl)-cyclohexane à un mélange de 3, 3 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et 200 ml de chlorure d'éthylène. A ce mélange à la température ordinaire, on ajoute, en 45 mn et en agitant énergiquement, 9, 7 g de chlorure de n-butyryle dissous dans 30 ml de chlorure d'éthylène. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h, on le refroidit, on sépare la couche organique, on la sèche et on l'éva- pore, obtenant ainsi un résidu solide que l'on cristallise dans du dioxane. P. f. 146-148 .
L'analyse a confirmé la formule brute CgNsCLOs.
Exemple 14
Trans-1, 4-bistN-(n-butyl)-o-chloro- benzylaminométhyl7-cyclohexane
On réduit le diamide de l'exemple 13 au moyen de 2, 2 g d'hydrure de lithium-aluminium en chauffant à reflux dans du dioxane pendant 16 h. On obtient le produit sous forme d'une huile. Son spectre infrarouge présente des bandes à 3065 cm-1, 2930 cm-1 et 1575 cl-1. Le dichlorhydrate fond à 213-215 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
L'analyse a confirmé la formule brute C30H46NeC14.
Exemple 15
N, N'-di (o-chloro-benzyl)-trans-1, 4-cyclohexane
bis-carboxamide
On ajoute peu à peu 5, 0 g de bichlorure de cyclohexane-trans-1, 4-bicarbonyle à une solution de 29, 5 g d'o-chloro-benzylamine dans 250 ml de benzène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 h et on le refroidit. On sépare le précipité par filtration, on le triture avec de l'eau, on le sèche et on le cristallise dans du diméthylformamide. P. f. 325 3270 C.
L'analyse a confirmé la formule brute
C22H24N2Cl2O2.
Exemple 16
N, N'-di (o-chloro-benzyl)-trans-1, 4-cyclohexane bis-méthylamine
On réduit 1, 0g du diamide de 1'exemple 15 au moyen de 1, 0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans du dioxane par la technique Soxhlet. On isole le produit de la manière usuelle, et celui-ci est identique à celui de 1'exemple 2.
Le dichlorhydrate, cristallisé dans un mélange méthanol-éther, est identique à celui décrit dans 1'exemple 2.
REVENDICATIONS
I. Procédé de préparation des composés de formule :
EMI6.1
dans laquelle les deux substituants sont fixés au noyau du cyclohexane central dans les positions 1, 3 ou 1, 4, G représente -CH2-N, Rl-Alk-,
-CH2-NR1-CO-,
-CH2-NR1-CO-Alk-,
-CH,-N=CH-, -CH2-N=CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, ou -CO-NRi-Alk-,
RI et R5 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Alk représentant une chaîne alcoylène droite ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2, RS et RA représentent de
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Process for the preparation of new substituted aralkylaminoalkylcyclohexane derivatives
The subject of the present invention is a process for the preparation of novel substituted aralkylaminoalkylcyclohexane derivatives which, in free base form, can be represented by the following general formula:
EMI1.1
in which G represents -CH2-NRi-Alk-,
-CH2-NRt-CO-,
-CH2-NR1 ¯ CO-Alk-,
-CH2-N = CH-, -CH2-N = CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, or -CO-NRi-Alk-, in which the two substituents of the central cyclohexane ring are attached at position 1, 3 or 1, 4 and in which RI and R5 represent hydrogen or a lower alkyl radical, R2, R3 and R4 represent hydrogen or a halogen or else a lower alkyl, hydroxyl, lower alkoxy, benzyloxy, amino, acylamino, lower dialkyloxy, nitro or lower alkylthio group, and Alk represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms.
The compounds of the above formula exist in two stereoisomeric forms, cis and trans, depending on the orientation of the two side chains connected to the nucleus of the central cyclohexane. Furthermore, when the side chains are in the 1, 3-trans position the compounds exist in two optical enantiomeric forms.
It is understood that the two stereoisomers of all the compounds encompassed by the above formula as well as, where appropriate, their optical enantiomers, are encompassed by the invention.
In accordance with the invention, the compounds of formula I are prepared by heating together, preferably in the presence of a solvent, a molar equivalent of a compound of general formula II:
EMI1.2
in which D represents -CH2-NH-Ri, -CO-X or-CUL-Y, X representing a halogen and Y representing a halogen or a methanesulfonyl, toluenesulfonyl group or a similar temporary group, with two molar equivalents of a compound of general formula III:
EMI1.3
in which, when D is -CH2-NHRt,
E represents-Alk-Y, -CO-X, -Alk-CO-X, -CHO or-Alk-CO-R5 and, when E represents -ASk-NHR1, D represents-COX or-CH2Y.
Those of the compounds thus obtained in the formula of which G represents
CH2-NR1-CO-,
-
-CHS-CO-Alk ¯,
-CH2-N = CH-,
-CH2-N = CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, or -CO-NRi ¯ Alk ¯, are amides and Schiff bases which can be converted to the corresponding secondary or tertiary amines by treatment with a reducing agent. These amines, as well as the secondary and tertiary amines which result directly from the process according to the invention, are, both in the form of free base and in the form of a pharmacologically acceptable acid salt, useful pharmacological agents which inhibit the biosynthesis of cholesterol. in vitro and lower blood cholesterol levels in vivo.
Further, said amines are useful as antibacterial, trichomonic and fungistatic agents. They have been found to inhibit gram-positive organisms, such as, for example, Staph. pyogenes (both penicillin resistant and penicillin sensitive strains), Sarcina lutea and Strept. faecalis, and gram-negative organisms, such as for example E. coli No 198, S. pullorum Aer. aerogenes, Ps. aeruginosa, Pr. mirabilis and Pr. vulgaris at dilutions of up to more than 1:20 X 10-G. Trichomonas vaginalis strain O1 is inhibited at dilutions up to 1:
40,000 and pathogenic fungi, such as Candida albicans, Microsporum gypseum and
Trichophyton granulosum are inhibited at dilutions up to 1: 32,000.
The secondary and tertiary amines of formula I can be converted to their acid addition salts by reaction with pharmacologically acceptable acids in the usual manner.
In a particular implementation of the present process, 1, 3 or 1, 4-bis (aminomethyl) -cyclohexane is heated with two molar equivalents of an aldehyde or an aromatic ketone, removing two molecules of water of the reaction mixture.
The benzylidine or substituted benzylidine thus obtained, which is a Schiff base, is then reduced to the corresponding secondary amine by means of a reducing agent, for example by treatment with sodium borohydride, hydrogen in the presence of sodium oxide. platinum or lithium aluminum hydride. This series of reactions is shown schematically below:
EMI2.1
R5 representing hydrogen or a lower alkyl radical.
The 1, 3-or 1, 4-bis (aralkyllaminomethyl) -cyclohexane, or 1, 3-or 1, 4-bis (aralkyllaminomethyl) cyclohexane N, N'-disubstituted thus obtained can then be converted into an addition salt. of pharmacologically acceptable acid. For example, the hydrochlorides can be easily obtained by treating the base with anhydrous hydrochloric acid in ethereal solution.
Compounds of formula I can also be prepared by reacting compounds V and VI below.
EMI3.1
In these formulas, when A represents Alk-NH -R1, B represents-Alk-Y or-CO-X and when
B represents-Alk-NH-Ri, A represents-Alk-Y or-CO-X, X being a halogen, Y being a halogen or a methanesulfonyl, toluenesulfonyl or similar group and the side chains A being able to be attached to the ring of the cyclohexane in positions 1, 3 or 1, 4.
The product of this reaction is an amide or an amine, and the amides can be reduced to the corresponding amines, preferably by means of lithium aluminum hydride.
These amides can have the following general formulas:
EMI3.2
When R 1 is hydrogen, the secondary amines prepared by these methods can be converted to the corresponding tertiary amines (R 1 = lower alkyl) by acylation of the secondary amino group using a lower acyl halide, followed by reduction of 1 resulting amide, preferably using lithium aluminum hydride.
These amides have the following general formulas:
EMI3.3
wherein Rs is a lower alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms. When R1 is to be a methyl group, the secondary amines can also be treated with formaldehyde and formic acid, according to the well known method of Eschweiler and Clarke, to obtain the desired tertiary amine. Secondary and tertiary amines can also be converted into pharmacologically acceptable acid salts.
Example 1
1, 4-bis (aralcoylideneiminomethyl) -cyclohexanes
O-bromo-benzaldehyde (9.25 g) and 1, 4-bis-aminomethyl-cyclohexane are converted to the base of
Schiff double corresponding by heating them under reflux in benzene solution until the theoretical volume of water has been collected in a Dean-Stark trap. Benzene was removed by vacuum distillation and the residue crystallized from methanol to isolate 1, 4-bis (o-bromo-benzyli deneiminomethyl) -cyclohexane, p. f. 102-106 C.
Working in a similar manner, the corresponding Schiff bases are prepared from the following aldehydes and ketone: benzaldehyde, v max. 1645 cm t; trans form 7; max.
278 m (# = 35800); cis form # max. 278 my
(E = 34000). o-fluoro-benzaldehyde, v max. 1642 cm-1. is2-fluoro-benzaldehyde, v max. 1646 cl 1.p-fluoro-benzaldehyde, X max. 246mst (E = 34350). o-chloro-benzaldehyde, v max. 1638 cm-1; form
trans v max. 1636 cm-1; form cis v max.
1638 cm-w. m-chloro-benzaldehyde. p-chloro-benzaldehyde. m-bromo-benzaldehyde, X max. 247 m (s = 29400). p-bromo-benzaldehyde, p. f. 120 C.
2,4-dichloro-benzaldehyde.
2, 6-dichloro-benzaldehyde, p. f. 142-144 C, v max.
1650 cm-1.
3,4-dichloro-benzaldehyde, v max. 1648 cm-1.
2-chloro-5-methyl-benzaldehyde, p. f. 125-130 C,
v max. 1639 cm-1.
2-chloro-6-methyl-benzaldehyde, v max. 1640 cm-1. o-methyl-benzaldehyde. p-methyl-benzaldehyde, 2, 4, 6-trimethyl-benzaldehyde, p. f. 110-112 C, v max.
1645 cm 1. O-methoxy-benzaldehyde. p-isopropyl-benzaldehyde, v max. 1645 cm-1.
2, 3-dimethoxy-benzaldehyde.
3,4-dimethoxy-benzaldehyde, v max. 1645 cm-1.
3, 4, 5-trimethoxy-benzaldehyde.
3, 4-dibenzyloxy-benzaldehyde. o-amino-benzaldehyde, X max. 228 m (E = 25000),
v max. 1633 cm-1. o-hydroxy-benzaldehyde, p. f. 117-119 C, v max.
1633 cm-1. p-acetamido-benzaldehyde, v max. 1652 cm-1. p-dimethylamino-benzaldehyde, v max. 1642 cm-1. o-nitro-benzaldehyde, p. f. 148-155 C.
2-phenyl-propionaldehyde. phenylacetone, v max. 1660 cm-1.
Example 2 1, 4-bis (aralkyllaminomethyl) -cyclohexanes
11.9 g of 1, 4-bis (o-bromo-benzyli deneiminomethyl) -cyclohexane are suspended in methanol and treated with 1.9 g of sodium borohydride, added little by little. The mixture is heated under reflux for 4 h, then the methanol is removed by vacuum distillation. The residue is distributed between water and benzene, the benzene layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the benzene is distilled off in vacuo to isolate 1,4-bis (o-bromobenzylaminomethyl. ) -cyclohexane, p. f. 117-121 C.
The dihydrochloride is prepared by dissolving the free base in ether and adding ethereal hydrogen chloride gas. The precipitate is isolated by filtration.
P. f. 274-2750 C after crystallization from a methanol-ether mixture. Analysis confirmed the molecular formula C22H3oN2Br2Cl2. trans form, # max. 262 m (# = 528), 274 mpt
(# = 378), p. f. dihydrochloride 286-2880 C; cis form, # max. 262 m (# = 503), 268 m (# = 514),
p. f. dihydrochloride 218-220 C.
Working in a similar way, the basics of
Schiffs of Example 1 can be reduced to the following N, N'bis (aralkyl) -1, 4-bis (aminomethyl) -cyclohexanes: benzyl; A max. 247 mpt (s = 274), 253 m (# = 343),
259 m (# = 408), p. f. dihydrochloride 358 d; trans form, X max. 258 mpt (a = 467), p. f. dichlor
hydrate 3580; cis form, A max. 258 m (# = 446), p. f. dichlor
hydrate 307. o-fluoro-benzyl; A max. 263 mR (E = 1810), p. f.
dihydrochloride 308-3090;
trans form, 7 max. 263 mst (a = 1990), 269 m
(# = 1890), p. f. dihydrochloride 301-302. m-fluoro-benzyl; X max. 257 m (E 1290), p. f.
dihydrochloride 336-337. p-fluoro-benzyl; A max. 264 mpt (E = 1465), p. f.
dihydrochloride 364-365. o-chloro-benzyl; ? max. 285 m (e = 463), 264 m
(# = 487), 273 m (# = 311), p. f. dihydrochloride
286-288 "; trans form, p. F. 101-103, p. F. Dihydrochloride 298
3,000;
cis form, A max. 272 m (# = 353), p. f. dichlor
hydrate 232-234. m-chloro-benzyl; A max. 255 m (# = 526), 262 m
(# = 628), 276 m (# = 610), p. f. dihydrochloride
314-315. p-chloro-benzyl; A max. 262 m (# = 578), 268 m
(e = 671), 277 m (# = 480), p. f. dihydrochloride
> 360. m-bromo-benzyl; A max. 253 mu (e = 448), 267 mst
(# = 552), 276 m (# = 387), p. f. dihydrochloride
312. p-bromo-benzyl;
# max. 261 m (# = 815), p. f.
dihydrochloride> 3600.
2, 4-dichloro-benzyl, p. f. 156-160, p. f. dichlor
hydrate 308-3090 C.
2, 6-dichloro-benzyl, p. f. 114-115, p. f. dichlor
hydrate 263-264 C.
3, 4-dichloro-benzyl, A max. 264 m (# = 884),
273 m (# = 956), 283 m (# = 826), p. f. di
hydrochloride 328-330.
2-chloro-5-methyl-benzyl, p. f. 122-123, p. f. di
hydrochloride 275-2760.
2-chloro-6-methyl-benzyl, p. f. 105-1070, p. f. di
hydrochloride> 3600. o-methyl-benzyl, X max. 263 mKt (e = 535), 272 m
(# = 408), p. f. dihydrochloride 3200 d. p-methyl-benzyl, A max. 259 m (# = 506), 264 mpt
(e = 631), 274 m (s = 532), p. f. dihydrochloride
357-358.
2, 4, 6-trimethyl-benzyl, A max. 268 m (# = 580),
p. f. dihydrochloride> 3600. o-methoxy-benzyl, X max. 273 m (E = 4200), 280 m
(e = 3940), p. f. dihydrochloride 250-2520. p-isopropyl-benzyl, X max. 264 m (s = 593), p. f.
dihydrochloride 321-322.
2,3-dimethoxy-benzyl, A max. 277 m (# = 3240),
p. f. dihydrochloride 2350 d.
3, 4-dimethoxy-benzyl, # max. 230 m (# = 1600),
281 mpt (# = 5690), p. f. dihydrochloride 239-241.
3, 4, 5-trimethoxy-benzyl, p. f. 133, p. f. dichlor
hydrate 248-249.
3,4-dibenzyloxy-benzyl, A max. 228 m (# = 19200),
284 mpt (s = 5320), p. f. dihydrochloride 186-188. o-amino-benzyl, p. eb. 2600 (0.5mm), p. f. di-maleate
acid 1940 d. o-hydroxy-benzyl, p. f. 146-149, p. f. diacetate 195
196. p-acetamido-benzyl, # max. 247 m (# = 35800),
p. f. dihydrochloride> 360. p-dimethylamino-benzyl, A max. 263 m (e = 37100),
305mpt (e = 4060), p. f. tetrachlorhydrate> 3600. o-nitro-benzyl, p. f. 105-108, p. f. dihydrochloride
259-260.
2-phenyl-propyl, X max. 258 mt (e = 480), 297 mu
(e = 99), p. f. dihydrochloride 291-292.
1-phenyl-2-propyl, X max. 248 mp. (E = 1250), p. f.
dihydrochloride> 3600.
All the salts of the above compounds were also identified by elemental analysis.
Example 3
1, 3-bis (aralkylideneiminomethyl) -cyclohexanes
Working as described in Example 1, 1,3-bis (aralkylideneiminomethyl) -cyclohexanes (Schiff bases) were prepared from
following aldehydes: benzaldehyde, v max. 1648 cm-1. o-chloro-benzaldehyde, v max. 1636 cm-1.
Example 4
1, 3-bis (aralcoylaminomethyl) -cyclohexanes
Working as described in Example 2, the Schiff bases of Example 3 can be reduced to the following compounds: 1, 3-bis (benzylaminomethyl) -cyclohexane, # max.
258 mF (e = 412), p. f. dihydrochloride 160-162.
1, 3-bis (o-chloro-benzylaminomethyl) -cyclohexane,
X max. 265 mR (E = 695), p. f. acid di-maleate
179-179, 50.
The above salts were identified by elemental analysis.
Example 5 2-chloro-S-methyl-benzaldehyde
This aldehyde can be prepared from 2chloro-5-methyl-aniline by a process described, for analogous compounds, by Jolad and Rajagopal,
Naturwiss. 48,645 (1961).
Its semi-carbazone has a p. f. from 248-250 | B.
Analysis confirmed the crude formula CgHION3OCl.
Example 6 2-chloro-6-methyl-benzaldehyde
This compound can be prepared in the same manner as in Example 5. It has a p. eb. of 740/0, 4 mm and its semi-carbon has a p. f. from 234-236.
Analysis confirmed the crude formula C9HI OCI.
Example 7
1, 3-bis (aminomethyl) -cyclohexane
13.6 g of m-xylylenediamine are hydrogenated in ethanolic solution with 272 mg of ruthenium dioxide as catalyst, at 200 ° C. and under a pressure of 100 atmospheres. The theoretical quantity of hydrogen is absorbed in 12 h. The reaction mixture is filtered to remove the catalyst and, by fractional distillation of the filtrate, the product is isolated as an oil boiling at 1200 / 15mm. It can be converted into the dihydrochloride by means of ethereal hydrochloric gas. P. f. 252-40 after crystallization from an ethanol-ether mixture.
Analysis confirmed the raw formula
C8H20N2Cl2.
Example 8
1,4-bis (ss-phenethylaminomethyl) -cyclohexane
8 g of p-phenethyl bromide, 64.0 g of 1, 4bis (aminomethyl) -cyclohexane and 20.0 g of anhydrous potassium carbonate in dry benzene are heated at reflux with stirring for 18 h 27. The solid material is filtered off and the residue fractionated to isolate the product. P. eb. 2240 C / 0.4 mm.
It is converted into the dihydrochloride using ethereal hydrochloric gas. P. f. > 360.
Analysis confirmed the molecular formula C2gH36N2Cl. n j
Example 9
Trans-1, 4-bis (o-chloro-benzylaminomethyl) -
cyclohexane
Heated at 130 ° C. for 6 h 4, 73 g of o chloro-benzylamine with 9.0 g of trans-1, 4-bis (methane sulfonylmethyl) -cyclohexane. The mixture is cooled, dissolved in benzene, the benzene solution washed with dilute aqueous sodium hydroxide and extracted with dilute hydrochloric acid.
The acidic extract was basified with sodium hydroxide and extracted with benzene to isolate the product, identical to that obtained in Example 2.
It can be converted into the dihydrochloride, and the latter can be crystallized from a methanol-ether mixture. It is identical to that described in Example 2.
Example 10 1, 4-bis (benzoylaminomethyl) -cyclohexane
This compound is prepared by reacting 7.1 g of 1, 4-bis (aminomethyl) -cyclohexane and 17.5 g of benzoyl chloride under the conditions of the Schotten-Baumann reaction. He has a p. f. from 263-265o C.
The following bis-amides are prepared in a similar manner: 1, 4-bis (o-methylthio-benzoylaminomethyl) -cyclo-
hexane, p. f. 172-1730.
Cis-1, 4-bis (o-fluoro-benzoylaminomethyl) -cyclo-
hexane, p. f. 171, 5-172, 5.
All of the above compounds were also identified by elemental analysis.
Example 11
1,4-bis (aralkoylaminomethyl) -cyclohexanes
14.0 g of 1,4-bis (benzoylaminomethyl) -cyclohexane are suspended in tetrahydrofuran and heated to reflux with 2.5 g of lithium aluminum hydride for 18 h. The excess hydride is destroyed with water and the organic layer evaporated, thereby obtaining 1,4-bis (benzylaminomethyl) cyclohexane, v max. 2920 cm-1 and 1455 cm¯t, p. f. dihydrochloride 3570 d.
The following bisamines can be prepared in a similar manner: 1, 4-bis (o-methylthio-benzylaminomethyl) -cyclo-
hexane, v max. 3340cm-1 and 1593cl-1, p. f.
dihydrochloride 271-272.
Cis-1, 4-bis (o-fluoro-benzylaminomethyl) -cyclo
hexane, X max. 262 mst (# = 1850), 268 ms
(E = 1705), p. f. dihydrochloride 287-9.
All the salts of these compounds were also identified by elemental analysis.
Example 12
1, 4-bis (N-methyl-benzylaminomethyl)
cyclohexane
Gradually added 21.4 g of 1, 4-bis (benzyl aminomethyl) -cyclohexane to 17.85 g of 90% formic acid, while cooling. 13.16 g of 35 O / o formalin are then added and the mixture is heated in a water bath for 6 h. A strong evolution of gas is observed during the first 30 minutes of heating. After heating, 20 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is evaporated almost to dryness in vacuo. The residue is dissolved in water, the aqueous solution is extracted three times with benzene, the aqueous layer is basified with sodium hydroxide and the product is extracted with benzene.
The latter is isolated in the form of a viscous liquid of straw yellow color; X max.
252 m (e = 490), 259 mu (E = 482) and 265 m (e = 349).
The product can be converted into the dihydrochloride, melting at 246-248o C after crystallization from an isopropanol-ether mixture.
Analysis confirmed the raw formula
C24H36N2Cl2.
Example 13
Trans-1,4-bis [N- (n-butyryl) -o-chloro benzylaminomethyl7-cyclohexane
15.0 g of trans-1, 4-bis (o-chloro-benzyl-aminomethyl) -cyclohexane are added to a mixture of 3.3 g of sodium hydroxide in 100 ml of water and 200 ml of d chloride. 'ethylene. To this mixture at room temperature, 9.7 g of n-butyryl chloride dissolved in 30 ml of ethylene chloride are added over 45 minutes with vigorous stirring. The mixture was heated under reflux for 2 h, cooled, the organic layer separated, dried and evaporated, thus obtaining a solid residue which was crystallized from dioxane. P. f. 146-148.
Analysis confirmed the gross formula CgNsCLOs.
Example 14
Trans-1, 4-bistN- (n-butyl) -o-chlorobenzylaminomethyl7-cyclohexane
The diamide of Example 13 is reduced by means of 2.2 g of lithium aluminum hydride with heating under reflux in dioxane for 16 h. The product is obtained in the form of an oil. Its infrared spectrum shows bands at 3065 cm-1, 2930 cm-1 and 1575 cl-1. The dihydrochloride melts at 213-215 C after crystallization from a methanol-ether mixture.
Analysis confirmed the molecular formula C30H46NeC14.
Example 15
N, N'-di (o-chloro-benzyl) -trans-1, 4-cyclohexane
bis-carboxamide
5.0 g of cyclohexane-trans-1,4-bicarbonyl bichloride is gradually added to a solution of 29.5 g of o-chloro-benzylamine in 250 ml of benzene. The mixture is heated under reflux for 3 h and cooled. The precipitate is separated by filtration, triturated with water, dried and crystallized from dimethylformamide. P. f. 325 3270 C.
Analysis confirmed the raw formula
C22H24N2Cl2O2.
Example 16
N, N'-di (o-chloro-benzyl) -trans-1, 4-cyclohexane bis-methylamine
1.0 g of the diamide of Example 15 is reduced with 1.0 g of lithium aluminum hydride in dioxane by the Soxhlet technique. The product is isolated in the usual manner, and this is identical to that of Example 2.
The dihydrochloride, crystallized from a methanol-ether mixture, is identical to that described in Example 2.
CLAIMS
I. Process for preparing the compounds of formula:
EMI6.1
wherein the two substituents are attached to the central cyclohexane ring in the 1, 3 or 1, 4 positions, G represents -CH2-N, Rl-Alk-,
-CH2-NR1-CO-,
-CH2-NR1-CO-Alk-,
-CH, -N = CH-, -CH2-N = CH-Alk-,
-CH2-N = CR5-Alk-, or -CO-NRi-Alk-,
RI and R5 representing hydrogen or a lower alkyl radical and Alk representing a straight or branched alkylene chain containing from 1 to 3 carbon atoms, R2, RS and RA represent from
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.