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procédé pour la préparation de cétones de la série cyclopentano-
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polyhyd.ro-phénanthrène,
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Dans le brevet allemand n0667 017, il a été àéorit un pr0aéàé pour le préparation de oyaahyârines 8,e composés de la série étioeho18ne, dans lequel des étioeholanoues saturée ou non saturés. soit des étioalloehola noues sont transformée à l'aide d'acide ayanhydrique op d'agents donnant l'acide oy-
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anhydrique. par cette méthode, on obtient, par exemple, à par-
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ir du déhyclroandrostéroue, soit de ses dérivés dans lequels le
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groupe hydroxyle est transformé en un groupe qui peut âtre retransformé en ce groupe, un compose de la formule :
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dans laquelle R désigne l'hydroxyle ou un substituant trans- formable en groupe hydroxyle. qui contient donc en position 17 encore un groupe hydroxyle à coté du groupe ayane.
Il a été maintenant trouvé qu'on réussit à séparer une molécule d'eau de ces composés contenant, dans la position 17, legroupement cyanhydrine et qui sont saturés ou non sa- turés dans le cycle, de cette façon, on arrive à des nitri- les non saturés dans le cycle oyolopentano.
La séparation d'eau des cyanhydrines est effeotuée de la manière usuelle, par réaction d'agents séparateurs d'eau.
A ce titre, on a retenu particulièrement l'utilisation d'o@y -halogénure phosphorique dans un solvant approprié fixant l'hydrogène halogéné . tel la pyridine. Apartir de ces ni- triles non saturés, on arrive à préparer des composes de valeur, par transformation à l'aide de composés métallo- organiques, avant tout ceux de la formule :
R - MeIIHalg soit R - MeI dans laquelle, le groupe oyane est remplacé par un groupe - C 0 - R .
Dans la formule donnée, R désigne des radicaux organiques quelconques, comme, par exemple, des radicaux hydrocarbures non substitués ou substitués, comme des alaoyles et, particulièrement, des méthyles, des oxy-alcoyles, des aloo-oxy- ou ac-oxy-alcoyles, des radicaux hydrocarbures non saturés aliphatiques, comme des alkényles ou alkiayles ou similaires. MeII ou MeI désigne des métaux mono- ou bivalents
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utilisés comme réactifsdé Grignard, comme, par exemple, du magnésium, du zinc, des métaux alcalins comme le lithium ou similaires; l'utilisation du magnésium est particulièrement a- vantageuse et., dans la formule, Halg. désigne un halogène comme, par exemple, le brome ou l'iode.
Dans la transformation à l'aide des composés métallo-orga- niques, il se produit primairement des oétimines correspondants, qui sont saponifiés de manière usuelle, par exemple en chauf- fant avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple de l'acide sulfurique alcoolique, du vinaigre glacial, de l'acide acétique dilué et similaires.
Les composés non saturés dans le cycle cyclopentano ainsi obtenus et qui peuvent encore contenir, dans le système cycli- que, d'autres doubles liaisons, sont alors partiellement hydro- génés et éventuellement oxydés suivant une méthode connue en soi. pour l'hydrogénation partielle conviennent les procédés connus pour fixer de l'hydrogène aux doubles liaisons; on recom- mande particulièrement l'emploi d'hydrogène généré par catalyse, l'hydrogénation étant effectuée avantageusement en présence de catalyseurs à action douce, particulièrement des catalyseurs de nickel activés, comme, par exemple, du nickel Raney,le traite- ment s'effectuant, de préférence, à la pression ordinaire et à la température ordinaire, en milieu neutre ou faiblement alca- lin;
cependant, on peut également utiliser,entre autres,des métaux précieux à titre de cataliseurs, comme, par exemple, le palladium, de la boue de platine ou similaire.
D'importance particulière est le procédé conforme à l'in- vention, dans lequel on utilise, d'une part, des composés métallo-organiques méthyles ou oxy-méthyles et, d'autre part, les cyanhydrines du déhydroandrostérone, soit de ses esters, tant donné qu'ainsi on arrive à des composés qui présentent, dans la ligne latérale, le groupement .
- CO - CH3 soit - CO - CH2. H
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et montre ainsi la structure de l'hormone du corpus luteum,
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soit du corticoszéroue. on obtient ainsi, par l'emploi du cyanhydrine de l'acétate déhydroandrostérone et de l'iodure de magnésium méthylique, le .6 ô.16-preg#dien-ol-5-on-20 li- bre, étant donné qu'il se produit simultanément une saponi- fication de l'ester dans l'accomplissement de la réaction.
Le composé cité se laisse transformer par hydrogénation par- tielle, de manière connue, sans difficultés, en les composés A-- non saturés simples (pregnénolone ou pregnendiol ) et par oxydation subséquente, éventuellement sous protection de
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la double liaison cyclique présente, en 'Pregnendione-3.o. on obtient de méme, en utilisant le oyanhydryne de dé- hydrostérone soit de ses esters et de l'helogénure de magné- sium oxymé1ihylique. soit avantageusement de ses éthers, le A ô. l 6 -pregnadione-diol-3.2il-on-20t lequel est transforme par hydrogénation partielle, par exemple à l'aide de nickel
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1*ney, en composé Â5- non saturé simple;
ce oomposé peut maintenant être oxydé suivent le procédé d'échange des phases Il' oxyda;ion, éven-tuellement jusqu'à obtenir le 21- axy.. p reg nend i one-.r, 0.
Il est évidemment également possible d'arriver auxmêmes composa en hydrogénant d'abord partiellement les nitriles,
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non saturés dans le cycle cyclopentano,obtenU3par séparation d'eau, les composés saturés dans le cycle cyclopentano ainsi obtenus étant ensuite mis en réaction avec les composés métal -la-organiques cités.
Les réactions sont expliqués à l'appui du diagramme de formule suivant, qui montre la transformation du déhydroan-
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àrosrérone-ay8nhyirine-8cézate-6 en pregnendione-,0 :
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Exemple 1 :
2 gr. d'un mélange de déhydroandrostérone et de oyanhy- drine-acétate sont mis en ébullition pendant 10 minutes, dans un mélange de ao cm3 de pyridine et 5 cm3 de pool 3 . on refroidit ensuite et on verse soigneusement, goutte à goutte dans de l'eau de glace, qui contient la quantité nécessaire de HCl (environ 20 am3 de HCl concentrer pour la neutralisation da la pyridine.
La décomposition du réactif excédent s'effectue d'une façon très violente. Le dépôt précipité est filtre, lavé avec de l'eau et aspiré à sec. Il est dissous dans de la pyridine. La solution est mise en ébullition et ensuite arrosée avec de l'eau chau- de jusque cristallisation débutante. Il se cristallise de longues et belles aiguilles qui sont encore partiellement im- pures, du fait d'un sous-produit difficilement soluble. Le pro- duit est dissous dans de l'acétone. Le sous-produit difficile- ment soluble est séparé par filtration et arrosé avec de l'eau jusqu'à cristallisation. Le rendement est de l,l gr. Après re- cristalisation d'acétone dilué ou d'ester acétique, le produit montre un point de fusion de 210 .
Etant donné que le produit de séparation d'eau de l'acétate-cyanhydrine (3) retient for- tement les solvants dans les cristaux, il est sublimé sous vi- de au jet d'eau à %la . Ce n'est qu'alors qu'on obtient des valeurs d'alasyse correctes. L'absorption ultra-violette com- mence à 240 mu et monte peu après pour des longueurs d' ondes plus courtes.
750 mgr. du produit de séparation d'eau sont dissous dans 50 cm3 d'éther absolu et la solution est additionnée, goutte à goutte, à une solution de Grignard bouillante, constituée de 2,2 gr. de Mg + 55 cm3 de CH3J dans 10 cm3 d'éther absolu.
Le mélange de réaction est chauffé pendant six heures, jusqu'à ébullition, versé ensuite dans de l'eau. acidifié avec du CHl
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et déséthéré. L'éther est lavé avec une solution de NaHSO
3 pour la décoloration de J2 séparé, ensuite lavé avec de l'eau. séché et distillé. Le résida est mis à bouillir , pendant 15 minutes, dans 7,5 cm3 d'alcool, avec 0,4 cm3 de H2SO4 concentré, pour la séparation du oétimine. La solution est versée dans de l'eau et le dépôt précipité est séparé par filtration. Recristellïsé d'alcool, on obtient le pregnadien-ol- 3-on-20 avec un rendement de 90 mgr.. D'alcool dilué il se cristallise de petites feuilles à point de fusion 178 .
Le spectrum d'absorption ultra-violet comporte un maximum à 234 mu. L'oxime du produit obtenu fond à 215 , avec décomposi -tion.
Exemple 8:
400 mgr. de déhydroanstrostérone-cyanhydrine-acétate (3) mélange isomères) sont chauffés avec un mélange de 10 cm3 de pyridine et 0,15 cm3 d'oxychlorure phosphorique (à peu près deux fois la quantitéthéorique) jusqu'à 150 . pendant 1 1/2 h. dans un tube autoclave, La solution brun-foncé mais encore transparente est versée dans un mélange de glace et de 40 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et le précipité ob- tenu est filtré.
Il est dissous dans de l'acétone et séparé par filtrage des flooons insolubles et de couleur foncée. Après concentration de la solution et arrosage avec de l'eau, il cris- tallise 3 mgr. de 17-cyan-3-acétoxy-¯5' ¯16 -androstadiene à point de fusion 206 , dont le rendement comporte 79% de la théorie. on ajoute à 5 gr. de copeaux de magnésium dans 20 cm3 d'éther absolu, auquel on 8 ajouté, pour l'activer, quelques grains d'iode, du bromure méthylique,progressivement tout en refroidissent à la glace (refroidi au moyen d'un mélange réfri -gérant ) jusqu'à ce que la dissolution du métal, qui commence après quelque temps, soit entièrement accomplie.
pour oomplé-
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ter 18 réaction, on chauffe encore jusqu'à ébullition pen- dant quelques minutes. La solution de Grignard bouillante est immédiatement additionnée d'une solution de 1,8 gr. de 17-cyan-3-acétoxy-¯5'¯16-androstadiene et, maintenue, pendant 46 heures, en ébullition.
pour la clécouiposi-ciondu produit de Grignard. il est ajouté lentement 60 cm3 de vinaigre glacial en se servant d'un appareil à reflux et en appliquant une réfrigération extérieure, et quand la réaction violence est terminée, on ajoute encore à peu près 40 cm3 d'eau, on dis- tille l'éther du mélange et on ajoute à la solution de vinai- gre glacial aqueuse autant d'eau que le trouble, qui s'est d'abord produit à la chaleur, s'élimine à nouveau. la né- paration des cétimines qui n'auraient pas encore été hydrati- sés, on chauffe à nouveau jusqu'à ébullition, pendant 15 mi- nutes.
Après refroidissement, on verse dans de l'eau; le pré.. cipité obtenu donne, par redissolution dans de l'acétone, 1,26 gr. de produit brut, en petits feuillets, à point de fu- sion 212 C (75% de la théorie). celui-ci -est recristallisé tester acétique, de façon à obtenir le ¯5'¯16-pregnadienol-3- on-20 en petites aiguilles prismatiques gui fondent à 216 , en se colorent en jaune.
La courbe d'absorption ultraviolette montre le maximum caractéristique pour des cétones 6, 8 - non saturés à 237 mu.
500 mgr. de pregnadienolone sont dissous dans 5 cm3 de cyclohexanone sec; on ajoute une solution de 700 mgr. d'isopro- pylate d'aluminium franchement distillé, dans 30 cm3 de toluol, et le mélange est chauffé jusqu'à, ébullition, pendant 45 minu- tes.
Après addition d'eau, le oyclohexanone et le toluol sont refoulés à l'aide de vapeur d'@aau. la solution aqueuse est ex- traite à l'éther, sans tenir compte de l'hydroxyde d'aluminium qui s'est séparé, Le résidu cristallin, qui reste après évapo- ration de l'éther. donne, redissous dans de l'acétone, 380 mgr.
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de produit brut, à point de fusion 175 ;
il contient encore des matières de départ non changées. pour l'enlèvement de celles-ci. il est dissous dans 15 cm3 de chloroforme sec, et additionné de5 cm3 de pyridine et d'un mélange de 1,5 cm3 d'acide chloro- sul fonique et 6 cm3 de chloroforme refroidi au moyen de glace. indépendamment d'un dépt cristallin qui se précipite alors, le mélange de réaction est chauffé à ébullition pendant 15 mi- nutes. On ajoute alors une solution de 8 gr de soude dans 20 cm3 d'eau, et le mélange est agité avec de l'éther. Après filtration des sels insolubles, la solution éthérée est lavée avec de l'acide sulfurique et de l'eau.
Après distillation du volvant. on obtient. à partir d'acétone aqueux 235 mgr. de 16- déhydroprogestérone en petites feuilles, à point de fu- sion 186 . Apres recristallisation d'ester acétique', il pré- sente un point de fusion de 186-188 . Comme les cristaux re- tiennent,d'une manière tenace,l'eau de cristallisation, la matière pure est sublimée sous le vide du jet d'eau à 210-220 .
Le spectrum d'absorption ultraviolet du 16-déhydroproges- trone montre un maximum à 234 mu .
300 mgr. de pregnadienolone sont dissous dans 20 cm3 d'alcool et hydrogénés à saturation, sous addition de 0,15 gr. de soude caustique dans 3 cm3 d'eau, avec du nickel de raney.
Après filtration du catalyseur, la solution est versée dans de l'eau. Le dépôt précipité est filtré et donne, après re- cristallisation d'acétone aqueux, 260 mgr. de ¯5-pregnenolone comme produit brut, à point de fusion 180 . par recristalli- sa%ion d'alcool aqueux, on obtient le ¯5-pregnen-ol-(3)-on-(20) pur, en petites feuilles, à point de fusion 188-190 , qui ne présente pas de dépression à l'essai de mélange avec le pregnenolone préparé à partir de stigmastérine.
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Exemple 3 on a joute, goutte à goutte, une solution de 0,4 gr. de 17-oyane-¯5,6; 16,17-androstadienol-3, dans 50 cm3 d'éther. au cours d'une durée d'une demi-heure, dans une solution de Grignard bouillante, constituée de 0,- gr. de magnésium acti- vé à l'aide de mercure, et de @ gr. d'éther chlorométhylique et 30 cm3 d'éther. Le mélange de réaction est chauffe: pendant 6 heures à ébullition et ensuite lavé avec de l'acide sulfuri -que dilué, une solution de thiosulfate de soude, une solu- tion de soude et avec de l'eau.
Le produit de réaction obte- nu après évaporation de l'éther est mis en ébullition avec un mélange de 8 cm3 d'alcool et 0,4 cm3 d'acide sulfurique con- centre, pendant 15 minutes, et la solution est ensuite versée dans de l'eau et le précipité est séparé par aspiration. Le 21-éthyléther du 21-oxy-pregnadienol-3-on-20 ainsi obtenu est dissocié de tnanîàre connue, de façon qu'on obtient le pregna- dien-diol-3,21-on-20. libre.
Exemple 4:
On dissout 0.500 gr. du 3-acétoxy-17-cyano-¯5¯16-andro- ,atone doublement non saturé dans 100 cm3 d'alcool (absolu). on ajoute 1 cm3 de lessive caustique méthanolique à 5% et on agite en présente de 80 mgr. d'un catalyseur de nickel selon Raney, sa-curé préalablement aveo de l'hydrogène jusqu' à ce qu'une quantité d'hydrogène correspondant-, environ à 1 mol. ait étéfixée, on enlève alors le ca ta lys eur par fil- trage , on lave à fond avec de l'alcool et les solutions ré- unies, neutralisées à préoision aveo du vinaigre glacial, sont évaporées sous vide et séohées.
Le résidu est mis ensui- te en solution aveo 20 cm3 de pyridine chaude et on agite, sans tenir compte des résidus de selssolubles , la cm3 d'anhy- dride acétique distillé, afin de refouler toute estérifica- tion quelconque pendant l'hydrogénation alcaline. Après re-
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pos de 12 heures à la tempera cure de chambre, on décompose , de manière connue, avec de la glace et de l'acide chlorhydri- que dilué, on traite à l'éther jusqu'à épuisement. et le ré- sidu d'évaporation da l'éther, soigneusement lavé et séché, est versé dans 15 cm3 de benzol.
Cette solution est additionnée de 150 cm3 d'hexane pur et filtrée à travers une colonne de 25 gr. d'oxyde d'aluminium standardisé; par lavages d'épuise- ment respectifs avec a) de l'hexane pur, b) du benzol pur,et c) un mélange de benzol + 3% d'éthanol. on obtient des fractions déterminées de la même manière, dont celle a) (. 25,8mgr) re- présente encore un peu de matière de départ doublement non satu- rée et inchangée, b) (= 321,- mgr) du 3-acétoxy-17-cyano-¯5-an- drostene saturé 16-17 pur à l'analyse (désigné ci-après en rac- courci oomme "Hydronitrild') à point de fusion 197-212 , et ro- tation subséquente ([alpha])20D = -45 ;
b) doit être considéré comme un mélange des deux formes épimères en C17 théoriquement possi- bles, sa composition peut par conséquent varier quelque peu autour des valeurs citées.La fraction c) représente un mélange épimère d'amines acétylés (. 3-acétoxy-17-acéto-aminométhyl@-¯5- androstene), qui se produisent par excès d'hydrogénation et qui peuvent 'être séparés facilement de la manière décrite. (Ren- dement de c) = 147mgr.
Exemple 5:
2,5 gr. de copeaux de magnésium, 10 cm3 d'éther absolu et un grain d'iode sont mélangés à l'écart de toute humidité et sous réfrigération de glace et ensuite traités progressivement à autant de bromure méthylique distillé et refroidi à fond jusqu'à ce que le métal soit consommé;
la réaction est terminée par un court réchauffage, on a joute ensuite progressivement à la solution,bouillant faiblement, 0,9 gr."d'hydronitrile" dis- sous dans 20 cm3 d'éther absolu et on maintient ensuite en ébullition pendant 54 heures, on refroidit ensuite à la glace et on décompose la solution en agitant intensivement et, gout-
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te à gOD1Iit e, on ajoute une quantité d'abord de 3Q om de vinai- gre glacial, ensuite de 20 cm3 d'eau distille. et ensuite on passe à la distillation subséquente de l'éther par réchauffage tempère.
En agitant davantage, on ajoute autant d'eau que la solution devient claire et que, par. réchauffage jusqu'à .ébulli- tion pendant 15 minutes, le restant de cétimines difficilement
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décomposa1;>les se dissocient en cétones. En versant dans dix fois la quantitéd'eau et par traitement d'épuisement avec de l'éther, on récupère 0,6 gr. de produit brut du pregnenolone obtenu, lequel peut être épuré par redissolution répétée dans de l'acétone et de l'eau avec épuration intermédiaire au moyen de charbon animal, jusqu'à obtenir le point de fusion
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acanu de ls8-lgoo. Le pregnenolone ainsi préparé peut 'être oxydé de manière connue jusqu'à obtenir le progestérone.
Revend.iCS1iions.
1.- procédé pour la préparation de oé1i ones de la série oyclopentano-polyhydro-phénanthrène, oaractérisé par le fait que des composés cyalopentano-p olyhydro-phananthrène. conte- nant le groupement oyaohydrine en position 17, sont traités avec des agents séparateurs d'eau, après quoi on laisse réa- gir sur les composés obtenus et non saturés dans le cycle cycl op enta no des composés métall o-organiqu es du type
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R - MeIIsalg soit R - me, formule dans laquelle R désigne des radicaux organiques quel- conques, comme, par exemple, des radicaux hydrocarbures substitués ou non substitués, tels des ailles et particulière-
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ment des méthyles, des oxy-8laOyles- des alooxy-, soit des SQ-oxy-slcoyles.
des radicaux hydrocarbures aliphatiques non saturés, comme des a7,kényles ou alkinyles et similaires MeII ou'Mel des métaux mono. ou bivalents utilisables comme
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réactifs de Grigoercll comme, par exemple, du magnésium, du zinc, des métaux alcalins, comme le lithium et similaires, l'emploi du magnésium étant particulièrement: efficient, et Halg. désignant un halogène, comme, par exemple, du brome ou de l'iode, et qu'après dissociation du cétimi@e les composés pregnane non saturés obtenus 'sont partiellement hydrogénés et éventuellement oxydés d'une manière connue.
2.- procédé selon la revendication 1, caractérisé par
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le fait que le oya ahydrine du déhydroandrostérone, soit ses composés 3-8--yles, sont traités avec des agents séparateurs d'eau, de façon que le nitrile doublement non saturé, obtenu, puisse être transformé avec des composés métallo-organiques méthyliques et qu'après dissociation du cétimine, le pregna-
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diénol-3-on8O obtenu est partiellement hydrogéné et oxydé jusqutàu pregnenàione-3,20.
bzz- procédé sel en la revendication 1, caractérisé par le fait que le cyanhydrina du déhydr#nd.ros1iérone, soit ses composés 3-acyles sont traités avec des agents séparateurs d'eau, de faqon que le nitrile doublement non satura,ainsi obtenu, soit transformé à l'aide de composés métallo-orga- niques oxy-méthyliques avantageusement avec leurs éthers,
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et qulaprùs dissociation du aériaine le pragnadien-cliol 3,211"'on-tO obtenu est partiellement hydrogéné et oxydé et saponifié jusqu'au pregnen-ol-21-dion-3,20.
4.- Forme de réalisation du procédé selon les revendi- cations 1 à 3, caractérisé par le fait que la séparation d'eau des cyanhydrines est effectuée par réchauffage et à l'aide d'oxyhalogénures phosphoriques, particulièrement de l'oxy- chlorure phosphorique, à l'intervention d'un solvant appro-
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prié, fixant l'hyclrogène halogéné comme, par exemple, de le pyridine ,
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5.- procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la transformation des nitriles non saturés,
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obtenus par séparationd'#u, s'effectue à l'aide d'organO,.hSlo -génures de magnésium, comme de l' iodure de magnésium méthyli- que ou de 11 ioclure de magnésium oxymé1;Jlylique.
6.-Forme de réalisation du procédé selon le's revendications 4, caractérisée par le fait que les composas cyclopent9no- polyhydro-phénanthrène contenant le groupement oyanhydrine en position 17, particulièrement le déhydro-androstérone soit ses composés 3..acyles, sont traités à l'aide d'agents séparateurs de.au,
7.- Forme de réalisation du procédé selon les revendications
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1 3, caractérisée par le fai1;
que des nitriles (17) A16,17-' non saturés de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène sont transformés à l'aide d'halogénure organo-méthylique, par- tioulièrement des composés halogéno-méthyliques ou oxy-oiê%hyli- ques et que les oétimines éventuellement obtenus sont transfor- més en cétones correspondants, selon des méthodes connues en soi.
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8." Forme de réalisation du procédé selon les revendica1iionE 1 à 3, caractérisée par le fait que les nitriles non saturés . dans le cycle ayalopenteno et obtenus par séparation d'eau des ,'
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ayenhydrines, sont soumis partiellement , l'hydrogénation et qu'on laisse réagir sur les composés saturés dans le ey.. ale oyolopentano ainsi obtenu des composés métallo-organiques après quoi, après dissociation du oétimine, les composés ob- @ tenus, saturés ou nonsaturés dans le système cyclique, sont éventuellement oxydés suivant des méthodes connues en soi.
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Messieurs,
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H.4:1S 845.- Demande de brevet belge h1 provisoire 3S591 déposé le 16 mars 1939 vu nom de 5cilEilIlÎG '¯.C.
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Nous référant à la demande de brevet ci-dessus, nous nous permettons de vous signaler rue quelques erreurs se présen-' . tent dans le texte déposé à son appui et notaient les suivantes: à la page 2 la formule doit être ceigne suit:
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2 la page 3, dernière ligne il y a lieu de lire:
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CO - C133 soit - CO - CH2 .
CE a la page 4, ligne 4 du paragrap-he 2, il y a lieu de lire: Ó 5, 16-pregnadien-diol- à la page 7, 1ère ligne ce 1Te¯ïele 1,'il y a lieu cle lire: 112 gr. d'un mélange 6'isomères s dé hjrù ro aald ro s t é rone -c yanh yd rîne acétates,} au lieu de: 2 gr. d'un sélange de déhyc1roanorostérone et de cyanhydrine-acétate [1,13. page 11, exemple 4, lignes 1 et 2 le 3iot t '7 ;-1,nd ro s t one soit être:
T'androstêne. a la page 13, ligne 4 d'en bas il y a lieu de placer une virgule après: oxy-alooyie s - Etant dOlli1é qu'il n'y a pas moyen de faire ces correc- tions dans le texte déposé, nous vous serions très obligés, Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre le, présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuellement comme de droit.
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t¯idrlinistrc,tion est autorisée à, délivrer copie de la lettre rectificative en mène te':;îps que toute autre copie du brevet correspondant, en vertu de la lettre Iinistérielle du 15 mali 1935 11 4052/5899.
Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre rectificative et vous prions de bien vouloir nous re- tourner celle-ci dûment certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative dans cette affaire.
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En vous remerciant, nous vous présentons, :,'-essie11.rs, l'assurance de notre haute considération.#