<Desc/Clms Page number 1>
" Imides d'acides dicarboxyliques aromatiques et leur procédé de préparation ".
La présente invention concerne des imides d'acides dicarboxyliques aromatiques répondant à la formule générale 1 an- nexée,dans laquelle
X désigne un reste aromatique bivalent qui peut por- ter des atomes d'halogène comme substituants ;
Y désigne un groupe alcoylénique contenant au plus
4 atomes de carbone ;
R1 et R2 désignent des groupes alcoyliques, aralcoyliques ou cyclo-alcoyliques, les groupes alcoyliques étant de bas poids moléculaire, ou forment ensemble avec
<Desc/Clms Page number 2>
l'atome d'azote le reste d'un cycle saturé pentago- nal ou hexagonal à 5 ou 6 membres, un des restes
R1 ou R2 pouvant également représenter de l'hydro- gène, ainsi que les sels de ces composés.
Ces corps se distinguent par d'intéressantes propriétés analgésiques et aussi par des proprié- tés antiphlogistiques.
La demanderesse a trouvé que l'on obtenait ces imi- des en faisant réagir des éthers alcoyliques à substituants basi- ques du p-amino-phénol répondant à la formule 2 annexée, dans la- quelle Y, Rl et R2 ont les significations mentionnées ci-avant, avec des acides dicarboxyliques aromatiques dont le reste aromati- que peut aussi porter des atomes d'halogène comme substituants, ou avec leurs dérivés réactifs, et en transformant par cyclisation de manière usuelle les dérivés d'amides-acides carboxyliques éven- tuellement formés, en dérivés d'imides d'acides dicarboxyliques correspondants.
Il est possible de représenter les produits de l'invention par la formule générale 1 mais on peut aussi prendre en considération pour de tels composés une constitution asymétri- que répondant à la formule 3 annexée (voir Angewandte Chemie 40, (1927) page 71).
Dans les formules, X désigne un reste aromatique bivalent, qui peut aussi porter, comme substituantsjdes atomes d'ha- logène, de préférence le chlore et le brome ; Yreprésente un groupe alcoylénique contenant au plus 4 atomes de carbone, les groupes al- coyléniques pouvant être linéaires ou ramifiés, tandis que R1 et R2 représentent des groupes alcoyliques, cyclo-alcoyliques ou aralcoy- liques, identiques ou différents, les groupes alcoyliques étant de bas poids moléculaire, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal. R1 et R2 peuvent aus- si désigner un atome d'hydrogène.
<Desc/Clms Page number 3>
Comme acides ou dérivés d'acides dicarboxyliques aromatiques qui conviennent pour la réaction avec les éthers al- coyliques du p-aminophénol portant des substituants basiques, on mentionnera : les acides phtalique, 3-chloro-phtalique, 4-chloro-
EMI3.1
phtalique, naphtalène-1.8-dicarbo,cyliaue, diphényl-2.2'-dicarboxy- lique, ainsi que les anhydrides, les esters, les halogénures, les amides, les imides ou les sulfures de tels acides dicarboxyliques.
Comme éthers alcoylicues du p-amino-phénol à sub- stituants basiques que l'on peut utiliser selon le procédé de l'in- vention pour la réaction avec des acides dicarboxyliques aromati- ques ou leurs dérivés, entrent en considération: le l-(para-amino-
EMI3.2
phénoxy)-2-diméthyl-amino-éthane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-dié- thylamino-éthane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-düsorronyl-amino- éthane, le 1-(para-amincphénoxy)-2-butylamino-éthane, le 1-(para- aninophénoxy)-2-dibutylamino-éthane, le 1-(nara-aminoohénoxy)-2- sec.butylamino-éth2e, le 1-(para-aminophénoxy)-2-(di-sec.butylami- no)-êthane, le 1-(para-aminopàénoxy)-2-àiisobut;
,lamino-éti?ane, le l-(p-amino-phénoxy-2-dimëthylamino-propane, le 1-(p-aminophénoxy)- 2-cyclohexylamino-éthane, le 1-(para-aminophénoxß)-2-(méthylcyclo- hexylarr.ino)-éthane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-dicyclohexyl-amino- éthane, le 1-(para-amino-phénoxy)-2-(méthyl-benzyla#iino)-éthane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-(méthyl- f -pinényléthylamino)-éthane, le 1-(para-aminoDhénoxy)-2- sec.butyl-(bara-aminophéntTl-éthyl)- amino -propane, le 1-(para-aminophénoxy)-2-pyrrolidino-éthane, le
EMI3.3
1-(para-aminophénoxy)-2-pipéridino-éthane, le 1-(para-aminophénoxy) -2-(2-méthyl-pipéridino)-éthane, le 1-(para-aminohénoxy)-2-(4- benzyl-pipêriàino)±êthane, le 1-(para-aminonhénoxy)-2-Dipéridino- propane, le 2-(para-aminophénoxy)-l-Dipéridino-propane, le 1-(para- aminophënoxy)-2-uiorpholino-éthane, le l-(?ara-aminophénoxy)
-2-Kior- pholino-propane, le 1-(para-amino-phénoxy)-5-pipéridino-propane, le 1-(para-aminophênoxy)-4-pipêriàin0-butane.
<Desc/Clms Page number 4>
La réaction des acides et des dérivés réactifs des acides dicarboxyliques aromatiques qui peuvent porter des halogè- nes comme substituants avec les éthers alcoyliques du p-amino-phé- nol à substituants basiques, se fait selon des méthodes en princi- pe connues. Il est avantageux d'utiliser les anhydrides d'acides qui, avec le dérivé d'aniline, par chauffage à des températures dépassant en général 100 , sont transformés en imides d'acides di- carboxyliques correspondants avec élimination d'eau. Il est parti- culièrement favorable de chauffer les composantes sous séparateur d'eau dans un solvant non miscible à l'eau, comme par exemple, le benzène, le toluène ou le xylène, jusqu'à ce que la quantité d'eau calculée se soit séparée ou jusqu'à l'achèvement de l'élimination d'eau.
A partir du mélange réactionnel,on obtient avec un bon ren- dement l'imide de l'acide dicarboxylique qui, en général, cristal- lise au refroidissement. Un autre mode opératoire favorable pour la réalisation du procédé objet de l'invention consiste à faire réagir les réactifs dans de l'acide acétique glacial bouillant.
On peut alors utiliser aussi le dérivé d'aniline basique sous for- me de mono- ou de bi-sel, par exemple sous forme de chlorhydrate, de sorte qu'on obtient directement comme produit réactionnel le sel correspondant. Cependant, on peut aussi faire réagir d'abord les composantes dans un solvant, comme par exemple l'alcool, l'a- cétone, le dioxane, le diméthyl-f orn amide, etc. à des températures inférieures à 100 en vue d'obtenir le'5 amides-acides carboxyli- ques, et fermer ensuite le cycle d'imide par exemple par chauffage, traitement avec un acide halohydrique ou ébullition avec de l'a- cide acétique glacial.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention, s'ils apparaissent sous forme de bases libres, peuvent être transformés de manière usuelle, à l'aide d'acides organiques ou minéraux, en sels correspondants. Comme acides organiques, on mentionnera, par exemple, les acides acétique, malonique,propioni- que, lactique, succinique, tartrique, maléique, fumarique, citrique,
<Desc/Clms Page number 5>
malique, benzoique, salicylique, hydroxy-éthane-sulfonique, acé-
EMI5.1
turique,éthylène-diamine-tétracétique. Comme acides winéraUJS on pourra prendre par exemple les acides halohydriques, par exemple chlorhydrique ou bromhydrique, sulfurique, phosphorique et amido- sulfonique.
Les composés obtenus selon le procédé de l'inven- tion sont des médicaments précieux qui se distinguent, par exem- ple, par de bonnes propriétés antiphlogistiques, en particulier aussi par leurs bonnes propriétés analgésiques. Far exemple, le
EMI5.2
chlorhydrate de 1-(p-phtalitido-p:énoxy)-2-pipéridino-éthane mon- tre un effet analgésique qui atteint deux ou trois fois la valeur de celui de la diméth;la:.iino-phényldiriéthzrl-nyrazolone. Si l'on détermine l'analgésie selon la méthode de Wolff, Hardy, Goodell (voir J.of chim.
Investigation, tome 19, pages 649 et 659 (1940)et tome 20 page 63 (1941))en administrant une dose de 30 milligram- mes/kilogramme par voie sous-cutanée, on observe chez la souris une augmentation considérable de la durée d'action, tandis qu'en donnant une dose de 40 milligrammes/kilogramme par voie sous-cu- tanéeon observe une suppression complète de la douleur. Appliqué par voie buccale, le composé montre également une efficacité anal- gésique excellente. Par exemple, en donnant 60 milligrammes/kilo- gramme par voie buccale,on observe durant 30 minutes une forte ac- tion analgésique qui ne commence à décroître fortement qu'au bout de trois heures. On observe déjà une nette action antiphlogisti- que chez le rat avec 40 milligrammes/kilogramme.
Pour faire des préparations pharmaceutiques, on peut utiliser les produits tels quels ou, dans bien des cas plus favorablement, sous forme de leurs sels, le cas échéant en leur ajoutant des véhicules pharma- ceutiques,comme par exemple l'amidon, le lactose, l'adragante, le
EMI5.3
stéarate de magnésium etc. On pett 1Js .'nistrer, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de ca =ules, de gouttes, de suppositoires, d'ampoules. De préférence ils ont administrés par
<Desc/Clms Page number 6>
voie buccale.
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1
On fait bouillir à reflux, sous séparateur d'eau,
EMI6.1
110 grammes de l-(para-aminophénoxy)-2-pipëridino-ëthane et 74 grammes d'anhydride phtalique dans 1 litre de xylène, jusqu'à ce que la séparation d'eau soit terminée. De la solution réactionnel- le,on obtient, après refroidissement dans de la glace, 160 ,grammes de 1-(para-phtalimido-phénoxy)-2-pipéridino-éthane (environ 90 % de la quantité théorique). Après recristallisation dans de l'alcool, ce corps se présente sous forme de cristaux incolores qui fondent à 138-1400.
Point de fusion du chlorhydrate : 255-257
Point de fusion du phtalate acide : 158-159
Point de fusion du salicylate : 154-156
De la solution aqueuse du chlorhydrate,il se sépare, après traitement au moyen des lessives caustiques,une base jaune qui, après recristallisation dans de l'alcool, fond à 140 et qui., mélangée avec la base incolore primitive, ne provoque pas d'abais- sement du point de fusion. On peut décolorer la base qui est d'a- bord jaune, par séchage à environ 80 sous vide poussé ou par tri- turation avec de l'éther ou de la pyridine. Inversement, à partir de la base incolore, on peut obtenir par ensemencement avec des germes jaunes, des cristaux de la base jaune. L'absorption ultra- violette des deux bases dans l'alcool, le tétrachlorure de carbo- ne ou le cyclohexane, est identique.
De façon analogue, à partir de l'anhydride 4-chloro- phtalique et du 1-(para-aminophénoxy)-2-pipéridino-éthane, on ob-
EMI6.2
tient le 1-para-(4-chloro-phtalimido)-phénoxy, -2-pipéridino- éthane qui fond à 133-135
De façon analogue, à partir du 1-(p-aminophénoxy)-2-
<Desc/Clms Page number 7>
morpholino-éthane et de l'anhydride phtalique, on obtient le 1-
EMI7.1
(p-phtaîimido-phénoxy)-2-mornholino-éthane qui forme un chlorhy- drate fondant à 253-256 .
De façon analogue, à partir du 1-(para-aminophé-
EMI7.2
noxy)-2-(2-méthyl-pipéridino)-étfiane et de l'anhydride phtalique, on obtient le 1-(pé-ra-phtalimiào-phénoJ<y)-2-méthj=1-pipériàino)- éthane dont le chlorhydrate fond à 233-235 .
EXEMPLE 2.
En chauffant des quantités équimoléculaires d'anhy-
EMI7.3
dride phtalique et de 1-(para-amino-bhénoxy)-2-pipéridino-propane dans du xylène, jusqu'à ce que l'élimination d'eau soit terminée et en acidifiant la solution réactionnelle au moyen d'acide chlor- hydrique méthanolique, on obtient le chlorhydrate du 1-(para-phta-
EMI7.4
limido-phénoxy)-2-pibéridino-propane qui fond à 237-239 .
EXEMPLE 3.
On chauffe pendant une heure à 160 un mélange de
EMI7.5
20,6 gr de l-(para-amino-phénoxy)-2-pyrrolidino-éthane et de 14,8 gr d'anhydride phtalique et on recristallise le produit de condensa tion dans de l'alcool. On obtient 19,5 gr de 1-(para-phtalimido- phénoxy)-2-pyrrolidino-éthane qui fond à 156-159 . Le chlorhydrate fond à 250-252 .
EMI7.6
De façon analogue, à partir du 1-(p-a.ino-nhénoxy)- 2-diméthylamino-éthane et de l'anhydride phtalique, on obtient le 1-(p-phtalimido-phénoxy)-2-diméthzrlamino-éthane que l'on transfor- me directement en chlorhydrate qui fond à 230-231 .
Exemple 4.
On fait bouillir 30 gr d'anhydride phtalique avec 39 gr d'éther anilinique basique obtenu par réaction du sel potas-
EMI7.7
sique du para-nitrophénol avec du 1-àiméthylamino-2-chloropropane et réduction subséquente du groupe nitré, dans 500 cm3 de xylène jusqu'à ce que l'élimination d'eau soit terminée. On concentre la solution réactionnelle par évaporation sous pression réduite, on
<Desc/Clms Page number 8>
reprend le résidu dans de l'alcool et on le neutralise au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique. On dissout le sel qui a cristal- lisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'alcool afin de le purifier, et on ajoute de l'éther à la solution.
De cette ma- nière, on obtient 30 gr d'un chlorhydrate qui fond à 2230 et qui
EMI8.1
correspond au 2-(para-pitalimido-phénoxy )-1-diwèthyl-amino-propa- ne ou au 1-(p-phtalimido-phénoxy)-2-diméthylamino-propane.
EXEMPLE 5 :
On chauffe pendant 20 minutes à 180 un mélange de 22,2 gr d'anhydride phtalique et de 35,1 gr de 1-(para-amino- phénoxy)-3-pipéridino-propane. On transforme directement le 1-(pa-
EMI8.2
ra-phtali.mido-phénoxy)-3-pipéridino-propane brut ainsi obtenu, en sel succinique qui, après frittage, fond à 155 .
EXEMPLE 6 :
On chauffe 19,8 gr d'anhydride naphtalique avec
EMI8.3
22 gr de 1-(para-amino-phénoxy)-2-aipéridino-éthane dans un bain à une température de 180-200 , jusqu'à ce que l'élimination d'eau soit terminée. On obtient le 1-(para-n.aphtalimido-phénoxy)-2-pi- péridino-éthane que l'on peut transformer, sans le purifier en chlorhydrate fondant à 275-278 .
EXEMPLE 7 :
On mélange une solution de 22 gr de l-(para-amino- phénoxy)-2-pipéridino-éthane dans 100 cm3 d'acétone avec une so- lution de 14,8 gr d'anhydride phtalique dans 400 cm3 d'acétone.
.'.près un léger échauffement spontané, il cristallise dans la solution obtenue le mono-amide N-4-( ss -pipéridino-éthoxy)- phény- phtalique. On chauffe encore pendant 30 minutes à re- flux, on essore le produit et on lave avec de l'acétone.
Rendement: 34 g.Point de fusion 184-186 (dépend de la rapidité du chauffage).
EMI8.4
En fondant, le mono-amide N 4- (a -pipéridino- éthoxy)-phényl¯7-phtalique se transforme complètement en le
<Desc/Clms Page number 9>
1-(para-phtalimido-phénoxy)-2-pipéridino-éthane décrit dans l'exem- ple 1; cette transformation s'effectue aussi déjà, quoique plus lentement, à des températures inférieures au point de fusion.
Si l'on traite le mono-amide phtalique par de l'acide chlorhydrique méthanolique, on obtient le chlorhydrate du 1-(para-phtalimido-phénoxy)-2-pipéridino-éthane qui fond à 255-257 et qui est également décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 8.
On fait bouillir à reflux pendant 30 minutes, 53,8
EMI9.1
gr de chlorhydrate de 1-(para-.amino-phénoxy)-2-(méthyl-cyclohexyl- amino) -éthane avec 29,6 gr d'anhydride phtalique dans 200 cm3 d'a- cide acétique. On évapore la solution réactionnelle sous pression réduite et l'on recristallise le résidu dans de l'alcool. On ob- tient 71 gr du chlorhydrate de 1-(para-phtalimido-phénoxy)-2-(mé- thyl-cyclohexylamino)-éthane qui fond à 254 .
EXEMPLE 9.
On chauffe à reflux pendant 30 minutes, 18 gr du
EMI9.2
chlorhydrate de l-(para-amino-phénoxy)-2-cyclohexylamino-éthane avec 10 gr d'anhydride phtalique dans 70 cm3 d'acide acétique glacial. Après essorage de la solution réactionnelle chaude en présen-
EMI9.3
ce de charbon, le chlorhydrate de 1-(para-Dhtalimido-phénoxy)-2-- cyclohexylamino-éthane cristallise avec un rendement de 22,5 gr; après recristallisation dans du méthanol,il fond à 278 .
EXEMPLE 10..
On fait bouillir à reflux pendant 35 minutes,21,7
EMI9.4
gr de chlorhydrate de 1-(para-amino-nhénoxy)-2-n-butylamino-éthane avec 13,3 gr d'anhydride phtalique dans 100 cm3 d'acide acétique glacial et l'on essore la solution réactionnelle chaude en présence de charbon. Au refroidissement,le chlorhydrate de 1-(para-phtalimi- do-phénoxy)-2-n-butylamino-éthane cristallise, on le sépare par essorage, on le lave avec de l'alcool et on le recristallise dans
<Desc/Clms Page number 10>
de l'acide acétique glacial. Le rendement s'élève à 25 gr; la substance fond à 240-241 .
EXEMPLE 11.
On fait bouillir pendant une heure 17,6 gr de
EMI10.1
chlorhydrate de l-(para-amino-phênoxy)-2-dicyclohexylamino-éthane et 7,6 gr d'anhydride phtalique dans 100 cm3 d'acide acétique gla- cial. Après refroidissement de la solution réactionnelle et addi- tion d'éther, il cristallise 21 gr de chlorhydrate de l-(para-phta- limido-phénoxy)-2-dicyclohexylamino-éthane. Après recristallisation dans de l'éthanol,la substance fond à 252-254 .
EXEMPLE 12.
On chauffe à l'ébullition pendant une heure 10 gr
EMI10.2
de chlorhydrate de l-(para-aminophénoxy)-2-diisobutylamino-éthane et 4,9 gr d'anhydride phtalique dans 100 cm3 d'acide acétique gla- cial. Puis,on chasse l'acide acétique glacial par distillation sous la pression réduite de la trompe à eau, on dissout le résidu dans de l'isopropanol et on ajoute de l'éther. Après ensemencement, il
EMI10.3
cristallise le chlorhydrate de l-(para-phtalimido-phénoxy)-2-diiso- butyl a.mino-éthane,que l'on recristallise dans de l'isopropanol.
Il fond alors à 190-191 . Le rendement s'élève à 10,8 gr.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
"Imides of aromatic dicarboxylic acids and their preparation process".
The present invention relates to imides of aromatic dicarboxylic acids of the general formula 1 appended hereto, in which
X denotes a divalent aromatic residue which may bear halogen atoms as substituents;
Y denotes an alkylenic group containing at most
4 carbon atoms;
R1 and R2 denote alkyl, aralkyl or cycloalkyl groups, the alkyl groups being of low molecular weight, or together with
<Desc / Clms Page number 2>
the nitrogen atom the remainder of a 5- or 6-membered pentagonal or hexagonal saturated ring, one of the residues
R1 or R2 can also represent hydrogen, as well as the salts of these compounds.
These bodies are distinguished by interesting analgesic properties and also by antiphlogistic properties.
The Applicant has found that these imides are obtained by reacting alkyl ethers containing basic substituents of p-amino-phenol corresponding to the appended formula 2, in which Y, R1 and R2 have the meanings mentioned. above, with aromatic dicarboxylic acids, the aromatic residue of which may also bear halogen atoms as substituents, or with their reactive derivatives, and by converting by cyclization in the usual manner the amide-carboxylic acid derivatives, if any. tally formed, in imide derivatives of corresponding dicarboxylic acids.
It is possible to represent the products of the invention by general formula 1, but it is also possible for such compounds to take into consideration an asymmetric constitution corresponding to the appended formula 3 (see Angewandte Chemie 40, (1927) page 71) .
In the formulas, X denotes a divalent aromatic residue which may also bear, as substituents, halogen atoms, preferably chlorine and bromine; Y represents an alkyl group containing at most 4 carbon atoms, the alkyl groups being linear or branched, while R1 and R2 represent alkyl, cyclo-alkyl or aralkyl groups, identical or different, the alkyl groups being from low molecular weight, or together with the nitrogen atom form the remainder of a pentagonal or hexagonal ring. R1 and R2 can also denote a hydrogen atom.
<Desc / Clms Page number 3>
As acids or derivatives of aromatic dicarboxylic acids which are suitable for the reaction with the alkyl ethers of p-aminophenol bearing basic substituents, there will be mentioned: phthalic, 3-chloro-phthalic, 4-chloro-
EMI3.1
phthalic, naphthalene-1.8-dicarbo, cyliaue, diphenyl-2.2'-dicarboxylic, as well as anhydrides, esters, halides, amides, imides or sulfides of such dicarboxylic acids.
As alkyl ethers of p-amino-phenol containing basic constituents which can be used according to the process of the invention for the reaction with aromatic dicarboxylic acids or their derivatives, the following are considered: (para-amino-
EMI3.2
phenoxy) -2-dimethyl-amino-ethane, 1- (para-aminophenoxy) -2-diethylamino-ethane, 1- (para-aminophenoxy) -2-düsorronyl-amino-ethane, 1- (para-aminophenoxy) -amincphenoxy) -2-butylamino-ethane, 1- (para-aninophenoxy) -2-dibutylamino-ethane, 1- (nara-aminoohenoxy) -2- sec.butylamino-eth2e, 1- (para-aminophenoxy) -2- (di-sec.butylamine) -ethane, 1- (para-aminopanoxy) -2-aiisobut;
, lamino-ethane, 1- (p-amino-phenoxy-2-dimethylamino-propane, 1- (p-aminophenoxy) - 2-cyclohexylamino-ethane, 1- (para-aminophenoxß) -2- ( methylcyclohexylarr.ino) -ethane, 1- (para-aminophenoxy) -2-dicyclohexyl-amino-ethane, 1- (para-amino-phenoxy) -2- (methyl-benzyla # iino) -ethane, 1- (para-aminophenoxy) -2- (methyl- f -pinenylethylamino) -ethane, 1- (para-aminoDhenoxy) -2- sec.butyl- (bara-aminophéntTl-ethyl) - amino -propane, 1- (para-aminophenoxy) -2-pyrrolidino-ethane, the
EMI3.3
1- (para-aminophenoxy) -2-piperidino-ethane, 1- (para-aminophenoxy) -2- (2-methyl-piperidino) -ethane, 1- (para-aminohenoxy) -2- (4-benzyl -pipêriàino) ± ethane, 1- (para-aminonhenoxy) -2-Diperidino-propane, 2- (para-aminophenoxy) -l-Diperidino-propane, 1- (para-aminophenoxy) -2-uiorpholino-ethane , l - (? ara-aminophenoxy)
-2-Kior-pholino-propane, 1- (para-amino-phenoxy) -5-piperidino-propane, 1- (para-aminophenoxy) -4-piperyin0-butane.
<Desc / Clms Page number 4>
The reaction of acids and reactive derivatives of aromatic dicarboxylic acids, which may bear halogens as substituents, with the basic substituted p-amino-phenol alkyl ethers, takes place according to generally known methods. It is advantageous to use the acid anhydrides which, together with the aniline derivative, by heating to temperatures generally exceeding 100, are converted into imides of corresponding dicarboxylic acids with removal of water. It is particularly advantageous to heat the components under a water separator in a solvent immiscible with water, such as, for example, benzene, toluene or xylene, until the calculated quantity of water is reached. either separated or until the water removal is complete.
From the reaction mixture, the imide of dicarboxylic acid is obtained in good yield, which in general crystallizes on cooling. Another favorable procedure for carrying out the process which is the subject of the invention consists in reacting the reagents in boiling glacial acetic acid.
The basic aniline derivative can then also be used in mono- or bi-salt form, for example in hydrochloride form, so that the corresponding salt is obtained directly as reaction product. However, the components can also be reacted first in a solvent, such as for example alcohol, acetone, dioxane, dimethyl-ornamide, etc. at temperatures below 100 in order to obtain the '5 amide-carboxylic acids, and then close the imide ring, for example by heating, treatment with hydrohalic acid or boiling with glacial acetic acid .
The products obtained according to the process of the invention, if they appear in the form of free bases, can be converted in the usual manner, using organic or inorganic acids, into corresponding salts. As organic acids, there will be mentioned, for example, acetic, malonic, propionic, lactic, succinic, tartaric, maleic, fumaric, citric,
<Desc / Clms Page number 5>
malic, benzoic, salicylic, hydroxy-ethanesulfonic, ac-
EMI5.1
turic, ethylene diamine tetracetic. As mineral acids, we can take, for example, hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic, sulfuric, phosphoric and amidosulfonic acids.
The compounds obtained according to the process of the invention are valuable medicaments which are distinguished, for example, by good antiphlogistic properties, in particular also by their good analgesic properties. Far example, the
EMI5.2
1- (p-phthalitido-p: enoxy) -2-piperidino-ethane hydrochloride shows an analgesic effect which reaches two or three times the value of that of dimeth; la: .iino-phenyldiriethzrl-nyrazolone. If analgesia is determined according to the method of Wolff, Hardy, Goodell (see J. of chim.
Investigation, volume 19, pages 649 and 659 (1940) and volume 20 page 63 (1941)) by administering a dose of 30 milligrams / kilogram by the subcutaneous route, one observes in mice a considerable increase in the duration of While giving a dose of 40 milligrams / kilogram subcutaneously, complete suppression of pain is observed. Applied orally, the compound also shows excellent analgesic efficacy. For example, by giving 60 milligrams / kilogram by mouth, a strong analgesic action is observed for 30 minutes which does not begin to decrease sharply until after three hours. A clear antiphlogistic action is already observed in the rat with 40 milligrams / kilogram.
To make pharmaceutical preparations, the products can be used as they are or, in many cases more favorably, in the form of their salts, where appropriate by adding pharmaceutical vehicles, such as for example starch, lactose, etc. the tragacanth, the
EMI5.3
magnesium stearate etc. One pett 1Js .'nistrer, for example in the form of tablets, dragees, ca = ules, drops, suppositories, ampoules. Preferably they administered by
<Desc / Clms Page number 6>
oral route.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
EXAMPLE 1
It is boiled under reflux, under a water separator,
EMI6.1
110 grams of 1- (para-aminophenoxy) -2-piperidino-ethane and 74 grams of phthalic anhydride in 1 liter of xylene, until the water separation is complete. From the reaction solution, after cooling in ice, 160 grams of 1- (para-phthalimido-phenoxy) -2-piperidino-ethane (about 90% of the theoretical amount) are obtained. After recrystallization from alcohol, this body appears as colorless crystals which melt at 138-1400.
Hydrochloride melting point: 255-257
Melting point of acid phthalate: 158-159
Salicylate melting point: 154-156
From the aqueous solution of the hydrochloride, it separates, after treatment with caustic lye, a yellow base which, after recrystallization in alcohol, melts at 140 and which, when mixed with the primary colorless base, does not cause d lowering of the melting point. The base, which is initially yellow, can be decolorized by drying at about 80 under high vacuum or by trituration with ether or pyridine. Conversely, from the colorless base, crystals of the yellow base can be obtained by sowing with yellow seeds. The ultraviolet absorption of the two bases in alcohol, carbon tetrachloride or cyclohexane, is identical.
Similarly, from 4-chlorophthalic anhydride and 1- (para-aminophenoxy) -2-piperidino-ethane, one obtains
EMI6.2
holds 1-para- (4-chloro-phthalimido) -phenoxy, -2-piperidinoethane which melts at 133-135
Analogously, from 1- (p-aminophenoxy) -2-
<Desc / Clms Page number 7>
morpholinoethane and phthalic anhydride, we obtain 1-
EMI7.1
(p-phtaiimido-phenoxy) -2-mornholino-ethane which forms a hydrochloride mp 253-256.
Similarly, from 1- (para-aminophé
EMI7.2
noxy) -2- (2-methyl-piperidino) -etfiane and phthalic anhydride, we obtain 1- (pe-ra-phtalimiào-phenoJ <y) -2-methj = 1-pipériàino) - ethane whose hydrochloride melts at 233-235.
EXAMPLE 2.
By heating equimolecular amounts of anhy-
EMI7.3
phthalic acid and 1- (para-amino-bhenoxy) -2-piperidino-propane in xylene, until water removal is complete and the reaction solution is acidified with hydrochloric acid methanolic, the hydrochloride of 1- (para-phta-
EMI7.4
limido-phenoxy) -2-piberidino-propane which melts at 237-239.
EXAMPLE 3.
A mixture of
EMI7.5
20.6 g of 1- (para-amino-phenoxy) -2-pyrrolidino-ethane and 14.8 g of phthalic anhydride and the condensation product is recrystallized from alcohol. 19.5 g of 1- (para-phthalimidophenoxy) -2-pyrrolidino-ethane are obtained, which melts at 156-159. The hydrochloride melts at 250-252.
EMI7.6
Analogously, from 1- (pa.ino-nhenoxy) - 2-dimethylamino-ethane and phthalic anhydride, 1- (p-phthalimido-phenoxy) -2-dimethzrlamino-ethane is obtained as it is converted directly to the hydrochloride which melts at 230-231.
Example 4.
30 g of phthalic anhydride are boiled with 39 g of basic aniline ether obtained by reaction of the potassium salt.
EMI7.7
Salt of para-nitrophenol with 1-αimethylamino-2-chloropropane and subsequent reduction of the nitro group, in 500 cm3 of xylene until the water removal is complete. The reaction solution is concentrated by evaporation under reduced pressure,
<Desc / Clms Page number 8>
the residue is taken up in alcohol and neutralized with alcoholic hydrochloric acid. The salt which has crystallized out is dissolved in a mixture of methylene chloride and alcohol in order to purify it, and ether is added to the solution.
In this way, 30 g of a hydrochloride are obtained which melts at 2230 and which
EMI8.1
corresponds to 2- (para-pitalimido-phenoxy) -1-diwethyl-amino-propane or 1- (p-phthalimido-phenoxy) -2-dimethylamino-propane.
EXAMPLE 5:
A mixture of 22.2 g of phthalic anhydride and 35.1 g of 1- (para-amino-phenoxy) -3-piperidino-propane is heated for 20 minutes at 180. We directly transform the 1- (pa-
EMI8.2
ra-phthali.mido-phenoxy) -3-piperidino-propane thus obtained, in succinic salt which, after sintering, melts at 155.
EXAMPLE 6:
19.8 g of naphthalic anhydride are heated with
EMI8.3
22 gr of 1- (para-amino-phenoxy) -2-aiperidino-ethane in a bath at a temperature of 180-200, until the removal of water is complete. 1- (para-n.aphthalimido-phenoxy) -2-piperidino-ethane is obtained, which can be converted, without purifying it, to the hydrochloride, melting at 275-278.
EXAMPLE 7:
A solution of 22 g of 1- (para-amino-phenoxy) -2-piperidino-ethane in 100 cm3 of acetone is mixed with a solution of 14.8 g of phthalic anhydride in 400 cm3 of acetone.
After a slight spontaneous heating, it crystallizes in the solution obtained the mono-amide N-4- (ss -piperidino-ethoxy) - pheny-phthalic. The mixture is heated further for 30 minutes with reflux, the product is filtered off and washed with acetone.
Yield: 34 g. Melting point 184-186 (depends on the speed of heating).
EMI8.4
On melting, the N 4- (α -piperidino-ethoxy) -phenyl¯7-phthalic mono-amide transforms completely into the
<Desc / Clms Page number 9>
1- (para-phthalimido-phenoxy) -2-piperidino-ethane described in Example 1; this transformation also takes place already, although more slowly, at temperatures below the melting point.
If the phthalic mono-amide is treated with methanolic hydrochloric acid, the hydrochloride of 1- (para-phthalimido-phenoxy) -2-piperidino-ethane is obtained which melts at 255-257 and which is also described in example 1.
EXAMPLE 8.
Boil at reflux for 30 minutes, 53.8
EMI9.1
g of 1- (para-.amino-phenoxy) -2- (methyl-cyclohexyl-amino) -ethane hydrochloride with 29.6 g of phthalic anhydride in 200 cm 3 of acetic acid. The reaction solution is evaporated off under reduced pressure and the residue is recrystallized from alcohol. 71 g of 1- (para-phthalimido-phenoxy) -2- (methyl-cyclohexylamino) -ethane hydrochloride are obtained, which melts at 254.
EXAMPLE 9.
Heated to reflux for 30 minutes, 18 g of
EMI9.2
1- (para-amino-phenoxy) -2-cyclohexylamino-ethane hydrochloride with 10 g of phthalic anhydride in 70 cm3 of glacial acetic acid. After draining the hot reaction solution in the present
EMI9.3
this charcoal, 1- (para-Dhtalimido-phenoxy) -2-- cyclohexylamino-ethane hydrochloride crystallizes with a yield of 22.5 g; after recrystallization from methanol, it melts at 278.
EXAMPLE 10 ..
Boil under reflux for 35 minutes, 21.7
EMI9.4
gr of 1- (para-amino-nhenoxy) -2-n-butylamino-ethane hydrochloride with 13.3 gr of phthalic anhydride in 100 cm3 of glacial acetic acid and the hot reaction solution is filtered off in the presence of coal. On cooling, 1- (para-phthalimid-phenoxy) -2-n-butylamino-ethane hydrochloride crystallizes, it is separated by suction, washed with alcohol and recrystallized from
<Desc / Clms Page number 10>
glacial acetic acid. The yield amounts to 25 gr; substance melts at 240-241.
EXAMPLE 11.
We boil for one hour 17.6 gr of
EMI10.1
1- (para-amino-phenoxy) -2-dicyclohexylamino-ethane hydrochloride and 7.6 g of phthalic anhydride in 100 cm3 of glacial acetic acid. After cooling the reaction solution and adding ether, 21 g of 1- (para-phtha-limido-phenoxy) -2-dicyclohexylamino-ethane hydrochloride crystallizes. After recrystallization from ethanol, the substance melts at 252-254.
EXAMPLE 12.
It is heated to the boil for an hour 10 gr
EMI10.2
of 1- (para-aminophenoxy) -2-diisobutylamino-ethane hydrochloride and 4.9 g of phthalic anhydride in 100 cm3 of glacial acetic acid. Then, the glacial acetic acid was distilled off under reduced pressure from a water pump, the residue was dissolved in isopropanol and ether was added. After seeding, it
EMI10.3
crystallizes 1- (para-phthalimido-phenoxy) -2-diisobutyl a.mino-ethane hydrochloride, which is recrystallized from isopropanol.
It then melts at 190-191. The yield is 10.8 gr.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.