CH635307A5

CH635307A5 - Derives de l'acide cyclohexyl-4 naphtalene acetique-1, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives.

Info

Publication number: CH635307A5
Application number: CH1021378A
Authority: CH
Inventors: Jean-Jacques Godfroid; Efroim Steiner
Original assignee: Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date: 1977-10-03
Filing date: 1978-10-02
Publication date: 1983-03-31
Also published as: DE2842495A1; FI782993A; BE870553A; GR66032B; NL185143B; NL185143C; AU4026678A; NL960003I1; NL960003I2; DE2842495C2; JPS5640140B2; ES473909A1; US4218473A; FR2404620A2; JPS5461161A; FI65424C; CA1100527A; SE7810294L; AU521195B2; GB2006763B

Description

La présente invention concerne aussi un procédé pour la préparation des composés de formule (II) à partir de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique-1. Ce procédé consiste à bloquer la fonction acide de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique-1 au moyen d'un agent approprié, par exemple à l'aide de chlorure d'acétyle, à traiter 40 ensuite le composé résultant avec de l'iodure d'alkyle de formule RI et à libérer la fonction acide par saponification du composé ainsi obtenu, puis acidification.

L'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique-1 utilisé comme matière de départ dans le procédé selon l'invention peut être obtenu selon le 45 mode opératoire décrit dans le brevet FR N° 77.22244 qui consiste à effectuer une chlorométhylation du cyclohexyl-1 naphtalène sur le carbone du cycle naphtalène situé en para du radical cyclohexyle, à traiter le composé chloré obtenu par un cyanate alcalin, tel que KCN ou NaCN, puis à transformer le nitrile obtenu en l'acide correspon-50 dant par les méthodes habituelles.

Ce mode opératoire est illustré par le schéma réactionnel suivant:

CH2-C1

La présente invention concerne des nouveaux dérivés de l'acide naphtalène-acétique; elle concerne également un procédé pour la préparation de ces dérivés et des compositions pharmaceutiques antiinflammatoires contenant ces dérivés.

On connaît déjà des dérivés de l'acide naphtalène-acétique. A cet effet, on peut se référer à l'article de W.E. Bachmann et L.H.

Klemme [«J. Am. Chem. Soc.», 72,4911-15 (1950)], lequel décrit notamment le 4-cyclopentyl-l-naphtalène-acétamide. D'autres dérivés de l'acide naphtalène-acétique, à savoir les acides 4-aryl et 5-aryl-l naphtalène-acétiques sont décrits dans le «Journal of Médicinal Che-mistry», 1973, vol. 16, N° 5; ces dérivés arylés sont des agents antiinflammatoires.

Le brevet FR N° 77.22244 décrit et couvre l'acide cyclohexyl-4-naphtalène-acétique-1 qui répond à la formule:

chlorométhylation

635307

ch2-ci cii2-cn

KCN ou NaCN

CH2-CN

1) KOH

2) HCl

CH2-C00H

20 On a indiqué ci-après en détail les conditions de mise en œuvre du procédé de l'invention, à l'aide de l'exemple illustratif suivant:

Exemple

A - Préparation de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique-1 (matière 25 de départ)

1. Préparation du chlorométhyl-1 cyclohexyl-4-naphtalène.

Un mélange de 8 g (0,038 mol) de cyclohexyl-1-naphtalène, 8 g (0,25 mol) de paraformaldéhyde, 12 ml de HCl concentré et 5 ml de H3PO4 est chauffé à 85° C pendant 2 h avant d'ajouter 3 ml supplémentaires de HCl concentré et de poursuivre le chauffage pendant encore 8 h.

30

Le procédé pour l'obtention des composés de l'invention est illustré par le schéma réactionnel suivant:

CH2-C00H

COOCH,

CH2COOCH3

R

CH-COOCH,

Le produit formé est extrait au chloroforme, lavé à l'eau, puis avec une solution de carbonate de potassium et encore à l'eau. On

35 évapore le solvant, reprend par de l'éther de pétrole, filtre, évapore à j sec le filtrat obtenu pour effectuer en dernier lieu une recristallisation dans l'hexane. On obtient ainsi 6 g de produit ayant pour point de fusion F = 84° C.

4o Analyse pour C17HlgCl:

Calculé: C 78,92 H 7,35 Cl 13,73%

Trouvé: C 79,00 H 7,54 Cl 13,61%

2. Préparation du cyclohexyl-4 naphtalène-acétonitrile-l

45 Une solution de 10 g (0,04 mol) du produit obtenu ci-dessus dans 50 ml d'acétone et 50 ml d'éthanol est traitée par 2 g de NaCN solubilisé dans 15 ml d'eau en chauffant à reflux pendant 5 h. On refroidit, évapore les solvants, reprend par le chloroforme, lave à l'eau, sèche et recristallise dans l'hexane. On obtient 7,5 g de produit ayant

50 pour point de fusion F=93° C.

Analyse pour Ct 8Hj9N:

Calculé: C 86,75 H 7,63 N5,62%

t Trouvé: C 86,83 H 7,56 N5,58%

55

3. Obtention de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique-1

Une solution de 6 g (0,025 mol) du composé du stade précédent dans 50 ml d'éthanol est traitée par 6 g de potasse dans 12 ml d'eau, à reflux pendant 10 h.

60 Après refroidissement et évaporation du solvant, on reprend par l'eau et on lave à l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par HCl 6N. Après refroidissement etfiltration, on recristallise dans l'acide acétique. On obtient alors 4,7 g d'acide cyclohexyl-4-naphtalène-acétique-1 ayant pour point de fusion F = 161-163 C.

65

Analyse pour C! 8H20O2 :

Calculé: C 80,60 H 7,46%

Trouvé: C 80,09 H 7,22%

635307

4

B - Préparation de l'acide (cyclohexyl-4-naphtyl-l)-2-propionique (composé de formule II R=CH3)

1. Préparation du cyclohexyl-4-naphtyl-l acétate de méthyle

A une solution de 8 g d'acide cyclohexyl-4-naphtyl-l acétique (0,03 mol), obtenue selon le mode opératoire décrit sous A dans 80 mi de méthanol absolu, sont ajoutés lentement 5 ml de chlorure d'acétyle fraîchement distillé. La solution est laissée au repos toute la nuit. Evaporée à sec et reprise par le dichlorométhane, la solution est passée à travers une colonne de silice (Kieselgel 60,0,210-0,062 mm), éluant dichlorométhane. On récupère, après évaporation du solvant, 7,6 g de cyclohexyl-4 naphtyl-1 acétate de méthyle.

Ebullition 240 C/17 mmHg. Fusion 58°C; rendement=90%.

Analyse pour C, 9H2202 :

Calculé: C 80,85 H 7,80%

Trouvé: C 80,87 H 7,89%

2. Préparation du (cyclohexyl-4 naphtyl-I)-2-propionate de méthyle

Sous un courant d'azote, une solution de 30 ml de diisopropyl-amine et 20 ml de tétrahydrofuranne (THF) est refroidie à — 30° C. On ajoute alors 34 ml d'une solution (1,2 mol) de propyllithium (40 mmol) dans le THF. Après agitation pendant 30 min, on additionne 5,65 g (0,02 mol) de cyclohexyl-4-naphtyl-l acétate de méthyle, puis, après 2 h, 2 ml d'iodure de méthyle dans 6 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. L'agitation et le froid sont maintenus pendant 4 h; on hydrolyse la solution avec 50 ml de HCl 10%. On extrait à l'éther, on lave au thiosulfate de sodium et on évapore le solvant. Le résidu est passé sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange de chloroforme (33%) et de tétrachlorure de carbone (66%). Le seul produit qui passe est évaporé à sec. On récupère 5,5 g de (cyclohexyl-4 naphtyl-1 )-2 propionate de méthyle.

Ebullition 250 C. Rendement 93%.

Analyse pour C20H24O2 :

Calculé: C 81,08 H 8,11%

Trouvé: C 80,97 H 8,17%

3. Obtention de l'acide (cyclohexyl-4 naphtyl-1 )-2-propionique (composé du titre)

4,44 g (0,015 mol) de (cyclohexyl-4-naphtyl-l)-2-propionate de méthyle sont solubilisés dans 50 ml d'alcool éthylique et 50 ml d'eau à chaud. On ajoute alors 2,8 g de KOH dans 50 ml d'eau et le mélange est chauffé au reflux 10 h. Le traitement usuel suivi d'une acidification par HCl dilué et d'une recristallisation dans un mélange d'alcool éthylique/eau donne 3,5 g d'acide (cyclohexyl-4-naphtyl-l)-2-propionique.

Fusion 150' C. Rendement 83%.

Analyse pour C19H2202:

Calculé: C 80,85 H 7,86%

Trouvé: C 80,97 H 7,92%

La possibilité d'utiliser les composés de l'invention dans le traitement des syndromes inflammatoires a été mise en évidence par divers tests pharmacologiques et plus particulièrement par le test ci-après, effectué comparativement à la phénylbutazone utilisée classiquement comme composé de référence. On a également comparé l'activité des composés à celle de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique-1.

Ce test consiste à mesurer une éventuelle inhibition exercée par la substance à étudier sur la prolifération tissulaire inflammatoire induite par l'implantation axilaire de pastilles de coton imprégnées de carraghénine [méthode de Bush et Alexander, «Acta endocrinolo-gica», 35(11), 268-275(1960)].

Après mise en place des pastilles, les animaux (rats Wister mâles d'un poids de 180 + 20 g) sont répartis selon les lois du hasard en lots de 10 animaux.

Les animaux reçoivent ensuite quotidiennement par voie orale pendant une semaine le produit à étudier (ou l'excipient seul pour le lot témoin). Au terme de cette période, les animaux sont sacrifiés, les granulomes formés sont disséqués, séchés à l'étuve à 56" C pendant 48 h, puis pesés.

Par comparaison avec le groupe témoin, on peut déterminer le pourcentage d'inhibition à une dose déterminée de produit étudié; par une série de mesures à des doses différentes, on calcule l'ED20, c'est-à-dire la dose quotidienne exprimée en milligrammes par kilo, qui permet de réduire de 20% la prolifération tissulaire inflammatoire.

En déterminant, d'autre part, la DL50 par voie orale chez le rat pour les composés de l'invention et pour la phénylbutazone, on peut établir un tableau permettant de calculer l'index thérapeutique:

DL50

Ith = •

ED20

Tableau

ED20 (mg/kg)

DL50

Ith

Composé selon la demande de brevet FRN° 77.22244 (formule I)

60

7151

11,9

Composé selon l'invention (formule II, R = CH3)

20

4001

20

Phénylbutazone

160

6502

4,1

1 Recherchée et calculée par la méthode de Berhens et Karber [«Arch. Exp. Path. Pharm.», 177,379 (1935)].

2 Selon Kimura G.T. et coll. [«Arch. Int. Pharmacodyn», 202, 119(1973)].

Pour ce qui concerne les effets secondaires, on a pu observer que les composés de l'invention avaient une action ulcérigène de beaucoup inférieure à celle de la phénylbutazone.

Grâce à ces propriétés, on peut utiliser les composés de l'invention pour le traitement des maladies inflammatoires, en l'administrant sous les formes pharmaceutiques habituelles, par exemple celles convenant à l'administration orale, à des doses journalières pouvant être comprises entre 250 mg et 2 g.

Dans les compositions pharmaceutiques, les nouveaux composés de l'invention peuvent être associés à un véhicule usuel, pour être présentés par exemple sous forme de comprimés, sirop, gélules et autres formes connues de présentation.

En général, les composés de l'invention sont mis en œuvre en tant que tels sous forme acide. On peut cependant utiliser aussi leurs sels. pharmaceutiquement acceptables, en particulier leurs sels alcalins et alcalino-terreux.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

635 307

2

REVENDICATIONS

1. Dérivés thérapeutiquement actifs de l'acide naphtalène-acétique répondant à la formule générale (II),

R I

CH-COOH

(II)

CH--COOH I 2

(I)

On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de l'acide 15 naphtalène-acétique de formule (I); ces dérivés répondent à la formule générale (II),

R I

CH-COOH

dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'acide (cyclohexyl-4 naphtyl-l)-2 propionique.
3. Procédé pour la préparation des composés de formule (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à bloquer la fonction acide de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique-1, à traiter le composé résultant avec de l'iodure d'alkyle de formule RI où R est tel que défini dans la revendication 1, et ensuite à libérer la fonction acide par saponification du composé ainsi obtenu, puis acidification.
4. Procédé pour la préparation des composés de formule (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord l'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique-1 par chlorométhylation du cyclo-hexyl-1 naphtaléne sur le carbone du cycle naphtalène en para du radical cyclohexyle, traitement du composé chloré obtenu par un cyanure alcalin et transformation du nitrile obtenu en l'acide correspondant, puis qu'on effectue sur l'acide cyclohexyl-4 naphtalène-acétique obtenu les étapes définies à la revendication 3.
5. Composition pharmaceutique anti-inflammatoire, convenant en particulier à l'administration orale et comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (II) selon la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique anti-inflammatoire selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace de l'acide (cyclohexyl-4 naphtyl-l)-2-propionique.

(II)

35

dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur. La présente invention englobe également les sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables des acides répondant à la formule (II).