BE405466A

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Publication number: BE405466A
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Description

"PROCEDE POUR LA PREPARATION DE CETONES CYCLIQUES POLY-
NUCLEAIRES A PARTIR DE STERINES ET D'ACIDES GALLIQUES"
La demanderesse a trouvé que les stérines ou les acides galliques saturés ou leurs dérivés et leurs produits de dégradation partielle, dont le ou les groupes oxhydryles fixés sur leurs noyaux ont été protégés contre 11 action des oxydants soit par estérification, soit par remplacement des

groupes oxhydryles par des halogènes, donnent d'une manière surprenante, à côté d'autres produits de dégradation, des cétones polynucléaires, lorsqu'on les traite par des agents oxydants tels que l'acide chromique; la formation de ces cétones est dûe à la scission de longues chaînes latérales des produits, initiaux.

Pour l'obtention des cétones cycliques de la présente invention à partir de la masse d'oxydation, les composants neutres de cette masse sont séparés de manière connue en chassant les parties volatiles par exemple par la vapeur d'eau ou en chauffant dans le vide. Puis on isole les cétones cycliques contenues dans les parties neutres non volatiles, après élimination du produit initial non transformé éven- tuellement présent par cristallisation, et le cas échéant après distillation dans le vide, au moyen d'agents suscep- tibles de réagir avec des cétones. On retransforme ensuite de manière usuelle les produits isolés en cétones primitives et. on transforme les groupes estérifiés ou les halogènes fixés aux noyaux en groupes oxhydryles.

Les agents d'oxydation appropriés sont par exemple l'acide chromique, le permanganate ou les agents analogues.

Parmi les agents susceptibles de réagir avec les cétones on peut employer la semicarbazide, l'hydroxylamine, la phényl- hydrazine, la diphénylhydrazine, la mono- ou la dinitro- phenylhydrazine, l'acide phénylhydrazinesulfonique, etc..

Avant l'oxydation on transforme de préférence le groupe carboxylique des acides galliques par exemple en groupe alcoolique. Il va de soi qu'on peut aussi employer pour le procédé de la présente invention les dérivés des stérines et des acides galliqueµ dont les longues chaînes latérales ont été déjà partiellement scindées.

On a déjà décrit à plusieurs reprises des réactions

EMI3.1
d'oxydation de stérines, àe stérinés hYdr0g/et d'aéidps galliques ainsi que de leurs dérivés, qui se distinguent toutes cependant très nettement du procédé de la présente invention. Dans les procédés d'oxydation connus, en effet, on part en général soit de stérines et d'acides galliques ou de leurs dérivés ayant des groupes oxhydryles libres, soit de dérivés de ces corps dans lesquels le ou les groupes oxhydryles ont été remplacés par des atomes d'hydrogène. On ne pouvait donc pas obtenir dans ces cas des oxycétones. La. formation d'oxycétones suivant le procédé de la présente invention est d'autant plus inattendue que Windaus et Rossfeld (cf.

Zeitschrift für physiologische Chemie, Vol. 145, /1925/ page 181) qui ont oxydé le chlorocholestane, indiquent formellement que la partie neutre obtenue n'est formée que du produit initial inchangé.

Les nouveaux composés obtenus sont voisins des hormones sexuelles.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1
Dans une solution de 6 parties de chlorure de dihydro- cholestéryle dans 250 parties d'acide acétique glacial on laisse couler à 95-100 , tout en remuant, dans l'espace d'une demi-heure, une solution de 13 parties de trioxyde de chrome dans 50 parties d'acide acétique à 80%, puis,on maintient pendant 6 heures à cette température. On détruit l'acide chromique en excès en ajoutant de l'alcool méthylique puis concentre fortement la solution dans le vide. On dilue le résidu avec de l'eau et extrait avec de l'éther. En secouant la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de potas-

sium à 10% on élimine les parties acides, le sel de potassium de l'acide chlorocholanique, difficilement soluble, se pré- cipite.

Après avoir évaporé le dissolvant, on libère les parties neutres contenues dans la solution éthérée de la méthylheptanone formée pendant l'oxydation, par distilla- tion à la vapeur d'eau. On extrait avec de l'alcool à froid les produits débarrassés de l'eau, la plus grande partie du produit initial non transformé restant insoluble. On fait réagir les parties dissoutes dans l'alcool avec de la semi- carbazide soit directement, soit après une distillation fractionnée préalable, en recueillant séparément les frac- tions bouillant jusqu'à environ 230 sous 1 mm de pression.

La semicarbazone formée fond à 265-2660 après cristallisa- tion dans un mélange d'alcool et de benzène. On met en li- berté la chlorocétone en chauffant la semicarbazone peu de temps au bain-marie avec de l'acide chlorhydrique à 20%.

Le produit qui se sépare à l'état cristallin est extrait avec de l'éther et après avoir éliminé le dissolvant on recristallise dans le méthanol, ce qui donne de très beaux cristaux fondant à 128-129 . La chlorocétone obtenue a la constitution suivante :
EMI4.1

On peut remplacer l'atome dhalogène par un groupe oxhydryle ou par un groupe oxhydryle estérifié de manière connue.

Exemple 2
A une solution de 84 parties d'acétate de dihydrocho- lestérine dans de l'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, à 95 , en''remuant, une solution de 123 parties de trioxyde de chrome dans un mélange d'acide acétique gla- cial et d'eau (1:5). Après avoir chauffé plusieurs heures, on traite le mélange d'oxydation d'après la méthode décrite à l'exemple 1. En éliminant les corps acides de la solution des produits d'oxydation dans l'éther par traitement avec une solution d'hydroxyde de sodium, un sel de sodium diffi- cilement soluble se sépare. On libère les produits neutres, huileux, des composants volatils en chaffant à 100 à 12 mm de pression. Après avoir repris avec de l'alcool, 1''acétate de dihydrocholestérine inchangé se sépare à l'état cristal- lin.

On filtre, on évapore et chauffe alors le résidu avec une solution alcoolique de semicarbazide, on lave avec de l'éther le précipité qui s'est séparé à froid, puis on le traite avec de l'eau à l'ébullition. Après recristallisation dans l'alcool la semicarbazone fond à 261-262 . On obtient ainsi la semicarbazone C22H35O3N3 de l'acétate cétonique C21H32O. Après avoir chauffé la semicarbazone avec un mélange de parties égales d'acide chlorhydrique concentré et d'acide acétique glacial ou avec une solution concentrée d'acide oxalique et après avoir saponifié le produit scindé en le traitant à l'ébullition avec une solution alcoolique de soude caustique, on reprend par de l'éther, on lave et chasse l'éther.

Par recristallisation dans.de l'alcool aqueux ou dans un mélange d'éther acétique et d'éther de pétrole, on obtient la nouvelle oxycétone C19H30O2 en très beaux cristaux fondant à 174-175 , [[alpha]]D = + 87 dans le méthanol. L'oxycétone répond à la formule suivante :

EMI6.1

L'acétate de cette oxycétone fond à 96-97 et loxime à 185-186 .

Exemple
On oxyde avec de l'acide chromique l'acétate d'épi- dihydrocholestérine d'après les procédés décrits aux exemples 1 et 2, puis on traite le produit réactionnel comme il a été indiqué dans ces exemples. La semicarbazone de l'a- cétate cétonique fond à 273 et l'oxycétone à 183 . L'acét- oxycétone elle-même fond à 164-165 et l'oxime de l'oxycéto- ne à 214-215 (clair à 218 ). La déviation de l'oxycétone dans l'alcool méthylique est de [[alpha]]D = + 103 , et dans l'alcool absolu de [[alpha]]D = + 94,6 .

Exemple 4
Dans les exemples 2 et 3 on peut remplacer l'acide chromique par le permanganate de potassium. Les quantités nécessaires de cet oxydant sont une fois et demi celles in- diquées pour l'acide chromique.

Exemple
On soumet à l'oxydation l'acétate de dihydro-sitostérine, comme il a été décrit aux exemples 1 et 2. La semicarbazone de l'acétoxy-cétone isolé du produit -réactionnel fond à 261 et son mélange avec le produit de l'exemple 2, fondant à la même température, ne donne pas de dépression du point de fusion.

Exemple 6
On oxyde avec de l'acide chromique l'acétate de copro- stérine comme il'a été-décrit titans les exemples 1 et 2, et traite le produit d'oxydation comme il a été indiqué dans

les exemples précédents. La semiçarbazone de l'acétoxycétone fond à 245 . La saponification acide et-alcaline de bette dernière conduit à l'oxycétone correspondante fondant à 151-152 .

Exemple 7
On peut aussi oxyder l'acétate dtépi-coprostérine d'après les procédés décrits dans les exemples précédents.

La semicarbazone de l'acétoxycétone fond à 254-255 , l'oxy- cétone correspondante à 150-151 .

Exemple 8
A partir de l'ester de l'acide lithocholique, on pré- pare de manière connue, d'après le procédé de Bouveault, par l'action d'un grand excès de sodium dans une solution d'alcool absolu, le diol correspondant, fondant à 179-180 .

Par traitement de ce diol avec de l'anhydride acétique on obtient le composé diacétylé. On oxyde ensuite 15 parties de ce composé diacétylé, dissous dans 730 parties d'acide acétique glacial, d'après le procédé de l'exemple 1, avec 22 parties de trioxyde de chrome dans 270 parties d'acide acétique aqueux à 90%. La semicarbazone de l'acétate céto- nique fond à 254-255 ; les points de fusion de cette semi- carbazone et de l'oxycétone qui en dérive, ainsi que les points de fusion de mélange des corps correspondants, in- diquent que ces composés sont identiques avec les composés correspondants décrits dans l'exemple 7, préparés à partir de l'acétate d'épi-coprostérine.

Exemple 9
On oxyde l'acide acétyllithocholique ou son ester d'apres le procédé décrit à l'exemple 1, le résultat est le même que dans les exemples 7 et 8.

Exemple 10
Les produits d'oxydation neutres de l'acétate d'épi-

traités avec d'autres agents susceptibles de réagir avec des cétones que celui mentionné clans cet exemple. Apres avoir séparé les produits initiaux, non transformés par cristallisation dans l'alcool, on fait bouillir par exemple
100 g de l'huile neutre, pendant quelques heures avec 20 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 40 g d'acétate de sodium dans 1 litre d'alcool à 95%. Après refroidissement, 1'oxime de l'acétoxycétone, difficilement soluble, se sépare de la solution alcoolique. En concentrant les eaux-mères de cette solution et en laissant reposer quelque temps, on peut re- tirer une nouvelle quantité de cet oxime qui fond à environ
2150, avec décomposition, après recristallisation dans l'al- cool méthylique.

En faisant bouillir cet oxime avec une so- lution alcoolique d'acide oxalique, on obtient l'oxycétone fondant à 183 .

Claims

Revendication.

Procédé pour l'obtention de cétones cycliques polynu- cléaires substituées à partir de stérines et d'acides galli- ques saturés ou de leurs dérivés et de leurs produits de dégradation, consistant à traiter avec des oxydants les dé- rivés des stérines et des acides galliques saturés, dont le ou les groupes oxhydryles fixés à leurs noyaux sont protégés contre l'action des oxydants soit par estérification, soit par remplacement des groupes oxhydryles par des halogènes, à éliminer le produit initial éventuellement présent par cristallisation, à séparer des produits d'oxydation neutres les dérivés cétoniques cycliques, le cas échéant après dis- tillation dans le vide, au moyen d'agents susceptibles de réagir avec des cétones,

à régénérer les cétones libres à partir de ces dérivés cétoniques et à retransformer le cas échéant les groupes estérifiés ou l'halogène présent en groupes oxhydryles. <