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On connaît déjà différents procédés d'éthinylation d'un groupe cétonique'en position 17, dans les stéroïdes. Si, suivant ces procédés, on désirait préparer, comme produit final, des composés qui devaient contenir finalement, à un autre endroit de la molécule, de préférence en position 3, un groupe cétonique libre, on estimait, jusqu'à présent, qu'il était indispensable de n'introduire qu'ultérieurement ce groupe ou de protéger le groupe cétonique à maintenir par transformation intermédiaire en
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un dérivé, à partir duquel le groupe cétonique peut être facilement régénéré, contre une influence néfaste du réactif d'éthinylation utilisé.
Comme mesure de protection appropriée, on connaissait, par exemple, la réduction en groupes alcools secondaires, l'acé- talisation ou encore la formation d'énoléther, toutes réactions qui, en présence d'un groupe cétonique en position 17, ne se limitaient au groupe cétonique à maintenir, que quand ce demie.!. était le plus réactionnel des deux groupes cétoniques.
Dans quelques cas exceptionnels uniquement, comme par exemple dans le cas du groupe cétonique en position 11, entrant très difficilement en réaction, on pouvait généralement faire abstraction de cette mesure de protection au cours de l'éthinylation du groupe cétonique en position 17.
A présent, on a découvert que l'on pouvait, d'une manière plus étonnante encore, faire abstraction de cette mesure de protection, non plus particulièrement pour les groupes cétoniques entrant difficilement en réaction, mais aussi pour d'autres groupes cétoniques déterninés, notamment les groupes cétoniques reliés par au moins une double liaison carbone-carbone, en effectuant l'éthinylation connue du groupe cétonique en position 17, au moyen d'acétylène et d'un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide (voir Helv. Chim. acta XX-1937- pge.1281), suivant la présente' invention, à des températures inférieures à -40 , avan- tageusement inférieures à -60 ,en utilisant plus de 2 molécules d'un métal alcalin, de préférence le potassium.
De prir.e abord, il est. surprenant de constater qu'il est avantageux d'employer plus de .:, et éventuellement même plus de 10 molécules d'un métal alcalin dans un cas où l'on n'envisage que la transformation d'un seul groupe cétonique, et cela s'explique uniquement par la formation préférentielle d'un énolate
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métallique à partir du groupe cétonique non éthinylé.
De plus, on a découvert que l'éthinylation directe de ces cétostéroïdes en position 17, contenant en outre d'autres groupes cétoniques non protégés, du type précité, n'était pas exclusivement limitée à la méthode d'éthinylation au moyen d'acétylène et de métal alcalin dans de l'ammoniac liquide à basses tempéra-cures, mais que l'on pouvait, au lieu de cette méthode, suivre, dans le même but et avec des résultats comparativement aussi bons, la méthode d'éthinylation connue au moyen d'acétylène et d'alcoolate de métaux alcalins, en particulier les alcoolates potassiques d'alcools tertiaires, de préférence le butylate tertiaire de potassium, méthode dans laquelle il est avantageux d'employer plus de 2 molécules d'alcoolate.
Comme matières premières pour le procédé suivant la présente invention, on emploie, de préférence, tant les 3,17-Andros tendiones que les 19-Nor-3,17-Androstendiones correspondants ayant au moins une double liaison en position 4,5 ou 1,2. Les composés cités peuvent éventuellement contenir, à d'autres endroits de la molécule, par exemple en position 11, d'autres substituants, en particulier des radicaux hydroxyles à l'état libre ou estérifié.
En employant ces 17-cétostéroïdes, dans lesquels la molécule contient un groupe cétonique en position 3 relié à au moins une double liaison carbone-carbone en position 4,5, et qui,.en outre, peuvent contenir d'autres substituants, en particulier des radicaux hydroxyles libres ou acylés, on a constaté que la présence de plus de 2 molécules d'acétone dans le mélange réactionnel, au cours de l'éthinylation, donnait d'excellents rendements.
EXEMPLE 1 Ethinylation d'Androst-4-en-3,17-dione.
Dans un ballon à fond rond d'un litre, à trois tubulures, se trouvant dans un récipient thermique et refroidi,par de l'acétone et de l'anhydride carbonique solideà environ -60 , on con-
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dense environ 200 cra3 d'ammoniac soutiré d'une bombe d'acier.
(Dans cette opération, on fait passer le gaz ammoniac par des colonnes de séchage chargées de chaux sodée et d'hydroxyde de po- tassium). Dans l'ammoniac condensé et tout en faisant passer un faible courant d'acétylène, on ajoute, par petites portions, 4,9 gr de. potassium, qui devient bleu en solution. Ensuite, on intensifie le courant d'acétylène. (Pour la purification et le séchage, on fait passer l'acétylène sur des petites barres de potasse caustique). Dès que tout le potassium est transformé en acét/ylure on ajoute à la pâte fluide obtenue, tout en agitant, une solution de 14,3 gr d'androstendione dans 100 cm3 de benzol et 100 cm3 d'éther, pendant quelques minutes, puis on lave avec 20 cm3 de benzol.
On retire le dépôt du bain de réfrigération et on le laisse reposer jusqu'au lendemain. On mélange le produit réaction nel légèrement coloré avec environ 600 cm3 d'eau. Après l'avoir laissé au repos pendant 1 heure, on siphonne la couche de benzol, on la lave, d'une manière neutre, avec de l'eau et on l'évaporé sous vide, jusqu'à séchage. La dilution du résidu au méthanol et le filtrage par aspiration donnent immédiatement 0,21 gr de 17- éthinylestostérone presque pur avec P.F.(point fusion)= 262-266 , soit 1,35 de la théorie. La quantité principale moins pure est précipitée hors du produit de filtration, par de l'eau; on la sépare par filtration et on la lave, d'une manière neutre, avec de l'eau.
Elle s'élève à 14,81 gr avec P.F. = 242-248 , ce qui correspond à un rendement brut de 94,9% de la théorie. Pour le lavage, on dépose les boues avec 100 cm3 de méthanol et on renouvelle le filtrage par aspiration. On obtient ainsi 12,3 gr avec P.F. = 255-264 .
Si; à présent, on dissout ce produit dans 600 cm3 d'un mélange de chloroforme et de méthanol (1:1), à la température
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d'ébullition, et si, ensuite, on concentre à 1/5, sous vide, à une température ne dépassant pas 30 ,'on obtient par refroidissement, comme premier produit de cristallisation, 8,22 gr. d'éthinyltestosterone pur avec P.F. = 265-267% ce qui donne, avec 0,21 gr de la solution de benzol, un rendement net de 54% de la théorie. Si l'on poursuit la concentration, on obtient, comme .deuxième et troisième produit de cristallisation, 2,55 gr à P.F.
255-260 . En purifiant à nouveau ces derniers, suivant le procédé décrit ci-avant, le rendement total en 17-éthinyltestosterone pur s'élève finalement à 65%.
EXEMPLE 2 Ethinvlation de 19-Nor-Androst-4-en-3,17-dione.
On charge, avec 150 cm3 d'ammoniac fluide anhydre, un ballon à trois tubulures, muni d'un tube d'alimentation, d'un tube d'évacuation et d'un agitateur KPG. Ce ballon est plongé dans un mélange de neige carbonique-et d'acétone. On y ajoute 10 gr de potassium finement découpé. On agite pendant une courte durée pour dissoudre la plus grande quantité possible de potassium et l'on introduit dans la solution de couleur bleu foncé, de l'acétylène anhydre(obtenu:par passage sur de l'hydroxyde de potassium et des fils de sodium) et purifié (sur de l'Heratol) jusqu'à ce qu'il se produise une transformation quantitative du potassium en acétylure de potassium, transformation reconnaissable à la décoloration complète.
A la pâte obtenue, on ajoute lentement, goutte à goutte,'une solution de 12,3 gr de 19-nor-androst-4-en- 3,17-dione dans 75 cm3'd'éther absolu et 75 cm3 de benzol absolu, tout en agitant vigoureusement, à une température de-60 à -70 .
Ensuite, à la même température, on fait passer de l'acétylène pendant trois heures. On retire alors le ballon de réaction du bain de réfrigération et on le laisse au repos pendant 20 heures à la température ambiante, de façon à évaporer l'ammoniac.
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Pour continuer le traitement, on dilue le résidu d'évaporation avec un demi-litre d'eau. Le produit qui reste non dissous est alors séparé par filtration. On extrait plusieurs fois le produit de filtration avec du benzol. Les extraits de benzol purifiés sont lavés avec de l'eau et séchés sur du sulfate de sodium En séparant le benzol par distillation sous une pression moins forte, on obtient un résidu huileux, qui est cristallisé par addition de quelques gouttes de méthanol. Le produit non dissous (4 gr avec P.F. = 180-192 ) et le résidu de benzol (8,5 gr avec
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P.F. = 17t-1$6 ) donnent ensemble un rendement de 12,5 gr, soit 92,6% de la théorie en 19.-r.Or-l'-étâl:rayl.-androst-en-17-0l-3--one brut.
Celui-ci est purifié par recristallisation hors du méthanol et, ainsi, la quantité principale précipite immédiatement sous forme de produit final pur avec P.F. = 199-202 et à rotation spécifique (lévogyre-dextrogyre) [#]D = -23,5 (dans du chloroforme). On obtient éventuellement, sous forme pure, les compodants restant dans les liqueurs mères par chromatographie sur 50 fois la quantité en poids d'oxyde d'aluminium suivant Woelm (Qua lité "acide" avec teneur en eau de 1%).
A cet effet, on verse une solution diluée des produits des liqueurs mères dans un mélange de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone dans le rapport de 2:1, sur la colonne d'oxyde d'aluminium, puis on élue avec le même mélange de solvants de façon à ce que les impuretés restent fixées sur la colonne.
EXEMPLE
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Ethinylation de L,6-an.ârostadiène- 1 -dione.
Dans le même appareil que celui décrit à l'exemple précédent, on condense environ 100 cm3 d'ammoniac. En faisant passer un faible courant d'acétylène, on introduit, par petites portions, 7,6 gr de potassium (environ 4 molécules). Lorsque la majeure
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partie est entrée en solution, on transforme tout le potassium en acétyl.ure, en intensifiant le courant d'acétylène- Ensuite, on ajoute encore 5 cm3 d'acétone, tout en agitant. On ajoute alois/
4,6 pendant 1-2 minutes, une solution de 14,2 gr de # -androsta- diènedione avec P.F. = 167-1680,.dans 100 cm3 de benzol et 100 cm3 d'éther, puis on lave avec 20 cm3 de benzol. On laisse le mélange réactionnel au repos pendant 18 heures à +10 et, ainsi, il prend la couleur rouge-orange. On le décompose ensuite avec 800 cm3 d'eau.
Après l'avoir laissé au repos pendant 1 heure, on siphonne la couche de benzol, on la lave d'une manière neutre et on l'évapore (2,09 gr). On agite avec du méthanol, on sépare par filtration et le résidu d'évaporation donne 1,01 gr de 17-
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éthixnyl- 4")-déhydrotestostérone avec P.F. = 256-260 , soit 6,5% de la théorie. La quantité principale de substance séparée par précipitation dans l'eau est filtrée par aspiration, lavée d'une manière neutre par de l'eau et ensuite rincée avec 140 cm3 de méthanol. Après séchage, on obtient 11,69 gr avec P.F. =
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l$-253 . On cristallise les deux produits de cristallisation hors du mélange de chloroforme-méthanol 1:1 et l'on obtient 11,53 gr avec P.F. = 260-263 ; [#]D = 100,6 (dans de la pyri-
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dine).
Rendement : 75,1%' de la théorie. On isole encore 2-3à supplémentaires sans plus, hors des liqueurs mères. EXEMPLE .4
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Bthinylation de ' bmandrostadiène- 1 -ciione
Dans le même appareil que celui décrit à l'exemple 2, on condense environ 230 cm3 d'ammoniac. En faisant passer un faible courant d'acétylène, on transforme, avec l'acétylène, 4,9 gr de potassium. en acétylure de potassium. On ajoute alors, une solution
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de 114,2 gr 'de A l.,6-androstadiènedione (P.F. = l67-l6ë ) dans 100 cm3 de benzol et 100 cm3 d'éther, puis on lave avec 20 cm3 environ de benzol/étner 1 :1. On laisse le produit au repos pendant/20heu- res, puis on ajoute 800 cm3 d'eau. On siphonne la couche de ben-
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zol, on la lave d'une manière neutre et on l'évaporé.
On obtient ainsi 5,15 gr d'un produit écumeux, qui, dilué avec du méthanol,
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donne 1,03 gr de 17.ëtlzir.yl- 6.:léhydr.otestostérane avec P.F. ¯ ;fl-255 . On obtiens la quantité principale de substance hors du composant aqueux, par filtration par aspiration et lavage à l'eau et au méthanol : 7,02 gr avec P.F. = 251-255 . On recristallise les deux composants hors du mélange chloroforme-méthanol 1:1 eu
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on obtient 7,08 gr de 17-éthinyl 6-déhydrotestostérone avec 25 P.F. = 259-261 . Rendement 45,7J de la théorie. Cc(-,7 250 -= -100 dans de la pyridine.
EXEMPLE 5
A une solution de butylate de potassium tertiaire, préparée à partir de 10 gr de potassium et 140 cm3 d'alcool butylique tertiaire, on ajoute une solution de 10 gr de nor-androstènedione dans 100 cm3 de toluène, tout en agitant dans un courant d'azote, pendant 2 minutes. Après environ 30 minutes, on obtient une solution homogène brune.Ensuite, tout en agitant, on fait passer de l'acétylène sur la solution, pendant 15 '/,heures.
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On acidifie la solution réactionuelle avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction fortement acide (papier du
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Congo) et l'on extrait la SUbst&ih::t avec du toluène. Après séchage avec du sulfate de sodium, la sol,. - i01;. de toluène lavée d'une ma- nière neutre est concentrée sous vide à environ 150 cm3, puis filtré: sur une colonne d'oxyde d'aluminium.
En concentrant la solution de toluène, on obtient 7,33 gr
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de 17-éthin;rl-lg-nortestastéron avec P.F. de 184/194-199 . La recristallisation hors du méthanol donne un P.F. de lasubstance pure = 19-202 .
EXEMPLE 6
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l7-éthinyltestostérone. rond
Dans un ballon à fond/d'un litre, à trois tubulures, se trouvant dans un récipient thermique et refroidi par de l'acétone et de l'anhydride carbonique solide à environ -70 , on condense
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environ 100 cm3 d'ammoniac soutiré d'une bombe d'acier. Dans cette opération, on fait passer le gaz ammoniac par des colonnes de séchage chargées de chaux sodée et d'hydroxyde de potassium.
Dans l'ammoniac condensé et tout en faisant passer un faible cou-' rant d'acétylène, on ajoute, par petites portions, 7,6 gr de potassium, , qui devient bleu en solution. Ensuite, on intensifie 'le courant d'acétylène. (Pour la purification et le séchage, on fait passer l'acétylène sur des petites barres de potasse caustique). Dès que tout le potassium est transformé en acétylure, on ajoute.à la pâte fluide obtenue, tout en agitant, 5 cm3 d'acétone, puis, pendant 1,1/2 minute, une solution de 14,3 gr A 4-an- drostènedione avec P.F. = 169-171 , dans 100 cm3 de benzol et 100 cm3 d'éther; ensuite, on lave avec 20 cm3 de benzol. On retire le dépôt du bain de réfrigération et on le laissé reposer pendant environ 18 heures à environ +10 .
Le produit réactionnel légèrement coloré est décomposé avec 800 cm3 d'eau. Après l'avoir laissé au repos pendant 1 heure, on sépare la couche de benzol, on la lave d'une manière neutre, avec de l'eau, puis on l'évaporé sous vide, jusqu'à séchage. On dilue le résidu (0,58 gr) avec du méthanol et on le filtre par aspiration. On obtient ainsi 0,27 gr d'un 17-éthinyltestostérone avec P.F. = 253/258-264 , soit 1,73% de la théorie. Hors de la couche aqueuse, on obtient la quantité principale de substance en filtrant par aspiration. Celle-ci est alors lavée d'une manière neutre par de l'eau, puis rincée avec 160 cm3 de méthanol. Après séchage, on obtient 13,86 gr avec P.F.
= (250-253) 254-250 , soit 88,8% de la théorie. Par cristallisation hors du mélange chloroforme-méthanol 1 :1, on a obtenu 12,85 gr avec P.F. = 263/264/265-267 , soit 82,4% de la théorie.
(Le produit pur fond à 266-268 ).
De la couche de benzol et des liqueurs mères, on peut encore isoler 0,476 gr avec P.F. = 258/260-264 , soit 3,05 de la théorie.