CN103183604B

CN103183604B - 维达洛芬的制备方法

Info

Publication number: CN103183604B
Application number: CN201110448572.2A
Authority: CN
Inventors: 王元; 徐颖超; 梅会群; 何训贵
Original assignee: 2Y-CHEM LTD
Current assignee: 2Y-CHEM LTD
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2011-12-28
Publication date: 2015-07-29
Anticipated expiration: 2031-12-28
Also published as: CN103183604A

Abstract

本发明涉及维达洛芬的制备方法。本发明提供的方法只有四步反应，所需原料都是常规原料，而且该方法易于操作，所有步骤均可以采用”一锅法”进行，便于工业化生产。

Description

维达洛芬的制备方法

技术领域

本发明涉及一种维达洛芬的制备方法。

背景技术

如下结构式1所示的维达洛芬(vedaprofen)是化合物2-(4-环己基萘基)丙酸的通用药品名称。

维达洛芬属于2-芳基丙酸类化合物，是一种用于解热、镇痛的非甾类消炎药，主要应用于痛风、内分泌及代谢类疾病。该化合物有一个手性中心，因此有S(+)和R(-)一对对映异构体。现代药理学研究证明，维达洛芬的S(+)和R(-)构型在对前列腺素(PGF_2α)的抑制作用上是完全相同的，因此这两种构型都是优性异构体。维达洛芬的消旋体混合物已经被开发成为马类和犬科类兽药，目前在欧美已经被许可用于狗和马的治疗。因此，合成维达洛芬无需不对称合成或手性拆分，得到消旋体即可。

通过文献检索，其文献或专利报道的主要合成路线和方法有如下两种：

例如，美国专利US4218473公开了一种维达洛芬的制备方法，反应式如下：

以1-环己基萘(可以参照文献Journal of the American Chemical Society，2004，126(12)，3686-3687制备而得)为起始原料，首先与甲醛、浓盐酸进行氯甲基化反应得到1-氯甲基-4-环己基萘；得到的氯甲基化中间体用氰化钠氰基化，再水解氰基得到中间体4-环己基-1-萘乙酸；得到的酸中间体用甲醇酯化成相应甲酯，再用碘甲烷在α位甲基化，得到2-(4-环己基萘基)丙酸甲酯；该甲酯通过碱性条件水解并用盐酸酸化得到维达洛芬。

该路线需用氰化钠和碘甲烷等剧毒管制品，大规模生产时极大威胁操作人员的人身健康和安全。另外，这种方法路线较长，步骤较多，含6步反应，生产成本较高。

根据文献【Journal of medicinal chemistry，2007，50(12)，2787-2798和Tetrahedron，1995，51(46)，12583-12590】，也可以得到一种维达洛芬的制备方法，反应式如下：

以1-环己基萘为起始原料，首先与乙酰氯进行氯乙酰化反应得到1-乙酰基-4-环己基萘；得到的乙酰化中间体经过硼氢化钠还原成醇、羟基氯化和氰化钠的氰基取代，得到2-(4-环己基萘基)丙氰；该丙氰中间体通过水解得到维达洛芬。

该路线的缺点仍然是需用氰化钠等剧毒管制品，反应危险性高、操作难度大，而且还需要5步反应。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种制备化合物2-(4-环己基萘基)丙酸的新制备方法。该方法只有四步反应，步骤较短，所需原料都是常规原料，避免了剧毒品氰化钠或者氰化钾的使用。而且该路线所有步骤可以采用”一锅法”进行，且产品质量稳定，便于工业化生产。因此，该工艺易于操作，便于工业化生产。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现。

本发明的维达洛芬的制备方法，包括以下步骤：

A)1-环己基萘(即化合物2)与2-卤代丙酰化试剂进行付-克酰化反应，得到化合物3，其反应式如下：

B)化合物3用二元醇进行缩酮化保护，得到化合物4，其反应式如下：

C)化合物4在路易斯酸催化下进行芳基迁移重排，得到化合物5，其反应式如下：

D)化合物5经过水解，得到维达洛芬(即化合物1)，其反应式如下：

其中，X为氟、氯、溴或碘，

各R独立地为氢、甲基或乙基，

n为0、1或2；

优选地，

X为氯或溴，

各R独立地为氢或甲基，

n为0或1。

下面更详细地描述本发明的制备方法：

在所述步骤A)中：

所述2-卤代丙酰化试剂可以为2-氯丙酰氯、2-氯丙酸酐、2-溴丙酰氯或2-溴丙酸酐等；一般2-卤代丙酰化试剂与化合物2的摩尔比为1.5∶1～1∶1，并优选1.1∶1。

反应使用Lewis酸作为催化剂，所述Lewis酸可为选自AlCl₃、ZnCl₂、BF₃和TiCl₄中的一种或多种，且Lewis酸与化合物2的摩尔比为2∶1～1∶1，并优选1.2∶1。其反应机理为：Lewis酸与酰氯或酸酐结合，形成的羰基正离子可以与芳环上的碳负离子结合形成碳-碳键的结构。

此反应使用的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或氯苯等。

此反应合适的温度范围为-78℃～30℃，并优选-10℃～0℃。

反应完成后，采用淬灭剂淬灭反应，再用有机溶剂进行提取，然后对提取得到的有机相进行减压浓缩，制得化合物3粗品，化合物3粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。其中，所述淬灭剂可为选自水、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸和柠檬酸中的一种或多种；提取所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚等。

在所述步骤B)中：

用二元醇对化合物3上的羰基进行缩酮化保护，所述二元醇可以为乙二醇、1，3丙二醇、新戊二醇等；一般二元醇试剂与化合物3的摩尔比为3∶1～1∶1，并优选1.5∶1。

缩酮化反应所用的催化剂为选自硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸中的一种或多种；且一般酸催化剂与化合物3的摩尔比为0∶1～1∶1，并优选0.1∶1。

此反应使用的溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯或氯苯等。反应过程中需要用分水器或其他除水装置或除水试剂将反应生成的水分及时分离除去。

该反应完成后，反应液采用水为淬灭剂来淬灭反应；有机相用水和食盐水洗涤后减压浓缩，得到化合物4粗品，化合物4的粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。

在所述步骤C)中：

化合物4的芳基迁移重排反应使用的催化剂为选自ZnO、ZnCl₂和Zn(OAc)₂中的一种或多种，且催化剂与化合物4的摩尔比为0∶1～3∶1，并优选0.2∶1。其反应机理为：在锌试剂的催化下，芳基从缩酮碳上迁移至邻位的卤素原子所在碳上，同时卤素原子与锌试剂结合离去，形成化合物5的酯基结构。

此反应使用的溶剂可以是甲苯、二甲苯或氯苯等。

此反应合适的温度范围为80℃～160℃，并优选110℃～130℃。

该反应完成后，采用淬灭剂淬灭反应，反应有机相用水和食盐水洗涤后减压浓缩，制得化合物5粗品，化合物5粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。其中，淬灭剂可为选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸和柠檬酸中的一种或多种。

在所述步骤D)中：

化合物5的水解，可以在碱性条件下，也可以在酸性条件下。水解化合物5所用的碱可以为KOH、NaOH、LiOH、K₂CO₃、Cs₂CO₃或Na₂CO₃等；一般碱与化合物5的摩尔比为5∶1～1∶1，并优选3∶1。水解化合物5所用的酸可以为硫酸、盐酸或对甲苯磺酸等。

本发明的制备方法，共计四步，合成路线短；所需原料都是常规原料，避免使用剧毒的氰化物。该路线中每步均为常规反应，后处理简单，易操作；且反应结束后，反应液经过后处理得到的粗产品无需纯化可以直接用于下一步反应，实现了整条路线“一锅法”进行，便于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例进一步地说明本发明的技术方案、本发明的特征和优点，但本发明并不局限于下面的实施例。

1.化合物3的合成

实施例1

1-(2-氯丙酰基)-4环己基萘的合成

在N₂保护下，于500ml三口瓶中加入AlCl₃(22.8g，0.17mol)和二氯甲烷(250mL)并冷却至-10℃～0℃。搅拌下，滴加入2-氯丙酰氯(19.8g，0.157mol)和1-环己基萘(2，30.0g，0.143mol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，并保持反应温度始终在-10℃～0℃。加完后，继续在-10℃～0℃保持2小时直至反应完全。将反应液倒入300mL稀盐酸(2N)中淬灭反应，搅拌分层并分离出有机层，将有机层用200mL水和200mL饱和食盐水分别洗涤后，减压蒸除溶剂，得粗产品，棕色油状。粗品收率：定量。

粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。

MS(ESI，m/z)：[M+]⁺301.2。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.52(m，1H)；8.03(d，1H，J＝8.8Hz)；7.65～7.92(m，2H)；7.42～7.60(m，2H)；5.42(m，1H)；2.70(m，1H)；1.84-2.05(m，4H)；1.80(d，3H，J＝3.6Hz)；1.78(m，1H)；1.29-1.59(m，4H)；1.31(m，1H)。

实施例2

在N₂保护下，于500ml三口瓶中加入TiCl₄(32.2g，0.17mol)和氯苯(250mL)并冷却至-10℃～0℃。搅拌下，逐滴加入2-溴丙酸酐(45.2g，0.157mol)和1-环己基萘(30.0g，0.143mol)混合物的氯苯(50mL)溶液，并保持反应温度始终在-10℃～0℃。加完后，继续在10℃～0℃保持2小时直至反应完全。将反应液倒入300mL柠檬酸水溶液(2N)中淬灭反应，搅拌分层并分离出有机层，有机层用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤后，减压蒸除溶剂，得粗产品，棕色油状。粗品收率：定量。

粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。

2.化合物4的合成

实施例3

2-(1-氯乙基)-2-(4-环己基萘基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环的合成

N₂气保护下，常温下于500ml三口瓶中加入1-(2-氯丙酰基)-4环己基萘(3，42.9g，0.143mol)和甲苯(430mL)。搅拌下，向反应液中加入新戊二醇(22.3g，0.214mol)和对甲苯磺酸(2.7g，0.014mol)。加毕，在反应瓶上装配分水器，然后加热至回流并保持回流20小时直至反应完全。冷却反应液至室温，加入200mL水淬灭反应，搅拌分离出有机相。有机相用水洗两次(200mL×2)、饱和食盐水(200mL)洗一次，减压蒸除溶剂，得粗产品，棕色油状。粗品收率：定量。

粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。

MS(ESI，m/z)：[M+]⁺387.2。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.81～7.88(m，2H)；7.38～7.51(m，3H)；7.16(m，1H)；4.14(m，1H)；3.52(m，4H)；2.70(m，1H)；1.81～1.98(m，4H)；1.46-1.59(m，4H)；1.25～1.44(m，7H)。

实施例4

N₂气保护下，常温下于500ml三口瓶中加入1-(2-氯丙酰基)-4环己基萘(3，42.9g，0.143mol)和二甲苯(430mL)。搅拌下，向反应液中加入乙二醇(13.3g，0.214mol)和浓硫酸(1.4g，0.014mol)。加毕，在反应瓶上装配分水器，然后加热至回流并保持回流20小时直至反应完全。冷却反应液至室温，加入200mL水淬灭反应，搅拌分离出有机相。有机相用水洗两次(200mL×2)、饱和食盐水(200mL)洗一次，然后减压蒸除溶剂，得粗产品，棕色油状。粗品收率：定量。

粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。

MS(ESI，m/z)：[M+]⁺345.1。

3.化合物5的合成

实施例5

3-氯-2，2-二甲基丙基2-(4-环己基萘基)丙酸酯的合成

在N₂保护下，向500mL反应瓶中加入2-(1-氯乙基)-2-(4-环己基萘基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(4，55.2g，0.143mol)、氧化锌(2.4g，0.029mol)和甲苯(200mL)。将反应液加热至110℃～130℃并保持在该温度搅拌16小时以上直至反应完全。冷却反应液至室温，加入100mL稀硫酸(2N)淬灭反应，搅拌分离出有机相。有机相用水洗两次(150mL×2)、饱和食盐水(150mL)洗一次，然后减压蒸除溶剂，得粗产品，棕色油状。粗品收率：90％。

粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。

MS(ESI，m/z)：[M+]⁺387.2。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.60～7.80(m，4H)；7.40(m，2H)；3.89(m，3H)；3.12(m，2H)；2.65(m，1H)；1.90-1.98(m，4H)；1.87(m，1H)；1.77(d，3H，J＝7.2Hz)；1.25-1.51(m，4H)；1.26(m，1H)；0.81(m，6H)。

实施例6

在N₂保护下，向500mL反应瓶中加入2-(1-氯乙基)-2-(4-环己基萘基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(55.2g，0.143mol)、氧化锌(2.4g，0.029mol)、氯化锌(3.9g，0.029mol)和二甲苯(200mL)。将反应液加热至110℃～130℃并保持在该温度搅拌4小时以上直至反应完全。冷却反应液至室温，加入100mL稀盐酸(2N)淬灭反应，搅拌分离出有机相。有机相用水洗两次(150mL×2)、饱和食盐水(150mL)洗一次，然后减压蒸除溶剂，得粗产品，棕色油状。粗品收率：90％。

粗品无需纯化可以直接用于下一步反应。

实施例7

在N₂保护下，向500mL反应瓶中加入2-(1-氯乙基)-2-(4-环己基萘基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(55.2g，0.143mol)、醋酸锌(5.4g，0.029mol)和二甲苯(200mL)。将反应液加热至110℃～130℃并保持在该温度搅拌6小时以上直至反应完全。冷却反应液至室温，加入100mL稀盐酸(2N)淬灭反应，搅拌分离出有机相。有机相用水洗两次(150mL×2)、饱和食盐水(150mL)洗一次，然后减压蒸除溶剂，得粗产品，棕色油状。粗品收率：85％。

4.化合物1【维达洛芬】的合成

实施例8

室温下向500mL三口反应瓶中，加入3-氯-2，2-二甲基丙基2-(4-环己基萘基)丙酸酯(5，50.0g，0.13mol)、四氢呋喃(150mL)和甲醇(150mL)；搅拌5分钟至固体溶清后，向反应液中加入52mL氢氧化钠水溶液(23％)。得到的反应混合物加热至60℃～70℃反应2小时，直至反应完全。将反应液冷却至室温，减压蒸除有机溶剂，得到的棕色悬浊液用100mL水稀释，然后加入200mL乙酸乙酯萃取。分出有机层，有机相在室温下搅拌1小时，再冷却至0℃～10℃搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(40mL×2)得到白色固体为维达洛芬的钠盐。将得到的白色固体投入100mL稀盐酸(2N)中，搅拌30分钟后过滤，滤饼用水洗两次(40mL×2)得到白色固体，该固体在50℃真空条件下干燥大约16小时得到白色固体，即维达洛芬。收率：～30％，纯度99.7％。

MS(ESI，m/z)：[M+]⁺283.4。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.73(d，2H，J＝8.0Hz)；7.65(d，2H，J＝17.6Hz)；6.84(dd，2H，J₁＝8.0Hz，J₂＝18.8Hz)；3.69(m，1H)；2.64(m，1H)；1.80-1.90(m，4H)；1.73(m，1H)；1.35-1.55(m，4H)；1.38(d，3H，J＝7.2Hz)；1.27(m，1H)。

实施例9

室温下向500mL三口反应瓶中，加入3-氯-2，2-二甲基丙基2-(4-环己基萘基)丙酸酯(50.0g，0.13mol)、丙酮(300mL)；搅拌5分钟至固体溶清后，向反应液中加入150mL碳酸钾水溶液(30％)。得到的反应混合物加热至60℃～70℃反应2小时，直至反应完全。将反应液冷却至室温，减压蒸除有机溶剂，得到的棕色悬浊液用100mL水稀释，然后加入200mL甲基叔丁基醚萃取。分出有机层，有机相在室温下搅拌1小时，再冷却至0℃～10℃搅拌1小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤(40mL×2)得到白色固体为维达洛芬的钠盐。将得到的白色固体投入100mL稀盐酸(2N)中，搅拌30分钟后过滤，滤饼用水洗两次(40mL×2)得到白色固体，该固体在50℃真空条件下干燥大约16小时得到白色固体，即维达洛芬。收率：～30％，纯度99.7％。

以上描述和说明了本发明的基本原理、主要特征和优点。本领域的技术人员应该理解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的实施方案只是用于说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书界定。

Claims

1.一种合成维达洛芬的方法，包括以下步骤：

A)化合物2与2-卤代丙酰化试剂进行付-克酰化反应，得到化合物3，其反应式如下：

其中，所述2-卤代丙酰化试剂为2-氯丙酰氯、2-氯丙酸酐、2-溴丙酰氯或2-溴丙酸酐；所述2-卤代丙酰化试剂与化合物2的摩尔比为1.1:1；

付-克酰化反应使用Lewis酸作为催化剂，所述Lewis酸为选自AlCl₃、ZnCl₂、BF₃、TiCl₄中的一种或多种，且Lewis酸与化合物2的摩尔比为1.2:1；

反应使用的溶剂为二氯甲烷；

反应完成后，采用盐酸淬灭反应；

其中，所述二元醇为乙二醇、1,3丙二醇或新戊二醇；所述二元醇与化合物3的摩尔比为1.5:1；

此反应使用的溶剂是甲苯；

其中，重排反应采用的催化剂为选自ZnO、ZnCl₂和Zn(OAc)₂中的一种或多种；

使用的溶剂为甲苯；

反应温度范围为110℃～130℃；

D)化合物5经过水解，得到维达洛芬1，其反应式如下：

其中，X为氟、氯、溴或碘，

各R独立地为氢、甲基或乙基，

n为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤A)中，反应温度范围为-10℃～0℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤B)中，所述缩酮化反应使用的催化剂为选自硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸中的一种或多种；所述催化剂与化合物3的摩尔比为0:1～1:1。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤C)中，所述催化剂与化合物4的摩尔比为0:1～3:1。