BE411579A

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Info

Publication number: BE411579A
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Description

M E M O I R E DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION
EMI1.1
"2roaéàé préparation t7vrt.-/ ,"Procédé de préparation d'hol"manes f-o34-eelt&es ".

La présente invention concerne une dicétone non saturée de la série du cyclopentano-polyhydro-phénanthrène,et plus . spécialement l'androstendione et un procédé de préparation de celle-ci .

Un objet de l'invention est la préparation de la dicétone
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androstendione à partir des hydroxy-oétones-androstênolones correspondantes en soumettant ces dernières à l'action d'agents d'oxydation ou de déshydrogénation convenables .

Un autre objet de l'invention est la transformation de
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l'hydroxy-cétone-déhydroandrostérone en la dite dicétone andro- stendione .

Les dites matières premières de départ, les androsténolones

répondent à la formule brute C19H28O2 età la formule développée suivante :
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dans laquelle le groupe =O peut se trouver sur l'atome C 3 ou 17 et le groupe hydroxy sur l'atome C 17 ou 3 respective- ment. Ces composés ont été isolés des sources naturelles telles que les testicules ou l'urine d'individus mâles,ou ont été pro- duites synthétiquement, par exemple en oxydant des stérols,ou par des procédés de même ordre.

Ils accusent une remarquable activité physiologique dans l'essai de la crête de chapon et séminale dans l'essai de la glande/vésiculaire
Le nouveau produit androstendione,obtenu conformément à la présente invention,répond à la formule rute C19H26O2 et à la formule développée suivante :
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Comme cette dicétone possède une activité physiologique beaucoup plus considérable que, par exemple, celle de la déhydro- androstérone, c'est-à-dire de l'androsténol-(3)-one-(17), le procédé ci-décrit et revendiqué ci-après permet de transformer

ce dernier produit naturel en un composé synthétique plus actif .

Le processus de l'oxydation peut se faire en traitant les androsténolones par des agents d'oxydation qui n'attaquent pas la double liaison ou encore en protégeant préalablement cette double liaison, par exemple en ajoutant un halogène ou un hydrure d'halogène, en oxydant ensuite à l'état de cétone et en réta- blissant la double liaison dans le produit d'oxydation obtenu .

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention,sans toutefois la limiter .

Exemple 1.

On dissout 2 grammes d'androsténol-(3)-one-(17) dans 100 cc d'acide acétique glacial. A cette solution on ajoute, à la tempé- rature de la chambre, une solution de 1,1 grs. de brome dans 30 cc d'acide acétique glacial, en agitant. Aussitôt que la solution devient inoolore, on y ajoute petit à petit 1,0 grs. de solution d'anhydride ohromique dans 10 cc d'acide acétique glacial à 80 % . On laisse reposer le mélange pendant 1 à 2 jours. Puis on ajoute 5 grammes de poussière de zinc,et l'on agite vigoureusement le mélange pendant 12 heures à la tempéra- ture de la chambre.

On filtre la solution, on verse le filtrat dans 1 à 2 litres d'eau; on neutralise par une solution diluée d'hydroxyde sodique à froid; on extrait par l'éther, on lave la solution éthérée par une solution diluée d'hydroxyde sodique et par l'eau,et on chasse l'éther par évaporation. On recristallise le résidu par l'alcool dilué, l'ester éthylique de l'acide acétique,ou la benzine, ce qui donne des cristaux d'un point de fusion de.169 à 170 0 .

Exemple 2.

On dissout 1 gramme d'androsténolone dans 50 cc de tétra- chlorure de oarbone et à cette solution on ajoute goutte à goutte et à la température de la chambre, une solution de 0,25 grs. de

chlore dana 25 cc de tétrachlorure de carbone. On évapore en- suite le tétrachlorure de carbone à l'étuve sous vide, on dis- sout le résidu dans 100 cc d'acide acétique glacial et on oxyde par une solution de 0,5 grs. d'anhydride ohromique dans 10 cc d'acide acétique à 75 %. Le traitement et la déchloruration du produit de l'oxydation se font de la même manière que celle qui a été exposée à l'occasion de l'exemple 1 .

Exemple 3.

On dissout 2 grammes d'androsténolone dans 100 cc d'un mélange par partie égale d'éther et d'alcool absolu. On fait passer dans cette @ solution 40 grammes de gaz acide chlorhydrique sec et on laisse ensuite reposer le mélange pendant 1 à 2 jours à froid. On évapore l'éther à très basse température sous vide; on sépare par succion-filtration le chlorhydrate d'androsténolone précipité, on dissout dans l'acide acétique glacial et on oxyde par 0,6 grammes d'anhydride chromique dans l'acide acétique glacial. Après l'oxydation, la plus grande partie de l'acide acétique est évaporée sous un vide élevé en mainte- nant la température aussi basse que possible. On chauffe le résidu avec de la pyridine au condenseur à reflux, au point d'ébullition, pour éliminer l'acide chlorhydrique.

On verse en- suite le mélange dans de l'acide sulfurique dilué, on extrait par l'éther et on lave la solution éthérée par une solution alcaline diluée et par l'eau. Après séchage, on évapore à siccité, on épure le résidu par recristallisation et on obtient le mène androstendione que dans les exemples précédents .

Exemple 4.

On dissout l'androsténolone bromurée obtenue,par exemple, conformément à la méthode décrite dans l'exemple 1, dans 100 cc de benzène. On agite la solution benzénique avec 40 cc d'une solution de permanganate de potassium à 4 % en présence de 40 co

d'aoide sulfurique à 10 % pendant 8 heures, à froid. Le bioxyde de manganèse formé est alors mis en solution par l'anhydride sulfureux ; on sépare la couche de benzène de la couche aqueuse et on évapore à sicoité sous vide. Le produit de l'oxydation est alors débromuré et isolé comme dans l'exemple 1.

Exemple 5.

On fait fondre 1 gramme d'androsténolone dans un tube à réaction à large goulot et on chauffe à une température exté- rieure de 280 0 environ. On introduit dans la masse en fusion en plusieurs fois, 5 grammes d'oxyde de cuivre réduit à l'état de poudre fine. Après un nouveau chauffage d'une heure, on re- froidit et on extrait le produit de la réaction par l'éther; on soumet la solution éthérée à agitation avec du noir animal et on évapore l'éther. Du résidu, on isole l'androstendione, comme exposé dans les exemples précédents .

Il va de soi que l'on peut apporter de nombreuses modifica- tions et variations aux conditions de réaction décrites dans les exemples précédents. C'est ainsi, par exemple, que l'halogé- nation des matières premières peut se faire, non seulement dans l'acide acétique glaoial ou le tétrachlorure de carbone,mais que l'on peut également employer à cette fin, d'autres solvants organiques, tels que le chloroforme ou analogues, qui ne sont pas sensiblement affectés par l'halogène .

L'élimination de l'halogénure d'hydrogène ou de l'halogène en vue d'établir une double liaison dans le système oyolique est accomplie non seulement'par les réaotifs cités dans les exemples,.comme par exemple en traitant par les bases pyridiques ou la poussière de zinc respectivement, mais aussi par d'autres
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d,at r, pur oxompla par un tutomont pur dom agents "lo11n ou analogues, o'est-à-dire par les procédés qui sont décrits, par exemple, dans Houben "Die Methoden der organisohen Chemie " deuxième édition, Vol..2,pp. 744-746 (1922) .

L'oxydation des androsténolones peut être accomplie non seulement par l'anhydride chromique ou le permanganate de potas- sium,mais aussi par d'autres agents d'oxydation à même de trans- former un groupe hydroxy en un groupe cétonique,tel que les 'bichromates en solution acide, les permanganates alcalins et aloalino-terreux, les oxydes métalliques et analogues .

La séparation et l'isolement des composés halogénés inter- médiaires et du produit final non saturé ne se font pas seule- ment de la manière décrite dans les exemples, par exemple, en extrayant les mélanges de réaction par des solvants appropriés que l'on chasse ensuite par évaporation ou en précipitant les composés formés de leurs solutions, par l'eau ou par d'autres solvants organiques dans lesquels ils sont insolubles, tandis que les sous-produits et les impuretés restent dissous; on peut aussi avoir recours à d'autres méthodes, par exemple, faire appel à la formation de produits de condensation insolubles ou difficilement solubles, comme cela se produit avec les réactifs types des cétones et analogues .

L'épuration des dits produits intermédiaires et finals peut se faire par cristallisation fractionnée et/ou répétée, distillation, sublimation et opérations de même genre .

On peut évidemment modifier les quantités des divers agents et le type et la quantité des solvants employés pour réaliser l'invention, les températures appliquées et les autres condi- tions de la réaction, dans les limites rationnelles pour les personnes de la technique. Il en résulte que l'on peut apporter beaucoup d'autres changements et modifications conformément aux principes ci-exposés et revendiqués dans les revendications qui suivent .

Claims

REVENDICATION S.

1.- procédé de préparation d'une androstendione correspon- EMI6.1 ' la formule brute C19g2602 consistant à soumettre une <Desc/Clms Page number 7> androsténolone ayant comme formule brute C19H28O2 à l'action d'agents d'oxydation .

2.- Procédé de préparation d'une androstendione oorrespon- dant à la formule brute C19H26O2 oonsistant à soumettre une androsténolone ayant comme formule brute C19H28O2 à l'action d'agents d'oxydation et à isoler la dioétone ainsi obtenue .

3.- Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel on fait usage d'un agent d'oxydation à même de transformer un groupe hydroxy en groupe cétonique .

4. - Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel on se sert d'un agent d'oxydation qui n'attaque pas la double liai- son de la molécule de la matière première .

5.- Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel la double liaison est protégée contre l'oxydation pendant l'action de l'agent d'oxydation.

6. - Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel la double liaison est protégée pendant l'oxydation par l'addition intermédiaire d'un halogène à la double liaison .

7. - Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel la double liaison est protégée pendant l'oxydation par l'addition intermédiaire d'halogénure d'hydrogène à la double liaison .

8. - Procédé oonforme à la revendication 2, dans lequel on se sert,comme agent d'oxydation,d'anhydride chromique.

9. - Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel on se sert de permanganate alcalin comme agent d'oxydation.

10.-Procédé de préparation d'androstendione répondant à la formule brute C19H26O2 consistant à soumettre une déhydro@@- drostérone de la formule brute C H 0 et répondant à la 19 28 2 formule développée suivante : EMI7.1 <Desc/Clms Page number 8> a l'action d'agents d'oxydation et a isoler la dicétone obtenue.

11.- Procédé de préparation d'androstendione répondant à la formule brute C19H26O2 consistant à traiter une androsténolo- 19 26 ne de formule brute C19H28O2 par un composé appartenant au groupe comprenant un halogène et un hydrure d'hydrogène, de manière à saturer la double liaison de la molécule de la dite matière première, à soumettre le composé halogéné obtenu à l'action d'agents d'oxydation, à rétablir la double liaison du composé halogéné oxydé en éliminant le dit halogène et à isoler la dicétone non saturée obtenue .

12.- Procédé conforme à la revendication 11, dans lequel on ajoute un halogène à la double liaison en traitant une solu- tion dtandrosténolone non saturée par un halogène .

13.- Procédé conforme à la revendication 11, dans lequel on ajoute l'hydrure d'hydrogène à la double-liaison en traitant une solution dtandrosténolone non saturée par un hydrure d'halo- gène .

14.- Procédé conforme à la revendication 12, dans lequel l'élimination de l'halogène ajouté se fait en faisant réagir le oomposé halogéné avec le zinc .

15. - Procédé conforme à la revendication 13, dans lequel l'élimination de l'hydrure d'halogène ajouté se fait en faisant réagir le composé halogéné avec des amines tertiaires, 16. - Prooédé conformeà la revendication 11, dans lequel on emploie comme agent d'oxydation un composé d'acide chromique.

17. - Procédé conforme à la revendication 11, dans lequel on emploie comme agent d'oxydation un permanganate appartenant à un groupe consistant en permanganates alcalins et alcalino- terreux .

18. - Procédé conforme à la revendication 2, dans lequel on emploie de l'oxyde de cuivre comme agent d'oxydation.

19. - Androsténolone halogénée correspondant à la formule <Desc/Clms Page number 9> brute C H 0 X(Y) et à la formnle développée suivante : 18 28 2 EMI9.1 dans laquelle la notation X désigne un halogène et la notation Y un halogène ou. de l'hydrogène,tandis que le groupe -O peut se trouver sur les atomes 0 3 on 17 et le groupe H#OH sur l'atome C 17 ou 3 respectivement .

20.- Androstendions halogénée répondant à la formule brute C18H26O2X(Y) et à la formule développée suivante : 18 26 2 EMI9.2 dans laquelle x est un halogène et Y un halogène on de l'hydro- gène .

21.- Androstendione de la formule brute C18H26O2 et de la 18 26 2 formule développée suivante : EMI9.3 d'un point de fusion de 170 0 environ et accusant une activité physiologique dans l'essai de la crête de chapon et l'essai de <Desc/Clms Page number 10> la glande vésiculaire .

22.- Androsténol-(3)-one-(17) halogéné de formule brute C H 0 X(Y) et correspondant à la formule développée suivante : 18 28 2 EMI10.1 dans laquelle X représente l'halogène et Y l'halogène ou l'hydro- gène .